DE2233223A1

DE2233223A1 - DIBASIAN ESTERS AND AMIDES OF XANTHENE AND XANTHON

Info

Publication number: DE2233223A1
Application number: DE2233223A
Authority: DE
Inventors: Albert Anthony Carr; Robert Willerton Fleming; Arthur Dewitt Sill
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1971-07-14
Filing date: 1972-07-06
Publication date: 1973-02-01
Also published as: GB1350520A; CA976962A; NL7209761A; FR2145717B1; FR2145717A1; US3859307A; CH587838A5; IL39725A0; IL39725A; JPS5725553B1

Description

RECHTSANWÄLTELAWYERS DR. JUR. DtPL-CHEM. WALTER BEILDR. JUR. DtPL-CHEM. WALTER BEIL

5. Juli 1372July 5, 1372

Di?. Jljfi. W-'.::}-,.\. H.-J. WOLFF EiR. J U Ä. iiv'S Lei BEILTue ?. Jljfi. W - '. ::} - ,. \. H.-J. WOLFF EiR. JU Ä. iiv'S lei BEIL

023 FP A ·-! R ? . '- T λM MAI N - HOCHSf023 FP A -! R ? . '- T λM MAY N - HOCHSf

Unsere IMr. 17 977Our IMr. 17 977

Richardson-MerrellIne. lew York, Ii. Y., V. St. A.Richardson-MerrellIne. lew york, ii. Y., V. St. A.

Dibasische Ester und Amide des Xanthens und XanthonsDibasic esters and amides of xanthene and xanthone

Die Erfindung betrifft neue dibasische Ester und Amide des Xanthens und Xanthons, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antivirale Mittel.The invention relates to new dibasic esters and amides of xanthen and xanthone, a process for their preparation and their use as antivirals.

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören sowohl die basische Form als auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der basischen Form^ wobei sich die basische Form durch die FormelThe compounds of the invention include both the basic form as well as the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the basic form ^ where the basic form through the formula

C-Y-A-N:C-Y-A-N:

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darstellen läßt, in der Z ein Sauerstoffatom oder EU und R und R Wasserstoffatome, (niedere)-Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyeloalkylreste mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen oder Alkenylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei sich die Vinyldoppelbindung nicht in der 1-Stellung des Alkenyl-can represent, in which Z is an oxygen atom or EU and R and R are hydrogen atoms, (lower) alkyl radicals with 1 to 6 carbon atoms, Cyeloalkylreste with 3 to 6 ring carbon atoms or alkenyl radicals with 3 to 6 carbon atoms, where the Vinyl double bond not in the 1-position of the alkenyl

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rests befindet, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidin-, Piperidin-, N-(nieder)-Alkylpiperazin- oder eine Morpholingruppe darstellen, A einen Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoifatomen bedeutet und das benachoarte Y und das Aminostickstoifatom durch eine Alkylenkette mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen trermt und I ein Sauerstoffatom oder die Gruppe J>N-R darstellt, in der R ein Wasserstoffatom oder einen (niederen)-Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. or R and R together with the nitrogen atom to which they are bonded represent a pyrrolidine, piperidine, N- (lower) -alkylpiperazine or a morpholine group, A is an alkylene radical with 2 to 8 carbon atoms and the adjacent Y and the amino nitrogen atom are trermt by an alkylene chain with at least 2 carbon atoms and I represents an oxygen atom or the group J> NR in which R represents a hydrogen atom or a (lower) alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, or their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

Wie aus der vorstehenden Formel I ersichtlich ist, kann jede basische Nebenkette, d.h. der RestAs can be seen from the above formula I, any basic side chain, i.e. the remainder

IlIl

an das tricyclische Ringsystem gebunden werden, indem jedes der 4 Wasserstoffatome an dem benzöiden Ring, an den der Rest gebunden ist, ausgetauscht wird. Einer der Reste kann sich also in je " "r· Stellung von 1 bis 4 des tricyclischen Ringsystems und der andere in jeder Stellung von 5 bis 8 befinden„ Vorzugsweise befindet sich eine der basischen Nebenketten in 2-Stellung und die andere in 7-Stellung des tricyclischen Ringsystems.can be attached to the tricyclic ring system by exchanging each of the 4 hydrogen atoms on the benzoid ring to which the remainder is attached. One of the radicals may be so "are r · position 1 to 4 of the tricyclic ring system and the other in any position 5-8" in each "Preferably, there is one of the basic side-chain in the 2-position and the other in the 7-position of the tricyclic ring system.

Jeder der Alkylenreste, die in der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel I .durch "A" dargestellt werden,Each of the alkylene radicals represented by "A" in the general formula I listed above,

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ist ein Alkylenrest mit 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, der entweder gerad- oder verzweigtkettig sein kann und sein benachbartes Y durch eine Alkylenkette mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen von dem Aminostickstoffatom trennt. Somit befinden sich der Rest Y und das. Amino- . stickstoffatom nicht an demselben Kohlenstoffatom des Alkylenrests. Alle durch A dargestellten Alkylenreste können gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind diese Reste gleich. Zu den durch A dargestellten Alkylenresten gehören beispielsweise/1,2-Äthylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen, 2-Methyl-1,4-butylen, 2-Äthyl-1,4-butylen, 3-Methyl-1,5-pentylen, · 2,2-Dimethyl-i,5-pentylen und ,dergl. Vorzugsweise ist A ein Alkylenrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.is an alkylene radical having 2 to about 8 carbon atoms, which can be either straight or branched chain and its adjacent Y by an alkylene chain with at least Separates 2 carbon atoms from the amino nitrogen atom. Thus there is the remainder Y and the. Amino-. nitrogen atom not on the same carbon atom on the alkylene group. All alkylene radicals represented by A can be the same or different. These radicals are preferably the same. To the alkylene radicals represented by A. include, for example, / 1,2-ethylene, 1,3-propylene, 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,6-hexylene, 2-methyl-1,4-butylene, 2-ethyl-1,4-butylene, 3-methyl-1,5-pentylene, · 2,2-dimethyl-i, 5-pentylene and the like. Preferably is A is an alkylene radical with 3 to 6 carbon atoms.

Jeder Aminorest, d. h. der Rest -3J ₉ der Formel I,Each amino radical, ie the radical -3J _{9 of} the formula I,

■ T? kann ein primärer, sekundärer oder tertiärer Amino-■ T? can be a primary, secondary or tertiary amino

1 2 ·1 2

rest sein. Jedes R und R bedeutet jeweils ein Wasserstoff atom, einen (niederen)-Alkylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei sich die Vinyldoppelbindung nicht in·der 1-Stellung des Alkenylrestesbe rest. Each R and R each represent a hydrogen atom, a (lower) alkyl radical, a cycloalkyl radical with 3 to 6 ring carbon atoms, an alkenyl radical with 3 to 6 carbon atoms, with the vinyl double bond not in the 1-position of the alkenyl radical

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befindet, oder R und R bedeuten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen heterocyclischen Rest.or R and R together with the nitrogen atom mean to which they are bound a saturated monocyclic heterocyclic radical.

12
Zu den durch R und R dargestellten Cycloalkylresten gehören beispielsweise Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,12th
The cycloalkyl radicals represented by R and R include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl,

1 2 Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste. Stellen R und R Alkenylreste dar, befindet sich die Vinyldoppelbindung nicht in der 1-Stellung des Alkenylrests. Zu den durch1 2 cyclopentyl or cyclohexyl radicals. Make R and R Alkenyl radicals, there is the vinyl double bond not in the 1-position of the alkenyl radical. To the through

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R und R dargestellten Alkenylresten gehören beispielsweise Allyl-, 3-Butenyl- oder 4-Hexenylreste und dergl.Alkenyl radicals represented by R and R include, for example Allyl, 3-butenyl or 4-hexenyl radicals and the like.

12 Beispiele für heterocyclische Reste, die durch R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, dargestellt werden, sind verschiedene gesättigte12 examples of heterocyclic radicals denoted by R and R represented along with the nitrogen atom to which they are attached are various saturated ones

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monocyclische heterocyclische Reste wie diejenigen,
die den Di(nieder)-alkylaminoresten auf dem Arzneimittelgebiet im allgemeinen äquivalent sind, z. B. Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder N(nieder)-Alkyl-monocyclic heterocyclic radicals such as those
which are generally equivalent to di (lower) alkylamino radicals in the pharmaceutical field, e.g. B. pyrrolidine, piperidine, morpholine or N (lower) alkyl

piperazinreste, wie N-Methylpiperazin-, N-Äthylpipera-piperazine residues, such as N-methylpiperazine, N-ethylpipera-

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zinreste und dergl. Alle Reste R und R können gleichZinreste and the like. All radicals R and R can be the same

1 oder verschieden sein. Vorzugsweise sind'alle Reste R1 or different. Preferably all radicals are R

und R gleich. Die Aminoreste sind vorzugsweise tertiäre Aminoreste, wie Di(nieder)-alkylamino- oder Dialkenyl-and R equal. The amino radicals are preferably tertiary amino radicals, such as di (lower) alkylamino or dialkenyl

1 2
aminoreste, oder R und R stellen zusammen mit dem1 2
amino residues, or R and R together with the

Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidin-, Piperidin-, W-(nieder)-Alkylpiperazin- oder Morpholinreste dar.Nitrogen atom to which they are attached, pyrrolidine, piperidine, W (lower) -alkylpiperazine or morpholine radicals represent.

Jeder Rest Y in der Formel I kann ein Sauerstoffatom
oder den Rest ^>H-R darstellen, in dem R ein Wasserstoffatom oder einen (niederen)-Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen bedeutet. Vorzugsweise ist R ein Wasserstoffatom. Each radical Y in formula I can be an oxygen atom
or represent the radical ^> HR, in which R is a hydrogen atom or a (lower) -alkyl radical with 1 to 4
Means carbon atoms. Preferably R is a hydrogen atom.

Der hier gebrauchte Ausdruck (niederer)-Alkylrest oder (niederer)-Alkoxyrest betrifft Reste mit 1 bis 6, vorzugs-The expression (lower) -alkyl radical or (lower) -alkoxy radical used here relates to radicals with 1 to 6, preferably

1 weise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zu den durch R und R dargestellten (niederen)-Alkylresten gehören beispielsweise gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-,
tert.-Butyl-, Isoamyl-, n-Pentyl- öden? n-Hexylreste
und dergl.1 wise 1 to 4 carbon atoms. The (lower) -alkyl radicals represented by R and R include, for example, straight or branched-chain alkyl radicals such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, sec-butyl,
tert-butyl, isoamyl, n-pentyl eddene? n-hexyl radicals
and the like

Aus der allgemeinen Formel I und der dazugehörigen Erläuterung ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen (a) Xanthen- oder Xanthonester oder (b)
Xanthen- oder Xanthonamide sein können, die sich mit
den nachstehenden Formeln darstellen lassen:From the general formula I and the accompanying explanation it can be seen that the invention
Compounds (a) xanthene or xanthone esters or (b)
Can be xanthene or xanthonamides that deal with
the following formulas:

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(a)(a)

R⁴-. R³'R ⁴ -. R ³ '

sN-A-O-CsN-A-O-C

-Ο-Α-Γίί-Ο-Α-Γίί

(b)(b)

-R^a -R ^a

1212th

wobei R, R , R , Z und A die vorstehend für die Formel I genannten Bedeutungen besitzen.where R, R, R, Z and A are the same as those above for formula I. Have the meanings mentioned.

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören beispielsweise Bis-(3-diäthylaminopropyl)-*9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylat-dihydrochlorid, Bis-(3-diäthylaminopropyl)-xanthen-2,7-dicarboxylatdihydroehlQrid, Bis-(3-di-nbutylaminopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid, Bis-(3-di-n-rbutylaminopropyl)-xanthen-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid, Ν,Ν'-Bis—(3-di-n-butylaminopropyl)-*9-OXOxanthen~2,7-dicarboxainid, N,N' -Bis (3-di-nbutylaminopropyl)-xanthen-2,7-dicarboxamid, Bis^(3-piperidinopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylat, Bis-(3-pip.eridinopropyl)-xanthen-2,7-dicarboxylat, Bis-(5-dimethylamino-2,2-dimethylpentyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylat, Bis-(5-dimethy_lamino-2,2-dimethylpentyl)-xanthen-2,7-dicarboxylat, Bis-(3-dicyclohexylaminopropyl)· 9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylat, Bis-(3-allylaminopropyl)-xanthen-2,7-dicarboxylat, Bis-(3-morpholinopropyl)-9-oxoxanthen-S^-diearboxylat, H,U'-Bis-(3-pyrrolidinopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxamid und U,N' -Bis-'{"3- ■The compounds according to the invention include, for example, bis (3-diethylaminopropyl) - * 9-oxoxanthene-2,7-dicarboxylate dihydrochloride, Bis- (3-diethylaminopropyl) -xanthene-2,7-dicarboxylate dihydrochloride, Bis (3-di-n-butylaminopropyl) -9-oxoxanthene-2,7-dicarboxylate dihydrochloride, Bis (3-di-n-rbutylaminopropyl) -xanthene-2,7-dicarboxylate dihydrochloride, Ν, Ν'-bis- (3-di-n-butylaminopropyl) - * 9-OXOxanthene ~ 2,7-dicarboxainid, N, N '-Bis (3-di-n-butylaminopropyl) -xanthene-2,7-dicarboxamide, Bis ^ (3-piperidinopropyl) -9-oxoxanthene-2,7-dicarboxylate, Bis- (3-pip.eridinopropyl) -xanthene-2,7-dicarboxylate, Bis (5-dimethylamino-2,2-dimethylpentyl) -9-oxoxanthene-2,7-dicarboxylate, Bis (5-dimethy_lamino-2,2-dimethylpentyl) -xanthene-2,7-dicarboxylate, Bis- (3-dicyclohexylaminopropyl) 9-oxoxanthene-2,7-dicarboxylate, bis- (3-allylaminopropyl) -xanthene-2,7-dicarboxylate, Bis (3-morpholinopropyl) -9-oxoxanthene-S ^ -diearboxylate, H, U'-bis (3-pyrrolidinopropyl) -9-oxoxanthene-2,7-dicarboxamide and U, N '-Bis -' {"3- ■

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(n-methylpiperazino)-propyl ] -Si-oxoxanthen-^jT-dicarboxamid, N,N^f-Bis-(3-di-n-butylaminopropyl)-Έ,Έ'-dimethylxanthen-2,7-dicarboxamid, I,N'-Bis-(tert.-butylaminopropyl)-xanthen-2,7-dicarboxamid, Bis-(3-diäthylaminopropyl)-xanthen-1,8-dicarboxylat sowie Bis-(3-dibutylaminopropyl)-xanthen-4,5-dicarboxylat. (n-methylpiperazino) propyl] -Si-oxoxanthen- ^ jT-dicarboxamide, N, N ^f -Bis- (3-di-n-butylaminopropyl) -Έ, Έ '-dimethylxanthene-2,7-dicarboxamide, I, N'-bis- (tert-butylaminopropyl) -xanthene-2,7-dicarboxamide, bis- (3-diethylaminopropyl) -xanthene-1,8-dicarboxylate and bis- (3-dibutylaminopropyl) -xanthene-4,5- dicarboxylate.

Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen basischen Verbindungen sind Salze geeigneter anorganischer oder organischer Säuren. Geeignete anorganische Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Br cn:- wasserstoifsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergl. Geeignete organische Säuren sind beispielsweise Karbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsr'ure, Milchsäure, Brenztraubensäure,'Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure; Apfelsäure, Weint·;'."ure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure,' Hydroxyben zoesäure ,Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesaure und dergl., oder Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure und dergl. Mono- und disaure Salze können gebildet werden, und die Salze können hydratisiert oder wasserfrei sein.Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the invention basic compounds are salts of suitable inorganic or organic acids. Suitable inorganic acids are, for example, hydrochloric acid, Br cn: - hydrochloric acid, Sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Suitable organic acids are, for example, carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, Fumaric acid; Malic acid, weeping ·; '. "Ure, citric acid, ascorbic acid, Maleic acid, hydroxymaleic acid, benzoic acid, ' Hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid, salicylic acid, 2-phenoxybenzoic acid and the like. Or sulfonic acids such as methanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid and The like. Mono- and di-acid salts can be formed and the salts can be hydrated or anhydrous.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen "Verbindungen zur Inaktivierung oder Hemmung einer großen Zahl von Viren geeignet sind und .daher als antiviräle Mittel verwendet werden können. Diese Verbindungen sind bei einem Wirt zur Verhinderung oder Hemmung von charakteristischen viralen Krankheitssymptomen durch eine große Zahl von Anwendungsverfahren und Präparaten wirksam. Zur Erzielung der antiviralen Wirkung können sie so verabreicht werden, daß ein Wirt oder ein Wirt und ein Virus mit den Wirkstoffen in Berührung gebracht wird. Dies geschieht dadurch, daß man den Wirkstoff auf den Wirt aufbringt oder mit demselben in Kontakt bringt oder den Wirkstoff an den Wirt einfach verabreicht. Dies kann vor der Virusinfektion, d.h. prophylaktisch, oder auch nachIt has been found that the "compounds according to the invention are suitable for inactivating or inhibiting a large number of viruses and .therefore as antiviral agents can be used. These compounds are characteristic of a host in preventing or inhibiting it viral disease symptoms through a large number of application methods and preparations. To the To obtain the antiviral effect, they can be administered as a host or a host and a virus is brought into contact with the active ingredients. This is done by applying the active ingredient to the host applies or brings into contact with the same or simply administered the active ingredient to the host. This can be done before the viral infection, i.e. prophylactically, or even after

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der Infektion, -also therapeutisch erfolgen. So wird bei lebensfähigen biologischen Wirten, die mit den Wirkstoffen behandelt wurden, die Vermehrung der Viren gehemmt, wenn der Wirt vor oder nach der Behandlung mit solchen Wirkstoffen infiziert wird. Auch die Verabreichung der Wirkstoffe an ein Wirttier auf verschiedenen Wegen vor oder nach der Infektion mit einem Virus verhindert oder hemmt die Vermehrung des Virus und die Entwicklung der verschiedenen Krankheitszustände, die für das bestimmte Virus charakteristisch sind. Unter dem Ausdruck "Infektion" versteht man einfach das Befallenwerden des Wirts von einem pathogenen Virus. Unter dem Ausdruck "Wirt¹¹ versteht man ein lebensfähiges biologisches Material oder intakte Tiere, die in der Lage sind, die,Bildung von Interferon anzuregitiNund die Vermehrung eines Virus unterstützen können. Der Wirt iat^orzugsweise ein Tier, ^insbesondere ein Warmblütler oder Säugetier^. ^ Wirte "für verschiedene Viren sind beispielsweise lebensfähige biologische Materialien wie sie zur Herstellung von Vaccinen verwendet werden, beispielsweise Gewebekulturen der Niere, Lunge, Amnionzellen, Embryos, beispielsweise Küken-Allantoisflüssigkeit (chick allantoic fluid) und verschiedene Tiere wie beispielsweise Warmblütler wie Vögel und Säugetiere einschließlich Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Rennmäuse (gerbils), Frettchen (ferrets) und dergl. ■the infection, -also therapeutically. In viable biological hosts that have been treated with the active ingredients, the replication of the viruses is inhibited if the host is infected before or after the treatment with such active ingredients. Also, the administration of the active ingredients to a host animal in various ways before or after infection with a virus prevents or inhibits the replication of the virus and the development of the various disease states which are characteristic of the particular virus. By the term "infection" is meant simply the attack of the host by a pathogenic virus. The expression "host ¹¹ is understood to mean a viable biological material or intact animals which are able to stimulate the formation of interferon and support the replication of a virus. The host is preferably an animal, especially a warm-blooded animal or mammal" . ^ Hosts "for various viruses are, for example, viable biological materials such as those used for the production of vaccines, for example tissue cultures of the kidneys, lungs, amnion cells, embryos, for example chick allantoic fluid and various animals such as warm-blooded animals such as birds and Mammals including mice, rats, guinea pigs, gerbils, ferrets and the like. ■

Die Wirkungsweise der Wirkstoffe ist nicht genau festgelegt. Unter anderem regen die Wirkstoffe die Bildung von Interferon an, wenn der Wirt mit diesen Wirkstoffen behandelt wurde. Interferon ist eine bekannte antivirale Substanz, die zur Hemmung der Vermehrung von Viren in der Wirtzelle beiträgt. Einige Viren, die gegen eine Vermehrungshemmung durch Interferon empfindlich sind, sind in der Monographie Hörsfall and Tamm "Viral and Rickettsial Infections of Man", vierte Auflage (1965), J.B. Lippencott Company, Seite 328-329 aufgeführt.The mode of action of the active ingredients is not precisely defined. Among other things, the active ingredients stimulate education of interferon if the host has been treated with these agents. Interferon is a well known antiviral Substance that helps to inhibit the multiplication of viruses in the host cell. Some viruses that fight a Inhibition of reproduction by interferon are sensitive, are in the monograph Hörsfall and Tamm "Viral and Rickettsial Infections of Man, "Fourth Edition (1965), J.B. Lipcott Company, pages 328-329.

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Die erfindungsgemaßen Verbindungen können an Tiere wie Warmblütler und insbesondere Säugetiere verabreicht werden, um Infektionen durch Picornavirus, z.B. Encephalomyocarditis, Myxovirus, z.B. Influenza Ap (Jap/305), Arbovirus, z.B. Semliki forest, Herpesvirus, z.B. Herpes simplex, und Pockenvirus, z.B. Vaccinia IHD, zu verhindern oder zu hemmen. Bei Verabreichung vor der Infektion, d.h. bei prophylaktischer Verabreichung, erfolgt ■ die Verabreichung vorzugsweise 0 bis 96 Stunden vor der Infektion des Tiers mit einem pathogenen Virus. Bei therapeutischer Verabreichung zur Hemmung der Infektion erfolgt die Verabreichung vorzugsweise etwa einen bis zwei Tage nach der Infektion mit dem pathogenen Virus,The compounds according to the invention can be administered to animals such as warm-blooded animals and especially mammals, to prevent infections caused by picornavirus, e.g. encephalomyocarditis, myxovirus, e.g. influenza Ap (Jap / 305), arbovirus, e.g. Semliki forest, herpes virus, e.g. Herpes simplex, and smallpox virus, e.g. Vaccinia IHD or to inhibit. If administered before infection, i.e. if administered prophylactically, ■ the administration preferably 0 to 96 hours before Infection of the animal with a pathogenic virus. When administered therapeutically to inhibit infection the administration takes place preferably about one to two days after infection with the pathogenic virus,

Die verabreichte Dosis hängt von dem Virus, für den die Behandlung -oder Prophylaxe erwünscht ist, der Art des Tieres, seinem Alter, der Gesundheit, dem Gewicht, dem Ausmaß der Infektion, der Art der sonstigen Behandlung, falls eine erfolgt, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. Eine Tagesdosis der Wirkstoffe beträgt im allgemeinen beispielsweise weniger als etwa 0,1 bis mehr als etwa 500 mg pro kg des Körpergewichts. Dosen der zu verabreichenden Wirkstoffe sind beispielsweise intravenös 0,1 bis etwa 10mg/kg, intraperitoneal 0,1 bis etwa 50 mg/kg, subcutan 0,1 bis etwa 250 mg/kg, oral 0,1 bis etwa 500 mg/kg und vorzugsweise 1 bis etwa 250 mg/kg, bei intranasaler Instillation 0,1 bis etwa 10 mg/kg und bei einem Aerosol 0,1 bis etwa 10 mg/kg des Körpergewichts des Tiers.The dose administered depends on the virus for which treatment or prophylaxis is desired, the type of virus Animal, its age, health, weight, extent of infection, type of other treatment, if one occurs, the frequency of treatment and the type of effect desired. A daily dose of the Active ingredients are generally, for example, less than about 0.1 to more than about 500 mg per kg of body weight. Doses of the active ingredients to be administered are, for example, intravenous 0.1 to about 10 mg / kg, intraperitoneally 0.1 to about 50 mg / kg, subcutaneously 0.1 to about 250 mg / kg, orally 0.1 to about 500 mg / kg and preferably 1 to about 250 mg / kg, with intranasal instillation 0.1 to about 10 mg / kg and with an aerosol 0.1 to about 10 mg / kg of the animal's body weight.

Die neuen Verbindungen können zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern wie Feststoffen in Dosierungseinheiten, z.B. Tabletten oder Kapseln oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur oralen Verabreichung und für Injektionen, oder als flüssige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergl. für parenterale Ver-The new compounds can be used together with conventional pharmaceutical carriers such as solids in dosage units, e.g. tablets or capsules or liquid Solutions, suspensions or elixirs for oral administration and for injections, or as liquid solutions, suspensions, emulsions and the like for parenteral treatment

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abreichung verwendet werden. Die Menge des Wirkstoffs in jeder Dosis ist in der Regel je nach der Art der Dosierungseinheit, der Art des Tieres und seinem Gewicht verschieden. Jede Dosis kann weniger, als 2,0 mg bis mehr als 3 g des Wirkstoffs in einer wesentlichen Menge eines nicht toxischen pharmazeutischen Trägers, der für orale Verabreichung: und für lokale, buccale und parenterale Applikation geeignet ist, enthalten.delivery can be used. The amount of the active ingredient in each dose is usually depending on the type of dosage unit, the type of animal and its weight different. Each dose can be less than 2.0 mg to more than 3 g of the active ingredient in one substantial amount Amount of a non-toxic pharmaceutical carrier, which is suitable for oral administration: and for local, buccal and parenteral administration.

Die pharmazeutischen Träger können eine sterile Flüssigkeit wie,,V/asser und Öle, mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels, sein. Beispiele für Öle sind Erdöle, tierische, pflanzliche oder synthetische Öle, beispielsweise Erdnußöl, Soj'abohnenöl, Mineralöl, Sesamöl, und dergl. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösungen, wässrige Dextrose und ähnliche Zuckerlösungen und Glycole wie Propylenglycol oder Polyäthylen glycol als flüssige Träger insbesondere für Injektionslösungen bevorzugt. Sterile Injektionslösungen wie Kochsalzlösungen, beispielsweise physiologische Kochsalzlösungen enthalten in der Regel etwa 0,5 bis 25 %, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Gew.-% des Wirkstoffs in der ZuThe pharmaceutical carriers can be sterile liquids such as water and oils, with or without the addition of a surfactant. Examples of oils are petroleum, animal, vegetable or synthetic oils, for example peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, and the like. In general, water, saline solutions, aqueous dextrose and similar sugar solutions and glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol are used as liquid carriers in particular preferred for injection solutions. Sterile injection solutions such as saline solutions, for example physiological saline solutions, generally contain about 0.5 to 25 %, preferably about 1 to 10 % by weight of the active ingredient in the ingredient

V/ie vorstehend erwähnt, kann die orale Verabreichung in geeigneten Suspensionen oder einem Sirup erfolgen, in denen der Wirkstoff in der Regel etwa 0,5 bis 10, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Gew.-% ausmacht*. Der pharmazeutische Träger kann ein wässriges Vehikel wio ein aromatisches Wasser, ein Sirup oder ein pharmazeutischer Scnleim sein; auch können Suspendiermittel zur Viskositätskontrolle wie Magnesiumaluminiumsilikat, Carboxymethylcellulose und dergl. sowie eine Puffersubstanz, Konservierungsmittel etc. verwendet werden.As mentioned above, oral administration in suitable suspensions or a syrup in which the active ingredient is usually about 0.5 to 10, preferably makes up about 1 to 5% by weight *. The pharmaceutical carrier can be an aqueous vehicle such as an aromatic one Be water, a syrup or a pharmaceutical glue; Suspending agents can also be used for viscosity control such as magnesium aluminum silicate, carboxymethyl cellulose and the like, as well as a buffer substance, preservative etc. can be used.

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Die Wirkstoffe können auch in Tierfütter oder in das Trinkwasser für Tiere eingemischt werden. In den meisten Fällen wird eine Menge an Wirkstoff verwendet, die etwa 0,0001 bis 0,1 Gew.-% des gesamten Gewichts der Futteraufnahme ausmacht. Vorzugsweise werden 0,001 bis 0,02 Gew.-% verwendet. Die Wahl des bestimmten Futters ist in der Technik bekannt und hängt von dem Tier, den wirtschaftlichen Bedingungen, dem vorhandenen natürlichen Materialien und der Art des gewünschten Effekts ab.The active ingredients can also be used in animal feed or in the Drinking water for animals are mixed in. In most cases, an amount of active ingredient that is about 0.0001 to 0.1% by weight of the total weight of the feed intake matters. Preferably from 0.001 to 0.02% by weight is used. The choice of the particular feed is known in the art and depends on the animal, the economic conditions, the existing natural Materials and the type of effect you want.

Die Wirkstoffe können in Tierfutterkonzentrate eingemischt werden, die zur Herstellung und zum Verkauf anThe active ingredients can be mixed into animal feed concentrates that are used for manufacture and sale

.oder.or

LandwirteN Schlachtviehzüchter als Zusatz zu dem Tierfutter in geeigneten Mengen geeignet sind. Diese Konzentrate enthalten in der Regel etwa 0,5 bis etwa 95 % des Wirkstoffs, gemischt mit feinteiligen Feststoffen, vorzugsweise Mehl aus Weizen, Mais, Sojabohnen und Baumwollsamen. Je nach dem Empfängertier kann das feste Streckmittel gemahlenes Getreide, Holzkohle, Fullererde, Austernschale und dergl. sein. Feinteiliger Attapulgit und Bentonit können ebenfalls verwendet werden.Farmers and slaughterhouses as an additive to the animal feed in suitable quantities. These concentrates usually contain about 0.5 to about 95 % of the active ingredient, mixed with finely divided solids, preferably flour from wheat, corn, soybeans and cottonseed. Depending on the recipient animal, the solid extender can be ground grain, charcoal, fuller's earth, oyster shell, and the like. Fine particle attapulgite and bentonite can also be used.

Die Futtermittel und Futterkonzentrate können zusätzlich noch andere Komponenten von Futterkonzentraten oder Tierfuttermitteln enthalten. Weitere wichtige Zusätze sind Proteine, Kohlenhydrate, Fette, Vitamine, Minerale, Antibiotika und dergl.The feed and feed concentrates can also contain other components of feed concentrates or contain animal feed. Other important additives are proteins, carbohydrates, fats, vitamins, Minerals, antibiotics and the like.

Zur Verwendung als Aerosole können die Wirkstoffe in einen unter Druck stehenden Aerosolbehälter zusammen mit gasförmigen oder verflüssigten Treibmitteln wie beispielsweise Dichlordifluormethan, Kohlendioxid, Stickstoff, Propan etc. mit den üblichen Adjuvantien wie Golösungsmitteln und Netzmitteln je nach Bedarf oder Wunsch eingebracht werden.For use as aerosols, the active ingredients can be placed in a pressurized aerosol container together with gaseous or liquefied propellants such as dichlorodifluoromethane, carbon dioxide, nitrogen, Propane etc. with the usual adjuvants such as gold solvents and wetting agents as required or Wish to be introduced.

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Typische oberflächenaktive Mittel (Kirk and Othmer, Encyclopedia of Chemical Terminology, 1954, Band 13» Seite 513), insbesondere Emulgier- und Dispergiermittel, die für die erfindungsgemäßen Präparate verwendet werden können, sind beispielsweise Fettalkoholsulfate wie Natriumlaurylsulfat, aliphatische oder aromatische Sulfonate wie sulfoniertes Rizinusöl, und nicht-ionische Arten von Emulgier— und Eispergiermitteln wie die Alkylpolygly-coläther mit hohem Molekulargewicht, wie z. B. Dodecylpolyglycoläther mit etwa 25 bis 75 Kohlenstoffatomen. Typical surface-active agents (Kirk and Othmer, Encyclopedia of Chemical Terminology , 1954, Volume 13 »page 513), in particular emulsifiers and dispersants, which can be used for the preparations according to the invention are, for example, fatty alcohol sulfates such as sodium lauryl sulfate, aliphatic or aromatic sulfonates such as sulfonated castor oil , and non-ionic types of emulsifying and ice dispersing agents such as the high molecular weight alkyl polyglycol ethers, e.g. B. dodecyl polyglycol ether having about 25 to 75 carbon atoms.

Eine geeignete Form der Verabreichung der erfindungs-; gemäßen Verbindungen (Wirkstoffe) ist die parenterale Verabreichung beispielsweise von normalerweise flüssigen injizierbaren Präparaten, die zur intramuskulären.oder ■subcutanen Verabreichung geeignet sind. Bei solchen Präparaten kann die Menge des Wirkstoffs etwa 0,05 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 Gew.-% des Präparats betragen. Um Reizungen an der Injektionsstelle auf ein Minimum zu reduzieren oder auszuschalten, können die parenteralen Präparate nicht-ionische oberflächenaktive Mittel wie diejenigen mit einem _iHLB (hydrophillipophiles Gleichgewicht) von etwa 12 bis 17 enthalten. Solche Formulierungen können Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in herkömmlichen flüssigen pharmazeutischen Trägern, z.B. sterilen Flüssigkeiten wie V/asser, Kochsalzlösungen, und wässrigen Dextrose- (Glucose) und ähnlichen Zuckerlösungen sein. Die Menge des oberflächenaktiven Mittels in der Formulierung kann etwa 5 bis 15 Gew.-% der.Formulierung betragen. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, entweder in der Form der Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, in solchen Formulierungen kann, wie vorstehend erwähnt, in weiten Grenzen schwanken, d.h. vonA suitable form of administration of the invention; according to compounds (active ingredients) is the parenteral administration, for example, of normally liquid injectable preparations which are suitable for intramuscular or subcutaneous administration. In such preparations, the amount of active ingredient can be about 0.05 to 20% by weight, preferably about 0.1 to 10% by weight of the preparation. In order to reduce irritation to or at the injection site to a minimum off, the parenteral preparations non-ionic surfactants such as those having an HLB _i (hydrophillipophiles balance) of from about 12 may contain up 17th Such formulations can be solutions, suspensions or emulsions in conventional liquid pharmaceutical carriers, for example sterile liquids such as water, saline solutions, and aqueous dextrose (glucose) and similar sugar solutions. The amount of surfactant in the formulation can be about 5 to 15 percent by weight of the formulation. The amount of the compound according to the invention, either in the form of the base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt, in such formulations, as mentioned above, can vary within wide limits, ie from

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0,05 bis 20 Gew.-% der Formulierung. Vorzugsweise liegt der Wirkstoff in Form der Base vor. Die restlichen Bestandteile solcher Formulierungen können normalerweise flüssige pharmazeutische Träger, z.B. physiologische Kochsalzlösungen, entweder allein oder in Verbindung mit herkömmlichen Exzipientien für injizierbare Präparate sein. Das oberflächenaktive Mittel kann ein einziges oberflächenaktives Mittel mit dem vorstehend genannten HLB oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren oberflächenaktiven Mitteln mit dem angegebenen HLB sein. Es können beispielsweise folgende oberflächenaktive Mittel verwendet werden:0.05 to 20% by weight of the formulation. Preferably lies the active ingredient in the form of the base. The remaining ingredients of such formulations can normally liquid pharmaceutical carriers, e.g., physiological saline solutions, either alone or in combination with conventional excipients for injectable preparations. The surface active agent can be a single one surfactant containing the above HLB or a mixture of two or more surfactants with the indicated HLB. For example, the following surface-active Means to be used:

(A) Polyoxyathylenderivate von Sorbitanfettsäureestern, wie die TWEEN-Reihen von oberflächenaktiven Mitteln, z.B. TWEEN 80 und dergl. (Handelsprodukte der Atlas Powder Company, U.S.A.)_r (B) hochmolekulare Addukte von Äthylenoxid mit einer hydrophoben Base, hergestellt durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol, z.B. PLUROWIC P-68, (Handelsprodukt der Wyandotte Chemical Company). Das bevorzugte oberflächenaktive Mittel ist Polysorbat 80, U₀S.P., ein Polyoxyäthylensorbitanmonooieato (A) Polyoxyethylene derivatives of sorbitan fatty acid esters, such as the TWEEN series of surfactants, e.g. TWEEN 80 and the like (commercial products of Atlas Powder Company, USA ) _r (B) High molecular weight adducts of ethylene oxide with a hydrophobic base, produced by condensation of propylene oxide with Propylene glycol, for example PLUROWIC P-68 (commercial product of Wyandotte Chemical Company). The preferred surfactant is Polysorbate 80, U ₀ SP, a polyoxyethylene sorbitan monooieato

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach einer Vielzahl von Verfahren einschließlich der nachstehend wiedergegebenen Verfahren herstellen:The compounds of the invention can be prepared by a variety of methods including those below the reproduced procedure:

1. A. Eine Xantlien- oder Kanthondicarbonsäure oder deren reaktionsfähiges Derivat, wie z.B. ein Säurehalogenid, Azolid oder Ester der Formel1. A. A xantliene or kanthone dicarboxylic acid or their reactive derivative such as an acid halide, azolide or ester of the formula

C-WC-W

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in der Z ein Sauerstoffatom oder H₂ und W einen Hydroxyrest, ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, ein Azolid oder einen niederen Alkoxyrest, wie einen Methoxy- oder Äthoxyrest, bedeuten, wird mit einem Aminoalkanol oder einem Aminoalkylamin der Formelin which Z is an oxygen atom or H ₂ and W is a hydroxy radical, a halogen atom, such as a chlorine or bromine atom, an azolide or a lower alkoxy radical, such as a methoxy or ethoxy radical, is with an aminoalkanol or an aminoalkylamine of the formula

H-Y-A-N cH-Y-A-N c

■ ' ^R ■ ' ^R

umgesetzt, in der Y ein Sauerstoffatom oder den Rest ^>N-R bedeutet, in dem R ein Wasserstoffatom oder einen (niederen)-Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, A einen Alkylenrest mitimplemented, in which Y is an oxygen atom or the radical ^> N-R, in which R is a hydrogen atom or represents a (lower) -alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, A represents an alkylene radical with

4 5 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und R und R-(niedere)-Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen oder Alkenylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei sich die Yinyldoppelbindung nicht in der 1-Stellung des Alkenylrests befindet, oder4 5 2 to about 8 carbon atoms and R and R denote (lower) -alkyl radicals with 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl radicals with 3 to 6 ring carbon atoms or alkenyl radicals with 3 to 6 carbon atoms, the yinyl double bond not in the 1-position of the alkenyl radical is located, or

4 5 -4 5 -

R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, der einem Di(nieder)-alkylaminorest auf dem Arzneimittelgebiet im allgemeinen äquivalent ist.R and R ^ together with the nitrogen atom to which they are bonded to form a heterocyclic radical that is a di (lower) alkylamino radical on the Drug area is generally equivalent.

B. Die Veresterung wird dadurch erreicht, daß man die Xanthen- oder Xanthondicarbonsäure, in der das W der vorstehenden Formel einen Hydroxyrest bedeutet, sich in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators und unter Verwendung allgemein üblicher Methoden zur Entfernung des Wassers aus dem-Reaktionsmedium mit dem entsprechenden Aminoalkanol umsetzen läßt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Chloroform, Isopropanol, Dioxan, Toluol und dergl. Die Reaktion läßt sich durch anorganische Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oderB. The esterification is achieved by adding the xanthene or xanthondicarboxylic acid in which the W of the formula above represents a hydroxy radical in the presence of an inert solvent a catalyst and using common methods to remove the water can react from the reaction medium with the corresponding aminoalkanol. Preferred solvents are chloroform, isopropanol, dioxane, toluene and the like. The reaction can be carried out by inorganic Acids, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or

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durch bestimmte organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, katalysieren. Zu den Methoden, mit denen das Wasser aus dem Reaktionsmedium entfernt werden kann, gehört beispielsweise die Verwendung von Wasserabführmitteln, wie z.B. die Carbodiimide, oder die azeotrope Wasserentfernung. Die Reaktion läuft bei Temperaturen im Bereich von 100 - 250 C je nach dem Lösungsmittel und dem Katalysator in 6 bis 72 Stunden ab.by certain organic acids, such as p-toluenesulfonic acid, catalyze. Among the methods by which the water is removed from the reaction medium can include, for example, the use of water laxatives, such as the carbodiimides, or azeotropic water removal. The reaction takes place at temperatures in the range of 100-250C depending on the solvent and the catalyst in 6 to 72 hours.

C. Vorzugsweise läßt sich die Veresterung dadurch erreichen, daß man das Säurehalogenid, in dem das .W der vorstehenden Formel ein Halogenatom bedeutet, sich mit dem entsprechenden Aminoalkanol umsetzen läßt. Die Ester der vorliegenden Erfindung lassen sich in einer Vielzahl inerter Lösungsmittel innerhalb eines weiten Temperatur- und Reaktionszeitenbereiches herstellen. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran und die aromatischen Lösungsmittel wie Benzol und Toluol. In Chloroform ist die Reaktion bei einer Temperatur von 20⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels im allgemeinen innerhalb einer Stunde abgeschlossen, obwohl die Reaktionszeit im Bereich von 15 Minuten bis 3 Tage liegen kann. In der gleichen Weise können die Amide der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, wobei man das Xanthen- oder Xanthondisäurehalogenid sich mit dem entsprechenden Aminoalkylamin umsetzen läßt. Reaktionsbedingungen, bei denen Chloroform als Lösungsmittel eingesetzt und 2 bis 18 Stunden lang auf Rückf-lußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt wird, werden bevorzugt.C. The esterification can preferably be achieved by reacting the acid halide in which the .W of the above formula is a halogen atom with the corresponding aminoalkanol. The esters of the present invention can be prepared in a variety of inert solvents over a wide range of temperatures and reaction times. Suitable solvents include methylene chloride, chloroform, dioxane, tetrahydrofuran, and the aromatic solvents such as benzene and toluene. In chloroform, the reaction is completed at a temperature of 20 ⁰ C to the reflux temperature of the solvent, generally within one hour, although the reaction time in the range of 15 minutes, may be up to 3 days. The amides of the present invention can be prepared in the same manner, allowing the xanthene or xanthone diacid halide to react with the corresponding aminoalkylamine. Reaction conditions in which chloroform is used as the solvent and heated to the reflux temperature of the solvent for 2 to 18 hours are preferred.

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D. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Transveresterung hergestellt werden, wobei man einen (niederen) Alkoxyester -der Xanthen- oder der Xanthondicarbonsäure, in der W beispielsweise einen Methoxy- oder Äthoxyrest in der vorstehenden Formel darstellt, sich unter geeigneten Bedingungen mit dem entsprechenden Aminoalkanol umsetzen läßt. Diese Reaktionsart wird durch alkalische oder saure Katalysatoren katalysiert und ist reversibel. Die erfindungsgemäßen Verbindung gen können dadurch hergestellt werden, daß man das Gleichgewicht sich durch Entfernen der niederen Alkanolkomponente oder, durch Verwendung eines großen Aminoalkanolüberschusses verlagern läßt. Vorzugsweise wird die Reaktion in der Art durchgeführt, daß man die niedere Alkanolkomponente mit einem alkalischen Katalysator entfernt. Das niedere Alkanol läßt sich durch direktes Destillieren oder durch Destillieren mit einem geeigneten Lösungsmittel entfernen. Als alkalische Katalysatoren eignen sich Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, Alkali-nieder-Alkoxide, wie Hatriummethoseid oder Natriumäthoxid, Alkaliamide, wie Lithiumoder Natriumamid, und dergl. Als Lösungsmittel eignen sich solche Lösungsmittel, die mit dem niederen Alkanol ein azeotropes Destillationsgemisch bilden, wie z.B. Benzol oder Toluol, oder ein Lösungsmittel, das bei einer höheren Temperatur als das Alkanol siedet, so daß sich das Alkanol durch Destillation bei einer Temperatur unterhalb des Siedetemperaturbereiches des.Lösungsmittels entfernen läßt. Die Amide der vorliegenden Erfindung können auch dadurch hergestellt werden, daß man den niederen Alkoxyester der Xanthen- oder Xanthondicarbonsäure sich unter den gleichen Bedingungen wie für dieD. The compounds of the invention can also be prepared by transesterification, using a (lower) alkoxy ester -der xanthene- or the xanthone dicarboxylic acid, in which W, for example, a methoxy or ethoxy radical in the above Formula represents itself under suitable conditions with the corresponding aminoalkanol can be implemented. This type of reaction is made by alkaline or acidic catalysts and is reversible. The compound of the invention genes can be made by removing the lower equilibrium Can relocate alkanol component or by using a large excess of aminoalkanol. The reaction is preferably carried out in the manner that the lower alkanol component is removed with an alkaline catalyst. The lower one Alkanol can be obtained by direct distillation or by distillation with a suitable solvent remove. Suitable alkaline catalysts are alkali metals, such as sodium or Potassium, alkali-lower alkoxides such as sodium methoseide or sodium ethoxide, alkali amides such as lithium or sodium amide, and the like. Suitable solvents solvents that form an azeotropic distillation mixture with the lower alkanol, such as benzene or toluene, or a solvent that is at a higher temperature than the alkanol boils so that the alkanol is distilled at a temperature below the boiling temperature range des.solvent can be removed. The amides of the present invention can also be prepared by the lower alkoxy ester of xanthene or xanthondicarboxylic acid themselves under the same conditions as for that

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Ester mit dem entsprechenden Aminoalkylamin umsetzen läßt.Can react ester with the corresponding aminoalkylamine.

E. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auch herstellen, indem das Xanthen- oder Xanthondicarbonsäureazolid 1 bis 24 Stunden lang bei Temperaturen von 25 - 175⁰C mit oder ohne ein aprotisches Lösungsmittel mit einem Diamin oder einem tert.-Aminoalkohol und einer katalystischen Menge eines Alkoxids umsetzt. Typische, verwendbare Azolide sind beispielsweise Imidazolide, 1,2,3-Triazolide und dergl.E. The compounds of the invention can also be prepared by the xanthene or Xanthondicarbonsäureazolid 1 to 24 hours at temperatures from 25 to 175 ⁰ C, with or without an aprotic solvent with a diamine or a tertiary amino alcohol and a quantity of an alkoxide katalystischen implements. Typical azolides that can be used are, for example, imidazolides, 1,2,3-triazolides and the like.

2. Die Ester der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, indem man die Xanthen- oder Xanthondicarbonsäure oder deren aktiviertes Salz sich mit einem Aminoalkylhalogenid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Isopropanol, umsetzen läßt. Der Aminoalkylteil des Reaktionsteilnehmers ist der gleiche wie vorstehend in 1A, Die Reaktionsbedingungen können in Gegenwart oder Abwesenheit einer aktivierenden Gruppe, wie anorganischen Kationen, z.B. Natrium oder Silber, oder organischen Aktivatoren, wie-z.B. Benzyltrimethylammoniumchiorid, innerhalb eines Temperaturbereichs von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels zwischen 6 bis 72 Stunden variieren. Diese Aktivatoren .können in stöchiometrischen oder katalytischen Mengen vorliegen. Da die Reaktionszeit mit diesen Aktivatoren erheblich reduziert wird, wird vorzugsweise unter Bedingungen gearbeitet, bei denen eine katalytische Menge Benzyltrimethylammoniumchlorid eingesetzt und die Reaktion 6 bis 18 Stunden lang bei Rückflußtemperatur des Isopropanols durchgeführt wird.2. The esters of the present invention can be prepared by adding the xanthene or xanthondicarboxylic acid or their activated salt reacts with an aminoalkyl halide in a suitable organic Solvents such as chloroform or isopropanol to react. The aminoalkyl portion of the reactant is the same as above in Figure 1A, Die Reaction conditions can be in the presence or absence of an activating group such as inorganic Cations, e.g. sodium or silver, or organic activators, e.g. Benzyltrimethylammonium chloride, within a temperature range from room temperature to the reflux temperature of the solvent used vary between 6 to 72 hours. These activators can be used in stoichiometric or catalytic amounts are present. Since the reaction time is considerably reduced with these activators, conditions are preferred worked, in which a catalytic amount of Benzyltrimethylammoniumchlorid used and the The reaction is carried out for 6 to 18 hours at the reflux temperature of the isopropanol.

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3. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können stellt werden, indem man einen nach üblichen Verfahren hergestellten Xanthen- oder Xanthon-w-halogenalkyldiester oder ein nach üblichen Verfahren hergestelltes Xanthen- oder Xanthon-tw-halogenalkyldiamid der Formel3. The compounds of the invention can be prepared by using a conventional method produced xanthene or xanthone-w-haloalkyl diesters or a xanthene or xanthone tw-haloalkyldiamide prepared by customary processes the formula

HaI-A-YHaI-A-Y

in der Z, Y und A die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, sich mit einem Amin der Formelin which Z, Y and A have the meanings given above and Hal is a chlorine, bromine or iodine atom means yourself with an amine of the formula

6 7
in der R und R (niedere) Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, der einem Dialkylaminorest im allgemeinen äquivalent ist, umsetzen läßt. Der Xanthen- oder Xanthon-w-halogenalkyldiester und das Xanthen- oder Xanthon-w-rhalogenalkyldiamid können hergestellt werden, indem man ein Xanthen- oder Xanthondicarbonylchiorid mit einem w-Halogenalkanol oder einem w-Halogenalkylamin in einem geeigneten Lösungsmittel zu den jeweiligen Produkten umsetzt. Das Halogenatom in der vorstehenden Formel ist vorzugsweise ein Brom- oder Jodatom, pie Reaktion wird in Gegenwart einer stöchiometrischen Menge eines Mittels durchgeführt, durch das die im Verlauf der Reaktion gebildete Säure wirksam entfernt wird. Als Säure bindende Reagentien eignen sich-wasserfreies Natrium- oder Kaliumcarbonat, Kaliumbicar-6 7
in which R and R denote (lower) alkyl radicals or, together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a heterocyclic radical which is generally equivalent to a dialkylamino radical. The xanthene or xanthone-w-haloalkyl diester and the xanthene or xanthone-w-rhaloalkyldiamide can be prepared by reacting a xanthene or xanthone dicarbonyl chloride with a w-haloalkanol or a w-haloalkylamine in a suitable solvent to give the respective products. The halogen atom in the above formula is preferably a bromine or iodine atom, the reaction is carried out in the presence of a stoichiometric amount of an agent by which the acid formed in the course of the reaction is effectively removed. Suitable acid-binding reagents are - anhydrous sodium or potassium carbonate, potassium bicarbonate -

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bonat oder zusätzliche Äquivalente des Amins. Als Lösungsmittel kommen nichtprotonische organische Flüssigkeiten wie Toluol, Chloroform, Diäthyläther und Dioxan in Betracht. Bedingungen, unter denen sich die Komponenten 3 his 72 Stunden lang bei 50 - 15Q⁰C in Äthanol in Gegenwart von Kaliumiodid umsetzen können, werden bevorzugt.bonat or additional equivalents of the amine. Suitable solvents are non-protonic organic liquids such as toluene, chloroform, diethyl ether and dioxane. Under which the components at 50 for 72 hours conditions his 3 - can implement 15Q ⁰ C in ethanol in the presence of potassium iodide, are preferred.

4. Die sekundären oder primären Aminoderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen, vorstehend unter 1 genannten Verfahren hergestellt werden, wenn die Reaktionsfähigkeit der Aminogruppe des Amino alkanols durch Bildung eines Salzes oder vorzugsweise durch Substitution durch einen leicht entfernbaren blockierenden Rest, z.B. einen Trifluoracetyl- oder einen CJarbobenzoxyrest und dergl., in geeigneter Weise blockiert und der blockierte Rest anschließend mit geeigneten Verfahren, wie z.B. schwach saure Hydrolyse oder katalytische Reduktion, entfernt wird.4. The secondary or primary amino derivatives of the invention Compounds can be prepared by various processes mentioned under 1 above if the reactivity of the amino group of the amino alkanol by formation of a salt or preferably by substitution by an easily removable blocking residue, e.g. a trifluoroacetyl or a carbobenzoxy radical and the like., blocked in a suitable manner and the blocked residue subsequently by suitable methods, e.g. weak acid hydrolysis or catalytic reduction.

5. Die primären Aminoderivate der erfindungsgemäßen5. The primary amino derivatives of the invention

1 2 Verbindungen, in denen R und R Wasserstoffatome bedeuten, lassen sich herstellen, indem man die entsprechenden Disäuren in Cyanoalkylderivate der Formel1 2 compounds in which R and R are hydrogen atoms mean, can be prepared by converting the corresponding diacids into cyanoalkyl derivatives of the formula

in der Z, Y und A die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, überführt und diese Cyanoalkylderivate beispielsweise durch Hydrierung über einem Platinoxid- oder Raney-Uickelkatalysator im Verlauf von' 3 bis 73 Stunden bei 25 - 75°C in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Äthanol oder Essigsäure, beiin which Z, Y and A have the meanings given above, and these cyanoalkyl derivatives for example by hydrogenation over a platinum oxide or Raney nickel catalyst in the course of ' 3 to 73 hours at 25-75 ° C in the presence of a solvent such as ethanol or acetic acid

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einem Wasserstoffdruck von etwa 4,22 kg/cm oder weniger zu primären Aminoderivaten reduziert» Um die Bildung von sekundären oder tertiären Aminen als Nebenprodukten zu verhindern, kann zusammen mit nichtsauren Lösungsmitteln Ammoniak verwandt werden.a hydrogen pressure of about 4.22 kg / cm or less reduced to primary amino derivatives »Um the formation of secondary or tertiary amines as To prevent by-products, ammonia can be used in conjunction with non-acidic solvents.

6. Andere Verbindungen der Formel I, in der Z ein Sauerstoffatom bedeutet, lassen sich durch Oxidation der entsprechenden Xanthenverbindungen herstellen. Die Oxidation kann beispielsweise im Verlauf von 15 Minuten bis 12 Stunden durch Luftoxidation in einer eine katalytische Menge Tetramethylammoniumhydroxid (Triton B) enthaltenden Pyridinlösung durchgeführt werden.6. Other compounds of the formula I in which Z is an oxygen atom can be prepared by oxidation of the corresponding xanthene compounds. The oxidation can be carried out, for example, in the course of 15 minutes to 12 hours by air oxidation in a pyridine solution containing a catalytic amount of tetramethylammonium hydroxide (Triton B).

7. Andere Verbindungen der Formel I, in der Z Hp bedeutet-, lassen sich durch Reduktion der entsprechenden Xanthonverbindungen herstellen. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrierung der Xanthonverbindungen in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt werden.7. Other compounds of the formula I in which Z denotes Hp can be prepared by reducing the corresponding xanthone compounds. The reduction can be carried out, for example, by hydrogenating the xanthone compounds in the presence of a palladium catalyst.

Die als Zwischenprodukte erhaltenen Xanthen- and Xanthondicarbonsäur^verbindungen sind beispielsweise aus J. Pharm. Soc. Japan, jjJ3, 462 (1933)» Ber. 44, 852 (1911), Beil. Ji3, 499 und Chemical Abstracts, 37, 374¹ allgemein bekannt.The xanthene and xanthondicarboxylic acid compounds obtained as intermediates are, for example, from J. Pharm. Soc. Japan, yyY3, 462 (1933) »Ber. 44, 852 (1911), Beil. Ji3, 499 and Chemical Abstracts, 37, 374 ¹ generally known.

Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to illustrate the invention.

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example 1

Bis-(3-diäthylaminopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-diearboxyIatdihydrochlorid Bis (3-diethylaminopropyl) -9-oxoxanthene-2,7-diearboxyate dihydrochloride

14,2 g (0,05 Mol) Xanthon-2,7-dicarbonsäure wurden mit 150 ml (2,1 Mol) Thionylchlorid und 100 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die erhaltene Lösung wurde drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, und dann wurden das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 500 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat, das das Xanthon-2,7-dicarbonsäurechlorid enthielt, wurde mit 17 g (0,13 Mol) 3-Diäthylamino-1-propanol behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und 3 Tage lang stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit einer 15 %igen Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Diese Lösung wurde mit einer verdünnten Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst und mit äthanolischer HCl in das Dihydrochlorid überführt. Das Produkt wurde mit Diäthyläther ausgefällt, filtriert und mit Isopropanol/Methanol gereinigt, wobei 8,7 g (29,8 %) Bis-(3-diäthylaminopropyl)· 9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid erhalten wurden; P. 269, 5 - 270,5⁰C14.2 g (0.05 mol) of xanthone-2,7-dicarboxylic acid were mixed with 150 ml (2.1 mol) of thionyl chloride and 100 ml of dry tetrahydrofuran. The resulting solution was refluxed for three hours and then the solvent and excess thionyl chloride were removed on a steam bath under reduced pressure. The residue was dissolved in 500 ml of dry methylene chloride, treated with activated charcoal and filtered. The filtrate, which contained the xanthone-2,7-dicarboxylic acid chloride, was treated with 17 g (0.13 mol) of 3-diethylamino-1-propanol. The resulting mixture was refluxed for 1 1/2 hours and allowed to stand for 3 days. The solvent was removed and the residue was dissolved in dilute hydrochloric acid and washed with methylene chloride. The aqueous layer was made basic with a 15% sodium carbonate solution and extracted with methylene chloride. This solution was washed with a dilute sodium carbonate solution and with water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in isopropanol and converted into the dihydrochloride with ethanolic HCl. The product was precipitated with diethyl ether, filtered and purified with isopropanol / methanol, 8.7 g (29.8 %) of bis (3-diethylaminopropyl) .9-oxoxanthene-2,7-dicarboxylate dihydrochloride being obtained; P. 269, 5 to 270.5 ⁰ C.

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Example 2

BIs-C 3-di-η-butyl aminopropyl )-9-oxoxanthen—2,7-diearbοxylat-dihydrochiorid BIs-C 3-di-η-butyl aminopropyl) -9-oxoxanthene-2,7-di-oxylate dihydrochloride

Hack dem Verfahren des Beispiels 1 wurden 28,4 g (0,1 Mol) Xanthon-2,7—dlcarbonsäure in das entsprechende BisäureChlorid überführt 'Und mit 38 g (G,20 Mol) 3-Bin-buty 1 amino-1-propanol umgesetzt, wobei 9,0-g (12,9 %) des Bihydrochlorids von Bis—(.3-di-n-butylaminopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylat erhalten wurden;: F. 222,5 ·Hacking the procedure of Example 1, 28.4 g (0.1 Mol) of xanthone-2,7-dlcarboxylic acid into the corresponding Bisacid chloride transferred 'And with 38 g (G, 20 mol) of 3-bin-buty 1 amino-1-propanol reacted, with 9.0 g (12.9%) of the bihydrochloride of bis (. 3-di-n-butylaminopropyl) -9-oxoxanthene-2,7-dicarboxylate were obtained ;: F. 222.5

223,5 G- aus Isopropanol.223.5 G- from isopropanol.

Example 3

IT,.H ' -Bis-(3-di-n—butylaminopropyl)-9-oxoxanthen—2 ,,7-dicarboxamid IT, .H '-Bis- (3-di-n-butylaminopropyl) -9-oxoxanthene-2, 7-dicarboxamide

28,4 g (0,1 Mol) Xanthon-2,7-dicarbonsäure wurden mit 200 ml (2,8 Mol) Thionylchlorid und 200 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. ■ Bie erhaltene Lösung wurde zwei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden unter vermindertem Brück bei einer Temperatur unt_er=-60°G entfernt. Bann wurde trockenes Benzol zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde zur Entfernung der letzten Spuren Thionylchlorid auf ecwa die Hälfte ihres Volumens und anschließend zu einem festen Rückstand konzentriert. Bieser Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit 37,2 g (0,2 Mol) HjH-Bi-n-butylpropylendiamin, das langsam zugesetzt wurde, behandelt. Hach 5minütigem Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Brück entfernt. Bie erhaltene Substanz wurde zwischen Chloroform und einer 5 folgen Hatriumhydroxidlösung verteilt. Bie28.4 g (0.1 mol) of xanthone-2,7-dicarboxylic acid were mixed with 200 ml (2.8 mol) of thionyl chloride and 200 ml of dry tetrahydrofuran. The resulting solution was refluxed for two hours, and the solvent and the excess thionyl chloride were removed under reduced bridge at a temperature below = -60 ° G. Dry benzene was added and the resulting solution was concentrated to about half its volume to remove the last traces of thionyl chloride and then concentrated to a solid residue. This residue was dissolved in methylene chloride and treated with 37.2 g (0.2 mol) of HjH-Bi-n-butylpropylenediamine, which was slowly added. After stirring for 5 minutes, the solvent was removed under reduced bridge. Bie resulting material was partitioned between chloroform and a 5 Hatriumhydroxidlösung follow. Bie

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abgetrennte Chloroformschicht und die zwei Chloroforrcwaschlösungen der wäßrigen Schicht wurden vereinigt, ■mit Wasser gewaschen, (über wasserfreiem Magnesiumsulfat) getrocknet und unter vermindertem Druck zu^einem festen Rückstand konzentriert. Dieser Rückstand wurde aus Diäthyläther umkristallisiert,, wobei 17 g (27,4 %) Ή,Έ ^l-Bis(3-d.i-n-butylaminopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxamid erhalten wurden; F. 89 - 92°C.The separated chloroform layer and the two chloroform washing solutions of the aqueous layer were combined, washed with water, dried (over anhydrous magnesium sulfate), and concentrated under reduced pressure to a solid residue. This residue was recrystallized from diethyl ether, 17 g (27.4 %) of Ή, Έ ^l -bis (3-di-n-butylaminopropyl) -9-oxoxanthene-2,7-dicarboxamide were obtained; M.p. 89-92 ° C.

Example 4

Bis~( 3-di-n-butylaminopropyl)-xantlien-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid Bis ~ (3-di-n-butylaminopropyl) -xantliene-2,7-dicarboxylate dihydrochloride

17,4 g (.0,06 Mol) Xanthen-2,7-dicarbonsäure wurden mit loo'ml (1,4 Mol) Thionylchlorid und 4 Tropfen Pyridin versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel und das Überschüssige Thionylchlorid wur-den entfernt. Das als Zwischenprodukt erhaltene DisäureChlorid in Benzol-Methylenchlorid wurde mit 24 g (0,13 Mol) 3-Di-n-butylamino-1-propanol umgesetzt, wobei drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde entfernt, und der Rückstand wurde zwei Tage lang stehengelassen. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und 10 %iger Salzsäure verdünnt.· Die organische Schicht und zwei Methylenchlorid-Waschlösungen der wäßrigen Schicht wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und unter vermindertem Druck zu einem festen Rückstand konzentriert. Dieser wurde mit Isopropanol gereinigt, wobei 12,9 g (29,6 %) Bis-(3-di-n-butylaminopropyl)-xanthen-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid erhalten wurden; P. 187,5 190⁰C. 17.4 g (.0.06 mol) of xanthene-2,7-dicarboxylic acid were admixed with 100 ml (1.4 mol) of thionyl chloride and 4 drops of pyridine. The resulting solution was refluxed for 4 hours and the solvent and excess thionyl chloride removed. The intermediate diacid chloride in benzene-methylene chloride was reacted with 24 g (0.13 mol) of 3-di-n-butylamino-1-propanol while refluxing for three hours. Most of the solvent was removed and the residue was allowed to stand for two days. The residue was diluted with methylene chloride and 10% hydrochloric acid. The organic layer and two methylene chloride washes of the aqueous layer were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was filtered and concentrated under reduced pressure to a solid residue. This was purified with isopropanol to give 12.9 g (29.6 %) of bis (3-di-n-butylaminopropyl) xanthene-2,7-dicarboxylate dihydrochloride; P. 187.5 190 ⁰ C.

209885/1390209885/1390

Example 5

Έ,H'-Bis-(3-di-n-butylaminopropyl)-xanthen-2,7-dicarboxamid ■ . ^:- ■ Έ , H'-bis (3-di-n-butylaminopropyl) -xanthene-2,7-dicarboxamide ■. ^: - ■

Eine alkoholische Lösung des in Beispiel 3 hergestellten Έ ,Έ' -Bis- (3-di-n-butylaminopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxamide kann mit einem Palladiumkatalysator zur Hydrierung verwendet werden, wobei das ¥,N^f-Bis-(3-di-n-butylaminopropyl)-xanthen-2,7-dlcarboxamid erhalten wird.An alcoholic solution of the Έ, Έ '-Bis- (3-di-n-butylaminopropyl) -9-oxoxanthene-2,7-dicarboxamide prepared ^{in Example 3 can be used for hydrogenation with a palladium catalyst, the ¥, N f} - Bis- (3-di-n-butylaminopropyl) -xanthene-2,7-dlcarboxamide is obtained.

Example 6

lach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei nur das 3-Diäthylaminopropanol durch das entsprechende Moläquivalent 3-Piperidinopropanol, 5-Dimethylamino-2,2-dimethylpentanol, 3-Dicyclohexylaminopropanol und 3-Morpholinopropanol ersetzt-wurde, ließen sich die nachstehenden Verbindungen, nämlich das Bis-(3-piperidinopropyl)-9-oxoxantlien-2,7-dicarboxylat-dihydroChlorid, Bis- (5-dimeJbiiylamino-2,2-dimethylpentyl)-9-oxoxanthen-2,7-dlcarboxylatdihydrochlorid, Bis-(3-dicyclohexylaminopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid und das Bis-(3-morpholinopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid, herstellen.Follow the procedure of Example 1 using only the 3-diethylaminopropanol by the corresponding molar equivalent of 3-piperidinopropanol, 5-dimethylamino-2,2-dimethylpentanol, 3-dicyclohexylaminopropanol and 3-morpholinopropanol was replaced, the following compounds, namely bis- (3-piperidinopropyl) -9-oxoxantliene-2,7-dicarboxylate dihydrochloride, Bis (5-dimethylamino-2,2-dimethylpentyl) -9-oxoxanthene-2,7-dlcarboxylate dihydrochloride, Bis- (3-dicyclohexylaminopropyl) -9-oxoxanthene-2,7-dicarboxylate dihydrochloride and bis- (3-morpholinopropyl) -9-oxoxanthene-2,7-dicarboxylate dihydrochloride, produce.

Diese Verbindungen wurden durch Reduktion in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in die entsprechenden Xanthendicarboxylatverbindungen überführt.These compounds were reduced in the presence of a palladium catalyst into the corresponding xanthene dicarboxylate compounds convicted.

Beispiel 7 ',-.-.. Example 7 ', -.- ..

Nach dem Verfahren des Beispiels 3y wobei nur das'N,E-Din-butylpropylendiamin durch die entsprechenden Moläquivalente 3-Pyrrolidinopropylamin und 3- (If-Methylpiperazino) -Following the procedure of Example 3y using only the N, E-Din-butylpropylenediamine by the corresponding molar equivalents of 3-pyrrolidinopropylamine and 3- (If-methylpiperazino) -

209885/1390209885/1390

propylamin ersetzt wurde, ließen sich die nachstehenden Verbindungen, nämlich das N,N'-Bis-(3-pyrrolidinopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxamid und das N,Ή'-Bis- £3-(N-methylpiperazino)-propyl] -9-oxoxanthen-2,7-dicarboxamid herstellen.propylamine was replaced, the following compounds, namely the N, N'-bis (3-pyrrolidinopropyl) -9-oxoxanthene-2,7-dicarboxamide and the N, Ή '-Bis-£ 3- (N-methylpiperazino ) -propyl] -9-oxoxanthene-2,7-dicarboxamide.

Diese Verbindungen wurden durch Reduktion in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in die entsprechenden Xanthendicarboxamidverbindungen überführt.These compounds were converted into the corresponding xanthene dicarboxamide compounds by reduction in the presence of a palladium catalyst convicted.

Example 8

Ein Beispiel für die Zusammensetzung von Hartgelatinekapseln wird wie folgt dargestellt:An example of the composition of hard gelatin capsules is shown as follows:

Pro KapselPer capsule

(a) Bis-(3-diäthylaminopropyl)-9-oxoxanthen-(a) bis (3-diethylaminopropyl) -9-oxoxanthene-

" 2,7-dicarboxylatdibydrochlorid 200 mg"2,7-dicarboxylate dibydrochloride 200 mg

(b) Talkum ' 35 mg(b) Talc 35 mg

Die Formulierung wurde hergestellt, indem die trockenen Pulver von (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb geleitet und gut vermischt wurden. Das Pulver wurde anschließend in Hartgelatinekapseln Nr. 0 mit einer Nettofüllung von 235 mg pro Kapsel gefüllt.The formulation was prepared by passing the dry powders of (a) and (b) through a fine mesh sieve and mixed well. The powder was then placed in No. 0 hard gelatin capsules with a net filling of 235 mg per capsule filled.

Example 9

Ein Beispiel für die Zusammensetzung von Tabletten wird wie folgt dargestellt:An example of the composition of tablets will be shown as follows:

Per tablet

(a) Bis-(3-diäthylaminopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid 100 mg(a) Bis (3-diethylaminopropyl) -9-oxoxanthene-2,7-dicarboxylate dihydrochloride 100 mg

209885/1390209885/1390

Pro 'tablet

(b) Weizens.tärke 15 ag(b) Wheat starch 15 ag

(c) Lactose · 33*5 mg(c) lactose x 33 * 5 mg

(d) Magnesiumstearat . ' 1i5 mg(d) magnesium stearate. '15 mg

Herstellung! Durch Vermischen von Lactose mit der Stärke und der granulierten Stärkepaste erhaltene Granalien wurden getrocknet,, gesiebt und mit dem Wirkstoff* und Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten verpreßt, die je 150 mg wogen.Manufacture! By mixing lactose with the starch and the granules obtained from the granulated starch paste were dried, sieved and mixed with the active ingredient * and Magnesium stearate mixed. The mixture became tablets pressed, each weighing 150 mg.

Example 10

Ein Beispiel für die Zusammensetzung von Pillen wird wie folgt dargestellt:An example of the composition of pills is shown as follows:

Pro PillePer pill

(a) Bis-(3-diäthylaminopropyl)-9-oxoxanthen-2,7-dicarboxylatdihydrochlörid TQO mg(a) Bis (3-diethylaminopropyl) -9-oxoxanthene-2,7-dicarboxylate dihydrochloride TQO mg

(b) Starke (Mais) . - ■ 90 mg(b) Starch (corn). - ■ 90 mg

(c) Hüssige Glucose , ' . 10 rag ■(c) Liquid glucose, '. 10 rag ■

Die Pillen wurden hergestellt, indem der Wirkstoff mit der Stärke vermischt und anschließend flüssige Glucose unter gründlichem Kneten zugesetzt wurde, wobei eine plastische Masse entstand. Die Pillen wurden anschließend aus der plastischen Pillenmasse herausgeschnitten und geformt» . ■The pills were made by using the active ingredient the starch mixed and then liquid glucose was added with thorough kneading, with a plastic mass was created. The pills were subsequently cut out of the plastic pill mass and shaped ». ■

Beispiel, 11 . ' Example, 11 . '

Sirup, der 2 Gew.-% Bls-(3-diäthylaminopropyl)-9-oxoxanthen-SjT-dicarboxylatdihydro.chi'orid pro Volumen den Sirups enthielt, wirde nach üblichen pharmazeutischen Verfahren gemäß der folgenden Formulierung hergestellt:. Syrup containing 2 wt -% contained BLS (3-diäthylaminopropyl) -9-oxoxanthen-SJT dicarboxylatdihydro.chi'orid per volume of the syrup of the following formulation according to Wirde prepared by conventional pharmaceutical procedures:

209885/1390209885/1390

Gramm, ·■ Gram, · ■

(a) Fein teiliges. BIs-(3~dIäthylamInxjpropyl!-9— oxoxanthen-2,7-di carboxylatdlhydracnlorld 2 »0(a) Finely divided. BIs- (3-diethylamine-hydroxypropyl! -9- oxoxanthene-2,7-di-carboxylate-hydracine world 2 »0

(b) Saccharose '33»3(b) sucrose '33 »3

(c) Chloroform ' 0,25(c) chloroform '0.25

(d) EFa triumbenzoat 0,4(d) EFa trium benzoate 0.4

(e) Methyl-p-hydroxybenzoat 0,02(e) methyl p-hydroxybenzoate 0.02

(f) Vanillin C,04(f) Vanillin C, 04

(g) Glycerin 1,5 (h) Gereijigtes Wasser ad 100,0 ml(g) Glycerin 1.5 (h) Purified water ad 100.0 ml

Example 12

Βίε-(3-diäthj^rIaT;i£icpropyl)-S'-ojioxa/· t η'-Τί-2,7-dIcarDoxj?- latdih.ydrocii'01'iä v/ui-ds r-.li bojalci-.iTVier^ i,^~~ :^Ί" *"". ~" ·..'i. Γ'.'.νί.·'." it !:.;:/'r j λΐ zertrat :iOL*i js teilen, das 10 £ J^r Oxoxantlienverciiidimg pro 454 g de;- fr-it dem Heilmittel versehenen Fufcters enthielt. Das Konzentrat wurde anschli.essend mit einer gemischten Getreideration verdünnt, wobei ein mit Heilmitteln vei-sehenes Futtermittel mit 50 mg dsr Oxoxanthenverbindung pro 454 -g dieses Futtermittels erhalten wurde.Βίε- (3-diethj ^r IaT; i £ icpropyl) -S'-ojioxa / · t η'-Τί-2,7-dIcarDoxj? - latdih.ydrocii'01'iä v / ui-ds r-.li bojalci -.iTVier ^ i, ^ ~~ : ^Ί "*"".~" · .. 'i. Γ '.'. Νί. · '. "It!:.;: /' Rj λΐ crushed: iOL * i js divide, which contained 10 £ J ^ r Oxoxantlienverciiidimg per 454 g de; - fr-it fufcters provided with the remedy The concentrate was then diluted with a mixed grain ration, a feed containing medicinal products containing 50 mg of the oxoxanthene compound per 454 g of this feed being obtained.

Example 13

Die folgende Formulierung int ein Beispiel für ein otaubpulver: The following formulation int an example of a dew powder:

pro kgper kg

(a) Bis-(3-diäthylaminopropylJ-^-oxoxanfchen-(a) Bis- (3-diethylaminopropylJ - ^ - oxoxane fchen-

2,T-dicarboxylatdihydrochlorid 20 g2, T-dicarboxylate dihydrochloride 20 g

(b) Silica-Aerogel 980 g(b) silica airgel 980 g

Das Staubpulver wurde durch inniges Vermischen der Be-The dust powder was made by intimately mixing the ingredients

20 9885/139020 9885/1390

BADBATH

IfIf

otäudieile hergestellt. Das Gemisch wurde anschließend in Medizinbeliältef gebracht.otäudieile manufactured. The mixture was then brought in medicine air.

Example 14

AIg Beispiel für eine Zusammensetzung für eine parenterale Injektion dient die folgende wäßrige Emulsion:AIg example of a composition for a parenteral The following aqueous emulsion is used for injection:

Jeder mlEach ml

enthält Bestandteile Mengecontains ingredients quantity

50 mg Bis-(3-diäthylaminopropyl)-^a-oxoxan-50 mg bis (3-diethylaminopropyl) - ^a -oxoxan-

then-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid 1,000 gthen-2,7-dicarboxylate dihydrochloride 1,000 g

100 mg Polyoxyätliylensorbitanmonooleat ■ 2,000 g100 mg polyoxyethylene sorbitan monooleate ■ 2,000 g

0,0064 g natriumchlorid . ' 0,128 g0.0064 g sodium chloride. 0.128 g

Wasser für Injektion ad 20,000mlWater for injection ad 20,000ml

Das Präparat des Beispiels 14 wurde hergestellt, indem man 0,64 g ET atrium chi orid in 100 ml Injektionswasser löste, das Polyoxyäthylensorbitanmonooleat mit dem Oxoxanthen mischte, den Wirkstoff und das Polyoxyäthylensorbitanmonooleat mit einer ausreichenden Menge der Lösung von natriumchlorid in Wasser versetzte, um 20 ml zu erhalten, das Gemisch schüttelte und anschließend 20 Minuten bei 110⁰C und einem Dampfdruck von 2,05 kg/cm in einem Autoklaven hielt. Das Präparat kann für eine Mehrfachdosierung in eine einzige Ampulle oder in 10 oder 20 Ampullen für Einzeldosierungen gefüllt werden.The preparation of Example 14 was prepared by dissolving 0.64 g of ET atrium chi orid in 100 ml of injection water, mixing the polyoxyethylene sorbitan monooleate with the oxoxanthene, adding a sufficient amount of the solution of sodium chloride in water to the active ingredient and the polyoxyethylene sorbitan monooleate to 20 ml, the mixture was shaken and then ^{kept in an autoclave at 110 °} C. and a vapor pressure of 2.05 kg / cm for 20 minutes. The preparation can be filled in a single ampoule for multiple dosing or in 10 or 20 ampoules for single dosing.

2098 85/13902098 85/1390

Claims

1. Compound of formula

N-A-Y-

in which Z is an oxygen atom or H,

and R ¹ and R ²

material;

Alkjlreste, Cycloalkylreste with

3 to 6 ring carbon atoms or alkenyl radicals with 3 to 6 carbon atoms, wherein the vinyl double bond not in the 1-position of the alkenyl radical

1 2

or R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine, 1- (lower) -Alkylpiperazine- or a morpholine- - represent, A is an alkylene radical with 2 to about 8 denotes carbon atoms and the adjacent Y and the amino nitrogen atom; by an alkylene chain of at least 2 carbon atoms are separated and Y is separated by an oxygen atom or the group J> K-R represents - in which R is Hydrogen atom or a (lower) alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, or their pharmaceutically acceptable acid addition salt.

2. A compound according to claim 1, in which A is an Alkylenrest.mit 2 to 6 carbon atoms, each of the groups' -! ■ C _R 2 is a di (lower) alkylamino or a dialken

12 mean ylaminorest or R and R together with the

Nitrogen atom to which they are attached, a pyrrolidine, Piperidine, N- (lower) -alkylpiperazine or a morpholine group.

209885/1390

3. Connection to. Claim 1 of the formula

ο ₁ ο ₁

in .der the substituent groups -C-O-A-N. ^ ρ in

2- and 7-position and Z is an oxygen atom or H ₂ , R and R * "are hydrogen atoms, (lower) alkyl radicals, cycloalkyl radicals with 3 to 6 ring carbon atoms or alkenyl radicals with 3 to 6 carbon atoms, where, the Vin _v l double bond not in 1-

12th

Position of the alkenyl radical, or R and R together with the nitrogen atom to which they are attached, a pyrrolidine ^, piperidine, N- (lower) -alkylpiperasine- or form a morpholine group and A is an alkylene radical having 2 to about 8 carbon atoms and the adjacent 0 and the amino nitrogen atom through an alkylene chain of at least 2 carbon atoms separates, or their pharmaceutically acceptable acid addition salt.

4. A compound according to claim 3, in which A e is an alkylene radical having 3 to 6 carbon atoms and each of the groups

a di (lower) alkylamino or a dialkenyl

■ - ^Rt - - 1 2

amine-red or R and R together with the nitrogen atom, to which they are bound, a pyrrolidine, piperidine, N- (nicder) -alkylpiperazine - or a morpholine group form.

"5. A compound according to claim 4, in which R and R ^{2 are} (lower) alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms.

2-0 9 8 85/ 1 3 902-0 9 8 85/1 3 90

BADORIO'MAL

• - 30 -

6. A compound according to claim 1 of the formula

TKJTKJ
II.

^ N-A-N-C

0 K "1

Il I ^ - ^K

in which the substituent groups -C-If-AK _o are in

IT 2- and 7-position and Z is an oxygen atom or Hp and R and R hydrogen atoms, (lower) alkyl radicals, Cycloalkyl radicals with 3 to 6 carbon atoms or Alkenyl radicals with 3 to 6 carbon atoms mean, the vinyl double bond not in the! Position

1 2

of the alkenyl radical or R and R together with the nitrogen atom to which they are bonded form a pyrrolidine, Piperidine, N- (lower) -alkylpiperazine or a morpholine group and A is an alkylene radical with 2 to about 8 carbon atoms and its adjacent amide nitrogen atom and amino nitrogen atom through an alkylene chain of at least 2 carbon atoms separates and R is a hydrogen atom or a (lower) Alkyl radical means

or their pharmaceutically acceptable acid addition salt.

7. A compound according to claim 6, in which R is a hydrogen atom, A is an alkylene radical with 3 to 6 carbon atoms and each of the groups ~ ^ r2 is a di- (lower) -alkyl-

signify amino or a Dialkenylaminorei t or R ¹

and R together with the nitrogen atom to which they are attached, a PyrroLLdin-, Piperidin-, N- (lower) -AlkylpiperazLn- or form a morpholine group.

209885/1390

BATH

IiIi

1 ρ

8. A compound according to claim 7, in which R and R (lower) Denote alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms.

9. Pharmaceutical agent in dosage unit form, consisting of a significant amount of a pharmaceutical carrier and about 0.1 to 500 mg of a compound according to claim 1.

10. A method for preventing or inhibiting a virus infection, characterized in that one is a warm-blooded animal an effective amount of a compound of claim 1 is administered.

11. Process for the preparation of a compound of the formula

- _ ι ρ

in which Z is an oxygen atom or Hp and R and R are hydrogen atoms, (lower) alkyl radicals, cycloalkyl radicals with up to 6 ring carbon atoms or alkenyl radicals with 3 to 6 carbon atoms, with the vinyl double bond not in the 1-position of the alkenyl radical

1 2
det, or R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine, Έ- (lower) -alkylpiperazine or a morpholine group, A is an alkylene radical with 2 to about 8 carbon atoms and its neighboring group Y and the amino nitrogen atom are separated by an alkylene chain of at least 2 carbon atoms and Y is an oxygen atom or the group ^ HR in which R is a hydrogen atom

2 0 9 8 8 5 / 139.0

or represents a (lower) alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms,

or their pharmaceutically acceptable acid addition salt, characterized in that one

(1) a xanthan or xanthone dicarboxylic acid or their reactive derivative of the formula

WC

C -W

in the Z has the meaning given in the text · and Vif an Ilydroxy, a halogen atom, an azolide, a means lower alkoxy radical or a suitable metal cation, with an anin of the formula

Ii-Y-A-If

implements, in which A and Y the abovementioned meaning

'45
do / 'en have and R and R have the same meanings

1 ?
as mentioned above for R and R ", where, when W represents a metal cation, Y is an oxygen atom.,

(2) a xanthene or xanxhone-w-haloperalkyldorivat the formula

Hal -A-Y-C-Hal -A-Y-C-

C-Y-A-HaIC-Y-A-HaI

• 20988S / 1390

in which Z, Y and A are those mentioned above. Meanings and Hai means a chlorine, bromine or iodine atom, with an amine of the formula

H-ii

^>s> * 7

R '

converts, in which R and R '(lower) alkyl radicals with 1 to 6 carbon atoms, pyrrolidine, piperidine, N- (lower) -alkylpiperazine- or morpholine residues are present *

(3) when R and R are hydrogen atoms in the formula, a cyanoalkyl derivative of the formula

in which A, Y and Z have the meanings given above, reduced,

(4) when "Z denotes an oxygen atom in the formula I, _s the corresponding xanthene compound of the formula I, in which Z denotes Hp, oxidizes, and

(5) when ZH is ₂ in Formula 1, the corresponding Xanth on compound of formula I in which Z represents an oxygen atom, is reduced.

For: Richardson-MenPell Ine » New York, N» y / _s V.St, A.

<Dr.H.J.wolff) Lawyer

209885/1390