DE2218831B2 - Use of hormones for contraception - Google Patents
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Description
Hormonelle Methoden zur Kontrazeption sind bereits bekannt Weit verbreitet ist die Verwendung von Östrogenen und Gestagenen bei der oralen Kontrazeption. Beispielsweise sind aus Pharmindex III (1971), Seiten 300,328 und 729, und aus J. Reprod. Feit Suppl. 5 (1968), Seiten 109 bis 116, Kontrazeptiva bekannt, die einen Gehalt von 0,05 mg Äthinylöstradiol und 0,5 mg Norgestrel aufweisen. Außer den Kombinationspräparaien, die aus einer gleichen Kombination von östrogen und Gestagen für die tägliche Einnahme bestehen, gibt es auch schon Sequenzpräparate, die durchgehend die gleiche Östrogenmenge enthalten und von denen einige Dosiseinheiten für die ersten Tage des Einnahmezyklus (1. Stufe) keine oder eine geringe Gestagenmenge und einige Dosiseinheiten für die folgenden Tage des Einnahmezyklus (2. Stufe) eine gesteigerte Gestagenmenge enthalten. Ein Sequenzpräparat mit 0,1 mg Äthinylöstradiol und 0,1mg (1. Stufe) bzw. 1,0 mg Gestagen (2. Stufe) ist aus Pharmindex III (1971), Seite 450, bekannt.Hormonal methods of contraception are already known The use of is widespread Estrogens and progestins in oral contraception. For example, from Pharmindex III (1971), Pages 300, 328 and 729, and from J. Reprod. Feit Suppl. 5 (1968), pages 109 to 116, known contraceptives that contain 0.05 mg ethinyl estradiol and 0.5 mg norgestrel. Besides the combination preparations, which consist of an equal combination of estrogen and progestin for daily intake there are also sequential preparations that consistently contain the same amount of estrogen and some of them Dosage units for the first days of the intake cycle (1st stage) no or a small amount of gestagen and a few dose units for the following days of the intake cycle (2nd stage) an increased amount of progestin contain. A sequence preparation with 0.1 mg ethinyl estradiol and 0.1 mg (1st stage) or 1.0 mg Gestagen (2nd stage) is from Pharmindex III (1971), p 450, known.
Obwohl in »Hearings before the Subcommittee on Monopoly« des US-Senats, publiziert als Competitive Problems in the Drug Industry, Part 15 (1970), Oral Contraceptives (Volume One), Seite 5929, gefordert wird, daß die Kontrazeptiva nicht mehr als 0,05 mg einer östrogenen Komponente enthalten sollten, wurden in Sequenzpräparaten immer höhere östrogenmengen als 0,05 mg verwendet In Beispiel 1 des US-Patents 35 68 828 ist die bislang niedrigste östrogendosis eines Sequenzpräparats mit 0,075 mg Äthinylöstradiol und einem Gestagenanteil von 10 mg in der 1. Stufe und 50 mg in der 2. Stufe angegeben. Aber auch nach den Vorschlägen des US-Patents wird die empfohlene tägliche Östrogendosis von 0,05 mg um 50% überschritten. Trotz überhöhter östrogenmengen wird mit den bekannten Sequenzpräparaten nicht die gleiche kontrazeptive Zuverlässigkeit erzielt wie mit den bewährten, allerdings verhältnismäßig hoch dosierten Kombinationspräparaten. Nachteile der Kombinationspräparate sind z. B. die relativ häufigen gastrointestinalen Bejchwerden, Brustsymptome und der Gewichtsanstieg sowie bekanntlich andere erhebliche Nebenwirkungen und Risiken.Although in "Hearings before the Subcommittee on Monopoly" of the US Senate, published as Competitive Problems in the Drug Industry, Part 15 (1970), Oral Contraceptives (Volume One), page 5929 that the contraceptives should not contain more than 0.05 mg of an estrogenic component were in Sequence preparations always used higher amounts of estrogen than 0.05 mg in Example 1 of the US patent 35 68 828 is the lowest estrogen dose of a sequence preparation with 0.075 mg ethinyl estradiol and a gestagen content of 10 mg in the 1st stage and 50 mg in the 2nd stage. But also after the Proposals of the US patent exceed the recommended daily dose of 0.05 mg estrogen by 50%. Despite excessive amounts of estrogen, the known sequence preparations do not use the same contraceptive method Reliability achieved as with the proven, albeit relatively high-dose combination preparations. Disadvantages of the combination preparations are z. B. the relatively common gastrointestinal ones Discomfort, chest symptoms and weight gain and, as is known, other significant side effects and risks.
Es wurde nun gefunden, daß man ein östrogenbetontes Sequenzpräparat mit einem gleichbleibend niedrigen östrogengehalt von täglich 0,05 mg Äthinylöstradiol mit sicherem Konzeptionsschutz und sehr geringen Nebenwirkungen erhält, wenn man dem Östrogen in der 1. Stufe von 11 Tagen täglich 0,05 mg d-Norgestrel und in der 2. Stufe von 10 Tagen täglich 0,125 mg d-Norgestrel beifügt.It has now been found that you can get an estrogen-accentuated sequence preparation with a consistently low estrogen content of 0.05 mg ethinyl estradiol daily with safe conception protection and very low Side effects are obtained if you add 0.05 mg d-norgestrel and the estrogen daily for 11 days add 0.125 mg d-norgestrel daily in the 2nd stage of 10 days.
Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von täglichThe invention thus relates to the use of daily
a) jeweils 0,05 mg I7*-Äthinylöstradiol und 0,05 mg d-Norgestrel in I.Stufe an 11 Tagen unda) 0.05 mg each of I7 * -ethinyl estradiol and 0.05 mg d-norgestrel in stage I on 11 days and
2(12 (1
b) jeweils 0,05 mg 17«-ÄthinylöstradioI und 0,125 mgb) 0.05 mg each of 17'-ethynyl estradiol and 0.125 mg
d-Norgestrel in 2. Stufe an 10 Tagen
bei der oralen Kontrazeption.d-norgestrel in the 2nd stage for 10 days
in oral contraception.
Es ist überraschend, daß durch den Zusatz einer sehr geringen Menge an d-Norgestrel die östrogenmenge in beiden Stufen so weit gesenkt werden^ kann, daß die empfohlene Tagesdosis von 0,05 mg Äthinylöstradiol niemals überschritten wird. Durch die besondere Art der Wirkstoffverteilung ergeben sich unvorhergesehene Fortschritte bei der erfindungsgemäßen Verwendung des neuen Sequenzpräparats. Bei der klinischen Prüfung des neuen Präparats zeigte es sich, daß in jedem Fall ein sicherer Konzeptionsschutz gewährleistet ist Die Toleranz und Akzeptabilität des Präparats waren gut; Nebenwirkungen wurden in geringerer Zahl beobachtet als bei anderen Kontrazeptiva. Trotz monatelanger Anwendung konnte ein physiologischer Aufbau des Endometriums und des Scheidenepithels beobachtet werden.It is surprising that by adding a very small amount of d-norgestrel, the amount of estrogen can be reduced in both stages to such an extent that the The recommended daily dose of 0.05 mg ethinyl estradiol is never exceeded. Due to the special nature of the Active ingredient distribution results in unforeseen advances in the use according to the invention of the new sequence preparation. During the clinical testing of the new preparation it was shown that in every case one safe conception protection is guaranteed The tolerance and acceptability of the preparation were good; There were fewer side effects than with other contraceptives. Despite months A physiological structure of the endometrium and the vaginal epithelium could be observed will.
Wegen der niedrigen hormonalen Dosierung, dem geringen Prozentsatz an Nebenwirkungen und der großen Sicherheit ist das neue Präparat besonders auch bei heranwachsenden Mädchen geeignet.Because of the low hormonal dosage, the low percentage of side effects and the The new preparation is particularly suitable for growing girls with a high degree of certainty.
(Zusammensetzung eines Dragees je Stufe)
I.Stufe(Composition of a coated tablet per level)
I. stage
0,050 mg 17a-Äthinylöstradiol0.050 mg of 17a-ethinyl estradiol
0,050 mg d-Norgestrel0.050 mg d-norgestrel
33,150 mg Lactose33.150 mg of lactose
18,000 mg Maisstärke18,000 mg corn starch
2,100 mg Polyvinylpyrrolidon2.100 mg polyvinylpyrrolidone
1,650 mg Talkum1,650 mg talc
55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zukkermischung auf etwa 90 mg ergänzt wird.55,000 mg total weight, supplemented to around 90 mg with standard sugar mix will.
17a-Äthinylöstradiol17a-ethinyl estradiol
d-Norgestreld-norgestrel
LactoseLactose
MaisstärkeCornstarch
PolyvinylpyrrolidonPolyvinyl pyrrolidone
Talkumtalc
Gesamtgewicht, das mit üblicher Zukkermischung auf etwa 90 mg ergänzt wird.Total weight, supplemented with the usual sugar mixture to around 90 mg will.
2. Stufe2nd stage
0,050 mg0.050 mg
0,125 mg0.125 mg
33,075 mg33.075 mg
18,000 mg18,000 mg
2,100 mg2.100 mg
1,650 mg1,650 mg
55,000 mg55,000 mg
Klinische Untersuchungen AClinical Investigations A.
254 Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter (Tabelle I) erhielten Il Tage lang täglich (I. Stufe) und die folgenden 10 Tage täglich (2. Stufe) je Frau ein Präparat gemäß Beispiel 1; die anschließenden 7 Tage, während der die Abbruchblutung erfolgte, blieben einnahmefrei. Diese Verabreichungsform (11 Tage/1. Stufe und 10 Tage/2. Stufe und 7 Tage/einnahmefrei) wurde für die meisten Frauen bis zu 6 Monaten beibehalten, woraus sich eine Gesamtzahl von 1441 Behandlungszyklen ergibt.254 women of reproductive age (Table I) received II daily (I stage) and the for days the following 10 days daily (2nd stage) for each woman a preparation according to Example 1; the subsequent 7 days during who had the withdrawal bleeding remained tablet-free. This form of administration (11 days / 1st stage and 10th Days / 2. Level and 7 days / tablet-free) was retained for up to 6 months for most women, resulting in this results in a total of 1441 treatment cycles.
In der gesamten Behandlungszeit traten keine Schwangerschaften auf. Das Präparat war ausgezeichnet verträglich, die Zahl der Zwischen- und Schmierblutungen war gegenüber denen vor der Behandlung erheblich verringert (Tabelle 2), die Nebenerscheinungen waren, im Vergleich zum letzten Zyklus vor der Behandlung, ebenfalls zum Teil deutlich vermindert (Tabelle 3).No pregnancies occurred during the entire treatment period. The preparation was excellent tolerated, the number of intermenstrual bleeding and spotting was compared to that before the treatment significantly reduced (Table 2) the side effects were compared to the last cycle before the Treatment, also in some cases significantly reduced (Table 3).
Alter in JahrenAge in years
Anzahl der Patientinnen
abs. %Number of patients
Section. %
bis 20 10until 2010
21 - 25 5921-25 59
26 - 30 7626-30 76
31-35 4931-35 49
36 - 40 4036 - 40 40
41 -45 1741 -45 17
46-50 246-50 2
über 50 - over 50 -
Zwischensumme 253Subtotal 253
Keine Angabe 1_No answer 1_
Summe 254Total 254
4,04.0
23,223.2
29,929.9
19,319.3
15,715.7
6,76.7
0,80.8
99,6 0,4 99.6 0.4
100100
1. Zyklus (254 Frauen)
%Spotting
1st cycle (254 women)
%
I. Zyklus (254 Frauen)
0'
/·/ Breakthrough bleeding
I. cycle (254 women)
0 '
/ · /
vor der Behandlung
%Intermenstrual bleeding
before treatment
%
letzter unbeh. Zyklus
%Spotting
last unhealth. cycle
%
Gesamtzahl der
Behandlungszyklen (1.441)
%Spotting
Total number of
Treatment Cycles (1,441)
%
Gesamtzahl der
Behandlungszyklen (1.441)
%Breakthrough bleeding
Total number of
Treatment Cycles (1,441)
%
Klinische Untersuchungen BClinical examinations B
275 Mädchen in 2535 Zyklen erhielten verschiedene Kontrazeptiva. Die einzelnen Präparate und die Häufigkeit der dabei auftretenden Beschwerden, die wegen Unverträglichkeit zum Absetzen der Einnahme zwangen, sind als Übersicht in Tabelle 4 zusammengestellt. 275 girls in 2535 cycles received various contraceptives. The individual preparations and the Frequency of the occurring complaints due to intolerance to discontinuation of the intake are compiled as an overview in Table 4.
Unverträglichkeitsrate verschiedener KontrazeptivaIntolerance rate of various contraceptives
Aus dieser Zusammenstellung geht hervor, daß die Unverträglichkeitsraten der einzelnen Präparate zwischen 30 und 46% lagen. Das Präparat gemäß Beispiel 1 mit einer Ausfallquote von nur 16% war am besten verträglich.From this compilation it can be seen that the intolerance rates of the individual preparations between 30 and 46% were. The preparation according to Example 1 with a failure rate of only 16% was the best compatible.
Claims (1)
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