DE2235681A1 - MACROAGGREGATES MADE FROM ALBUMIN, TECHNETIUM99M AND TIN (II) IONS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS RADIO INDICATORS IN THE EXAMINATION OF ORGANS - Google Patents

MACROAGGREGATES MADE FROM ALBUMIN, TECHNETIUM99M AND TIN (II) IONS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS RADIO INDICATORS IN THE EXAMINATION OF ORGANS

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DE2235681A1
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Gerald Anthony Bruno
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Description

U.Z,i K 027.-(Vo^lü/kä) ' '<>■■■
Case'164 456 - S / -UZ, i K 027 .- (Vo ^ lü / kä) ''<> ■■■
Case'164 456 - S / -

E.R. SQUIBB & SONS, INC.* , \
Princeton, New Jersey,; V-.St:.A.ER SQUIBB & SONS, INC. *, \
Princeton, New Jersey ; V-.St:.A.

" Makroaggregate aus Albumin, Tecbnetiumr-99m: und Zinn(ll)~ ionen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verv/ehdung' als Radioindikatoren bei der Untersuchung von Organen !'"Macroaggregates from albumin, tecbnetiumr-99m : and tin (II) ions, process for their production and their use 'as radio indicators in the examination of organs!'

Priorität: 20. Juli 1971> V.St.A.V Nr;. 164 456 ■ ;Priority: July 20, 1971> V.St.A.V No. 164 456 ■;

; N\ 2> Juni 1972, V.St.A.:> Nr. ■ \: . ■,;- V^ : : : -; N \ 2> June 1972, V.St.A. :> No. ■ \ :. ■, - V ^::: -

Die Erfindung betrifft Makroaggregate aus Albumin, Technetium- : 99m und -ZinnCEI^iorien/Verfahreri zu ihrer Herstellung und ihre ' Verwendung als Radioindikatoren zur Untersuchung von Organen,The invention relates to macroaggregates of albumin, technetium: 99m and tinCEI ^ iorien / Verfahri for their manufacture and their ' Use as radio indicators for examining organs,

Die Verwendung von mit radioaktivein Jod' markiertem fiumanserum·- albumin zur Untersuchung verschiedener Körperbereiche ist bekannt. Außerdem ist seit einigen Jahren die Verwendung von ' Tc-99ni als Marker weit"verbreitet. Verschiedene Verfahren^ \ nach denen Albumin mit Hc-^m. anstelle von radioaktivem Jod markiert werden kann, wurden eingeführt oder vorgeschlagen. -r It is known to use fiumanserum · albumin labeled with radioactive iodine to examine various areas of the body. Moreover, the use of 'Tc-99ni is used as markers far "in recent years. Various methods ^ \ after which albumin may be labeled with Hc ^ m. Instead of radioactive iodine have been introduced or proposed. -R

Auf Grund seiner physikalischen und'chemischen Eigenschaften ist Tc-99m zur klinischen Radioaktivitätsmessung besonders wert-,Because of its physical and chemical properties Tc-99m for clinical radioactivity measurement especially valuable,

voll. Da Tc-99m kein primärer B-Strahler ist und eine kurze "■■... ' 209886/1162 fully. Since Tc-99m is not a primary B-radiator and a short "■■ ... ' 209886/1162

Halbwertszeit von 6 Stunden hat, verursacht eö im Gewebe nur geringe Strahlungsdosen. Die dadurch gegebene Möglichkeit, hohe Aktivitäten zu verabfolgen, verkürzt die erforderliche Me 13-zeit und erlaubt es, ein Organ nach verschiedenen "Gesichtspunkten" zu untersuchen. Seine niedrige y-Strahlenenergie von 140 KeV ermöglicht es, mit,Hilfe eines fokusierenden Kollimators ein virtuelles Bild einer Oberflächenschicht von einigen cm Stärke zu erhalten. Dies ist teils auf verbesserte Auflösung und teils auf Verminderung des Strahlungsbeitrages aus tieferen Schichten durch Selbstabsorption zurückzuführen.Has a half-life of 6 hours causes eö in the tissue only low radiation doses. The resulting possibility to administer high activities shortens the required Me 13 time and allows an organ to be examined from various "points of view". Its low y-ray energy of 140 KeV makes it possible, with the help of a focusing collimator obtain a virtual image of a surface layer a few centimeters thick. This is partly due to improved resolution and partly due to a reduction in the radiation contribution from deeper layers through self-absorption.

Technetium kann in verschiedenen Formen mit Proteinen komplexiert werden. Die Verwendung von Humanserumalbumin-Makroaggregaten, die komplexgebundenes Tc-99m enthalten, zur Lungenuntersuchung ist bekannt.Technetium can be complexed with proteins in various forms. The use of human serum albumin macroaggregates, which contain complex-bound Tc-99m, for lung examinations is known.

In dem Artikel "Aggregated Tc -Labelled Albumin for Lung Scintiscanning", Int. J. Appl. Rad. and Isotopes, Bd. 17 (1966), S. 485 bis 486, beschreiben Gwyther, M. M. and Field, E. 0. ein Verfahren zum Markieren und Aggregieren von Albumin unter Verwendung von erhöhten Mengen an Eisen(III)-chlorid und Ascorbinsäure.In the article "Aggregated Tc -Labelled Albumin for Lung Scintiscanning ", Int. J. Appl. Rad. And Isotopes, Vol. 17 (1966), pp. 485 to 486, Gwyther, M. M. and Field, E. 0. describe a method for labeling and aggregating albumin using increased amounts of ferric chloride and ascorbic acid.

Ein weiteres Verfahren wird von DePaoli, T., Hager, A., und Nicolini, J. 0. in dem Artikel "Albumin Macroaggregates Labelled with Tc"m", Int. J. Appl. Rad. and Isotopes, Bd. 17 (1966), S. 551 bis 554, angegeben.Another method is described by DePaoli, T., Hager, A., and Nicolini, J. 0. in the article "Albumin Macroaggregates Labeled with Tc" m ", Int. J. Appl. Rad. And Isotopes, Vol. 17 ( 1966), pp. 551 to 554.

209886/1162209886/1162

ORlQiNAL INSPECTEDORlQiNAL INSPECTED

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223B&81223B & 81

Bei diesem Verfahren wird Tc-99m°4 mit Salzsäure und Ammoniumthiocyanat reduziert. Bei Zugabe der Lösung von reduziertem Technetium zum Humanserumalbumin erhält man einen Proteinniederschlag, der mehr als 95 Prozent des Tc-99m enthalt. In this process, Tc-99m ° 4 is made with hydrochloric acid and ammonium thiocyanate reduced. When adding the solution of reduced Technetium to human serum albumin produces a protein precipitate that contains more than 95 percent of the Tc-99m.

Eine detaillierte Beschreibung von Makroaggregaten findet sich in dem von Bowen, B. M. und -Wood,, D. E* verfaßten Artikel "Preparation of Technetium-99m Human Serum Albumin Macroaggregates", Am. J. of Hospital Pharra., Bd.1 26 (1969),' S. 529 bis 534.A detailed description of macroaggregates can be found in the article "Preparation of Technetium-99m Human Serum Albumin Macroaggregates", Am. J. of Hospital Pharra., Vol. 1 26 (1969), 'pp. 529-534.

Nach den dort gegebenen Ausführungen muß ein brauchbares Makroaggregat folgende Eigenschaften aufv/eisen: -According to the explanations given there, a usable macro-aggregate must be the following properties: -

1. Es ist steril und pyrogenfrei. „ ■1. It is sterile and pyrogen-free. "■

2. Weniger als 5 Prozent der Gesamträdioaktivität ist nicht organisch gebunden. , . -2. Less than 5 percent of total radioactivity is not organically bound. ,. -

3. V/eniger als 10 Prozent der Teilchen haben einen Maximaldurchmesser von weniger als 5 u,und keines der. Teilchen ist größer als-100 u. Die mittlere Teilchengröße muß zwischen 10 und 50 u liegen. . . . . .3. Less than 10 percent of the particles have a maximum diameter of less than 5µ, and none of them. Particle is larger than -100 u. The mean particle size must be between 10 and 50 u lie. . . . . .

4. Die spezifische Aktivität.muß so hoch sein, daß die erforder- ^liche Radioaktivitätsdosis in weniger als 1,5 mg Albumin enthalten ist. < . - ■■'■_' -4. The specific activity must be so high that the required radioactivity dose is contained in less than 1.5 mg of albumin. <. - ■■ '■ _' -

Alle genannten Verfahren haben den großen-Nachteil, daß zu ihrer Durchführuhg ein besonders geschultes Personal und Spezialeinrichtungen zur Markierung nötig sind. Es wurde versucht, diese Verfahren zu vereinfachen,,.aber noch; immer'sind bei allen be-" kannten Verfahren zahlreiche Misch- und Erwärmungsvorgänge nö-rAll of the methods mentioned have the major disadvantage that their Implemented by specially trained staff and special facilities are necessary for marking. Tried this To simplify procedures ,,. But still; are always Known processes numerous mixing and heating processes nö-r

20 9 88&/116220 9 88 & / 1162

Aufgabe der Erfindung ist es daher, mit Technetium markierte Proteinmakroaggregate zur Verfügung zu stellen, die den vorgenannten Anforderungen genügen und sich einfach herstellen lassen. Die Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.The object of the invention is therefore to provide protein macroaggregates marked with technetium which have the aforementioned Satisfy requirements and are easy to manufacture. The object is achieved by the invention.

Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend Makroaggregate, bestehend aus Technetium-99m, Albumin oder Globulin und Zinn(II)-ionen. -The invention accordingly relates to macroaggregates consisting of technetium-99m, albumin or globulin and tin (II) ions. -

Der Ausdruck "Makroaggregat" bedeutet eine Teilchengröße von etwa 10 bis 100 u, vorzugsweise etwa 30 bis 50 μ. The term "macroaggregate" means a particle size of about 10 to 100 microns, preferably about 30 to 50 microns.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Technetium enthaltenden Makroaggregate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine angesäuerte Albumin- oder Globulinlösung mit einem Zinn(II)-salz, wie Zinn(Il)-chlorid, -jodid oder -bromid, versetzt, den p^-Wert der Reaktionslösung zur Ausfällung der Makroaggregate auf den isoelektrischen Punkt des verwendeten Proteins einstellt und mit einer wäßrigen Lösung von Tc-99ifl versetzt. Vorzugsweise trennt man die Makroaggregate nach ihrer Ausfällung ab, suspendiert sie wieder in einer bestimmten Konzentration in einer zur Injektion geeigneten Lösung, die gegebenenfalls getrocknet werden kann, und versetzt zur Herstellung von radioaktiv markierten Makroaggregaten mit einer wäßrigen Lösung von Tc-99m.The invention also relates to a process for the preparation of these technetium-containing macroaggregates, which is characterized in that is that you have an acidified albumin or globulin solution with a tin (II) salt, such as tin (II) chloride, iodide or -bromide, added, the p ^ value of the reaction solution for precipitation adjusts the macroaggregates to the isoelectric point of the protein used and with an aqueous solution of Tc-99ifl offset. The macroaggregates are preferably separated after their precipitation off, they are suspended again in a certain Concentration in a solution suitable for injection, which can optionally be dried, and added for the production of radioactively labeled macroaggregates with an aqueous solution of Tc-99m.

Vorzugsweise wird zur Herstellung der Makroaggregate der Erfindung denaturiertes Humanserumalbumin verwendet.Preferably, to produce the macroaggregates of the invention denatured human serum albumin used.

Unter dem Ausdruck "denaturiertes Albumin" ist Albumin im ersten Denaturierungszustand zu verstehen. Es kann nach bekannten Ver-Under the term "denatured albumin" is albumin in the first To understand denaturation state. It can according to known

209886/1162209886/1162

■- - ·■ ' .-.;" Γ - Y- : - ■'■■ -2215681■ - - · ■ '.- .; " Γ - Y- : - ■' ■■ -2215681

fahren hergestellt werden. Ein Verfahren besteht darin, Normalserumalbumin (NSA) zu erhitzen und alkalisch zu machen. Zur Untersuchung des Menschen1 verwendet man mit Humanserumalbumin hergestellte Makroaggregate,-während bei Tests an Kühen, Hunden oder Ratten die entsprechenden tierischen Albumine verwendet werden. Je nach seiner Menge wird das WSA 15 bis 60 Minuten auf Temperaturen von etwa 55 bis 950G,.vorzugsweise 75 bis 85°C erwärmt. Bei größeren Albuminmengen muß man länger erhitzen ' als bei kleinen Mengen. UnterVerwendung von anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder. Salpetersäure, organischen Basen, wie Natriumacetatlösung oder Aeetatpuffer, anorganischen Basen, wie Alkalimetallhydroxide* zyB.'Natriumhydroxid, oder Alkalimetallhydrpgencarbonaten, z.B. NatriuDihydrogen-. carbonat, wird der Pu-Wert des Albumins auf 4,5 bis 6t vorzugsweise auf 5»3 eingestellt. Dabei wird denaturiertes Albumin ausgefällt. Albumin kann auch durch Einstellen des pu-Wertes auf etwa 8 und anschließendes Umstellen auf den pjj^fert 4,5 . bis 6 mit einer Säure oder^ durch Einstellen des pw^Wertes auf etwa 2 und anschließendes Umstellen auf den-.'pg-Wert 4,5 bis 6 drive to be made. One method is to heat normal serum albumin (NSA) and make it alkaline. To examine humans 1 , macroaggregates produced with human serum albumin are used, while the corresponding animal albumins are used in tests on cows, dogs or rats. Depending on its quantity, the WSA is 15 to 60 minutes to temperatures of about 55 to 95 0 G, .vorzugsweise 75 heated to 85 ° C. Larger amounts of albumin require longer heating than small amounts. Using inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid or. Nitric acid, organic bases such as sodium acetate solution or acetate buffer, inorganic bases such as alkali metal hydroxides * e.g. sodium hydroxide, or alkali metal hydrogen carbonates, e.g. sodium dihydrogen. carbonate, the Pu value of the albumin is set to 4.5 to 6 t, preferably to 5 »3. Denatured albumin is precipitated in the process. Albumin can also be adjusted by setting the pu value to around 8 and then switching to pjj ^ fert 4.5. to 6 with an acid or ^ by setting the pw ^ value to about 2 and then changing to the -. 'pg value 4.5 to 6

denaturiert vier den.-. "'
mit einer Base/ Die Änderung des ρττ-Wertes ist im allgemeinen \ ■ mit einer Erwärmung verbunden, die die Denaturierung verursacht. .-■ ■ _ : . ■ ". .; ■■.,"■·■- -. λ·.' ·■-."■'" ■ . ■ ■; ;:; ■"■ ""'·..: ;^;k/; denatured four den.-. "'
with a base / Changing the ρττ value is generally \ ■ linked to a warming that causes the denaturation. .- ■ ■ _ :. ■ "..;■■.," ■ · ■ - -. λ ·. ' · ■ -. "■ '" ■. ■ ■; ; : ; ■ "■""'·..:;^; k /;

Eine andere Möglichkeit besteht darin, eine Emulsion von Albumin in einem Öl, wie Baumwollsamenöl, zu erhitzen und die gebildeten Makroaggregate, die' als Mikrokugelchen bezeichEiet werden, abzutrennen,nach Größe zu ordnen und zu trocknen.Eine,genaue Vorschrift zur.Herstellung dieser Mikrökugelchen findet^;Ä" sich in; Radiologie Clinics, of North America^ Bd. 18 (1969) *'■- '^"^ Another possibility is to heat an emulsion of albumin in an oil, such as cottonseed oil, and to separate the macroaggregates formed, which are called microspheres, to size them and to dry them. A precise procedure for the production of these microspheres found ^; Ä "in; Radiologie Clinics, of North America ^ Vol. 1 8 (1969) * '■ -'^" ^

2 0 3 8 8 6 IA 162. :2 0 3 8 8 6 IA 162.:

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S. 233 und International Journal of Applied Radiation and Isotopes, Bd. 21 (1970), S. 155.P. 233 and International Journal of Applied Radiation and Isotopes, Vol. 21 (1970), p. 155.

Vorzugsweise verwendet man zur Herstellung der Makroaggregate der Erfindung handelsübliches Humanserumalbumin, das Konservierungsmittel und Antischaummittel enthält. Dieses Material wird in Wasser gelöst und mit einer starken anorganischen Säure, wie Schwefelsäure oder SaIζsäure,auf einen pH-Wert von etwa 1,00 bis 3,0, vorzugsweise etwa 1,50 bis 2,00 gebracht. Anschließend wird das Reaktionsgeraisch mit einer Lösung eines Zinn(ll)-halogenids in einer Säu::"e, wie Salzsäure, versetzt. Der pH~Wert dieser Lösung beträgt etwa 1,0 bis 2,0, vorzugsweise etwa 1,1 bis 1,3. Das Verhältnis von Zinn(II)-ionen zu Albumin beträgt etwa 1 : 2 bis 1 : 20. Die besten Ergebnisse erzielt man bei einem Verhältnis von Zinn(II)-ionen zu Albumin von etwa 1:5.Commercially available human serum albumin, which contains preservatives and antifoam agents, is preferably used to prepare the macroaggregates of the invention. This material is dissolved in water and a strong inorganic acid such as sulfuric acid or SaIζsäur e, to a pH value of about 1.00 to 3.0 preferably brought about 1.50 to 2.00. Subsequently, the Reaktionsgeraisch with a solution of tin (II) halide in an säu :: "e, such as hydrochloric acid, was added. The p H ~ value of this solution is about 1.0 to 2.0, preferably about 1.1 to 1.3 The ratio of tin (II) ions to albumin is about 1: 2 to 1:20. The best results are achieved with a ratio of tin (II) ions to albumin of about 1: 5.

Anschließend wird die Lösung auf den isoelektrischen Punkt von denaturiertem Albumin eingestellt. Der isoelektrische Punkt liegt im Bereich von 4,8 bis 5,8, gewöhnlich bei 5,3. Bei der Einstellung des pH-Wertes auf den isoelektrischen Punkt entsteht ein teilchenförmiges Material, das als Makroaggregate bezeichnet wird. Zur Verfestigung dieser Makroaggregate wird die Lösung 10 bis 45 Minuten, vorzugsweise 10 bis 20 Minuten auf eine Temperatur von etwa 75 bis 85, vorzugsweise 78 bis 810C erwärmt.The solution is then adjusted to the isoelectric point of denatured albumin. The isoelectric point ranges from 4.8 to 5.8, usually 5.3. When adjusting the p H -value to the isoelectric point of a particulate material, referred to as a macro aggregates formed. In order to solidify this macroaggregates the solution is 10 to 45 minutes, preferably 10 to 20 minutes at a temperature of about 75 to 85, preferably 78 heated to 81 0 C.

Die so gebildeten Makroaggregate werden anschließend mit destilliertem Y/asser, Kochsalzlösung oder der Lösung eines Reduktionsmittels, wie eines Sulfonsäuresalzes, gewaschen. AnschließendThe macroaggregates formed in this way are then distilled with Y / ater, saline solution or the solution of a reducing agent such as a sulfonic acid salt. Afterward

209886/ 1 162209886/1 162

werden die Teilchen wieder in einer zur Injektion geeigneten Flüssigkeit, wie Wasser, Kochsalzlösung oder einer Lösung, die ein Reduktionsmittel,"wie Dextrose oder ein Sulfonsäuresalz, enthält, suspendiert. Die Makroaggregate können auch gegebenenfalls getrocknet werden, da dadurch offensichtlich die Stabilität der Zinn(ll)-ionen erhöht wird< Zur Trocknung können bekannte Verfahren verwendet werden. Ein bevorzugt verwendetes Trocknungsverfahren ist die Lyophilisation.Replace the particles in a liquid suitable for injection, such as water, saline, or a solution containing the a reducing agent, "such as dextrose or a sulfonic acid salt, contains, suspended. The macroaggregates can also be dried if necessary, as this obviously increases the stability the tin (II) ions is increased <For drying can known Procedures are used. A drying process that is preferably used is lyophilization.

Anstelle von Albumin können zur Herstellung der Makroaggregate der.Erfindung auch andere Proteine, z.B. Globulin, verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise α-, ß- oder y-Globuline. Ein besonders bevorzugtes Globulin ist Fibrinogen.Instead of albumin, you can use to produce macroaggregates According to the invention, other proteins, e.g. globulin, can also be used. For example, α-, β- or γ-globulins are suitable. A particularly preferred globulin is fibrinogen.

Die so hergestellten Teilchen sind steril und pyrogenfrei. Sie eignen sich deshalb zur Injektion.The particles produced in this way are sterile and pyrogen-free. They are therefore suitable for injection.

Die in Ampullen abgefüllten Makroaggregate werden mit der erforderlichen Menge Tc-99m versetzt, (vgl. US-PS 3 369 121). The macroaggregates filled into ampoules are mixed with the required amount of Tc-99m (cf. US Pat. No. 3,369,121).

Die Dosen werden so gewählt, daß bei einer einzigen inravenösen Injektion pro 70 kg Körpergewicht etwa 1 bis 5, vorzugsweise etwa J5 Millicurie Te-99^ verabreicht werden.The doses are chosen so that with a single inravenous Injection per 70 kg body weight about 1 to 5, preferably about J5 Millicurie Te-99 ^ to be administered.

Die gewünschte Technetium-99m-Menge wird in Kochsalzlösung zugegeben. Dabei wird die Technetium-99m-Menge zweckmäßigerweise auf Grund der gewünschten Radioaktivität festgelegt. Eine chemische Bestimmung der Technetiummenge ist unzweckmäßig, da sie je nach der. Aktivität des Generators und des Elutionszustandes variiert. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Lösung der Makroaggregate zu Technetium-99m zu geben. Als Zinn(II)-salz wird im allgemeinen ein Salz einer anorganischen Säure, vorzugsweise einer Halogenwas'serstoff säure verwendet. BevorzugteThe desired amount of technetium-99m is added in saline. The technetium-99m amount is expediently determined on the basis of the desired radioactivity. A chemical Determining the amount of technetium is inexpedient as it is ever after. Activity of the generator and the state of elution varies. Another possibility is to give the solution of the macro-aggregates to technetium-99m. As tin (II) salt is generally an inorganic acid salt, preferably a hydrogen halide acid is used. Preferred

209886/1162 "209886/1162 "

Salze sind Zinndichlorid, -bromid und -jodid. Es wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß die Makroaggregate der Erfindung nach Injektion in bestimmten Organen, wie Lunge, Leber, Milz und Knochenmark, angereichert werden.Salts are tin dichloride, tin bromide and tin iodide. It was found according to the invention that the macroaggregates of Invention after injection in certain organs such as the lungs, liver, spleen and bone marrow, are enriched.

Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der Makroaggregate der Erfindung als Radioindikatoren zur Untersuchung von Organen.The invention therefore also relates to the use of the macroaggregates of the invention as radio indicators for the investigation of Organs.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

Beispiel 1 Herstellung von Albumin-Makroap;Krep;aten.Example 1 Production of albumin macroap; crepe; aten.

ReagentienReagents

Humanserumalbumin (HSA) 25 Prozent Benzylalkohol
Propylenglykol
Antischaummittel AF
zur Injektion geeignetes Wasser 0,1n HCl (zur pH-Einstellung auf 1,75) SnCl2.2H2OHuman Serum Albumin (HSA) 25 percent benzyl alcohol
Propylene glycol
Antifoam agent AF
water for injection suitable 0.1N HCl (p H for setting to 1.75) SnCl 2 .2H 2 O

0,5m Acetatpuffer (zur pH«Einstellung0.5m acetate buffer ( "for p H adjustment

auf 5,1)on 5.1)

Mengelot

0,4 ml (100mg HSA) 0,9 ml0.4 ml (100mg HSA) 0.9 ml

2.0 ml2.0 ml

etwa 2 Tropfen 75 mlabout 2 drops of 75 ml

1.1 ml 100 mg 20 ml.1.1 ml 100 mg 20 ml.

Humanserumaibumin, Benzylalkohol, Propylenglykol, Antischaummittel und Wasser werden vermischt. Das Gemisch wird mit 0,1n Salzsäure auf den pH~Wert 1,75 eingestellt, mit Zinndichlorid versetzt und vermischt. Unter Rühren wird der 0,5m Acetatpuffer zugesetzt, wobei sich Makroaggregate bilden. Anschließend wird das Gemisch unter ständigem Rühren 40 Minuten in einem Wasserbad von 800C (_+ 15°C) erwärmt. Sodann wird das Gemisch zentrifugiert und der Überstand verworfen. Zur weiteren Reinigung v/erden die Makroaggregate mit zu InjektionszweckenHuman serum ibumin, benzyl alcohol, propylene glycol, antifoam and water are mixed together. The mixture is adjusted with 0.1 N hydrochloric acid to p H ~ value 1.75, treated with stannous chloride and mixed. The 0.5 M acetate buffer is added with stirring, whereby macroaggregates are formed. Subsequently, the mixture under constant stirring for 40 minutes in a water bath at 80 0 C (_ + 15 ° C). The mixture is then centrifuged and the supernatant discarded. For further cleaning, the macro-aggregates are also grounded for injection purposes

2 09 8 S 6 / 1 1 6 22 09 8 S 6/1 1 6 2

— y —- y -

geeignetem Wasser vermischt, das Gemisch wird wieder zentrifugiert und der Überstand verworfen. Die aus denaturiertem Humanserumalbumin bestehenden Makroaggregate werden in 100 ml für Injektionszwecke geeignetem Wasser suspendiert und auf 50C gekühlt,mixed with suitable water, the mixture is centrifuged again and the supernatant discarded. The group consisting of denatured human serum albumin macroaggregates are suspended in 100 ml of water suitable for injection and cooled to 5 0 C,

Beispiele 2 und 3Examples 2 and 3

Angaben zur Herstellung von zwei1 Präparaten von Albumin-Makroaggregaten .Information on the manufacture of two 1 preparations of albumin macroaggregates.

Jedes Präparat wird auf die radiochemische Bindung und die Menge der injizierten Dosis, die in Lunge und Leber von Ratten zu finden ist, untersucht. Von den Präparaten werden jeweils genau 0,25 ml in die äußere Jugularvene von Ratten injiziert. Jedes Präparat wird an drei. Ratten verabfolgt. 15 Minuten nach ,der Verabfolgung werden die Ratten getötet, und der Anteil der injizierten Dosis in Lunge und Leber wird bestimmt. Zur Bestimmung der radiochemischen Bindung wird die Radioaktivität eines jeden Präparates ausgezählt. Anschließend werden die Präparate zentrifugiert, und die jeweiligen Überstände werden einer Radio-Each preparation is based on the radiochemical bond and the amount of the injected dose, which are in the lungs and liver of rats find is examined. Exactly 0.25 ml of each preparation is injected into the external jugular vein of rats. Each Preparation will be at three. Administered to rats. Fifteen minutes after the administration, the rats are sacrificed and the proportion injected The dose in the lungs and liver is determined. The radioactivity of each is used to determine the radiochemical bond Specimen counted. The preparations are then centrifuged and the respective supernatants are transferred to a radio

209886/1162209886/1162

Beispielexample mlml Beispielexample 33 mlml 22 mlml 22 mlml 11 mlml 11 Λ*Λ * -- , 6*, 6 * 22 ,1*,1* 11 ,63*.63 * 95,95 9999 2,2, OO

aktivitätsmessung unterzogen. Der Anteil an radiochemischer Bindung wird folgendermaßen bestimmt:activity measurement. The proportion of radiochemical binding is determined as follows:

Gesamtimpulse - Impulse Überstand ΛηΓ> Total impulses - impulses Ov he stood ΛηΓ>

% Bindung = * K * 100. % Bond = * K * 100.

GesamtimpulseTotal impulses

Tabelle ITable I.

Suspension von HSA-Makroaggregat (Beispiel 1)Suspension of HSA macroaggregate (Example 1)

Dikaliumphthalat-PufferDipotassium phthalate buffer

Tc-99m (aus dem Generator) % der injizierten Dosis in der Rattenlunge % der injizierten Dosis in der RattenleberTc-99m (from the generator) % of the injected dose in the rat lung % of the injected dose in the rat liver

* Durchschnitt von drei Ratten.* Average of three rats.

Aus diesen Beispielen geht hervor, daß Zinnionen und Tc-99m enthaltende Makroaggregate leicht herzustellen sind und als Radio-Indikatoren zur Lungenuntersuchung geeignet sind.It can be seen from these examples that tin ions and Tc-99m containing macroaggregates are easy to produce and are suitable as radio indicators for lung examination.

Beispiel 4 Herstellung von Makroaggregaten Example 4 Preparation of macroaggregates

Reagentien MengeReagent amount

Humanserumalbumin (HSA) 25 Prozent 0,4 mlHuman serum albumin (HSA) 25 percent 0.4 ml

(100 mg HSA)(100 mg HSA)

zur Injektion verwendbares Wasser 50 mlwater for injection 50 ml

0,1n HCl (zur Einstellung auf den pH-Wert 2)0.1N HCl (to adjust the pH value 2)

2,5 Prozent SnCl2.2H2O in jO,1 η HCl 1 ml2.5 percent SnCl 2 .2H 2 O in jO, 1 η HCl 1 ml

1m Acetatpuffer (zur Einstellung des pH-Wertes auf 5,1 bis 5,2).1m acetate buffer (for the p H -value setting to 5.1 to 5.2).

Humanseruraalbumin , Wasser und 0,1n HCl werden 20 Minuten bei 790C vermischt (etwa 325 Schwingungen/Min.). Die 2,5prozeritige Zinn(II)-chloridlb'sung wird zugesetzt und der p„-Wert mit etwaHumanseruraalbumin, water and 0.1N HCl for 20 minutes at 79 0 C mixed (about 325 cycles / min.). The 2.5 percent tin (II) chloride solution is added and the p "value is about

209886/1162209886/1162

- li -- li -

30 ml des 1m Acetatpuffers auf 5,1 bis 5,2 gebracht. Anschließend wird das Gemisch wieder 20 Minuten bei 790C gemischt (etwa 325 Schwingungen/Min.)· Sodann wird das Gemisch zentrifugiert und der Überstand verworfen. Zum Waschen werden die Makroaggregate mit zur Injektion geeignetem V/asser vermischt, das Gemisch wieder zentrifugiert und der Überstand verworfen. Dieser Waschvorgang wird wiederholt, und die Makroaggregate werden anschließend in 100 ml zur Injektion geeignetem Wasser suspendiert und kühl gestellt.Bred 30 ml of the 1M acetate buffer to 5.1 to 5.2. The mixture is then mixed again for 20 minutes at 79 ° C. (about 325 oscillations / min.). The mixture is then centrifuged and the supernatant is discarded. For washing, the macroaggregates are mixed with water suitable for injection, the mixture is centrifuged again and the supernatant is discarded. This washing process is repeated and the macroaggregates are then suspended in 100 ml of water suitable for injection and placed in a cool place.

Beispiel 5Example 5

Tabelle II gibt die gemäß Beispiel 2 und 3 erhaltenen Werte an:Table II gives the values obtained according to Examples 2 and 3:

Tabelle IITable II

Suspension von HSA-Makroaggregat (Beispiel 2)Suspension of HSA macroaggregate (Example 2)

Tc-99m (aus dem Generator) zur Injektion geeignetes WasserTc-99m (from the generator) water suitable for injection

Prozent der injizierten Dosis in der RattenlungePercent of the injected dose in the rat lung

Prozent der injizierten Dosis in der RattenleberPercent of the injected dose in the rat liver

* Durchschnitt von drei Ratten.* Average of three rats.

Aus dieser Tabelle läßt sich die Bindungsfähigkeit von Zinnionen enthaltenden Makroaggregaten entnehmen.This table shows the binding capacity of tin ions containing macroaggregates.

BeispieleExamples

0,75g Normalhumanserufflalbumin werden zu einem Gemisch aus 20 ml 0,5 η Salzsäure und 400 ml zur Injektion geeignetem Wasser gegeben, und das Gemisch wird unter.Rühren 30 Minuten auf 80 C erwärmt. Anschließend wird das Gemisch gekühlt und0.75g normal human serufo albumin become a mixture of 20 ml of 0.5 η hydrochloric acid and 400 ml of water suitable for injection are added, and the mixture is stirred for 30 minutes heated to 80 C. The mixture is then cooled and

11 mlml 11 mlml 88th mlml 108108 ■*■ * o,O, 57*57 *

2 0 9 8 8 6/11622 0 9 8 8 6/1162

durch ein Sterilisationsfilter mit 7,0 ml einer Iprozentigen Zinn(ll)-lösung und sofort danach mit 100 ml 1 m Acetatpuffer (8,5 g wasserfreies Natriumacetat und 4,0 ml Eisessig mit zur Injektion geeignetem Wasser auf 100 ml aufgefüllt) versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 15 Minuten auf 8O0C erwärmt. Beim Unterbrechen des Rührens setzen sich die Aggregate ab. Die Aggregate werden in soviel zur Injektion geeignetem Wasser suspendiert, daß man die durch chemische Analyse bestimmte Konzentration von 0,75 mg/cm erhält. Bezogen auf das berechnete Endvoluraen wird die Menge des Normalhumanserumalbumins so eingestellt, daß man nach dem Zusatz des gewünschten Trägerstoffs eine 0,5prozentige Lösung erhält. Man füllt die Makroaggregate in Ampullen, vorzugsweise Siliconampullen. Der Inhalt dieser Ampullen wird lyophilisiert. Vor dem Verschließen werden die Ampullen mit Stickstoff gespült.through a sterilization filter with 7.0 ml of a 1 percent tin (II) solution and immediately afterwards with 100 ml of 1 M acetate buffer (8.5 g of anhydrous sodium acetate and 4.0 ml of glacial acetic acid made up to 100 ml with water suitable for injection). The mixture is heated with stirring for 15 minutes 8O 0 C. When the agitation is interrupted, the aggregates settle. The aggregates are suspended in sufficient water for injection that the concentration determined by chemical analysis of 0.75 mg / cm is obtained. Based on the calculated final volume, the amount of normal human serum albumin is adjusted so that a 0.5 percent solution is obtained after adding the desired carrier. The macroaggregates are filled into ampoules, preferably silicone ampoules. The contents of these ampoules are lyophilized. Before sealing, the ampoules are flushed with nitrogen.

Bei der Verwendung wird eine Tc-99m-Lösung, die je nach ihrer Herkunft eine Radioaktivität von 0,5 bis 200 Millicurie/ml aufweist, zugesetzt. Im allgemeinen werden 1 bis 3 ml Tc-99ro-Lösung mit einer Radioaktivität von 1 bis 10 Millicurie/ml zugesetzt. When using a Tc-99m solution, depending on your Origin has a radioactivity of 0.5 to 200 millicuries / ml, added. In general, 1 to 3 ml of Tc-99ro solution is used added at a radioactivity of 1 to 10 millicuries / ml.

209886/1 162209886/1 162

Claims (8)

- 13 Patentansprüche- 13 claims 1. Makroaggregate, bestehend aus Technetiura-99m, Albumin oder Globulin und Zinn(II)-ionen.1. Macroaggregates, consisting of Technetiura-99m, albumin or globulin and tin (II) ions. 2. Makroaggregäte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,2. Macro units according to claim 1, characterized in that daß die Teilchen einen Durchmesser von etiva 5 bis lOOu aufweisen.that the particles have a diameter of about 5 to 100u. 3. Makroaggregate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen die Form von Mikrokügelcheii haben.3. Macro aggregates according to claim 1 or 2, characterized in that that the particles are in the form of microspheres. r'4.) Verfahren zur Herstellung von Makroaggregaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine angesäuerte Albumin- oder Globulinlösung mit einem Zinn(Il)-salz versetzt, den pjr-Wert der Reaktionslösung zur Ausfällung der Makroaggregate auf den isoelektrischen Punkt des verwendeten.Proteins im allgemeinen auf 4,5 bis 6, einstellt und mit einer wäßrigen Lösung von Tc-99m versetzt.r'4.) Process for the production of macroaggregates according to claim 1, characterized in that an acidified A tin (II) salt has been added to albumin or globulin solution, the pjr value of the reaction solution for the precipitation of the macroaggregates to the isoelectric point of the protein used generally to 4.5 to 6, and with an aqueous Solution of Tc-99m added. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man den p„-Wert mit einer anorganischen Base einstellt.5. The method according to claim 4, characterized in that the p "value is set with an inorganic base. 6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Makroaggregate vor der Zugabe der wäßrigen Te-99m-Lösung trocknet.6. The method according to claim 4 or 5, characterized in that that the macroaggregates before the addition of the aqueous Te-99m solution dries. 7. Verwendung der Makroaggregäte nach Anspruch 1 als Radio-Indikatoren zur Untersuchung von Organen.7. Use of the macro units according to claim 1 as radio indicators for examining organs. 8. Radioindikatoren zur Untersuchung von Organen, bestehend aus zumindest einem Makroaggregat nach Anspruch I und üblichon Trägerstoffen.8. radio indicators for examining organs, consisting of at least one macroaggregate according to claim I and customary Carriers. 20 9 886/116220 9 886/1162
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