DE2232532A1 - BIS-N-HETEROCYCLIC COMPOUNDS WITH CHEMOTHERAPEUTIC PROPERTIES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION - Google Patents
BIS-N-HETEROCYCLIC COMPOUNDS WITH CHEMOTHERAPEUTIC PROPERTIES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTIONInfo
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- C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Description
FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius Es BrüningFARBWERKE HOECHST AG formerly Master Lucius Es Brüning
Aktenzeichen:File number:
Datum: . 26. Juni 1972Date: . June 26, 1972
HOE 72/F 191 Dr.KM/srHOE 72 / F 191 Dr.KM/sr
Bis-N-heterocyclische Verbindungen mit chemotherapeutischen Eigenschaften und Verfahren zu ihrer- HerstellungBis-N-heterocyclic compounds with chemotherapeutic Properties and method of their manufacture
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Bis-N-heterocyclische Verbindungen der FormelThe present invention relates to bis-N-heterocyclic compounds of the formula
(X)(X)
worin ein A unabhängig vom anderen A ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom bedeutet und B Wasserstoff bedeutet, falls A Kohlenstoff ist oder B eine zweite Bindung zwischen Stickstoff und Stickstoff bedeutet, falls A Stickstoff bedeutet (in anderen Worten: beide A sind entweder N oder C oder ein A ist N, das andere C),in which one A, independently of the other A, denotes a carbon or nitrogen atom and B denotes hydrogen, if A Is carbon or B is a second bond between nitrogen and nitrogen, if A is nitrogen (in others Words: both A are either N or C or one A is N, the other C),
R eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen; eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe, in der als Substituenten eine oder mehrere Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Alkylamino-, Methyl-, Trifluormethyl-, Nitrogruppen, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Cyano-, Carboxyl- oder SulfonsäurenR is an alkyl, alkenyl or alkynyl group with 1 to 6 carbon atoms; an unsubstituted or substituted phenyl group in which one or more hydroxy, methoxy, amino, Alkylamino, methyl, trifluoromethyl, nitro groups, fluorine, Chlorine or bromine atoms or cyano, carboxylic or sulfonic acids
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/2/ 2
gruppe auftreten; eine Aralkylgruppe, wie die Benzylgruppe, in der der Phenylkern auch durch Substituenten wie vorstehend genannt substituiert sein kann; oder eine heterocyclische Gruppe, wie eine Nitrofurylgruppe, bedeutet, R1 und R1 1 Wasserstoff oder eine Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Alkylamino-, Methyl-, Trifluormethyl- oder Nltrogruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyano-, Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppe bedeuten.group occur; an aralkyl group, such as the benzyl group, in which the phenyl nucleus can also be substituted by substituents as mentioned above; or a heterocyclic group such as a nitrofuryl group, R 1 and R 1 1 is hydrogen or a hydroxy, methoxy, amino, alkylamino, methyl, trifluoromethyl or Nltrogruppe, a fluorine, chlorine or bromine atom or a Mean cyano, carboxyl or sulfonic acid group.
Im Sinne der Erfindung bevorzugte Gruppen R sind die Benzyl-, Nitrofuryl- und substituierte Phenylgruppen, in denen die bevorzugten Substituenten im Phenylkern ein oder mehrere Chlor atorae, Trifluormethyl- und Hydroxygruppen sind. Ebenso bevorzugt im Sinne der Erfindung für R1 und R1 1 sind H, Cl oderFor the purposes of the invention, preferred groups R are the benzyl, nitrofuryl and substituted phenyl groups in which the preferred substituents in the phenyl nucleus are one or more chlorine atoms, trifluoromethyl and hydroxyl groups. Likewise, the invention R 1 and R 1 1 is preferred in the sense are H, Cl or
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung der Bis-N-heterocyclischen Verbindungen der Formel (X), die im einzelnen als 3,3'-Bis-1,2,3-benzotriazin-4-one der Formel (I), 3,3 '-Bis-l^S^-tetrahydro-chinazolin-4-one der Fc?rmel (II) und 3-(l,2,3-Benzotriazin %-4-on)-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinazolin -4-one) der Formel (III) anzusprechen sind,The present invention furthermore relates to processes for the preparation of the bis-N-heterocyclic compounds of the formula (X), which are in detail as 3,3'-bis-1,2,3-benzotriazin-4-ones of the formula (I), 3,3 '-Bis-1 ^ S ^ -tetrahydro-quinazolin-4-ones of the formula (II) and 3- (1,2,3-Benzotriazin % -4-one) -3- (1,2 , 3,4-tetrahydroquinazolin -4-one) of the formula (III) are to be addressed,
IIII
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"1 III H "1 III H
in denen R, R1 und R1 1 die obengenannten Bedeutungen haben.in which, R 1 and R 1 R 1 have the abovementioned meanings.
Die Bis-N-heterocyclischen Verbindungen (X) der Erfindung haben gute chemotherapeutische Eigenschaften, vor allem gegen grampositive Bakterien. The bis-N-heterocyclic compounds (X) of the invention have good chemotherapeutic properties, especially against gram-positive bacteria.
In den folgenden Tabellen I, II und III werden Beispiele für
Bis-N-heterocyclische Verbindungen der Erfindung zusammen mit ihren Schmelzpunkten angegeben.In the following Tables I, II and III examples of
Bis-N-heterocyclic compounds of the invention are given along with their melting points.
Tabelle I
3,3'-BiS-I,2,3-Benzotriazin -4-one der Formel (I) Table I.
3,3'-BiS-I, 2,3-benzotriazin -4-ones of the formula (I)
Verbindung Nr.Connection no.
Schmelzpunkt in Grad CelsiusMelting point in degrees Celsius
3Q9885/1U93Q9885 / 1U9
/4/ 4
Tabelle II
3,3'-Bis-i,2,3,4-tetrahydrochinazolin -4-one der Formel IITable II
3,3'-bis-i, 2,3,4-tetrahydroquinazolin -4-ones of the formula II
Verbindung Nr.Connection no.
R1 · SchmelzpunktR 1 · melting point
in Grad Celsiusin degrees Celsius
7 8 97 8 9
IO 11IO 11
öV-cipublic transport ci
ClCl
Cl OHCl OH
-YoCc-YoCc
ClCl
ClCl
6-Cl6-Cl
H 214H 214
H 240-7H 240-7
H 270 (Zersetzung)H 270 (decomposition)
H 265-8 (Zers.)H 265-8 (decomp.)
6-Cl, 8-Cl H6-Cl, 8-Cl, H
209209
H 286H 286
3-(1,2,3-Benzotriazinyl-4-on )-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinazolin -4-one) der Formel III3- (1,2,3-Benzotriazinyl-4-one) -3- (1,2,3,4-tetrahydroquinazoline -4-one) of the formula III
Verbindunglink
Nr.No.
· Schmelzpunkt· Melting point
in Grad Celsiusin degrees Celsius
13 1413 14
6-N0r 6-N0 r
6-N0r 6-N0 r
298298
200200
O2NO 2 N
6 -Cl6 -Cl
291 (Zersetzung)291 (decomposition)
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Die erfindungsgemäß als Ausgahgsprodukte für die Herstellung der Bis-N-heterocyclischen Verbindungen der Erfindung verwendeten Verbindungen sind neue, N,Nf-(2-Aininobenzoyl)-hydrazine der allgemeinen Formel (IV)The compounds used according to the invention as starting products for the preparation of the bis-N-heterocyclic compounds of the invention are new, N, N f - (2-amino-benzoyl) hydrazines of the general formula (IV)
in derin the
undand
die oben angegebenen Bedeutungen haben.have the meanings given above.
In der folgenden Tabelle IV werden Beispiele von N,N'-(2-AminobenzoyD-nydrazJnai der Erfindung zusammen mit ihren Schmelzpunkten angegeben^ .In the following Table IV examples of N, N '- (2-aminobenzoyD-nydrazJnai of the invention together with their melting points indicated ^.
in Grad CelsiusMelting point
in degrees Celsius
Nr.link
No.
3Q9885/U493Q9885 / U49
Die obengenannten neuen Ausgangsprodukte N,Nl-(2-Ami-nobenzoyl).-hydrazine werden erfindungsgemäß entweder durch Umsetzung von geeigneten substituierten Anthranilsäureestern oder Anthranilsäurehalogeniden mit Hydrazin oder durch Umsetzung von geeignet substituierten Anthranilsäureestern, Anthranilsäurehalogenlden oder Isatosäureanhydriden mit substituierten Anthranilsäurehydraziden hergestellt.The above-mentioned new starting materials N, N l - (2-aminobenzoyl) .- hydrazines are produced according to the invention either by reacting suitable substituted anthranilic acid esters or anthranilic acid halides with hydrazine or by reacting appropriately substituted anthranilic acid esters, anthranilic acid halides or isatoic acid anhydrides with substituted anthranilic acid anhydrides.
Bei der Umsetzung von entsprechend substituierten Anthranilsäureestern oder Anthranilsäurehalogenlden mit Hydrazin werden vorzugsweise 2 Mol Anthranilsäureester oder -halogenide mit einem Mol Hydrazinhydrat oder -sulfat in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Dioxan,in Gegenwart einer Base, geeigneterweise einer tertiären Base,wie Pyridln öder Triäthylamin,bei Temperaturen von 0 bis Raumtemperatur zunächst drei Stunden lang und dann bei Rückflußtemperaturen 3 bis 8 Stunden lang zu den erfindungsgemäßen N,N'-symmetrisch disubstituierten Hydrazinen (IV) umgesetzt.When implementing appropriately substituted anthranilic acid esters or anthranilic acid halides with hydrazine are preferably 2 moles of anthranilic acid esters or halides with one mole of hydrazine hydrate or sulfate in a solvent such as benzene or dioxane in the presence of a base, suitably a tertiary base such as pyridine or triethylamine Temperatures from 0 to room temperature initially for three hours and then at reflux temperatures for 3 to 8 hours long to the N, N'-symmetrically disubstituted according to the invention Hydrazines (IV) implemented.
Bei der Umsetzung von geeignet substituierten Anthranilsäureestern, Anthranilsäurehalogeniden oder Isatosäureanhydriden mit substituierten Anthranilsäurehydraziden.werden vorzugsweise äquimolare !(engen der Reakt ions teilnehmer in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan oder Acetonitril, unter Rückfluß 4 bis 8 Stunden lang zu den gewünschten N,N'-disubstituierten Hydrazinen (IV) umgesetzt, die entweder symmetrisch oder asymmetrisch disubstituierten Verbindungen je nach Stellung der Substituenten in den Reaktionsteilnehmern sein können.When converting appropriately substituted anthranilic acid esters, Anthranilic acid halides or isatoic anhydrides with substituted anthranilic acid hydrazides are preferred equimolar! (narrow the reaction participants in a solvent, such as benzene, dioxane or acetonitrile, under reflux for 4 to 8 hours to give the desired N, N'-disubstituted Hydrazines (IV) implemented the either symmetrically or asymmetrically disubstituted compounds depending on the position of the substituents in the reactants may be.
Die neuen 3,3'-Bis-l,2,3-Benzotriazin -4-one (I) werden erfindungsgemäß aus den oben beschriebenen N,Nf-(2-Arainobenzoyl)-hydrazinen (IV) hergestellt. Dazu wird das entsprechende N,N'-(2-Aminobenzoyl)-hydrazin zweckmäßig in einemThe new 3,3'-bis-l, 2,3-benzotriazin -4-ones (I) are prepared according to the invention from the N, N f - (2-arrainobenzoyl) hydrazines (IV) described above. For this purpose, the corresponding N, N '- (2-aminobenzoyl) hydrazine is expediently in one
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polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dioxan, gelöst und mit einem anorganischen oder organischen Nitrit, wie Natriumnitrit, Amylnitrit oder Isoamylnitrit, in einer konzentrierten Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, bei -5° bis +5°C diazotiert. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird der Ansatz zunächst bei 0 C 3 bis 5 Stunden lang, dann bei Temperaturen von 0 C bis Raumtemperatur 1 bis 2 Stunden lang gerührt. Das Produkt wird durch Zugabe von Eiswasser in Ausbeuten von 50 bis 75 % der Theorie ausgefällt.polar organic solvent, such as dimethylformamide or dioxane, dissolved and with an inorganic or organic nitrite, such as sodium nitrite, amyl nitrite or isoamyl nitrite, in a concentrated mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid, diazotized at -5 ° to + 5 ° C. According to a preferred embodiment, the batch is stirred first at 0 C for 3 to 5 hours, then at temperatures from 0 C to room temperature for 1 to 2 hours. The product is precipitated in yields of 50 to 75 % of theory by adding ice water.
Die neuen 3, 3'-Bis-l,2, 3, 3-Tetrahydrochinazolin -4-one (II) werden erfindungsgemäß aus N,N'-(2-Aminobenzoyl)-hydrazinen (IV) hergestellt. Zweckmäßig wird eine Lösung des entsprechenden N,N'-(2-Aminobenzoyl)-hydrazins in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, vornehmlich einem alkoholischen Lösungsmittel, in Mischung mit einer verdünnten Mineralsäure, z. B. in Monomethyläthylenglykoi/2n H3SO4 (1 : 1), mit einer alkoholischen Lösung eines entsprechenden Aldehyds der· Formel RCHO gemischt, in der R die weiter oben genannte Bedeutung hat. Die Mischung wird 2 bis 6 Stunden lang erhitzt, vorzugsweise unter Rückfluß, und das gewünschte Produkt wird nach Aufarbeitung in Ausbeuten von 60 bis 80 % der Theorie erhalten.The new 3,3'-bis-1,2,3,3-tetrahydroquinazolin -4-ones (II) are prepared according to the invention from N, N '- (2-aminobenzoyl) hydrazines (IV). A solution of the corresponding N, N '- (2-aminobenzoyl) hydrazine in a water-miscible organic solvent, primarily an alcoholic solvent, mixed with a dilute mineral acid, e.g. B. in monomethylethylene glycol / 2n H 3 SO 4 (1: 1), mixed with an alcoholic solution of a corresponding aldehyde of the formula RCHO, in which R has the meaning given above. The mixture is heated for 2 to 6 hours, preferably under reflux, and the desired product is obtained after work-up in yields of 60 to 80% of theory.
Die neuen 3-(l,2, 3-Benzotriazinyl-4-on)-3-(l,2, 3,4-tetrahyd.rochinazolin -4-one) (III) werden erfindungsgemäß (Verfahren A) , aus den N,Nl-(2-Aminobenzoyl)-hydrazinen (IV) zunächst durch Behandlung mit Aldehyden der allgemeinen Formel RCHO, in· der R die weiter oben angegebene Bedeutung besitzt, und anschließend durch Diazotieren des Produktes mit einem anorganischen oder organischen Nitx'it in einer konzentrierten Mineralsäure unter analogen Versuchsbedingungen,hergestellt, wie oben für die Herstellung der Verbindungen I. und II beschrieben.The new 3- (l, 2, 3-benzotriazinyl-4-one) -3- (l, 2, 3,4-tetrahyd.roquinazolin -4-ones) (III) are according to the invention (process A), from the N , N l - (2-aminobenzoyl) hydrazines (IV) initially by treatment with aldehydes of the general formula RCHO, in which R has the meaning given above, and then by diazotizing the product with an inorganic or organic nitx'it in a concentrated mineral acid under analogous experimental conditions, prepared as described above for the preparation of the compounds I. and II.
/8/8th
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Die neuen 3-(1,2,3-Benzoträazinyl--4-on )-3-(l,2,3,4-tetrahydi-ochinazolinyl~4-one) (III) lassen sich auch erfindungsgemäß nach einer anderen Methode (Verfahren B) herstellen, nach der ein entsprechendem 3-Aniinobensotriaain· -4-on der fol genden Formel (V)The new 3- (1,2,3-benzotraazinyl-4-one) -3- (l, 2,3,4-tetrahydi-oquinazolinyl ~ 4-ones) (III) can also be used according to the invention according to another method (method B), according to which a corresponding 3-aniinobensotriaain · -4-one of fol following formula (V)
N— KH,N— KH,
in der R- die weiter oben angegebene Bedeutung hat, entweder mit einem Anthranilsäurederivat der Formel (VI)in which R- has the meaning given above, either with an anthranilic acid derivative of the formula (VI)
COXCOX
VIVI
in der R-' die weiter oben angegebene Bedeutung besitzt, und X eine niedere Alkoxygruppe, wie Methojcy und Äthoxy, oder ein Halogenatom, wie Chlor und Brom, bedeutet,oder mit einen Isatosäureanhydrid der Formel (VII)in which R- 'has the meaning given above, and X is a lower alkoxy group such as methojcy and ethoxy, or a Halogen atom, such as chlorine and bromine, means, or with one Isatoic anhydride of the formula (VII)
VIIVII
in der Il · die vcitnr eben angegebene Bedeutung besitzt, in einem polaren Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril, bei erhöhter Temperatur, vornehmlich bei 60°· Mk :iv0OC oci'-v uni <· r }iüi:kilußto;ui>oraturcn 4 bis 8 Stun-in which II has the meaning just given, in a polar solvent, such as dioxane, dimethylformamide or acetonitrile, at an elevated temperature, primarily at 60 ° Mk: iv0 O C oci'-v uni <r} iüi: kilußto; ui> oraturcn 4 to 8 hours
3 η Q 8 a F) /1 .3 η Q 8 a F) / 1.
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
den lang behandelt wird. Das so erhaltene Zwischenprodukt wird in einem organischen,mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gelöst, geeigneterweise in einem alkoholischen Lösungsmittel, in Mischung mit einei· verdünnten Mineralsäure, z. B, Monomethyläthylenglykol/2n H2SO4, und die Lösung wird mit einer alkoholischen Lösung eines Aldehyds der allgemeinen Formel BCHO, in der R die weiter oben angegebene Bedeutung besitzt, vorzugsweise unter Kückflußtemperaturen, 4 bis 8 Stunden lang umgesetzt. .which is treated for a long time. The intermediate product thus obtained is dissolved in an organic, water-miscible solvent, suitably in an alcoholic solvent, mixed with a dilute mineral acid, e.g. B, monomethylethylene glycol / 2n H 2 SO 4 , and the solution is reacted for 4 to 8 hours with an alcoholic solution of an aldehyde of the general formula BCHO, in which R has the meaning given above, preferably under reflux temperatures. .
Die als Ausgangsprodukte für das vorliegende Verfahren notwendigen 3-Aminobenzotriazin-4-one der Formel (V) lassen sich durch Diazotieren von Anthranilsäurehydraziden mit salpetriger Säure herstellen.The necessary starting materials for the present process 3-aminobenzotriazin-4-ones of the formula (V) can be by diazotizing anthranilic acid hydrazides with nitrous Making acid.
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Synthese von 3-(6-Nitro-l, 2, 3-benzotriazin~4~on-3~yl)--l,2,3~ benzotriazin-4-on.Synthesis of 3- (6-nitro-1,2,3-benzotriazin ~ 4 ~ on-3 ~ yl) - 1,2,3 ~ benzotriazin-4-one.
Erste Stufe; N-(5-Nitro-2~aminobenzoyl)-Nl-(2-arainobenzoyl)- First stage; N- (5-Nitro-2 ~ aminobenzoyl) -N l - (2-arainobenzoyl) -
hydrazinhydrazine
96g(O,46 Mol) 6-Nitro-isatosäureanhydrid und 69,7 g (0,46 Mol) Anthranilsäurehydrazid werden in 1,5 Liter Dioxan gelöst und 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Dioxan umkristallisiert. Ausbeute: 100 g (69 %), Schmelzpunkt 260-3°C.96g (0.46 mol) 6-nitro-isatoic anhydride and 69.7 g (0.46 mol) Anthranilic acid hydrazide are dissolved in 1.5 liters of dioxane and refluxed for 4 hours. The solvent will evaporated in vacuo and the residue recrystallized from dioxane. Yield: 100 g (69%), melting point 260-3 ° C.
% C % H % N % C % H% N
Berechnet: 53,3 4,1 22,2-Gefunden: 53,0 4,0 22,4Calculated: 53.3 4.1 22.2-Found: 53.0 4.0 22.4
Zweite Stufe: 3-(6-Nitro-l,2,3-benzotriazin-4~on-3-yl)-t 1,2, 3-benzotriazin-4--on Second stage: 3- (6-Nitro-l, 2,3-benzotriazin-4-on-3-yl) -t 1,2, 3-benzotriazin-4-one
Zu einer Lösung von 32 g (0,1 Mol) N~(5-Nitro-2-aminobenzoyl)-N'-(2-aminobenzoyl)-hydrazin in 50 ml Dioxan werden unter Rühren 75 ml konzentrierter HCl gegeben und 30 Minuten lang eine kalte Lösung von 15 g NaNO0 in 100 ml H0O zugetropft, wobei die Temperatur bei -5 bis +5 C gehalten wird. Die erhaltene Suspension wird 4 Stunden bei 0 C und anschließend bei Temperaturen von 0 bis Raumtemperatur 1 1/2 Stunden gerührt. 200 ml Eiswasser werden zugesetzt und die Mischung wird filtriert. Der Niederschlag wird im Vakuum getrocknet und aus Monomethyläthylenglykol zu gelben Kristallen umkristallisiert. Schmelzpunkt 225°C (Zersetzung) (27 g, 80 %).To a solution of 32 g (0.1 mol) of N ~ (5-nitro-2-aminobenzoyl) -N '- (2-aminobenzoyl) hydrazine in 50 ml of dioxane, 75 ml of concentrated HCl are added with stirring and for 30 minutes a cold solution of 15 g of NaNO 0 in 100 ml of H 0 O is added dropwise, the temperature being kept at -5 to +5 C. The suspension obtained is stirred for 4 hours at 0 C and then for 1 1/2 hours at temperatures from 0 to room temperature. 200 ml of ice water are added and the mixture is filtered. The precipitate is dried in vacuo and recrystallized from monomethylethylene glycol to give yellow crystals. Melting point 225 ° C (decomposition) (27 g, 80%).
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Synthese von 3-/ST, 8-Dichlor-l, 2, 3,4-teti'ahydro-2-(4-chlor~ phenyl)-chinazolin-4~on-3-yl7-l, 2, 3,4-tetrahydro-2-(4-chlorphenyl)-chinazolin-4-on. Synthesis of 3- / ST, 8-dichloro-1,2,3,4-teti'ahydro-2- (4-chloro ~ phenyl) -quinazolin-4-one-3-yl7-1,2,3,4-tetrahydro-2- (4-chlorophenyl) -quinazolin-4-one.
Erste Stufe: N-(2-Aminobenzoyl)-N'-(3,5~dichlor-2-amino- First stage: N- (2-aminobenzoyl) -N '- (3,5 ~ dichloro-2-amino-
benzoyl)-hydrazinbenzoyl) hydrazine
15 g (0,1 Mol) Antranilsäurehydrazid und 23 g (0,1 Mol) 6γ 8-Dichlorisatosäureanhydrid v/erden in 400 fnl Dioxan gelöst und 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird in Monomethyläthylenglykol bei 70°C gelöst. Nach Filtrieren wird das Filtrat eingeengt und Isopropanol wird zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert, Ausbeute: 28 g (82,6 %), Schmelzpunkt 221°C.15 g (0.1 mol) of antranilic acid hydrazide and 23 g (0.1 mol) of 6 γ 8-dichlorosate anhydride dissolved in 400 μl of dioxane and refluxed for 5 hours. The solvent is distilled off and the residue is dissolved in monomethylethylene glycol at 70.degree. After filtering, the filtrate is concentrated and isopropanol is added dropwise. The precipitated crystals are recrystallized from isopropanol, yield: 28 g (82.6%), melting point 221.degree.
% C % II% C% II
Berechnet: 49,6 3,5 Gefunden: 49,4 3,5Calculated: 49.6 3.5 Found: 49.4 3.5
Zweite Stufe: 3-/5\ S-Dichlor-1, 2, 3,4--tetrahydro~2-(4-chlor-Second stage: 3- / 5 \ S-dichloro-1,2,3,4 - tetrahydro ~ 2- (4-chloro-
phenyl)-chinazolin-4-on-3-yl7-l,2,3,4-tetrahydro-2-(4-chlorphenyl)-chinazolin-4-on phenyl) -quinazolin-4-on-3-yl7-l, 2,3,4-tetrahydro-2- (4-chlorophenyl) -quinazolin-4-one
Eine Lösung von 15 (0,044 Mol) K-(2-Aminobenzoyl)-N'-(3,5-dic.h] or~2-nmxnoOen^oyl)-hydrfi;oin in einer Mischung von 250 rnl liiünojr.athyliitliylonrilv'l-iol/irij H-^SO-, (1 : 1) wird bei 50°c unterA solution of 15 (0.044 mol) K- (2-aminobenzoyl) -N '- (3,5-dic.h] or ~ 2-nmxnoOen ^ oyl) -hydrfi; oin in a mixture of 250 ml liiünojr.athyliitliylonrilv' l-iol / irij H- ^ SO-, (1: 1) will take at 50 ° c
3 0 98'R B/ ' au r-i 3 0 98'RB / ' au r -i /i2/ i2
Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 14 g (0,1 Mol) p-Chlorbenzaldehyd in 150 ml Methanol zugetropft. Die Mischung wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird unter Rühren mit Wasser versetzt. Nach Dekantieren des Wassers wird das gummiartige Produkt getrocknet und in einer warmen Mischung von 100 ml Cyclohexan/Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird über Aktivkohle filtriert und im Vakuum zum Trocknen eingeengt. Der Rückstand wird aus Cyclohexan zu farblosen Kristallen umkristal·^ lisiert. Schmelzpunkt 209°C (16 g, 62 %).Nitrogen atmosphere to a solution of 14 g (0.1 mol) p-Chlorobenzaldehyde in 150 ml of methanol was added dropwise. The mixture reflux for 2 hours to obtain a clear solution. The methanol is removed in vacuo and water is added to the residue while stirring. After decanting the water, the gummy product will be dried and in a warm mixture of 100 ml of cyclohexane / methylene chloride solved. The solution is filtered through activated charcoal and concentrated to dryness in vacuo. The residue becomes colorless crystals from cyclohexane lized. Melting point 209 ° C (16 g, 62%).
/b w /o JlI fO v»X jo JN/ bw / o JlI fO v »X jo JN
Berechnet: 57,6 3,1 24,3 9,6 Gefunden: 57,6 3,2 24,0 9,6Calculated: 57.6 3.1 24.3 9.6 Found: 57.6 3.2 24.0 9.6
Synthese von 3-/T, 2,3,4-Tetrahydro-2-(5-nitrofuran-2-yl)-Synthesis of 3- / T, 2,3,4-tetrahydro-2- (5-nitrofuran-2-yl) -
chinazolin~4-on-3~yl7-6-nitrobenzotriazin-4-on.quinazolin-4-one-3-yl7-6-nitrobenzotriazin-4-one.
Erste Stufe: N-/T,2,3,4-Tetrahydro-2-(5~nitrofuran-2-yl)- First stage: N- / T, 2,3,4-tetrahydro-2- (5 ~ nitrofuran-2-yl) -
chinazolin-4-on-3-yl7-5-nitro-2-aminobenzamidquinazolin-4-on-3-yl7-5-nitro-2-aminobenzamide
Eine Lösung von 15,75 g (0,05 Mol) N-(5-Nitro-2-aminobenzoyl)· N'-(2-aminobenzoyl)-hydrazin (hergestellt wie oben beschrieben) in 230 ml 2n H3SO4 werden zu einer Lösung von 25,5 g (0,1 Mol) 5-Nitrofurfuryldiacetat in 230 ml Methanol bei 50 C getropft. Nach vierstündigem Kochen unter Rückfluß wird das Produkt filtriert, getrocknet und aus Cyclohexan zu schwachgelben Kristallen umkristallisiert, Schmelzpunkt 226°C (Zersetzung), (22,5 g).A solution of 15.75 g (0.05 mol) of N- (5-nitro-2-aminobenzoyl) · N '- (2-aminobenzoyl) hydrazine (prepared as described above) in 230 ml of 2N H 3 SO 4 added dropwise to a solution of 25.5 g (0.1 mol) of 5-nitrofurfuryl diacetate in 230 ml of methanol at 50.degree. After refluxing for four hours, the product is filtered, dried and recrystallized from cyclohexane to give pale yellow crystals, melting point 226 ° C. (decomposition) (22.5 g).
309885/1ΛΑ9 /13 309885 / 1ΛΑ9 / 13
Zweite Stufe: 3-/1,2,3,4-Tetrahydro-2-(5-nitrofuran~2-yl)- Second stage: 3- / 1,2,3,4-tetrahydro-2- (5-nitrofuran ~ 2-yl) -
chinazolin~4-on-3-yl7-6rnitrobenzotriazin-4-onquinazolin ~ 4-on-3-yl7-6rnitrobenzotriazin-4-one
16,5 g (0,039 Mol) der nach der vorhergehenden Stufe hergestellten Verbindung werden in 150 ml Monomethyläthylenglykol und 10 ml konzentrierter HCl gelöst und auf -5°C gekühlt. Mit 5 g NaNO0 in 10 ml Wasser wird bei -r5°C diazotiert. Die Reaktionsmischung wird bei 0 C 2 Stunden lang und bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. 100 ml Eiswasser wird zugegeben und der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in Monomethyläthylenglykol bei 70 C gelöst. Die warme Lösung wird im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Man erhält helle Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 277-8°C16.5 g (0.039 mol) of the compound prepared according to the previous step are dissolved in 150 ml of monomethylethylene glycol and 10 ml of concentrated HCl and cooled to -5.degree. With 5 g of NaNO 0 in 10 ml of water is diazotized at -r5 ° C. The reaction mixture is stirred at 0 C for 2 hours and at room temperature for 4 hours. 100 ml of ice water is added and the precipitate is filtered, washed with water and dissolved in monomethylethylene glycol at 70.degree. The warm solution is concentrated to half its volume in vacuo and cooled to room temperature. Light crystals with a melting point of 277-8 ° C. are obtained
Synthese von 3-/1,2,3,4-Tetrahydro-2-(5-nitrofuran-2-yl)-chinazolin-4-on-3-yl7-6-nitrobenzotriazin-4-on. Synthesis of 3- / 1,2,3,4-tetrahydro-2- (5-nitrofuran-2-yl) -quinazolin-4-on-3-yl7-6-nitrobenzotriazin-4-one.
Zu einer Lösung von 20,7 g (0,1 Mol) 6-Nitro-3-aminobenzotriazin-4-on in 100 ml Dioxan werden 22,5 g (0,15 Mol) Methylanthranilat zugefügt und die Mischung wird 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 50 ml Monomethyläthylenglykol gelöst und bei 60 C über Aktivkohle filtriert, das Filtrat wird mit 30 ml 2n HoSO4 versetzt und die Lösung wird zu einer Lösung von 25,5 (0,1 Mol) 5-NitrofurfuryldiacetatTo a solution of 20.7 g (0.1 mol) of 6-nitro-3-aminobenzotriazin-4-one in 100 ml of dioxane, 22.5 g (0.15 mol) of methyl anthranilate are added and the mixture is under for 6 hours Refluxed. The solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in 50 ml of monomethylethylene glycol and filtered through activated charcoal at 60 C, the filtrate is mixed with 30 ml of 2N HoSO 4 and the solution becomes a solution of 25.5 (0.1 mol) 5-nitrofurfuryl diacetate
/14 309885/1449 / 14 309885/1449
in 200 ml Methanol bei 50°C zugetropft. Nach vierstündigem Rückflußkochen werden die Lösungsmittel destillativ entfernt und der Rückstand wird aus Monomethyläthylenglykol/Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält schwachgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 278°C (14 g, 80 %).added dropwise in 200 ml of methanol at 50 ° C. After four hours At reflux, the solvents are removed by distillation and the residue is made from monomethylethylene glycol / cyclohexane recrystallized. Pale yellow crystals are obtained from Melting point 278 ° C (14 g, 80%).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen starke chemotherapeutische Eigenschaften, besonders gegen gram-positive Bakterien. Als Beispiele sind die Toxizitätswerte und die bakteriostatischen Werte von zwei erfindungsgemäßen Verbindungen in Tabelle V wiedergegeben.The compounds of the invention have strong chemotherapeutic properties Properties, especially against gram-positive bacteria. Examples are the toxicity values and the Table V shows bacteriostatic values of two compounds according to the invention.
Die Verbindungen wurden in einem Reihenverdünnungstest mit flüssigen Nährmedium (Merck Standard Bouillon I) geprüft. Die bakteriostatischen Werte wurden nach 24 Stunden Inkubation bei 37°C abgelesen.The compounds were tested in a serial dilution test with liquid nutrient medium (Merck Standard Bouillon I). the bacteriostatic values were read after incubation at 37 ° C for 24 hours.
/15 309885/1449 / 15 309885/1449
Tabelle VTable V
Verbindung Nr.Connection no.
Toxizität Bakteriostatische WirksamkeitToxicity Bacteriostatic effectiveness
O (O OO OOO (O OO OO
verträgliche Maximaldosis (mg) pro 20 g Maustolerated maximum dose (mg) per 20 g mouse
S. C,S. C,
p. os,p. os,
Staph. aureus Serol. Gr. 51:Staph. aureus serol. Size 51:
Homol. Strept. Serol. GrJ AHomol. Strept. Serol. GrJ A
Strept.
faecium
Serol.Gr,
DStrept.
faecium
Serol.Gr,
D.
Escher
CoIiEscher
CoIi
Proteus
mirab.Proteus
from me.
Psodomonas aeruginosaPsodomonas aeruginosa
3232
7,8/Ug7.8 / Ug
mg .mg.
mgmg
nilNile
1414th
3030th
2,5/Ug2.5 / Ug
/ug/ ug
230230
mgmg
mgmg
mgmg
Claims (11)
haben.in the
to have.
(III), dadurch gekennzeichnet, daß man ein N,N'-(2-Aminobenzoyl)-hydrazin nach Anspruch 3 oder 4 zunächst mit einem Aldehyd der Formel RCIIO, in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, behandelt und das Zwischenprodukt dann diazotiert. 7. Process for the preparation of 3- (l, 2,3-benzotriazinyl-4-one) -3 ~ (l, 2, 3,4-teti'ahydroquinazolin -4-ones) of the formula
(III), characterized in that an N, N '- (2-aminobenzoyl) hydrazine according to claim 3 or 4 is first treated with an aldehyde of the formula RCIIO, in which R has the meaning given above, and the intermediate is then diazotized .
2VI
2
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