DE2216576A1 - Medicines with hypoglycemic activity - Google Patents
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Description
11 Arzneimittel mit hypoglykämischer Aktivität " 11 drugs with hypoglycemic activity "
Priorität: 6. April 1971, V.St.A., Nr-, 131 834Priority: April 6, 1971, V.St.A., no-, 131 834
Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit hypoglykanischer Aktivität, bestehend aus einer Verbindung der. allgemeinen Formel IThe invention relates to medicaments with hypoglycanic activity, consisting of a connection of the. general formula I.
(D(D
in der R ein Wasser stoff a torn, eine Methyl- oder A'thylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-, Benzoyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, und wobei der Rest -SR1 in der 3- oder 5-Stellung des Pyridinringes steht, als Wirkstoff und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln-und bzv. oder Hilfsstoffen. .in which R is a hydrogen atom, a methyl or ethyl group and R ^ is a hydrogen atom, an acetyl, benzoyl, phenyl or benzyl group, and the radical -SR 1 is in the 3- or 5-position of the pyridine ring, as an active ingredient and customary carriers and / or diluents and or. or auxiliary materials. .
Bei den Wirkstoffen der allgemeinen Formel I handelt es sich un Picolinsaurederivate. Der -SR^-Rest steht vorzugsweise in der 3-Steriung. Der bevorzugte Wirkstoff ist 3~Mercaptopicolinsäure.The active ingredients of general formula I are un Picolinic acid derivatives. The -SR ^ radical is preferably in the 3-Sterilization. The preferred active ingredient is 3 ~ mercaptopicolinic acid.
ORSOSNAL Ü^ORSOSNAL Ü ^
Die Arzneimittel der Erfindung bestehen vorzugsweise aus einen Trägerstoff und einem Wirkstoff der allgemeinen Formel 1 in einer Dosierungseinheit.The medicaments of the invention preferably consist of a carrier and an active ingredient of the general formula 1 in a dosage unit.
Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I sind entweder bekannt oder v/erden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Bei- ' spielsweise ist 3-Mercaptopicolinsäure in Roczniki Chem., Bd. 12 (1932), S. 493 (Chem. Abs. Bd. 27, Spalte 5O762)beschrie» ben. Die Verbindung wird im allgemeinen durch Diazotierten von 3-Aminopicolinsäure und anschließende Behandlung mit Katriuapolysulfid hergestellt. Das als Nebenprodukt entstehende Disulfid wird vorzugsweise zur Mereaptoverbindung mit Hydrazinhydrat reduziert. 5-MercaptopicOlinsäure wird gemäß Pharmaceutica Acta Helvetiae, Bd.44 (1969), S. 637 aus 5-Aminopicolinsäure erhalten. The active ingredients of the general formula I are either known or are prepared by methods known per se. For example, 3-mercaptopicolinic acid is described in Roczniki Chem., Vol. 12 (1932), p. 493 (Chem. Abs. Vol. 27, column 5076 2 ). The compound is generally prepared by diazotizing 3-aminopicolinic acid and then treating it with catalytic polysulfide. The disulfide formed as a by-product is preferably reduced to the mereapto compound with hydrazine hydrate. According to Pharmaceutica Acta Helvetiae, Vol. 44 (1969), p. 637, 5-mercaptopicolinic acid is obtained from 5-aminopicolinic acid.
Die Mercaptopicolinsäuren werden zur Herstellung der Ester und bzw. oder substituierten Mercaptoderivate durch Umsetzung mit den entsprechenden Verbindungen, wie Methanol (zur Bildung des Esters), Essigsäureanhydrid, Benzoylchlorid oder Benzylchiorid, nach üblichen Methoden verwendet.The mercaptopicolinic acids are used to produce the esters and / or substituted mercapto derivatives by reaction with the corresponding compounds, such as methanol (to form the ester), acetic anhydride, benzoyl chloride or benzyl chloride, used by conventional methods.
Die Arzneimittel der Erfindung werden in üblichen Dosierur?.gseinheiten dadurch hergestellt, daß man eine ausreichende Menge des Wirkstoffs der allgemeinen Formel I mit einem Trägerstoff und bzw. oder Verdünnungsmittel und bzw. oder Hilfsstoff versetzt und konfektioniert. Vorzugsweise enthalten die Arzneimittel den Wirkstoff in einer Menge von etwa 50 bis etwa 1000 mg pro.Dosienmgseinheit. The medicaments of the invention are in customary dosage units prepared by having a sufficient amount of the active ingredient of general formula I with a carrier and or or diluent and / or auxiliary agent added and packaged. The medicaments preferably contain the Active ingredient in an amount of about 50 to about 1000 mg per dosage unit.
Als Trägersioxfe können z.B. feste oder flüssige Verbindungen yerv/Giidet \verd€;n. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, ' Terrs Alba, Rohrzucker, Talcum, Gelatine, Agar, Pectin, Acacia, kagnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Syrup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser. Der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel können auch Verbindungen enthalten, die die Wirkstoffabgabe verzögern, z.B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, entweder allein oder zusammen mit einem Wachs. - .Solid or liquid compounds, for example, can be used as carriers yerv / Giidet \ verd €; n. Examples of solid carriers are lactose, ' Terrs Alba, cane sugar, talc, gelatine, agar, pectin, acacia, magnesium stearate and stearic acid. Examples of liquid carriers are syrup, peanut oil, olive oil and water. The carrier or the diluent may also contain compounds that delay drug delivery, e.g., glyceryl monostearate or glyceryl distearate, either alone or together with a wax. -.
Es können die verschiedensten Arzneimittel hergestellt werden. Bei Verwendung fester Trägerstoffe wird das Gemisch tablettiert, als Pulver in eine Hartgelatinekapsel eingefüllt oder zu einer Pastille oder einem Bonbon konfektioniert. Die Menge des Trägerstoffes kann in verhältnismäßig weiten Grenzen schwanken, sie beträgt vorzugsweise etwa 25 mg bis etwa 1 g. Bei Verwendung flüssiger Trägerstoffe liegt das Arzneimittel in Form eines Syrups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, als steriles Injektionspräparat, z.B. in einer Ampulle in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspension vor.A wide variety of drugs can be produced. If solid carriers are used, the mixture is tabletted, filled into a hard gelatin capsule as a powder or into a Pastille or a candy. The amount of carrier can vary within relatively wide limits, it is preferably about 25 mg to about 1 g. Using The drug is in the form of a liquid carrier Syrups, an emulsion, a soft gelatin capsule, as a sterile injection preparation, e.g. in an ampoule in an aqueous or non-aqueous liquid suspension.
Die vorstehend beschriebenen Dosierungseinheiten schließen einfache nicht-sterile Lösungen des Wirkstoffes in Wasser oder in üblichen organischen Lösungsmitteln sowie einfache wäßrige Suspensionen des Wirkstoffes in Abwesenheit eines Suspendiermittels aus. ■The dosage units described above include simple ones non-sterile solutions of the active ingredient in water or in customary organic solvents and simple aqueous suspensions of the active ingredient in the absence of a suspending agent. ■
Die Fähigkeit der Wirkstoffe der allgemeinen Formel I zur Hemmung der Gluconeogene aus Lactat wird in vitro unter Verwendung von Schnitten sowohl.der Nierenrinde als auch der Leber von nüchter-The ability of the active ingredients of general formula I to inhibit the gluconeogens from lactate is obtained in vitro using sections of both the renal cortex and the liver of sobering
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nen Ratten bestimmt. Beispielsweise verringert 3-Mercaptopicolinsäure die renale Gluconeogenese um 52 Prozent bei einerdetermined rats. For example, 3-mercaptopicolinic acid decreases decreased renal gluconeogenesis by 52 percent in one
" ■' -5"■ '-5
Konzentration von. 1 χ 10 Mol,und bei Verwendung von Leberschnitten, wird eine 82prozentige Hemmung bei einer Konzentration von 1 χ 10" Mol beobachtet,- An der isolierten perfundier-Concentration of. 1 χ 10 moles, and when using liver sections, 82 percent inhibition is observed at a concentration of 1 χ 10 "mol, - on the isolated perfusion
-4 ten Rattenleber wird bei einer Konzentration von 1 χ 10 Mol eine 40prozentige Hemmung beobachtet, wenn Lactat als exogenes Substrat zugesetzt wird. .-4 th rat liver is at a concentration of 1 χ 10 mol 40 percent inhibition observed when lactate is added as an exogenous substrate. .
Die hypoglykämische Aktivität wird, an 48 Stunden nüchtern gehaltenen normalen Ratten nach einer einzigen Dosis von 25 mg/kg bis 300 mg/kg einer Verbindung der allgemeinen Formel I bestimmt, die oral oder intraperitoneal verabfolgt wird. Bei oralen Dosen von 25 >■ 50, 100 oder 150 mg/kg 3-Mercaptopicolinsäure wird eine signifikante Verminderung der Blutglucose im Vergleich zu Kontrolltieren bei einer einstündigen Nachbehandlung beobachtet. Bei 2 Stunden erholen sich die Tiere, die mit 25 mg/kg oder 50 mg/kg behandelt wurden, und in der 5. Stunde erholen sich die Tiere, die mit 100 mg/kg behandelt wurden. Bei 5stündiger Nachbehandlung zeigen Tiere, die mit 150 mg/kg behandelt wurden, noch eine signifikante Verminderung des Blutzuckergehaltes.The hypoglycemic activity is kept fasting for 48 hours normal rats determined after a single dose of 25 mg / kg to 300 mg / kg of a compound of general formula I, administered orally or intraperitoneally. At oral doses of 25> 50, 100 or 150 mg / kg 3-mercaptopicolinic acid, a significant decrease in blood glucose compared to control animals observed after one hour of post-treatment. At 2 hours, the animals recovered with 25 mg / kg or 50 mg / kg were treated, and in the 5th hour the animals treated with 100 mg / kg recover. At 5 hours Post-treatment shows animals treated with 150 mg / kg a significant decrease in blood sugar levels.
Von V. S. Fang, Arch. int. Pharmacodyn., Bd. 176 (1968), Nr. 1, wurde die hypoglykämische Aktivität einer Anzahl von Verbindungen, die mit Salicylsäure verwandt sind, an Aloxan-Diabetes-Ratten berichtet. Eine der Verbindungen in dieser Veröffentli-, ehung , die eine signifikante hypoglykämische Aktivität haben soll, nämlich 2-Hydroxynicotinsäure, hemmt jedoch nicht dieFang VS, Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 176 (1968), no. 1, was the hypoglycemic activity of a number of compounds which are related to salicylic acid, reported to Aloxan-diabetic rats. However, one of the compounds in this publication which is said to have significant hypoglycemic activity, namely 2-hydroxynicotinic acid, does not inhibit the
1 χ Ix renale·Glucon'eogenese bei einer Konzentration von/10 molar,1 χ I x renal glucon'eogenesis at a concentration of / 10 molar,
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und bei normalen nüchternen Ratten wird keine hypoglykämisclie Aktivität, bei einer oralen Dosis von 150 mg/kg beobachtet. ' ·and no hypoglycemic disease occurs in normal fasted rats Activity, observed at an oral dose of 150 mg / kg. '·
Die Arzneimittel der Erfindung können oral oder parenteral an Tiere verabfolgt werden, Die orale Verabfolgung, ist bevorzugt. Entsprechend dem Tier und dem Ausmaß der gewünschten Hemmung beträgt die Dosis etwa 25 mg/kg bis etwa 300 mg/kg. Diese Dosis wird 1-bis 4mal täglich verabreicht. Die hypoglykämische Akti- . vität ist nicht nennenswert von Nebeneffekten begleitet. ·The medicaments of the invention can be administered orally or parenterally To be administered to animals, oral administration is preferred. Depending on the animal and the degree of inhibition desired, the dose is from about 25 mg / kg to about 300 mg / kg. This dose is given 1 to 4 times a day. The hypoglycemic acti-. vity is not accompanied by any side effects. ·
Die Arzneimittel werden nach üblichen Verfahren hergestellt, z.B.. durch Mischen, Granulieren und erforderlichenfalls Vorpressen oder durch Vermischen und Auflösen der Bestandteile.The drugs are manufactured according to the usual methods, e.g. by mixing, granulating and, if necessary, pre-pressing or by mixing and dissolving the ingredients.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
Eine Lösung von 22,8 g 3-Aminopicolinsäure in 75 ml Wasser und 36 g konzentrierter Salzsäure wird .mit 10,4 g Natriumnitrit gelöst in wenig Wasser bei einer Temperatur zwischen -5 und -1O0C versetzt. Die erhaltene Diazoniumsalζverbindung wird ■tropfenweise bei einer Temperatur unterhalb O0C zu einer Lösung von 5,2 g Schwefelpulver, 40 g kristallinem Natriumsulfid, 40 ml Wasser, 20 g 25prozentiger Natronlauge und 44 g Eis gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur K Stunden gerührt, danach mit Salzsäure angesäuert (Kongorot-Papier) und die Fällung wird filtriert. Die Fällung wird in kalter Natronlauge gelöst, um den Schwefel abzutrennen, und nach dem Filtrieren wird"das-Gemisch mit Salzsäure angesäuert. Die gebildete Fällung wird 2 Stunden mit 50prozentigem Hydrazinhydrat (5 g Feststoff je 100 ml 50pro-A solution of 22.8 g of 3-aminopicolinic acid in 75 ml of water and 36 g of concentrated hydrochloric acid .with 10.4 g of sodium nitrite dissolved in a little water at a temperature between -5 and -1O 0 C was added. The diazonium salt compound obtained is ■ added dropwise at a temperature below 0 ° C. to a solution of 5.2 g of powdered sulfur, 40 g of crystalline sodium sulfide, 40 ml of water, 20 g of 25% sodium hydroxide solution and 44 g of ice. The mixture is stirred at room temperature for K hours, then acidified with hydrochloric acid (Congo red paper) and the precipitate is filtered. The precipitate is dissolved in cold sodium hydroxide solution to separate the sulfur, and after filtering, the mixture is acidified with hydrochloric acid.
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zentiges Hydrazin) unter Rückfluß gekocht! Sodann wird das Gemisch unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft und der Rückstand in 250 ml Wasser aufgenommen, auf den ' 3 eingestellt, mit Holzkohle aufgekocht, filtriert undcentiges hydrazine) boiled under reflux! Then the mixture evaporated to a small volume under reduced pressure and the residue taken up in 250 ml of water, adjusted to the '3, boiled with charcoal, filtered and
unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 30 C eingedampft. Als Rückstand hinterbleibt die 3-Mercaptopicolin-säure vom F. 183°C.under reduced pressure at a temperature below 30 ° C evaporated. 3-mercaptopicolinic acid remains as a residue with a temperature of 183 ° C.
Ein Gemisch aus 700 g (4,75 Mol) 3-Aminopicolinsäure-hemihydrat, 2,3 Liter Wasser und 1120 ml konzentrierter Salzsäure wird auf -50C abgekühlt und gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 373 g (5,4 Mol) Natriumnitrit in 525 ml Wasser bei einer Temperatur unterhalb 00C versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt.A mixture of 700 g (4.75 mol) of 3-aminopicolinic acid hemihydrate, 2.3 liters of water and 1120 ml of concentrated hydrochloric acid is cooled to -5 0 C and stirred and added dropwise with a solution of 373 g (5.4 mol) Sodium nitrite in 525 ml of water at a temperature below 0 ° C. is added. The mixture is stirred for an additional 30 minutes.
Durch Vermischen von 573 ml einer 50prozentigen Natronlauge mit 2,5 Liter Wasser und Zugabe von 1712 g (7,2 Mol) Natriumsulfid-· nonahydrat und 230 g (7,2 Mol) Schwefel und Erhitzen, bis die Feststoffe in Lösung gegangen sind, wird eine Lösung hergestellt. Diese Lösung wird auf -2°C abgekühlt und mit der erhaltenen Diazoniumsalzlösung versetzt. Hierbei wird die Temperatur zwischen 0 und 5°C gehalten. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei 2 bis 5°C gerührt, sodann mit 6 Liter Wasser versetzt und nochmals bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das gekühlte Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf den p„-Wert 1 bis 2 angesäuert,, über Nacht gekühlt und dann filtriert. Der· Feststoff v/ird in 5,-5 Liter Wasser suspendiert, der ρττ-Wert durch vorsichtige Zu-By mixing 573 ml of a 50 percent sodium hydroxide solution with 2.5 liters of water and adding 1712 g (7.2 mol) of sodium sulfide · nonahydrate and 230 g (7.2 moles) of sulfur and heating until the solids have gone into solution, a solution is made. This solution is cooled to -2 ° C and mixed with the obtained Diazonium salt solution added. The temperature is kept between 0 and 5 ° C. The resulting mixture is 30 minutes stirred at 2 to 5 ° C, then mixed with 6 liters of water and stirred again at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture is heated on the steam bath for 30 minutes, cooled to room temperature and filtered. The cooled filtrate is with concentrated hydrochloric acid acidified to the p "value 1 to 2" Chilled overnight and then filtered. The solid is in 5, -5 liters of water suspended, the ρττ value by careful addition
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gäbe von wasserfreiem Natriumcarbonat auf 10 eingestellt, das Gemisch 15 Minuten gerührt und dann filtriert. Das Filtrat v/ird gekühlt, mit konzentrierter Salzsäure auf den bis. 2 angesäuert und filtriert. Man erhält 3-Mercaptopicolin*- säure vom F. 177 bis 179°C . ■would give of anhydrous sodium carbonate set to 10 that Mixture stirred for 15 minutes and then filtered. The filtrate v / is cooled, with concentrated hydrochloric acid on the bis. 2 acidified and filtered. 3-mercaptopicoline * is obtained - acid with a melting point of 177 to 179 ° C. ■
B e i s ρ i e 1 3B e i s ρ i e 1 3
Ein Gemisch aus 800 mg (5 mMol) 3-Mercaptopicolinsäure in 50 ml einer I4prozentigen Lösung von Bortrifluorid in Methanol v/ird unter Stickstoff 16 bis 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Sodann wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit V/asser verdünnt. Die wäßrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt der 3-Mercaptopicolinsäuremethylester, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Benzol und Hexan bei 44 bis 660Cschmilzt. Der entsprechende Äthylester ist in Ukr. KMm. Zh., Bd. 32 (12), S. 1306 - 1310 (1966) (Chem. .Abs. 67, 3058 u geschrieben.A mixture of 800 mg (5 mmol) of 3-mercaptopicolinic acid in 50 ml of a 14 percent solution of boron trifluoride in methanol is refluxed under nitrogen for 16 to 18 hours. The methanol is then distilled off and the residue is diluted with water / water. The aqueous solution is extracted with chloroform, dried and evaporated. There remains behind the 3-Mercaptopicolinsäuremethylester, which after recrystallization from a mixture of benzene and hexane at 44-66 0 Cschmilzt. The corresponding ethyl ester is in Ukr. KMm. Zh., Vol. 32 (12), pp. 1306-1310 (1966) (Chem.. Abs. 67, 3058 and written.
Beispiel, 4Example, 4
Eine Lösung von 2 g Natriumbicarbonat und 25 ml 5prozentigem Natriumbicarbonat wird unter Stickstoff und unter Rühren mit 2,3 g (0,015 Mol) 3-Mercaptopicolinsäure und anschließend mit 2 ml Benzoylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird.mit Chloroform verdünnt und der p„-Y7ert mit konzentrierter Salzsäure auf 2 bis 3 eingestellt. Die wäßrige Phase v/ird abgetrennt, mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der· Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. . , ".A solution of 2 g sodium bicarbonate and 25 ml 5 percent Sodium bicarbonate is under nitrogen and with stirring with 2.3 g (0.015 mol) of 3-mercaptopicolinic acid and then with 2 ml of benzoyl chloride are added. The resulting mixture becomes 2 1/2 Stirred for hours at room temperature and then filtered. The filtrate wird.mit chloroform diluted and the p "-Y7ert with concentrated Hydrochloric acid adjusted to 2 to 3. The aqueous phase is separated off, extracted with chloroform and the chloroform extract washed with water, dried and evaporated. The residue is recrystallized from carbon tetrachloride. . , ".
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Man erhält 3-Benzoylthiopicolinsäure vom P. 151 bis 1520C.Is obtained from 3-Benzoylthiopicolinsäure P. 151-152 0 C.
Durch Umsetzung von 2,3 g 3-Mercaptopicolinsäure mit 2 ml Essigsäureanhydrid erhält man auf die vorstehend beschriebene V/eise nach dem Aufarbeiten 3-Acetylthiopicolinsäure vom F. 114 bis 1160C.By reaction of 2.3 g of 3-Mercaptopicolinsäure with 2 ml of acetic anhydride is obtained in the above described V / else after workup 3-Acetylthiopicolinsäure mp 114 to 116 0 C.
Beispiel 5 Eine Lösung von 520 mg (3>3 mMol) 3-Mercaptopicolinsäure in 25 ml Aceton und 25 ml 5prozentiger Natriumcarbonatlö-Example 5 A solution of 520 mg (3> 3 mmol) of 3-mercaptopicolinic acid in 25 ml acetone and 25 ml 5 percent sodium carbonate solution
unter Rühren sung, die 1 g festes Natriumcarbonat enthält, wird/mit 1 ml Benzylchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Sodann wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert und überschüssigeswith stirring solution, which contains 1 g of solid sodium carbonate, / with 1 ml Benzyl chloride added. The resulting solution is 20 hours stirred at room temperature under nitrogen. The acetone is then distilled off under reduced pressure and excess
Chloroform
Benzylchlorid mit / extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf den p^-Wert 2 eingestellt, und die gebildete
Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 3-Benzylthiopicolinsäure, die nach Umkristallisation
aus Äthanol bei 154 bis 156°C schmilzt.chloroform
Benzyl chloride extracted with /. The aqueous phase is adjusted to the p ^ value 2 with concentrated hydrochloric acid, and the precipitate formed is filtered off and washed with water. 3-Benzylthiopicolinic acid is obtained which, after recrystallization from ethanol, melts at 154 to 156.degree.
3-Phenylthiopicolinsäure, die aus 3~Aminopicolinsäure durch Diazotieren und Umsetzung mit Thiophenol erhalten wird, ist in J. Chem. Soc, (1954), S. 3905 beschrieben.3-phenylthiopicolinic acid derived from 3 ~ aminopicolinic acid Diazotization and reaction with thiophenol is obtained in J. Chem. Soc, (1954), p. 3905.
Die Herstellung thiosubstituierter Picolinsäuren ist1 in der USA.-Patentschrift 3 553 203 beschrieben.The preparation of thio-substituted picolinic acids is described in USA. Patent 3,553,203. 1
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Beispiel 6 Bestandteile _ mg/Tablette ■ ■Example 6 Ingredients ile _ mg / tablet ■ ■
3-Mercaptopicolinsäure - ■2503-mercaptopicolinic acid - 250
CalciuTiisulfat-dihydrat. 150Calcium sulfate dihydrate. 150
Rohrzucker . " · .25Cane sugar. "· .25
Stärke · 15 :Strength 15:
Talcum . 5Talc. 5
Stearinsäure 3Stearic acid 3
Der Rohrzucker, das Calciumsulfat und die 3-Mercaptopicolinsäure werden gründlich miteinander vermischt, mit heißer lOpro« zentiger Gelatinelösung granuliert, durch ein Sieb· der lichten Maschenweite 3,j5 mm passiert und auf Trockenböden bei 49°C getrocknet, sodann durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,833 mm passiert, mit der Stärke, dem Talcum und der Stearinsäure vermischt und zu Tabletten verpreßt.The cane sugar, the calcium sulfate and the 3-mercaptopicolinic acid are thoroughly mixed together, with hot lOpro « cent gelatin solution, passed through a sieve with an internal mesh size of 3.5 mm and dried on drying floors at 49 ° C., then through a sieve with an internal mesh size 0.833 mm happens, with the starch, the talc and the stearic acid mixed and compressed into tablets.
Beispiel 7 Bestandteile mg/Kapsel Example 7 Ingredients mg / capsule
3-Mercaptopicolinsäure 5003-mercaptopicolinic acid 500
Magnesiumstearat ·. 5 .Magnesium stearate. 5.
Lactose . · - 50.Lactose. - 50.
Die Bestandteile werden durch ein Sieb der lichten Maschenweite. 0,38 mm gesiebt, vermischt und in Hartgelatinekapseln der Nr. 0 abgefüllt* .· . - 'The ingredients are passed through a sieve of the clear mesh size. 0.38 mm sieved, mixed and filled into No. 0 hard gelatine capsules *. ·. - '
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1972
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|---|---|---|---|---|
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Also Published As
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| FR2132398A1 (en) | 1972-11-17 |
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