DE2230792A1 - 3-AMINO-PYRAZOLONE- (5), METHOD FOR MANUFACTURING AND USING IT AS A MEDICINAL PRODUCT - Google Patents
3-AMINO-PYRAZOLONE- (5), METHOD FOR MANUFACTURING AND USING IT AS A MEDICINAL PRODUCTInfo
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Description
2230792 FARBENFABRIKEN BAYER AG 2230792 FARBENFABRIKEN BAYER AG
KS/HM Ia (Pha)KS / HM Ia (Pha)
3-Amino-pyrazolone-(5), Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel3-Amino-pyrazolone- (5), process for their preparation as well as their use as pharmaceuticals
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, 1-substituierte 3-Amino-pyrazolone-(5)> ein Verfahren zu ihrer-Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Biuretika und Antihypertensiva.The present invention relates to new, 1-substituted ones 3-Amino-pyrazolone- (5)> a process for their preparation and their use as medicaments, in particular as biuretics and antihypertensive agents.
1-Aryl-3-amino-pyrazolone-(5) sind bereits als Farbkuppler für die Farbphotographie bekannt geworden (A. Weiesberger et al., J. Am. Chea. Soc. 64., 2133 (1942)1-Aryl-3-amino-pyrazolone- (5) have already become known as color couplers for color photography (A. Weiesberger et al., J. Am. Chea. Soc. 64., 2133 (1942)
Weiterhin sind einige 3-Aminopyrazolone-(5) ebenfalls als Zwischenprodukte zur Herstellung von Farbkupplern verwendet worden (Britisches Patent 599.919; U.S.-Patent 2 367.523; U.S.-Patent 2.376.380; U.S.-Patent 2.511.231; U.S.-Patent 2.600.788; U.S.-Patent 2.619.419; U.S.-Patent 2.672.417.Furthermore, some 3-aminopyrazolone- (5) are also available as Intermediates have been used to make color couplers (British Patent 599,919; U.S. Patent 2,367,523; U.S. Patent 2,376,380; U.S. Patent 2,511,231; U.S. Patent 2,600,788; U.S. Patent 2,619,419; U.S. Patent 2,672,417.
Ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere ihre Verwendung als Biuretika und Antihypertensiva ist neu ' und bisher nicht bekannt geworden.Their use as active pharmaceutical ingredients, in particular their use as biuretics and antihypertensive drugs is new ' and so far not known.
Es wurde gefunden, daß die neuen 3-Amino-pyrazolone-(5) der FormelIt has been found that the new 3-amino-pyrazolone- (5) the formula
(D(D
309883/1378309883/1378
Le A 14 440 - 1 - Le A 14 440 - 1 -
in welcherin which
R für einen Phenylrest, der durch 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Phenyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Carbonamido, SuIfonamido, Alkylamino oder Fluor, Brom oder Jod substituiert ist, wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Phenylring gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten fünf- bis siebengliedrigen isocyclischen oder heterocyclischen Ring, der Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten kann, bilden,R stands for a phenyl radical which is identical or different by 1 to 2 Substituents from the group alkyl, alkenyl, phenyl, trifluoromethoxy, nitro, cyano, carbonamido, Sulfonamido, alkylamino or fluorine, bromine or iodine substituted is, where optionally two substituents on the phenyl ring together form a branched or unbranched, saturated one or unsaturated five- to seven-membered isocyclic or heterocyclic ring, the oxygen and / or May contain sulfur atoms, form,
oder für einen Phenylrest, der durch eine SO -Alkylgruppe (n = O bis 2), eine Alkoxygruppe oder die Gruppierung -O-(CH2)n-N(Alkyl)2 (n = 2 bis 3) substituiert ist, oder für einen Phenylrest, der durch zwei gleiche Substituenten aus der Gruppe Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist,or for a phenyl radical which is substituted by an SO -alkyl group (n = O to 2), an alkoxy group or the grouping -O- (CH 2 ) n -N (alkyl) 2 (n = 2 to 3), or for a phenyl radical which is substituted by two identical substituents from the alkoxy or trifluoromethyl group,
oder für einen Phenylrest, der durch zwei verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Phenyl, Halogen, Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkylamino, Cyano, Carbonamido, SuIfonamido, SOn-Alkyl (n = O bis 2) und Nitro substituiert ist,or for a phenyl radical which is substituted by two different substituents from the group comprising alkyl, alkenyl, phenyl, halogen, alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkylamino, cyano, carbonamido, SuIfonamido, SO n -alkyl (n = O to 2), and nitro ,
oder für einen Phenylrest, der durch drei Chloratome eubstituiert ist,or for a phenyl radical which is substituted by three chlorine atoms,
oder für einen durch 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Halogenatome und/oder Alkyl substituierten Naphthylrest,or for a naphthyl radical substituted by 1 to 2 identical or different halogen atoms and / or alkyl,
oder für einen unsubstituierten ß-Naphthylrest, Anthrylrest oder Phenanthrylrest, steht,or represents an unsubstituted β-naphthyl radical, anthryl radical or phenanthryl radical,
als solche oder in Form ihrer Salze starke diuretische, saluretische und anti-hypertensive Eigenschaften aufweisen.as such or in the form of their salts, strong diuretic, saluretic and have anti-hypertensive properties.
Ie A 14 440 - 2 - Ie A 14 440 - 2 -
309883/1378309883/1378
Außer in der fceverzugten Perm (i) können die erfindungsge-■äfien Verbindungen auch in einer der folgenden tautomeren Form »der als Gemische derartiger tautomerer FennenIn addition to the delayed perm (i), the compounds according to the invention can also be used in one of the following tautomeric Form as a mixture of such tautomeric fennels
vorliegen.are present.
r—^1 r— ^ 1
HO NHO N
HOHO
OH2-ROH 2 -R
CH2-RCH 2 -R
OH2-ROH 2 -R
Weiterhin wurde gefunden, daß man 3-Amino-pyrazolone-(5) der
Formel (I) erhält, wenn man
Hydrazine der Formel (II)It has also been found that 3-Amino-pyrazolone- (5) of the formula (I) is obtained if
Hydrazines of formula (II)
R-CH2-NH-NH2 R-CH 2 -NH-NH 2
(II)(II)
in welcherin which
R die oben angegebene Bedeutung hat,R has the meaning given above,
mit Essigsäurederivaten der Formel (III)with acetic acid derivatives of the formula (III)
N)H-COXN) H-COX
(III).(III).
in welcherin which
X für einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino-,X for a hydroxy, alkoxy, aralkoxy, amino,
oder Alkylaminorest steht, und
Y1 für Wasserstoff steht und
Y" für Nitril steht, oder
Y' und Y" gemeinsam für die Gruppeor alkylamino radical, and
Y 1 represents hydrogen and
Y "stands for nitrile, or
Y 'and Y "together for the group
Le A U 440Le A U 440
309883/ 1 378309883/1 378
^, NHp
=C^, NHp
= C
stehen, wobeistand, where
Y für einen Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylmercapto-, oder Aralkylmercaptorest oder die Aminogruppe steht,Y for an alkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkyl mercapto, or aralkyl mercapto radical or the amino group,
gegebenenfalls nach Isolierung der intermediär entstehenden AnidraMne der ?#rmel (IV) possibly after isolation of the intermediate anidraMne of the? #sleeve (IV)
H2KH 2 K
^C=CH-COX (IV)
HN
HN - GH2-R^ C = CH-COX (IV) HN
HN - GH 2 -R
in welcherin which
X und R die oben angegebene Bedeutung haben,X and R have the meaning given above,
gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer oder sauerer Katalysatoren, wie Alkali- und Erdalkalihydroxyde und Carbonate oder wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren, bei Temperaturen zwischen 20° und 1000G umsetzt.optionally in the presence of inert solvents and basic or acidic catalysts, such as alkali and alkaline earth metal hydroxides and carbonates, or such as hydrohalic acids, sulfuric acid or sulfonic acids, at temperatures between 20 ° and 100 0 G reacted.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen 3-Aminopyrazolone-(5) starke diuretische, saluretische und antihypertensive Wirkungen. Von den aus dem Stand der Technik bekannten 3-Amino-pyrazolonen sind bisher pharmazeutische Wirkungen, insbesondere diuretische, saluretische und antihypertensive Wirkungen nicht bekannt geworden. Hinsichtlich dieser speziellen pharmazeutischen Wirkungen stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine neuartige Stoffklasse dar und sind daher als Bereicherung der Pharmazie anzusehen. Le A U 440 - 4 -Surprisingly, the 3-aminopyrazolones (5) according to the invention show strong diuretic, saluretic and antihypertensive effects. Of the 3-amino-pyrazolones known from the prior art, pharmaceutical effects, in particular diuretic, saluretic and antihypertensive effects, have not yet become known. With regard to these special pharmaceutical effects, the compounds according to the invention represent a novel class of substances and are therefore to be regarded as an enrichment in pharmacy. Le AU 440 - 4 -
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Je nach Art der verwandten Ausgangsstoffe kann die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine der folgenden Reaktionsschemata wiedergegeben werden, wobei 3-Amino-1-(p-brombenzyl)-pyrazolon-(5) als Beispiel gewählt wurde und auf die Wiedergabe der Zwischenstufe (Formel (IV)J verzichtet wurde.Depending on the type of starting materials used, the synthesis of the compounds according to the invention can be carried out by one of the following Reaction schemes are shown, where 3-Amino-1- (p-bromobenzyl) pyrazolone- (5) was chosen as an example and the reproduction of the intermediate (formula (IV) J) was omitted.
NH2 JT~j NH 2 JT ~ j
2 VcH2-NHNH2 + CNCH2COOC2H5-* JT~j +c Η 2 VcH 2 -NHNH 2 + CNCH 2 COOC 2 H 5 - * JT ~ j + c Η
ü N ü N
OH ■BrOH ■ Br
b) Br-fVcH uHjra + b) Br-fVcH uHjra +
H2N'H 2 N '
'C=CH-COOC2H5 'C = CH-COOC 2 H 5
+ 2C2H5OH+ 2C 2 H 5 OH
In der Formel IIIn formula II
R-CH2-NH-NH2 R-CH 2 -NH-NH 2
(II)(II)
stehtstands
vorzugsweise für einen Phenylrest, der durch 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Phenyl, Trifluormethoxy, Carbonamide), SuIfonamido, Cyano, Nitro, Alkylamino oder Pluor, Brom oder Jod substituiert ist, wobei die genannten Alkyl- und Alkenylreste bis zu 8 Kohlenstoffatome, insbesondere bis zu 4 K»hl«»st#ffatome, enthalten und wobei der Amidetickst off durch 1 oder 2 geradkettige oder verzweigte Alkyl-preferably for a phenyl radical, which is represented by 1 to 2 identical or different substituents from the group alkyl, alkenyl, phenyl, trifluoromethoxy, carbonamides), Sulfonamido, cyano, nitro, alkylamino or fluorine, bromine or iodine is substituted, said alkyl and alkenyl radicals having up to 8 carbon atoms, in particular up to to 4 K "hl" "st # ffatome, and where the amide tick off by 1 or 2 straight-chain or branched alkyl
Ie A U 440Ie A U 440
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gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert sein kann und wobei diese Alkylgruppen mit dem Amidstickstoff einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein Sauerstoffatom als zusätzliches Heteroatom enthalten kann und wobei 2 benachbarte Substituenten am Phenylrest gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen, isocyclischen oder heterocyclischen Ring, der 1 Schwefel- und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten kann, bilden können,groups with 1 to 4 carbon atoms, can be substituted and these alkyl groups with the amide nitrogen can form a 5- to 7-membered heterocyclic ring, which has an oxygen atom as an additional heteroatom may contain and where 2 adjacent substituents on Phenyl radical together a branched or unbranched, saturated or unsaturated 5- to 7-membered, isocyclic or heterocyclic ring, the 1 sulfur and / or can contain 1 to 2 oxygen atoms, can form,
oderor
für einen Phenylrest, der durch eine SO -Alkyl-Gruppe, wobei η für 0 bis 2, insbesondere für 0 oder 2 steht, und der Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist undfor a phenyl radical, which is replaced by an SO -alkyl group, where η is 0 to 2, in particular 0 or 2, and the alkyl radical is straight-chain or branched and
1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist,Contains 1 to 4 carbon atoms, is substituted,
oderor
für einen Phenylrest, der durch eine Alkoxy-Gruppe, deren Alkylrest geradkettig oder verzweigt sein kann und 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,for a phenyl radical, which by an alkoxy group, whose Alkyl radical can be straight-chain or branched and contains 2 to 4 carbon atoms,
•der ·•the ·
für einen Phenylrest, der durch die Gruppierung -O-(CH2)n-N(Alkyl)r) substituiert ist, wobei η gleichfor a phenyl radical which is substituted by the grouping -O- (CH 2 ) n -N (alkyl) r ) , where η is the same
2 bis 3 ist und die Alkylreste insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können,2 to 3 and the alkyl radicals can contain a total of 2 to 4 carbon atoms,
oderor
für. einen Phenylrest, der durch zwei gleiche Substituenten aus der Gruppe Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl substituiert ist,for. a phenyl radical, which by two identical substituents from the group alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or Trifluoromethyl is substituted,
oderor
für einen Phenylrest, der zwei verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, oder Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Phenyl, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbonamido, Sulfonamide, wobei der Amidstickstoff durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder SOn-Alkyl-for a phenyl radical which has two different substituents from the group halogen, such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, or trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, cyano, phenyl, alkyl or alkoxy, each with 1 to 8 carbon atoms, in particular with 1 to 4 carbon atoms, Alkenyl with 2 to 4 carbon atoms, carbonamido, sulfonamides, where the amide nitrogen can be substituted by 1 or 2 alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, or SO n -alkyl-
Ie A 14 440 - 6 -Ie A 14 440 - 6 -
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Gruppe (η = O oder 2) wobei der Alkylrest. 1 bis 4 Kohlenstoff atome umfaßt, enthält, Group (η = O or 2) where the alkyl radical. Contains 1 to 4 carbon atoms,
oderor
für einen Phenylrest, der durch 3 Chloratome substituiert ist,for a phenyl radical which is substituted by 3 chlorine atoms,
- oder- or
für einen Naphthylrest, der durch 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Halogenatome, insbesondere Chlor oder Brom, und/oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, ■for a naphthyl radical, which is replaced by 1 to 2 identical or different halogen atoms, in particular chlorine or bromine, and / or alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms is substituted, ■
oderor
für einen unsubstituierten ß-Naphthylrest, Phenanthrylrest oder Anthrylrest.for an unsubstituted ß-naphthyl radical, phenanthryl radical or anthryl radical.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Hydrazine der Formel II sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vergleiche zum. Beispiel HOUBEN-WEYL, "Methoden der organischen Chemie, Band X, 2, Seite 6).The hydrazines of the formula II used as starting materials are known from the literature or can be used according to those known from the literature Methods (compare for example HOUBEN-WEYL, "Methods of Organic Chemistry, Volume X, 2, page 6).
Als Beispiele seien genannt:Examples are:
2-Methylbenzy!hydrazin, 3-Methylbenzylhydrazin, 4-Methylbenzylhydrazin, 3-Aethylbenzylhydrazin, 4-Aethylbenzylhydrazin, 3-n-Propylbenzylhydrazin, 4-n-Propylbenzylhydrazin, 4-Isopropylbenzylhydrazin, 4-n-Butylbenzylhydrazin, 4-tert.-butylbenzylhydrazin, 4-Isobutylbenzylhydrazin, 4-Phenylbenzylhydrazin, 2-Phenylbenzylhydrazin, 4-Cyclopentylbenzylhydrazin, 4-Cyclohexylbenzylhydrazin, 3,4-Dimethylbenzylhydrazin, 2,5-Dimethylbenzylhydrazin, 2,4-Dimethylbenzylhydrazin, 3,4-Diaethylbenzylhydrazin, 3-Methyl-4-propylbenzylhydrazin, 4-Vinylbenzylhydrazin, 2-Fluorbenzylhydrazin, 3-Pluorbenzylhydrazin, 4-ITuorbenzylhydrazin, 2-Brombenzylhydrazin, 3-Brombenzy!hydrazin, 4-Brombenzylhydrazin, 3-Jodbenzylhydrazin, 4-Jodbenzylhydrazin, 2-Nitrobenzylhydrazin, 3-Nitrobenzylhydrazin, 4-Nitrobenzylhydrazin, 3-Cyanobenzylhydrazin, 4-Cyanobenzylhydrazin, 3-Trifluormethoxybenzy!hydrazin, 4-Trifluormethoxybenzy!hydrazin,2-methylbenzylhydrazine, 3-methylbenzylhydrazine, 4-methylbenzylhydrazine, 3-ethylbenzylhydrazine, 4-ethylbenzylhydrazine, 3-n-propylbenzylhydrazine, 4-n-propylbenzylhydrazine, 4-isopropylbenzylhydrazine, 4-n-butylbenzylhydrazine, 4-tert.-butylbenzylhydrazine, 4-isobutylbenzylhydrazine, 4-phenylbenzylhydrazine, 2-phenylbenzylhydrazine, 4-cyclopentylbenzylhydrazine, 4-cyclohexylbenzylhydrazine, 3,4-dimethylbenzylhydrazine, 2,5-dimethylbenzylhydrazine, 2,4-dimethylbenzylhydrazine, 3,4-diaethylbenzylhydrazine, 3-methyl-4-propylbenzylhydrazine, 4-vinylbenzylhydrazine, 2-fluorobenzyl hydrazine, 3-plurobenzyl hydrazine, 4-fluorobenzyl hydrazine, 2-bromobenzyl hydrazine, 3-bromobenzyl hydrazine, 4-bromobenzyl hydrazine, 3-iodobenzyl hydrazine, 4-iodobenzyl hydrazine, 2-nitrobenzylhydrazine, 3-nitrobenzylhydrazine, 4-nitrobenzylhydrazine, 3-cyanobenzylhydrazine, 4-cyanobenzylhydrazine, 3-trifluoromethoxybenzyl hydrazine, 4-trifluoromethoxybenzyl hydrazine,
Le A U 440 .3^883/1378 Le AU 440 .3 ^ 883/1378
3-Carbonamidobenzy!hydrazin, 4-£imethylaminocarbonylbenzylhydrazin, 4-Sulfonamidobenzylhydrazin, 4-Dimethylsulfonamindobenzylhydrazin, 4-Mmethylaminobenzy!hydrazin, 4-Methylmercaptobenzylhydrazin, 4-Aethylmercaptobenzylhydrazin, 4-Aethylsulfonylbenzylhydrazin, 3-Butoxybenzylhydrazin, 4-Butoxybenzylhydrazin, 3-Aethoxybenzylhydrazin, 3-(ß-Diaethylaminoaethoxy)-benzy!hydrazin, 3,4-Dimethoxybenzy!hydrazin, 3,4-Methylendioxybenzylhydrazin, 3,5-Dimethoxybenzylhydrazin, 3,5-Diaethoxybenzylhydrazin, 3,4-bis-Trifluormethylbenzylhydrazin, 3-Chlor-4-methylbenzylhydrazin, 4-Chlor-3-methylbenzylhydrazin, 3-Cyano-4-methylbenzylhydrazin, 3-Methyl-4-nitrobenzylhydrazin, 4-Trifluormethyl-3-methylbenzylhydrazin, 3-Trifluormethyl-4-methylbenzy!hydrazin, 4-Chlor-3-trifluormethylbenzylhydrazin, 4-Trifluormethyl-3-chlorbenzylhydrazin, 4-Chlor-3-brombenzylhydrazin, 4-Brom-3-chlorbenzylhydrazin, 3,4-Dibrombenzy!hydrazin, 2-Fluor-5-chlorbenzylhydrazin, 2-Chlor-4-flurobenzylhydrazin, 4-Chlor-3-sulfonamidobenzyl hydrazin, 4-Chlor-3-methoxybenzylhydrazin, 4-Ghlor-3-butoxybenzy!hydrazin, 2-Nitro-4-dimethylaminobenzylhydrazin, 2,4,5-Trichlorbenzylhydrazin, 5-Hydrazinomethylindan, 2-Hydrazinomethy!naphthalin, 2-Hydrazinomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin, 2-Hydrazinomethyl-5-methy!naphthalin, 2-Hydrazinomethyl-5-chlornaphthalin, 2-Hydrazinomethyl-8-chlornaphthalin, 2-Hydrasln«methylanthracen, 3-Hydrazineniethylphenantnren.3-carbonamidobenzyhydrazine, 4-methylaminocarbonylbenzylhydrazine, 4-sulfonamidobenzylhydrazine, 4-dimethylsulfonamindobenzylhydrazine, 4-methylaminobenzylhydrazine, 4-methylmercaptobenzylhydrazine, 4-ethyl mercaptobenzyl hydrazine, 4-ethylsulfonylbenzylhydrazine, 3-butoxybenzylhydrazine, 4-butoxybenzylhydrazine, 3-ethoxybenzylhydrazine, 3- (ß-diaethylaminoethoxy) -benzylhydrazine, 3,4-dimethoxybenzyl hydrazine, 3,4-methylenedioxybenzylhydrazine, 3,5-dimethoxybenzylhydrazine, 3,5-diaethoxybenzylhydrazine, 3,4-bis-trifluoromethylbenzylhydrazine, 3-chloro-4-methylbenzylhydrazine, 4-chloro-3-methylbenzylhydrazine, 3-cyano-4-methylbenzylhydrazine, 3-methyl-4-nitrobenzylhydrazine, 4-trifluoromethyl-3-methylbenzylhydrazine, 3-trifluoromethyl-4-methylbenzylhydrazine, 4-chloro-3-trifluoromethylbenzylhydrazine, 4-trifluoromethyl-3-chlorobenzylhydrazine, 4-chloro-3-bromobenzylhydrazine, 4-bromo-3-chlorobenzylhydrazine, 3,4-dibromobenzylhydrazine, 2-fluoro-5-chlorobenzylhydrazine, 2-chloro-4-fluorobenzylhydrazine, 4-chloro-3-sulfonamidobenzyl hydrazine, 4-chloro-3-methoxybenzylhydrazine, 4-chloro-3-butoxybenzyl hydrazine, 2-nitro-4-dimethylaminobenzylhydrazine, 2,4,5-trichlorobenzylhydrazine, 5-hydrazinomethylindane, 2-hydrazinomethyl naphthalene, 2-hydrazinomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene, 2-hydrazinomethyl-5-methylnaphthalene, 2-hydrazinomethyl-5-chloronaphthalene, 2-hydrazinomethyl-8-chloronaphthalene, 2-hydrazinomethyl-8-chloronaphthalene, 3-hydrazine ethyl phenantrenene.
In der Formel (III)In the formula (III)
Y'
^•GH-COX (III)Y '
^ • GH-COX (III)
Y"Y "
X vorzugsweise für Hydroxyl, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine verzweigte Alkoxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxygruppe, eine Amino-, eine Alkylamino- oder eine Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, undX preferably represents hydroxyl, an alkoxy group with 1 to 6 carbon atoms, in particular a branched one Alkoxy group with 3 to 6 carbon atoms, a benzyloxy group, an amino, an alkylamino or a dialkylamino group each having 1 to 4 carbon atoms per alkyl group, and
Le A H 440 „ 8 5.0 9 8 8 3 / 1 3 7 8 Le AH 440 " 8 5.0 9 8 8 3/1 3 7 8
Y' vorzugsweise für Wasserstoff undY 'preferably represents hydrogen and
Y" vorzugsweise für Nitril oder ■*„ Y "preferably for nitrile or ■ *"
Yf und Y" gemeinsam vorzugsweise für die Grupüe =C ,wobeiY f and Y "together preferably for the group = C, where
Y vorzugsweise für einen Alkoxy- oder Alkylmercaptcrest mit Jeweils 1-6 C-Atomen in der Alkylgruppe, oder für einen Benzyloxy-, Phenoxy- t Benzylmercaptorest oder für eine Aiainogruppe steht.Y preferably represents an alkoxy or alkyl mercapto radical with 1-6 carbon atoms in each case in the alkyl group, or represents a benzyloxy, phenoxy, t benzyl mercapto radical or an alino group.
Die gemäß Formel III als Ausgangsstoffe verwendeten Essigsäurederivate sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. a) Org.Synth., CoIL1I, 249 oder Org.Synth. 4J_f 50 und b) Cope, J.Am.Chem.Soc. 67, 1047 (1945)).The acetic acid derivatives of the formula III used as starting materials are known from the literature or can be prepared by literature methods (see a.) Org.Synth., CoIL 1 I, 249 or Org.Synth. 4J_ f 50 and b) Cope, J.Am.Chem.Soc. 67, 1047 (1945)).
Als Beispiele seien genannt:Examples are:
a) Cyanessigeäuremethylester, Cyanessigsäureäthylester, Cyanessigaäurepropylester, Cyanessigsaureisopropylester* Cyanessigsäure-n-butylester. (vgl. Org.Synth. 41., S. 5)» Cyanessigsäureisobutylester, Cyanessigsäure-tertibutylester, Cyanessigsäurehexylester, Cyanessigsaurebenzylester, Cyanessigsäureamid, Cyanessigsäuremethylamid, Cyanessigsäurediäthylamid, Cyanessigsäurebutylamid.a) methyl cyanoacetate, ethyl cyanoacetate, Propyl cyanoacetate, isopropyl cyanoacetate * Cyanoacetic acid n-butyl ester. (cf. Org.Synth. 41., p. 5) » Isobutyl cyanoacetate, tertibutyl cyanoacetate, Hexyl cyanoacetate, benzyl cyanoacetate, Cyanoacetic acid amide, cyanoacetic acid methylamide, cyanoacetic acid diethylamide, Cyanoacetic acid butylamide.
b) ß-Amino-ß-methoxyaerylsäureäthylester
ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester
ß-Amino-ß-butoxy-acrylsäurebutylester
ß-Amino-ß-phenoxyacrylsäureäthylester
ß-Amino-ß-benzyloxyacrylsäurebenzylester
ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureamid
ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäurediäthylämid ß-Amino-ß-methylmercaptoacrylsäureäthylester
ß-Amino-ß-benzylmercaptoacrylsäureäthylester
ß-Amino-ß-methylmercapto-acrylsäureamidb) ß-Amino-ß-methoxyaerylic acid ethyl ester ß-Amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester ß-amino-ß-butoxy-acrylic acid butyl ester ß-amino-ß-phenoxyacrylic acid ethyl ester ß-amino-ß-benzyloxyacrylic acid ß-amino-ß-butoxyacrylic acid-benzyl ester ß-amino-ß-benzyloxyacrylic acid-benzyl-ester
ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäurediethylämid ß-Amino-ß-methylmercaptoacrylic acid ethyl ester ß-Amino-ß-benzylmercaptoacrylic acid ethyl ester ß-amino-ß-methylmercapto-acrylic acid amide
ß,ß-Diaminoacrylsäureäthylester ß,ß-Diamino-acrylsäureamid.ß, ß-Diaminoacrylic acid ethyl ester ß, ß-diamino-acrylic acid amide.
Xa A 14 44Q - 9 - Xa A 14 44Q - 9 -
309883/137$$ 309,883 / $ 137
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten, und soweit mit Wasser mischbar, gegebenenfalls mit Wasser verdünnten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol ; Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanole Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethylatherj Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylather; Amide wie Dimethylformamid, Dimethy!acetamid, H-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfone wie SuIfolan und tertiäre Basen wie Pyridin, Pikolin, Collidin, Lutidin und Ghinolin. Als basische Kondensationsmittel kommen anorganische und organische Basen in Präge. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat j und Alkoholate wie Natriumalkoholat und Kaliumcarbonat. Suitable diluents are all inert ones and, if they are miscible with water, organic ones that are optionally diluted with water Solvent in question. These preferably include Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene; Alcohols such as methanol, Ethanol, propanols butanol, benzyl alcohol, glycol monomethyl etherj Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether; Amides such as dimethylformamide, dimethyl acetamide, H-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide; Sulphoxides such as dimethyl sulphoxide, sulphones such as SuIfolan and tertiary bases such as pyridine, picoline, collidine, and lutidine Ghinolin. Inorganic and organic bases are used as basic condensation agents. These preferably include Alkali hydroxides such as sodium hydroxide, potassium carbonate and alcoholates such as sodium alcoholate and potassium carbonate.
Als saure Katalysatoren kommen anorganische und organische Säuren in Präge. Hierzu gehören vorzugsweise Halogenwasserstoffe, Schwefelsäure und Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure und Trifluormethylsulfonsäure.Inorganic and organic acids are used as acidic catalysts. These preferably include hydrogen halides, Sulfuric acid and sulfonic acids such as toluenesulfonic acid and trifluoromethylsulfonic acid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 10 und 2000C, vorzugsweise zwischen 20 und 1000C. Man arbeitet bei Normaldruck, es kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden.The reaction temperatures can be varied within a wide range. In general, between 10 and 200 ° C., preferably between 20 and 100 ° C., is carried out at normal pressure, but it is also possible to work in closed vessels at higher pressure.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ( Variante a)) setzt man auf ein Mol des Hydrazins (il) ein Mol des Cyanessigsäurederivates (ill) und 1-3 Mol, vorzugsweise 2 Mol des basischen Kondensationsmittels ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen bei dieser Arbeits-When carrying out the method according to the invention (variant a)) one puts one mole on one mole of the hydrazine (il) of the cyanoacetic acid derivative (III) and 1-3 mol, preferably 2 mol, of the basic condensing agent. The invention Connections fall in this work
Ie A 14 440 - 10 - Ie A 14 440 - 10 -
309683/1378309683/1378
weise in Form ihrer Salze an und können durch Behandlung mit äquivalenten Mengen einer verdünnten Säure in Freiheit gesetzt werden. Sie lassen sich leicht durch TJmkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch lösen mit. verdünnter Natronlauge, Filtration in Gegenwart von Tierkohle und Wiederausfällung durch verdünnte Säuren reinigen.instruct in the form of their salts and can through treatment be set free with equivalent amounts of a dilute acid. They can be easily removed by crystallization from a suitable solvent or by dissolving with. dilute sodium hydroxide solution, filtration in the presence of animal charcoal and reprecipitation using dilute acids clean.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens .(Variante b)) werden ein Mol des Hydrazins (II) und ein Mol des Essigsäurederivates (III)(ß-Aminoacrylsäurederivat)■ zur Reaktion gebracht. Man kann dabei sowohl von dem ß-Aminoacrylsäurederivat in freier Form als auch von seinen Säureadditionssalzen ausgehen. Im letzteren Fall setzt man zweckmäßig ein Mol einer Base zu, um das ß-Aminoacrylsäurederivat in Freiheit zu setzen. Arbeitet man mit dem Hydrazin- und ß-Aminoacrylsäurederivat in freier Form, so i'st die Zugabe von 1 - 10 fo eines sauren Katalysators zweckmäßig. Man kann auch so vorgehen, daß man eine entsprechend geringere Menge einer Base zur Neutralisation des Salzes des Aminoaerylsäurederivates dem Reaktionsgemisch zusetzt.When carrying out the process according to the invention (variant b)), one mole of the hydrazine (II) and one mole of the acetic acid derivative (III) (β-aminoacrylic acid derivative) are reacted. You can start from the ß-aminoacrylic acid derivative in free form as well as from its acid addition salts. In the latter case, one mole of a base is expediently added in order to set the β-aminoacrylic acid derivative free. If you work with the hydrazine and β-aminoacrylic acid derivative in free form, it is advisable to add 1 to 10 % of an acidic catalyst. It is also possible to proceed in such a way that a correspondingly smaller amount of a base is added to the reaction mixture to neutralize the salt of the aminoaeryl acid derivative.
Man kann die Reaktion so lenken, daß zunächst die Amidrazone (IV) entstehen und diese sodann in einem zweiten Eeaktionsschritt thermisch oder durch die Einwirkung eines basischen Kondensationsmittels zu den.erfindungsgemäßen Verbindungen cyclisieren. Besonders vorteilhaft ist jedoch die einstufige Synthese.The reaction can be directed so that first the amidrazones (IV) arise and this then in a second reaction step thermally or through the action of a basic condensation agent to the compounds according to the invention cyclize. However, the single-stage synthesis is particularly advantageous.
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:The following new active ingredients are mentioned in detail:
3-Amino-1 - (3,4,5-t ri ch.lt> rbenzyl) -pyrazolon- (5) 3-Amino-1-(4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-brombenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-chlor-3-brombenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-fluor-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3,4-dibrombenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5 )3-Amino-1 - (3,4,5-t ri ch.lt> rbenzyl) -pyrazolon- (5) 3-Amino-1- (4-fluorobenzyl) -pyrazolone- (5) 3-Amino-1- (4-bromobenzyl) -pyrazolone- (5) 3-Amino-1- (4-chloro-3-bromobenzyl) -pyrazolone- (5) 3-Amino-1- (4-fluoro-3-chlorobenzyl) -pyrazolone- (5) 3-Amino-1- (3,4-dibromobenzyl) -pyrazolone- (5) 3-Amino-1- (4-bromo-3-chlorobenzyl) -pyrazolone- (5)
Le A 14 440 - 11 - Le A 14 440 - 11 -
309883/1378309883/1378
3-Amino-1 - (4-f luor-3-broEibenzyl) -pyrazolon- (5) 3-Amino-1-(4-me thylbenzy1)-pyraz olon-{5) 3-Amino-1-(4-methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon(5) 3~Amino-1-(4-äthylbenzy1)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-chlor-3-methylbenzy1)-pyrazolon-(5) ■ 3-Amino-1-(4-fluor-3-methylbenzyi)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-t.-butylbenzy1)-pyrasolon-(5) 3-Amino-1-(2-chlor-3-methylbenzy1)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-chlor-5-methylbenzy1)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-brom5-methylbenzyi)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3,5-dimethylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-propyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-brom-3-methylbenzyi)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-vinylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-phenylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-phenylbenzy1)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-phenyl~4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-phenyl-3-methylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-chlor-3-trifluorme thylbenzyi)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-chlor-4-trifluorme thylbenzyi)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-fluor-3-trifluo rmethylbenzy1)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-brom-3-trifluorme thylbenzyi)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-chlor-5-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-trifluormethy1-3-me thylbenzyi)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-methyl-3-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3,4-dime thylbenzyi)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(2,5-dimethylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3,4-trimethylenbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3 f 4-t e tramethylenbenzy1)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3,4-tetramethylen-5-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3,4-dime thoxybenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3,4-methylendioxybenzy1)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-chlor-3-me thoxy-benzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-methy1-3-methoxybenzyl)-pyrazolon-(5)3-Amino-1 - (4-fluoro-3-broebenzyl) -pyrazolone- (5) 3-Amino-1- (4-methylbenzyl) -pyrazolone- {5) 3-Amino-1- (4- methyl-3-chlorobenzyl) pyrazolone (5) 3 ~ amino-1- (4-ethylbenzyl) pyrazolone- (5) 3-amino-1- (4-chloro-3-methylbenzyl) pyrazolone- (5) ■ 3-Amino-1- (4-fluoro-3-methylbenzyi) -pyrazolone- (5) 3-Amino-1- (4-t.-butylbenzy1) -pyrasolone- (5) 3-amino-1- (2- chloro-3-methylbenzy1) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (3-chloro-5-methylbenzy1) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (3-bromo5-methylbenzyi) -pyrazolone- ( 5) 3-Amino-1- (3,5-dimethylbenzyl) -pyrazolone- (5) 3-Amino-1- (4-propyl-3-chlorobenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (4th -bromo-3-methylbenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (4-vinylbenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (4-phenylbenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino -1- (3-phenylbenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (3-phenyl ~ 4-chlorobenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (4-phenyl-3-methylbenzyl) -pyrazolon- (5) 3-amino-1- (4-chloro-3-trifluoromethylbenzyi) -pyrazolon- (5) 3-amino-1- (3-chloro-4-trifluoromethylbenzyi) -pyrazolon- (5) 3-Amino-1- (4-fluoro-3-trifluoromethylbenzyl) pyraz olone- (5) 3-amino-1- (4-bromo-3-trifluoromethylbenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (3-chloro-5-trifluoromethylbenzyl) -pyrazolone- (5) 3- Amino-1- (4-trifluoromethy1-3-methylbenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (4-methyl-3-trifluoromethylbenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (3, 4-dimethylbenzyl) pyrazolone (5) 3-amino-1- (2,5-dimethylbenzyl) pyrazolone- (5) 3-amino-1- (3,4-trimethylene benzyl) pyrazolone- (5) 3 -Amino-1- (3 f 4-th tramethylene-benzy1) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (3,4-tetramethylene-5-chlorobenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (3 , 4-dimethoxybenzyl) pyrazolone (5) 3-amino-1- (3,4-methylenedioxybenzyl) pyrazolone (5) 3-amino-1- (3-chloro-4-methoxybenzyl) pyrazolone ( 5) 3-Amino-1- (4-chloro-3-methoxy-benzyl) -pyrazolon- (5) 3-Amino-1- (4-methy1-3-methoxybenzyl) -pyrazolon- (5)
I* A U 440 - 12 - I * AU 440 - 12 -
309883/1378309883/1378
3-Amino-1-(4-raethoxy-3-inethyll3eiizyl)-pyrazolon-(5} 3~Amino-1-(4-nitrobenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1 - { 2-riitrobenzy1)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1 - (4-nitro-3-r.e thylberizy 1 )-pyrazolon- ( 5) 3-Amino-1 - (3-nitro-4-methoxyberi2yl 5 -pyrazolon- (5) 3-Amino -1-(3-ni trobenzy 1)-pyr£isolon-(5) 3-Amino-1 - (2-me thoxy-6-nethy!benzyl) -pyrazolon- (5) 3-Amino-1-(2-rnethoxy-6-cfclorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(2-nitro-6-metiiylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-cyano-4-ehlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-cyano-3-methylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-cyano-3-methoxybenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-sulfonamidobenzy1)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-N,ii -dimetiiylsulfonamidobenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-carbonamido-benzyl}-pyrazolon-(5) . 3-Amino-1 - (4, H^dimethylcarbonarnidobenzyl )-pyrazolon- (5) 3-Amino-1-(3-N,N -dimethylcarbonamidobenzylJ-pyrazolon-iS) 3-Amino~1-(naphthylmethyl-2)-pyrazolon-(5) 3*Amino-1-(1-me thyl-naphthylmethy1-2)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-chlor-naphthylmethyl-2)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-methylsulfonyl-3-ehlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-methylsulfonyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-methylsulfony1-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-methylsulfοnyl-3-methylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-sulfonamido-3-ehlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(5,6-dichlor-naphthylme thyl-2)-pyraz olon-(5) 3-Amino-1-(6,8-dichlor-naphthylmethyl-2)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(5-chlor-naphthylmethyl-2 >-pyrazolon-(5)3-Amino-1- (4-raethoxy-3-ynethyll3eiizyl) -pyrazolone- (5} 3 ~ amino-1- (4-nitrobenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino-1 - {2-nitrobenzyl) - Pyrazolone- (5) 3-amino-1 - (4-nitro-3-re thylberizy 1) -pyrazolone- (5) 3-amino-1 - (3-nitro-4-methoxyberi2yl 5 -pyrazolone- (5) 3 -Amino -1- (3-ni trobenzy 1) -pyr £ isolon- (5) 3-amino-1 - (2-methoxy-6-methy! Benzyl) -pyrazolon- (5) 3-amino-1- (2-Methoxy-6-chlorobenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (2-nitro-6-methylbenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (3-cyano-4-chlorobenzyl ) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (4-cyano-3-methylbenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (4-cyano-3-methoxybenzyl) -pyrazolone- (5) 3 -Amino-1- (4-sulfonamidobenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (4-N, ii -dimetiiylsulfonamidobenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (4-carbonamido-benzyl} -pyrazolone- (5). 3-Amino-1 - (4, H ^ dimethylcarbonamidobenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (3-N, N -dimethylcarbonamidobenzylJ-pyrazolone-iS) 3-amino -1 - (naphthylmethyl-2) -pyrazolone- (5) 3 * amino-1- (1-methyl-naphthylmethy1-2) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (3-chloro-naphthy Imethyl-2) -pyrazolone- ( 5 ) 3-amino-1- (4-methylsulfonyl-3-chlorobenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (3-methylsulfonyl-4-chlorobenzyl) -pyrazolone- ( 5) 3-Amino-1- (3-methylsulfony1-4-methylbenzyl) -pyrazolone- (5) 3-Amino-1- (4-methylsulfonyl-3-methylbenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (4-sulfonamido-3-chlorobenzyl) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (5,6-dichloro-naphthylmethyl-2) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (6.8 -dichlor-naphthylmethyl-2) -pyrazolone- (5) 3-amino-1- (5-chloro-naphthylmethyl-2> -pyrazolone- (5 )
3-Amino-1-(4-methylsulfonyl-3-brombenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-trifluormethoxybenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-trifluornethoxybenzyl)-pyrazolon-(5)3-Amino-1- (4-methylsulfonyl-3-bromobenzyl) -pyrazolone- (5) 3-Amino-1- (4-trifluoromethoxybenzyl) -pyrazolone- (5) 3-Amino-1- (3-trifluornethoxybenzyl) -pyrazolone- (5)
3-Amino-1-(4-trifluormethoxy-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) Le A 14 440 - 13 _3-Amino-1- (4-trifluoromethoxy-3-chlorobenzyl) pyrazolone- (5) Le A 14 440 - 13 _
^09883/1378^ 09883/1378
Die neuen erfindungsgemäßsn Ysrbiadungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen< Sie bewirken bei oraler .oder parenteraler Amvsndung eine starke Steigerung der Wasser- und Salzausscheidung und können daher zur Behandlung oedematöser und hypertoner Zustände dienen. Darüberhinaus könnsn die Verbindungen bei akutem Nierenversagen eingesetzt werden,The new erfindungsgemäßsn Ysrbiadungen are en as drugs usable substance you 'cause when administered parenterally .or Amvsndung a strong increase in water and salt retention and may therefore serve to treat edematous and hypertonic conditions. In addition, the compounds can be used in acute kidney failure,
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients can in a known manner in the common formulations, such as tablets, Capsules, coated tablets, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carrier substances or solvents. Here the therapeutic active compound each in a concentration of about 0.5 to 90 percent by weight of the total mixture be present, i.e. in amounts sufficient to achieve the stated dosage range.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/ oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.The formulations are produced, for example, by extending the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of the use of water as a diluent, optionally organic solvents as auxiliary solvents can be used.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:The following are examples of auxiliary materials:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle, (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteins-Water, non-toxic organic solvents such as paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils, (e.g. peanut / sesame oil), alcohols (e.g. ethyl alcohol, Glycerine), glycols (e.g. propylene glycol, polyethylene glycol); solid carriers, such as. B. natural rock
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mehle (z.B. Kaoline, Tonerden,"Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).flours (e.g. kaolins, clays, talc, chalk), synthetic Rock flour (e.g. highly dispersed silica, silicates), Sugar (e.g. raw, milk and grape sugar); Emulsifiers such as nonionic and anionic emulsifiers (e.g. polyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene fatty alcohol ether, Alkyl sulfonates and aryl sulfonates), dispersants (e.g. lignin, sulfite waste liquors, methyl cellulose, Starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, stearic acid and Sodium lauryl sulfate).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral. ' ■The application takes place in the usual way, preferably orally or parenterally. '■
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch1 Zusätze wie Natriuncitrat, Galciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspension und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obn genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbessern oder Farbstoffen versetzt werden.In the case of oral administration tablets can of course apart from the abovementioned carriers, additives such as 1 Natriuncitrat, Galciumcarbonat and dicalcium phosphate together with various additional substances such as starch, preferably potato starch, gelatine and the like. Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting. In the case of aqueous suspensions and / or elixirs intended for oral use, various flavor enhancers or colorings can be added to the active ingredients in addition to the abovementioned auxiliaries.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser gut lösliche, hydrolysestabile Salze zu bilden vermögen. Diese SalzeIn the case of parenteral use, solutions of the active ingredients can be made using suitable liquid Support materials are used. As particularly advantageous in the case of parenteral use the fact has been found that the compounds according to the invention are readily soluble in water, capable of forming hydrolysis-stable salts. These salts
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werden erhalten, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel mit der äquimolekularen Menge einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base vereinigt. Als Beispiele seien genannt: Natronlauge, Kalilauge, Ä'thanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Amino-tris-hydroxymethy1-methan, Glukosamin, N-Methylglukosamin. Derartige Salze können auch für die orale Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je nach Wunsch beschleunigen oder verzögern. Als Beispiele seien außer den oben bereits erwähnten Salzen genannt: Magnesiumsalze, Calziumsalze, Aluminiumsalze und Eisensalze.are obtained when one of the compounds according to the invention in a suitable solvent with the equimolecular amount of a non-toxic inorganic or organic base combined. Examples include: caustic soda, potassium hydroxide, ethanolamine, diethanolamine, Triethanolamine, amino-tris-hydroxymethy1-methane, Glucosamine, N-methylglucosamine. Such salts can also for the oral use of the compounds according to the invention are of increased importance by the Accelerate or delay absorption as required. In addition to those already mentioned above, there are examples Salts called: magnesium salts, calcium salts, aluminum salts and iron salts.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg/lg Körpergewicht pro Tag.In general, it has proven to be advantageous for parenteral administration to use amounts of about 0.01 to 50 mg / kg, preferably to administer about 0.1 to 10 mg / kg of body weight per day for effective results, and in the case of oral administration, the dosage is about 0.1 to 500 mg / kg, preferably 0.5 to 100 mg / lg of body weight per day.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wdnigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nonetheless, it may be necessary to deviate from the amounts mentioned, depending on the amount on the body weight of the test animal or the type of application route, but also on the basis of the animal species and their individual behavior towards the drug or the type of its formulation and the point in time or the interval at which the administration takes place. So in poor cases it can be sufficient with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases the upper limit mentioned is exceeded must become. In the case of the application of larger amounts, it may be advisable to divide them up into several individual doses to distribute the day.
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Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.This information applies both to the application of the invention Connections in both veterinary and human medicine.
Im folgenden sind die pharmazeutischen Wirkungen einiger erfindungsgemäßer Verbindungen exemplarisch aufgeführt. Die übrigen Verbindungen zeigen vergleichbare Eigenschaften.The following are the pharmaceutical effects of some compounds according to the invention listed by way of example. The other compounds show comparable properties.
Zur Demonstration der diuretischen und saluretischen Wi-rkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird das in Beispiel beschriebene 3-Amino-1-(4-chlor-3-br»mlaenzyl)-pyraMl#n-(5) Hunden und Ratten verabreicht.To demonstrate the diuretic and saluretic effects of the compounds according to the invention, the 3-amino-1- (4-chloro-3-br »mlaenzyl) -pyraMl # n- (5) described in the example Administered to dogs and rats.
1. Hundeversuch:
a) Methode1. Dog experiment:
a) method
Weibliche Beagle-Hunde erhielten am Versuchstag mit der Schlundsonde alle 30 Minuten 1 ml/kg einer Lösung, die 0,4 $> NaCl und 0,2 <fo KCl enthielt. Der in den ersten 60 Minuten gebildete Harn wurde verworfen. Danach wurde das Prüfpräparat in 0,5 mg/kg 0,1%igem Traganthschleim oral verabreicht und der Harn 3 Stunden lang gesammelt. Aus dem Harnvolumen (ml/kg) und der gemessenen Elektrolytkonzentration (mMol/l) wurde die renale Ausscheidung in /u Val/kg/3 Std. errechnet. Die Bestimmung von Natrium und Kalium erfolgte flammenphotometrisch, die von Chlorid potentiometrisch. >On the day of the experiment, female beagle dogs received 1 ml / kg of a solution containing 0.4 $> NaCl and 0.2 <fo KCl every 30 minutes with the gavage. The urine produced in the first 60 minutes was discarded. The test preparation was then administered orally in 0.5 mg / kg 0.1% tragacanth mucus and the urine was collected for 3 hours. The urine volume (ml / kg) and the measured electrolyte concentration (mmol / l) were used to calculate the renal excretion in / u Val / kg / 3 hours. The determination of sodium and potassium was carried out by flame photometry, that of chloride potentiometrically. >
Le A 14 440 - 17 - Le A 14 440 - 17 -
309883/1378309883/1378
b) Resultateb) Results
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 dargestellt. Die renale Natrium- und Wasserausscheidung wird nach oraler Verabreichung des Versuchspräparates beträchtlich gesteigert. Die Wirkung ist dosiesabhängig. Bereits mach 1 «g/kg p.e. wird die Natriumausβeheidung gegenüber den behandelten Kentrelltieren auf das Piinfache erhöht*. Die Kaliumausscheidung ist nach dieser Desie dagegen nur verdoppelt. The results are shown in Table 1. Renal sodium and water excretion is considerably increased after oral administration of the test preparation. The effect depends on the dose. As early as 1 g / kg PE, the sodium excretion is increased by a factor of four compared to the treated Kentrell animals *. The potassium excretion is only doubled after this desie.
Ausscheidung in ml bzw. /iVal/lcg/3 Std.Elimination in ml or / iVal / lcg / 3 hours.
Elektrolyt- und Wasseraueseheidung bei Hunden unter Einwirkung ven 3-Amine-1-(4-ehler-3-bro»bensvl)-pyraxelen-(5) Mittelwerte ven je 2 Tieren (Kentrolle - 5 Tiere).Electrolyte and water separation in dogs under the influence of 3-Amine-1- (4-ehler-3-bro »bensvl) -pyraxelen- (5) Average values for every 2 animals (Kentrolle - 5 animals).
Le A 14 440 Le A14 440
- 18 -- 18 -
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2. Rattenversuch; 2. rat experiment;
a) Methodena) Methods
Männliche SPF-Ratten vom Stamm Wistar erhielten mit der Schlundsonde 10 ml/kg 0,1 «δ Traganthschleim. Mit dieser Flüssigkeit wurde das Prüfpräparat in mg/kg verabreicht. Die Tiere wurden dann· paarweise in Diuresekäfige gesetzt. Die HarnsaiTffiielperiode dauerte 5 Stunden. Der Sammelharn wurde filtriert und chemisch analysiert.Male SPF rats from the Wistar strain were given the Gavage 10 ml / kg 0.1 «δ tragacanth mucus. With this Liquid, the test preparation was administered in mg / kg. The animals were then placed in diuresis cages in pairs. The urination period lasted 5 hours. The collecting urine was filtered and chemically analyzed.
b) Resultate ■ ' ·b) Results ■ '·
Die Ergebnisse der Versuche sind in der·Tabelle 2 dargestellt. Auch bei Ratten kommt es nach oraler Verabreichung des Prüfpräparates zu einer dosisabhängigen Steigerung der NaCl- und Wasserausscheidung. Die Natriumausscheidung wird wie bein Hund wesentlich stärker beeinflußt als die Kaliumexkretion.The results of the tests are shown in Table 2. Oral administration of the also occurs in rats Test preparation to a dose-dependent increase in NaCl and water excretion. The sodium excretion will how it affects the dog much more than the potassium excretion.
Elektrolyt- und Wasserabscheidung bei Ratten unter der Einwirkung T»m 3-Amin»-1-(4-chlor-3-lar0mfeenzyl)pyraz»l.en-(5) Mittelwerte und Streuung s^ von je 16 fieren. Electrolyte and water separation in rats under the influence of T »m 3-amine» -1- (4-chloro-3-laromfeenzyl) pyraz »l.en- (5) mean values and scatter s ^ of 16 each.
Le A Le A 14 44014 440
- 19 -- 19 -
30 9883/137830 9883/1378
!!ach der in dem vorstehenden Rattenversuch beschriebenen Methode wurden noch die Wirkungen der Verbindungen der Herstellungsbeispiele 7 und 1 an Ratten geprüft. Die Ergebnisse dieser exeraplari sehen Prüfung sind in den folgenden Tabellen III und IV dargestellt.After the method described in the above rat experiment, the effects of the compounds of Preparation Examples 7 and 1 were also tested on rats. The results of this exeraplari see test are shown in Tables III and IV below.
Le A 14 440 - 20 - Le A 14 440 - 20 -
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X4X4
*20.5 ± 0.8
*
Elektrolyt- und Wasserausscheidung bei Ratten unter der Einwirkung der Verbindung des Beispiels 12 Mittelwerte und Streuung von je 10 Tieren.Electrolyte and water excretion in rats under the action of the compound of Example 12 Mean values and spread of 10 animals each.
Elektrolyt- und Wasserausscheidung bei Ratten unter der Einwirkung der Verbindung des Beispiels 7 Mittelwerte und Streuung von je 10 Tieren Le A 14 440 - 21 -Electrolyte and water excretion in rats under the action of the compound of Example 7 Mean values and scatter of 10 animals each Le A 14 440 - 21 -
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Beispiel 1:Example 1:
In 200 ml Äthanol werden 9»2 g metallisches Natrium gelöst. Sodann wird bei Saumtemperatur ein Gemisch von 25 g Cyanessigsäureäthylester und 35 g p-Brombenzylhydrazin in 50 ml Äthanol zugegeben. Man erwärmt 2 Stunden auf 600C saugt von. ausgefallener Substanz ab und dampft das Piltrat ein. Man nimmt mit Wasser auf, schüttelt mit Äther durch und säuert die wässrige Phase mit verdünnter Essigsäure an. Zur Reinigung wird das Rohprodukt zweimal aus Alkohol umkristallisiert. 9 »2 g of metallic sodium are dissolved in 200 ml of ethanol. A mixture of 25 g of ethyl cyanoacetate and 35 g of p-bromobenzylhydrazine in 50 ml of ethanol is then added at the temperature of the edge. The mixture is heated to 60 ° C. for 2 hours and sucks off. precipitated substance and evaporates the piltrate. It is taken up in water, shaken through with ether and the aqueous phase is acidified with dilute acetic acid. For purification, the crude product is recrystallized twice from alcohol.
Man erhält 17 g verfilzte Nadeln vom Pp. 139° entsprechend 36 c/o d.Th.17 g of felted needles with a pp. 139 ° corresponding to 36 c / o of theory are obtained.
Aus 17,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 20 g 4-Brombenzylhydrazin durch 5-sxündiges Rühren in Alkohol bei 50 werden nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben, 15»6 g entsprechend 58 f> d.Th. farblose Kristalle vom Pp. 139° erhalten.From 17.5 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 20 g of 4-bromobenzylhydrazine by stirring for 5 hours in alcohol at 50, after working up as described in Example 1, 15 »6 g corresponding to 58 f> d.Th. colorless crystals of pp. 139 ° were obtained.
Le A 14 440 - 22 - Le A 14 440 - 22 -
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Aus 17,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 13 g 4-Pluorbenzylhydraziri durch 5-stündiges Rühren in Äthanol bei 60° werden nach der Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben 13,2 g farblose Kristalle vom Pp. 148° entsprechend 63 i° d.Th. erhalten.From 17.5 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 13 g of 4-pluobenzylhydrazine by stirring for 5 hours in ethanol at 60 °, 13.2 g of colorless crystals with a mp. 148 ° corresponding to 63 are obtained after working up as described in Example 1 i ° d.Th. obtain.
Aus 17,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 13 g 3-Fluorbenzylhydrazin werden durch 5-stündiges Rühren in Äthanol bei 60° nach der Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben 11,3 g entsprechend 55 f° d.Th. farblose Kristalle vom Pp. 129° erhalten.17.5 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 13 g of 3-fluorobenzylhydrazine are stirred for 5 hours in ethanol at 60 ° after working up as described in Example 1, 11.3 g corresponding to 55 ° of theory. colorless crystals of pp. 129 ° were obtained.
Le A 14 440Le A14 440
- 23 -- 23 -
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Beispiel 5«Example 5 «
17»5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester werden zusammen mit'13,6 g 4-Methylbenzylhydrazin in 75 ml Pyridin eingetragen. Man rührt 8 Std. bei Zimmertemperatur und verjagt das Pyridin bei. vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit einer lösung von 4,6 g Ka in 100 ml Äthanol versetzt und 1 Stde. auf 60° erwärmt. Man verjagt den Alkohol und nimmt mit 100 ml Wasser auf. Die wässrige Phase wird ausgeäthert, mit Kohle geklärt und angesäuert. Man erhält einen gelb gefärbten Niederschlag, der nach Umlösen aus Alkohol bei 149 schmilzt. Die Ausbeute beträgt 7,3 g entsprechend 36 io d.Th.17.5 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester are introduced into 75 ml of pyridine together with 13.6 g of 4-methylbenzylhydrazine. The mixture is stirred for 8 hours at room temperature and the pyridine is expelled. reduced pressure. The residue is mixed with a solution of 4.6 g of Ka in 100 ml of ethanol and heated to 60 ° for 1 hour. The alcohol is chased away and taken up with 100 ml of water. The aqueous phase is extracted with ether, clarified with charcoal and acidified. A yellow-colored precipitate is obtained which, after redissolving from alcohol, melts at 149. The yield is 7.3 g, corresponding to 36 io of theory.
In 100 ml Äthanol werden 4,6 g Na gelöst. Man gibt zu dieser Lösung eine Mischung von 12g Cyanessigsäureäthylester und 13,6 g 3-Methylbenzylhydrazin. Unter Rühren und Verleiten von N? wird 5 Std. zum Sieden erhitzt. Nach Verjagen des Lösungsmittel, Aufnehmen in Wasser, Ausäthern und Klären mit Tierkohle erhält man nach Ansäuern mit Essigester farblose Kristalle, die nach nochmaligem4.6 g of Na are dissolved in 100 ml of ethanol. A mixture of 12 g of ethyl cyanoacetate and 13.6 g of 3-methylbenzylhydrazine is added to this solution. While stirring and enticing N ? is heated to boiling for 5 hours. After chasing off the solvent, taking up in water, etherifying and clarifying with animal charcoal, after acidification with ethyl acetate, colorless crystals are obtained, which after repeated
Le A 14 440Le A14 440
~ 24 -~ 24 -
309883/ 1378309883/1378
Die Ausbeute beträgt 10,3 g entsprechend 51 i° d.Th.The yield is 10.3 g, corresponding to 51 i ° of theory.
Umlöseii aus Äthanol "bei 92° schmelzen. Die AusbeuteUmlöseii from ethanol "melt at 92 °. The yield
Aus 17,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 15g 3,4-Dimethylbenzy!hydrazin analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise 16 g farblose Nädelchen vom Fp. 160° entsprechend 74 $ d.Th.From 17.5 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 15g 3,4-Dimethylbenzyl hydrazine analogous to that described in Example 1 Method of operation 16 g of colorless needles with a melting point of 160 ° corresponding to 74% of the theory.
Aus 17,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 15g 2,4-Dimethylbenzy!hydrazin analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise 14,3 g entsprechend 66 fo d.Th. vom Pp. 151°.From 17.5 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 15 g of 2,4-dimethylbenzyl hydrazine analogous to the procedure described in Example 1, 14.3 g corresponding to 66 % of theory. from pp. 151 °.
Le A 14 440 - 25 - Le A 14 440 - 25 -
309883/137 8309883/137 8
Beispiel 9j_ Ex iel 9j_
Aus 17,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 16,7 g 4-Nitrobenzylhydrazin analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 17,3 g gelbliche Kristalle vom Pp. 182° entsprechend 74 # d. Th. erhalten.From 17.5 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 16.7 g 4-Nitrobenzylhydrazine analogous to that described in Example 1 The procedure is 17.3 g of yellowish crystals with a P.P. 182 ° corresponding to 74 ° d. Th. Received.
Aus 17,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 16,7 g 3-Nitrobenzylhydrazin analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 12,3 g gelbe Kristalle vom Fp. 163° entsprechend 52 fo d.Th. erhalten.From 17.5 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 16.7 g of 3-nitrobenzylhydrazine analogously to the procedure described in Example 1, 12.3 g of yellow crystals with a melting point of 163 °, corresponding to 52 % of theory, are obtained. obtain.
^Br
42,4 g 2-Brombenzylhydrazin wurden unter Stickstoff^ Br
42.4 g of 2-bromobenzyl hydrazine were added under nitrogen
Ie A 14 440 - 26 - Ie A 14 440 - 26 -
309883/1378309883/1378
tropfenweise zu einer Lösung von 33,4 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureme-tnyl-es-ter λχώα Λ g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Äthanol zugegeben. Nach 15stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, der ausfallende Niederschlag abgesaugt und in 2 η Natronlauge gelöst. Me alkalische Lösung wurde nochmals mit Äther extrahiert und anschließend mit verd. Essigsäure schwach angesäuert, wobei das Produkt ausfiel. !Dieses schmolz nach Umkristallisation aus Äthanol bei 168-169°. 27,5, g (49 /0.added dropwise to a solution of 33.4 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylsäureme-tnyl-es-ter λχώα Λ g of p-toluenesulfonic acid in 250 ml of ethanol. After stirring for 15 hours at room temperature, the solution was concentrated in vacuo, and the precipitate which had separated out was filtered off with suction and dissolved in 2 η sodium hydroxide solution. The alkaline solution was extracted again with ether and then weakly acidified with dilute acetic acid, the product precipitating. This melted after recrystallization from ethanol at 168-169 °. 27.5, g (49/0.
Beispiel 12;
0 Example 12;
0
BrBr
49 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester wurden zusammen mit 2 g p-TοluoIsulfonsäure in 225 ml Äthanol gelöst und unter Stickstoff mit 72 g 3-Brom-4-ehlorbenzylhydrazin versetzt. Nach Stehen über Nacht wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und zweimal aus Äthanol umkristallisiert. P.: 171-1720C, 40 g (43 #). '49 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester were dissolved together with 2 g of p-TοluoIsulphonic acid in 225 ml of ethanol and 72 g of 3-bromo-4-chlorobenzylhydrazine were added under nitrogen. After standing overnight, the deposited precipitate was filtered off with suction and recrystallized twice from ethanol. P .: 171-172 0 C, 40 g (43 #). '
Cl'Cl '
Zu einer Lösung von 33,2 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 1,5· g Toluolsulfonsäure in 150 ml Äthanol werden unter Stickstoff 48,8 g 4-Brom-3-chlorbenzylhydrazin zugetropft. Nach zweistündigem Nachrühren wurde stehen gelassen, die Auskristallisation des Produktes begann nach vier Le A 14 440 - 27 -To a solution of 33.2 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 1.5 x g of toluenesulfonic acid in 150 ml of ethanol 48.8 g of 4-bromo-3-chlorobenzylhydrazine were added dropwise under nitrogen. After two hours of stirring it was left to stand, the crystallization of the product began after four Le A 14 440 - 27 -
309883/1378309883/1378
Stunden. Es wurde abgesaugt und zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Pp.: 145-146°, 23 g (37 #).Hours. It was filtered off with suction and recrystallized twice from ethanol. Pp .: 145-146 °, 23 g (37 #).
54,7 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester wurden zusammen mit 2 g p-Toluolsulfonsäure in 400 ml Äthanol gelöst. Dazu wurde unter Stickstoff eine Lösung von 77,6 g 2,4,5-Trichlorbenzylhydrazin in 200 ml Äthanol zugetropft. Nach zweistündigem Nachrühren wurde über Nacht stehen gelassen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und in 2 η Natronlauge gelöst. Die alkalische Lösung wurde mehrmals mit Äther extrahiert und anschließend mit verd. Essigsäure schwach angesäuert, wobei das Produkt ausfiel. Dieses schmolz nach Umkristallisation aus Äthanol bei 195-196°. 38 g (38 <fo). 54.7 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester were dissolved together with 2 g of p-toluenesulfonic acid in 400 ml of ethanol. To this end, a solution of 77.6 g of 2,4,5-trichlorobenzylhydrazine in 200 ml of ethanol was added dropwise under nitrogen. After two hours of stirring, the mixture was left to stand overnight, and the precipitate which had separated out was filtered off with suction and dissolved in 2 η sodium hydroxide solution. The alkaline solution was extracted several times with ether and then weakly acidified with dilute acetic acid, the product precipitating. This melted after recrystallization from ethanol at 195-196 °. 38 g (38 <fo).
Zu einer Lösung von 46,7 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Äthanol wurden unter Stickstoff 50 g 4-Methyl-3-chlorbenzylhydrazinTo a solution of 46.7 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 1.5 g of p-toluenesulfonic acid in 200 ml of ethanol 50 g of 4-methyl-3-chlorobenzylhydrazine were obtained under nitrogen
Le A 14 440 - 28 - ■ Le A 14 440 - 28 - ■
3 0 9883/13783 0 9883/1378
zugetropft. Nach zweistündigem Nachrühren fiel das Produkt aus. Es wurde abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Fp.: 130-131°, 35 g (50 #). added dropwise. After stirring for a further two hours, the product precipitated. It was filtered off with suction and recrystallized from ethanol. M.p .: 130-131 °, 35 g (50 #).
Zu einer Lösung von 23,4 g (0,147 Mol) ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Äthanol wurde unter Stickstoff eine Lösung von 29 g 4-Phenylbenzylhydrazin in 60 ml Äthanol zugetropft. Die Temperatur stieg dabei von 22° auf 32 C an. Nach Stehen über Nacht wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt, der ausfallende Niederschlag in 2 η Natronlauge gelöst und die alkalische Lösung mehrmals mit Äther extrahiert. Zugabe von verd. Essigsäure bis zur schwach sauren Reaktion lieferte das Produkt, das nach .Umkristallisation aus Äthanol bei 185-186°C schmolz. 13 g (33 $).To a solution of 23.4 g (0.147 mol) of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 1 g of p-toluenesulfonic acid in 100 ml A solution of 29 g of 4-phenylbenzylhydrazine in 60 ml of ethanol was added dropwise to ethanol under nitrogen. the The temperature rose from 22 ° to 32 ° C. in the process. After standing overnight, the reaction solution was concentrated in vacuo, the resulting precipitate was dissolved in 2 η sodium hydroxide solution and the alkaline solution was extracted several times with ether. Addition of dilute acetic acid until a weakly acidic reaction resulted in the product, which after recrystallization melted from ethanol at 185-186 ° C. 13 g ($ 33).
Zu einer Lösung von 37,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Äthanol wurdeTo a solution of 37.5 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 1 g of p-toluenesulfonic acid in 100 ml of ethanol
Le A 14 440 - 29 - Le A 14 440 - 29 -
309883/1378309883/1378
unter Stickstoff eine Löc- ;-;; von 40,5 g N-(ß-Hydrazinomethylnaphthalin)
zugetropft. Ea wurde zwei Stunden nachgerührt.
Nach weiteren zwei Stunden fiel das Produkt aus, das abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert wurde.
Pp.: 156-157°, 22 g (39 $). under nitrogen a hole ; - ;; of 40.5 g of N- (ß-hydrazinomethylnaphthalene) were added dropwise. Ea was then stirred for two hours. After a further two hours, the product precipitated and was filtered off with suction and recrystallized from ethanol.
Pp .: 156-157 °, 22 g ( $ 39).
1^UKfH2 1 ^ UKfH 2
Zu einer Lösung von 28,2 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester
und 1 g p-Toluol-sulfonsäure in 130 ml Äthanol
wurden 26,6 g 2,5-Dimethylbenzylhydrazin zugetropft,
wobei die Temperatur von 25 auf 35 C anstieg. Nach Rühren über Nacht wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt
und aus Äthanol umkristallisiert.
Pp.: 124°, 20 g (52 #).26.6 g of 2,5-dimethylbenzylhydrazine were added dropwise to a solution of 28.2 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 1 g of p-toluenesulfonic acid in 130 ml of ethanol,
the temperature rising from 25 to 35 C. After stirring overnight, the deposited precipitate was filtered off with suction
and recrystallized from ethanol.
Pp .: 124 °, 20 g (52 #).
Aus 17,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 20,6 g
4-Trifluoraethoxybenzylhydrazine analog der im Beispiel 1
beschriebenen Arbeitsweise. Man erhält 8,7 g farblose
Kristalle vom Pp. 99° entsprechend 32 $ d. Theorie.From 17.5 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 20.6 g of 4-trifluoroethoxybenzylhydrazine analogously to the procedure described in Example 1. 8.7 g of colorless are obtained
Crystals of pp. 99 ° corresponding to 32 $ d. Theory.
Le A 14 440 - 30 Le A 14 440 - 30
3G98S3/3G98S3 /
Aus 17,5 g ß~Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 16,6 g 3,4-Methylendioxybenzylhydrazi:i analog der in.. Beispiel 1 besehriebenen Arbeitsweise. Man erhält 12,1 g farblose Kristalle vom Pp. 218° entsprechend 52 fo der Theorie.From 17.5 g of ß ~ amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 16.6 g of 3,4-methylenedioxybenzylhydrazine: i analogous to the procedure described in. Example 1. 12.1 g of colorless crystals of pp. 218 ° are obtained, corresponding to 52 % of theory.
Aus 17,5 g ß-Amirio-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 17,6 g 3,4-Tetramethylenbenzylhydrazin analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise. Man erhält nach dem Umkristallisiefen aus Alkohol 15,6 g farblose Kristalle vom Fp. 103°. Die Verbindung kristallisiert mit einem Mol Kristallalkohol. Die Ausbeute beträgt 54 i° der Theorie.From 17.5 g of ß-Amirio-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 17.6 g of 3,4-tetramethylene benzyl hydrazine analogous to the procedure described in Example 1. After recrystallization from alcohol, 15.6 g of colorless crystals with a melting point of 103 ° are obtained. The compound crystallizes with one mole of crystalline alcohol. The yield is 54 % of theory.
Le A 14 440 - 31 -Le A 14 440 - 31 -
309883/1378309883/1378
Zu einer Lösung von 32 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester
und 1,5 g ,p-Toluolsulfonsäure in 300 ml Äthanol
wurden bei Raumtemperatur 27,5 g O-Methylbenzylhydrazin,
gelöst in 100 ml Äthanol, zugetropft. Nach Stehen über Nacht wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt, der
ausfallende Niederschlag abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Fp. ί 138°, 15 g (37 io). 27.5 g of O-methylbenzylhydrazine, dissolved in 100 ml of ethanol, were added dropwise at room temperature to a solution of 32 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 1.5 g of p-toluenesulfonic acid in 300 ml of ethanol. After standing overnight, the reaction solution was concentrated in vacuo, and the precipitate which had separated out was filtered off with suction and recrystallized from ethanol.
Mp. 138 °, 15 g (37 %).
20,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester wurden zusammen mit 1,5 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Stickstoff 26 g m-Brombenzylhydrazin zuf^tropft. Nach zweistündigem Rühren wurde über Nacht stehen gelassen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Pp.: 160°, 12 g (35 #).20.5 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester were together dissolved with 1.5 g of p-toluenesulfonic acid in 200 ml of ethanol. 26 g of m-bromobenzyl hydrazine were added to this solution under nitrogen dripping in. After stirring for two hours it was over Left to stand overnight, the precipitate which has separated out is filtered off with suction and recrystallized from ethanol. Pp .: 160 °, 12 g (35 #).
Le A U 440 - 32 - Le AU 440 - 32 -
309883/1378309883/1378
Zu einer Lösung von 28,6 g ß~Amino-ß-äthoxyacrylaäureäthylester
und 1,5 g p-TοluoIsulfonsäure in 350 ml Äthanol
wurde eine Lösung von 45 g m-Jodbenzylhydrazin xn 70 ml
Äthanol zugetropft. Nach Rühren über Nacht wurde der ausgefallene
Niederschlag abgesaugt und ausv Äthanol umkristallisiert.
Fp.: 186°, 16 g (28 ?i),A solution of 45 g of m-iodobenzylhydrazine xn 70 ml of ethanol was added dropwise to a solution of 28.6 g. After stirring overnight, the precipitate was sucked off and recrystallized from ethanol v.
Mp .: 186 °, 16 g (28? I),
Zu einer Lösung von 16,2 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Äthanol wurde unter Stickstoff eine Lösung von 25,5 g p-Jodbenzylhydrazin in 100 ml Äthanol zugetropft. Nach Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Pp.: 158°, 15 g (47 Dß>). To a solution of 16.2 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 1 g of p-toluenesulfonic acid in 250 ml of ethanol, a solution of 25.5 g of p-iodobenzylhydrazine in 100 ml of ethanol was added dropwise under nitrogen. After stirring overnight, the solvent was distilled off in vacuo and the residue was recrystallized from ethanol. Pp .: 158 °, 15 g (47 D ß>).
Le A 14 440 - 33 - Le A 14 440 - 33 -
309883/1378309883/1378
30,2 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthyleater wurden zusammen mit 2 g p-Toluolsulfonsäure in 300 ml Äthanol gelb" at und30.2 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ether were combined with 2 g of p-toluenesulfonic acid in 300 ml of ethanol yellow "at and
unter Stickstoff mit 27,1 g o-Pluorbenzylhydrazin versetzt.27.1 g of o-pluobenzylhydrazine were added under nitrogen.
Nach zweistündigem Rühren wurde über Nacht stehen gelassen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus ÄthanolAfter stirring for two hours, it was left to stand overnight, the precipitate which has separated out is filtered off with suction and extracted from ethanol
umkristallisiert.recrystallized.
Pp,: 146°, 11 g (27 #).Pp,: 146 °, 11 g (27 #).
Zu einer Lösung von 19f8 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester
und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Äthanol
wurden unter Stickstoff 21,6 g 2-Pluor-5-chlorbenzy!hydrazin
zugetropft, wobei die Temperatur von 20° auf 30° anstieg.
Nach zweistündigem Rühren wurde über Nacht stehen gelassen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Äthanol
umkristallisiert.
Pp.: 160°, 17 g (57 £).To a solution of 19 f 8 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid in 100 ml of ethanol
21.6 g of 2-fluorine-5-chlorobenzylyhydrazine were added dropwise under nitrogen, the temperature rising from 20 ° to 30 °.
After stirring for two hours, the mixture was left to stand overnight, and the precipitate which had separated out was filtered off with suction and extracted from ethanol
recrystallized.
Pp .: 160 °, 17 g (£ 57).
Le A- 14 440 - 34 - Le A- 14 440 - 34 -
3Q9883/137S"3Q9883 / 137S "
Beispiel 28;Example 28;
12,2 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester wurden zusammen
mit 1 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Äthanol gelöst. Dazu
wurde unter Stickstoff eine Lösung von 21,6 g 3»4-Dibrombenzylhydrazin in 50 ml Äthanol zugetropft. Nach Rühren
über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Äthanol
umkristallisiert«
Pp.: 182°, 11 g (41 #)12.2 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester were dissolved together with 1 g of p-toluenesulfonic acid in 200 ml of ethanol. To this end, a solution of 21.6 g of 3 »4-dibromobenzylhydrazine in 50 ml of ethanol was added dropwise under nitrogen. After stirring overnight, the solvent was concentrated in vacuo, the precipitate which had separated out was filtered off with suction and recrystallized from ethanol.
Pp .: 182 °, 11 g (41 #)
Zu einer Lösung von 19»1 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester
und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Äthanol wurden unter Stickstoff 20,5 g 3-Methyl-4-chlorbenzylhydrazin
zugetropft. Die Reaktionslösung wurde über Nacht
gerührt, der ausgefallene' Niederschlag abgesaugt und aus
Äthanol umkristallisiert.
Fp.: 131°, 10 g (35 %).To a solution of 19 »1 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 1.5 g of p-toluenesulfonic acid in 200 ml of ethanol, 20.5 g of 3-methyl-4-chlorobenzylhydrazine were added dropwise under nitrogen. The reaction solution was stirred overnight, and the precipitate which had separated out was filtered off with suction and recrystallized from ethanol.
M.p .: 131 °, 10 g (35 %) .
Le A 14 440 - 35 - Le A 14 440 - 35 -
309883/1378309883/1378
UH2 UH 2
Zu einer Lösung von 22 g ß-Anino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Äthanol wurden unter Stickstoff 24,6 g p-tert.Butylbenzylhydrazin hinzugetropft, wobei die Temperatur von 24 auf 30 C anstieg. Nach Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der ölige.Rückstand verfestigte sich nach Zugabe von 50 ml Petroläther. Das erhaltene Produkt wurde abgesaugt und aus Ithanol umkristallisiert. Fp.: 126°, 8 g (24 a/>). To a solution of 22 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 1 g of p-toluenesulfonic acid in 100 ml of ethanol, 24.6 g of p-tert-butylbenzylhydrazine were added dropwise under nitrogen, the temperature rising from 24 to 30.degree. After stirring overnight, the solvent was distilled off in vacuo, and the oily residue solidified after the addition of 50 ml of petroleum ether. The product obtained was filtered off with suction and recrystallized from ethanol. M.p .: 126 °, 8 g (24 a />).
Zu einer Lösung von 31,8 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Aethanol wurden unter Stickstoff 32 g p-Isopropylbenzylhydrazin zugegeben. .,lach zweistündigem Nachrühren wurde ü".:.sr Nacht stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt' und aus Aethanol umkristallisiert.32 g of p-isopropylbenzylhydrazine were added under nitrogen to a solution of 31.8 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 1 g of p-toluenesulfonic acid in 150 ml of ethanol. After stirring for two hours, the mixture was left to stand overnight. The precipitate which had separated out was filtered off with suction and recrystallized from ethanol.
Fp.: 105°, 18,3 g (40 f.) Fp .: 105 °, 18.3 g (40 f.)
Le ,.. H 440 - 36 -Le , .. H 440 - 36 -
3 C S 8 S 3 / 1 3 7 83 C S 8 S 3/1 3 7 8
Zu einer Lösung von 14,8 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester
und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Aethanol wurden
unter Stickstoff 15,1 g 5-Hydrazinomethylindan, gelöst in
50 ml Aethanoi, zugetropft. Nach Rühren über Nacht wurde
der Niederschlag abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert,To a solution of 14.8 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 1 g of p-toluenesulfonic acid in 100 ml of ethanol, 15.1 g of 5-hydrazinomethylindane, dissolved in, were added under nitrogen
50 ml of Aethanoi, added dropwise. After stirring overnight it became
the precipitate is suctioned off and recrystallized from ethanol,
Fp.: 146°, 9 g (42 %)Mp .: 146 °, 9 g (42%)
Beispiel 35 Example 35 tt
Zu einer Lösung von 49,2 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester
und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Aethanol wurden unter Stickstoff 53,8 g 2-Chlor-4-fluorbenzylhydrazin zugetropft,
v/obei die Temperatur von 22° auf 32°C anstieg.
Nach Stehenlassen über Nacht wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert.To a solution of 49.2 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 1 g of p-toluenesulfonic acid in 250 ml of ethanol, 53.8 g of 2-chloro-4-fluorobenzylhydrazine were added dropwise under nitrogen, v / above the temperature of 22 ° 32 ° C rise.
After standing overnight, the precipitate which had separated out was filtered off with suction and recrystallized from ethanol.
Fp. 192°, 25 g (34 /c)Mp. 192 °, 25 g (34 / c )
Le A 14440 - 37 -Le A 14440 - 37 -
30M883/137830M883 / 1378
223Q792223Q792
Zu einer Lösung von 14,8 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure in 80 ml Aethanol wurden unter Stickstoff 18 g 3-n-Butoxyboizy !hydrazin zugetropft. Nach zweistündigem Rühren wurde über Nacht stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert.To a solution of 14.8 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and a spatula tip of p-toluenesulfonic acid in 80 ml of ethanol were 18 g of 3-n-butoxyboizy under nitrogen ! hydrazine was added dropwise. After stirring for two hours it was left overnight. The deposited precipitate was filtered off with suction and recrystallized from ethanol.
Fp.: 110°, 8 g (33 %) Mp .: 110 °, 8 g (33 %)
H, COH, CO
Zu einer Lösung von 50,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Aethanol wurden unter Stickstoff 59 g 4-Chlor-3-methoxybenzylhydrazin zugetropft. Nach Stehen über Nacht wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert.To a solution of 50.5 g of ß-amino-ß-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 1.5 g of p-toluenesulfonic acid in 250 ml of ethanol were 59 g of 4-chloro-3-methoxybenzylhydrazine under nitrogen added dropwise. After standing overnight, the precipitate which had separated out was filtered off with suction and removed Recrystallized ethanol.
Fp.: 148°, 30 (38 f.) Fp .: 148 °, 30 (38 f.)
A 14 440A 14 440
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