DE1962493C3 - Thiazolylbenzoic acid derivatives and processes for their preparation - Google Patents
Thiazolylbenzoic acid derivatives and processes for their preparationInfo
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Description
2. 2-Hydroxy-5-(2-methyl-«-thiazolyl)-benzoesäure. 2. 2-Hydroxy-5- (2-methyl - «- thiazolyl) benzoic acid.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein «-Halogenketon der ungemeinen Formel II3. A method for the preparation of the compounds of claim 1 or 2, characterized in that one a «-halogen ketone of the uncommon formula II
R1-CH-COR 1 -CH-CO
COOHCOOH
3030th
(ID(ID
V\V \
in der Ri und A die obigen Bedeutungen aufweisen und X ein Chlor- oder Bromai:om darstellt, in an sich bekannter Weise mit einem Thioamid der allgemeinen Formel 111in which Ri and A have the above meanings and X represents a chlorine or bromine: om, in per se in a known manner with a thioamide of the general formula III
3535
R, —CR, -C
(no(no
NH,NH,
in der R2 die obige Bedeutung zukommt, umsetzt.in which R2 has the above meaning.
4. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfsoder/und Trägerstoffen.4. A pharmaceutical agent consisting of a compound according to claim 1 and customary auxiliaries or / and Carriers.
Die Erfindung betrifft Thiazolylbenzoesäurederivate (der allgemeinen Formel IThe invention relates to thiazolylbenzoic acid derivatives (of the general formula I
R,R,
COOHCOOH
C)C)
in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und gerader oder verzweieter Kette und R2 einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl- oder Phenylrest und A ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit mineralischen 1 oder organischen Basen.in which Ri is a hydrogen atom or a lower-alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms and straight or branched chain and R2 is a lower-alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms, a benzyl or phenyl radical and A is a hydrogen atom, a hydroxyl radical or an alkoxy radical with 1 to Means 5 carbon atoms, as well as their addition salts with mineral 1 or organic bases.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu und können nach einer an sich bekannten, von Hantzsch et al. Ann. 249 1 (1888) beschriebenen Methode hergestellt werden, indem man ein Λ-Halogenketon der allgemeinen Formel IIThe compounds according to the invention are new and can be prepared according to a known per se, von Hantzsch et al. Ann. 249 1 (1888) described method can be prepared by a Λ-haloketone the general formula II
R1-CH-CO COOHR 1 -CH-CO COOH
X I i- (II)X I i- (II)
>5> 5
2020th
4040
45 in der Ri und A die obigen Bedeutungen aufweisen und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in an sich bekannter Weise mit einem Thioamid der allgemeinen Formel IH 45 in which Ri and A have the above meanings and X represents a chlorine or bromine atom, in a manner known per se with a thioamide of the general formula IH
R, - CR, - C
(III)(III)
NH,NH,
in der R2 die obige Bedeutung zukommt, umsetzt.in which R2 has the above meaning.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in die Additionssalze mit mineralischen oder organischen Basen, wie z. B. den Alkalimetallbasen und den sekundärpn und tertiären Aminen, wie dem Di- und Triäthylamin, überführt werden. Diese Salze sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.The compounds of general formula I can be used in the addition salts with mineral or organic Bases such as B. the alkali metal bases and the secondary and tertiary amines, such as the di- and Triethylamine, are transferred. The invention also relates to these salts.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Die Schmelzpunkte wurden auf dem Koflerblock bestimmt, entweder unter dem Mikroskop oder direkt auf dem Block.The following examples further illustrate the invention. The melting points were on the Kofler block determined, either under the microscope or directly on the block.
Beispiel 1
2-Hydroxy-5-(2-methyl-4-thiazo!yl)-benzoesäureexample 1
2-Hydroxy-5- (2-methyl-4-thiazo! Yl) benzoic acid
Unter kräftigem Rühren wird innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 53 g (0,2 Mol) 2-Hydroxy-5-(«- bromacetyl)-benzoesäure in 250 ml warmem Äthanol in eine Lösung von 15 g (0,2 Mol) Thioacetamid in 60 ml Äthanol eingetropft Im Verlauf der schwach exothermen Reaktion bildet sich allmählich ein weißer Niederschlag. Man rührt noch 1 Stunde und verdünnt dann die Reaktionsmischumg mit 500 ml Wasser. Der Niederschlag wird dann mit Wasser gewaschen und das Produkt aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 40,6 g 2-Hydroxy-5-(2-methyl-4-thiazolyl)-benzoesäure von F. 250 bis 253° C, entsprechend einer Ausbeute von 83%.While stirring vigorously, within 15 minutes a solution of 53 g (0.2 mol) of 2-hydroxy-5 - («- bromoacetyl) benzoic acid in 250 ml of warm ethanol in a solution of 15 g (0.2 mol) of thioacetamide in 60 ml Ethanol added dropwise In the course of the slightly exothermic reaction, a white color gradually forms Precipitation. The mixture is stirred for a further 1 hour and then the reaction mixture is diluted with 500 ml of water. the The precipitate is then washed with water and the product is recrystallized from ethanol. You get so 40.6 g of 2-hydroxy-5- (2-methyl-4-thiazolyl) benzoic acid with a melting point of 250 to 253 ° C., corresponding to a yield of 83%.
Eine weitere Menge des Produkts wird durch Einengen der äthanolischen Mutterlaugen erhalten. Zu einer Suspension von 10 g (0,0425 Mol) der so hergestellten Säure in 50 ml Äthanol werden 3,1 g (0,0425 MoI) Diäthylamin gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten gerührt und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 10,3 g des Diäthylammoniumsalzes der 2-Hydroxy-5-(2-methyl-4-thiazolyl)-benzoesäure vom F. 128 bis 132°C unter progressiver Umkristallisation mit einem zweiten F. von 249 bis 250°C; Ausbeute 78%).Another amount of the product is obtained by concentrating the ethanolic mother liquors. to a suspension of 10 g (0.0425 mol) of the acid so produced in 50 ml of ethanol is 3.1 g (0.0425 mol) diethylamine given. The mixture is stirred for 30 minutes and then concentrated to dryness. The residue is recrystallized from benzene. 10.3 g of the diethylammonium salt of 2-hydroxy-5- (2-methyl-4-thiazolyl) benzoic acid are obtained from 128 to 132 ° C with progressive recrystallization with a second temperature from 249 to 250 ° C; Yield 78%).
Oberhalb seines Schmelzpunktes setzt das Diäthylammoniumsalz Diäthylamin frei und bildet die entspre-The diethylammonium salt sets above its melting point Diethylamine free and forms the corresponding
chende Säure zurück; der zweite Schmelzpunkt entspricht daher der vollständigen Überführung in die freie Säure.acid back; the second melting point therefore corresponds to the complete conversion into the free acid.
Beispiele2bis8Examples 2 to 8
Die folgenden Derivate wurden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt:The following derivatives were prepared according to the procedure described in Example 1:
2. 2-Hydroxy-5-(2-phenyl-4-thiazolyl)-benzoesäure vom F. 210 bis 2110C unter Sublimieren (Acetonitril), hergestellt ausgehend von 2-Hydroxy-5-(a-bromacetyl)-benzoesäure und Thiobenzamid. 2. 2-Hydroxy-5- (2-phenyl-4-thiazolyl) benzoic acid, melting at 210-211 0 C under sublimation (acetonitrile), prepared starting from 2-hydroxy-5- (a-bromoacetyl) benzoic acid and Thiobenzamide.
3. 2-Hydroxy-5-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-thiazolyl-benzoesäuremonohyd.-at, F. 140° C. danach 218 bis 222°C (Äthanol), hergestellt ausgehend von 2-Hydroxy-5-(a-bromacetyl)-benzoesäure und Thioveratramid.3. 2-Hydroxy-5-2- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-thiazolyl-benzoic acid monohydrate, F. 140 ° C. then 218 to 222 ° C (ethanol), prepared starting from of 2-hydroxy-5- (a-bromoacetyl) benzoic acid and thioveratramide.
4. 2-Methoxy-5-(2-phenyl-4-thiazolyl)-benzoesäure vom F. 169 bis 1700C, hergestellt ausgehend von 2-Methoxy-5-(<x-bromaceiyl)-benzoesäure und Thiobenzamid.4. 2-methoxy-5- (2-phenyl-4-thiazolyl) benzoic acid, mp 169-170 0 C, prepared from 2-methoxy-5 - (<x-bromaceiyl) benzoic acid and thiobenzamide.
5. Diäthylammoniumsalz der 2-Methoxy-5-(2-methyl-4-thiazolyl)-benzoesäure vom F. 130 bis 132° C (Benzol) und F. der entsprechenden Säure 157 bis 16O0C, hergestellt ausgehend von 2-Methoxy-5-(<xchloracetyl)-benzoesäure und Thioacetamid.5. Diäthylammoniumsalz of 2-methoxy-5- (2-methyl-4-thiazolyl) benzoic acid to 16O 0 C, prepared from the F. 130 to 132 ° C (benzene) and F. the corresponding acid 157 starting from 2-methoxy -5 - (<xchloracetyl) -benzoic acid and thioacetamide.
6. Diäthylammoniumsalz der 3-(2-Methyl-4-thiazolyl)-benzoesäure vom F. 135 bis 1370C, F der entsprechenden Säure 194 bis 196°C, hergestellt ausgehend von 3-(a-Bromaceiyl)-benzoesäure und Thioacetamid.6. Diäthylammoniumsalz of 3- (2-methyl-4-thiazolyl) benzoic acid, melting at 135 to 137 0 C, F the corresponding acid 194 to 196 ° C, prepared starting from 3- (a-Bromaceiyl) benzoic acid and thioacetamide .
7. 3-(2,5-Dimethyl-4-thiazolyl)-benzoesäure vom F. 150 bis 154°C (Acetonitril), hergestellt ausgehend von 3-(ft-Brompropionyl)-benzoesäure und Thioacetamid.7. 3- (2,5-Dimethyl-4-thiazolyl) benzoic acid with a melting point of 150 to 154 ° C (acetonitrile), prepared starting from of 3- (ft-bromopropionyl) benzoic acid and thioacetamide.
8. 2-Methoxy-5-(2-benzyl-4-thiazolyl)-benroesäure vom F. 136 bis 139°C (Äthanol), hergestellt ausgehend von 2-Methoxy-5-(a-bromacetyl)-benzoesäure und Phenyläthanthioamid.8. 2-Methoxy-5- (2-benzyl-4-thiazolyl) benzoic acid from mp 136 to 139 ° C (ethanol), made from 2-methoxy-5- (a-bromoacetyl) -benzoic acid and phenylethanthioamide.
Die neuen Verbindungen der Thiazolylbenzoesäure und ihre physiologisch verträglichen Salze gemäß der Erfindung besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere wirken sie fibrinolytisch, gegen die Adhäsivität der Plättchen, gegen Ulcus und beeinflussen die immunologischen Prozesse.The new compounds of thiazolylbenzoic acid and its physiologically acceptable salts according to the Invention have interesting pharmacological and therapeutic properties, in particular they work fibrinolytic, against the adhesiveness of the platelets, against ulcer and affect the immunological Processes.
Ihre Toxizität ist sehr gering und die DLm bei der Maus schwankt zwischen 187,5 mg/kg bis zu mehr als mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und mg/kg bis mehr als 2000 mg/kg bei oraler Verabreichung.Their toxicity is very low and the DLm in the mouse varies between 187.5 mg / kg up to more than mg / kg for intraperitoneal administration and mg / kg to more than 2000 mg / kg for oral administration Administration.
Die fibrinolytische Wirksamkeit wurde nach der Methode von von Kau 11a (Am. J.Clin. Path. 29, 104 [1958]), untersucht. Bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Produkte auf intravenösem Wege an Ratten in einer Dosis von 5 bis 10 mg/kg erhält man eine 6 bis 64%ige Verringerung der Lysiszeit von Euglobulinen 10 bis 30 Minuten nach der Einspritzung. Bei oraler Verabreichung rufen Dosen von 50 bis 100 mg/kg eine Verringerung der Lysiszeit der Euglobuline um 4 bis 54% 1 bis 3 Stunden nach der Verabreichung hervor.The fibrinolytic activity was determined by the method of von Kau 11a (Am. J. Clin. Path. 29, 104 [1958]). When the products according to the invention are administered intravenously to rats in a dose of 5 to 10 mg / kg results in a 6 to 64% reduction in the lysis time of euglobulins 10 up to 30 minutes after the injection. When administered orally, doses of 50 to 100 mg / kg are calling for Reduction of the lysis time of euglobulins by 4 to 54% 1 to 3 hours after administration.
Bei Anwendung der Methode von S-Wessler (J.Clin. Invest. 34, 647 bis 651 [1955]), läßt sich bei bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen, die intravenös in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht wurden, eine vollständige oder partielle Hemmung der Blutgerinnselbildung in der Halsvene des Kaninchens, die durch Einspritzung eines heterologen Serums hervorgerufen wird, beobachten, was gleichzeitig die fibrinolytische und immunologische Wirksamkeit der Produkte ebenfalls zeigt.When using the S-Wessler method (J. Clin. Invest. 34, 647 to 651 [1955]) can be found in certain compounds of the invention administered intravenously at a dose of 50 mg / kg have a total or partial inhibition of blood clot formation in the rabbit's jugular vein, which is caused by the injection of a heterologous serum, observe what is happening at the same time also shows fibrinolytic and immunological effectiveness of the products.
Die Wirksamkeit auf die Adhäsivität der Blutplättchen wird nach dem Verfahren von Salzmann (J. Lab. Clin. Med. 62, 724 [1963]) bewiesen. Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Verabreichung an Kaninchen in einer Dosis von 10 bis 25 mg/kg i. v. und bei einer Dosis von 50 bis 100 mg/kg p. o. die Adhäsivität der Plättchen um 30 bis 50% verringern.The effectiveness on the adhesiveness of platelets is proven by the method of Salzmann (J. Lab. Clin. Med. 62, 724 [1963]). It was found that the compounds of the invention when administered to rabbits in a dose from 10 to 25 mg / kg i.p. v. and at a dose of 50 to 100 mg / kg p. o. the adhesiveness of the platelets by 30 to Reduce by 50%.
Die neuen Verbindungen hemmen bei der Ratte das Magenzwangsgeschwür (S. Bon f ils et coil. Rev. Fr. Et. Clin. Biol. XI, 343 [1966]). Bei Verabreichung in einer Dosis von 20 bis 200 mg/kg i. p. beobachtet man einen Schutz von 25 bis 75% der Tiere.The new compounds inhibit compulsive gastric ulcer in rats (S. Bon f ils et coil. Rev. Fr. Et. Clin. Biol. XI, 343 [1966]). When administered at a dose of 20 to 200 mg / kg i.p. p. protection of 25 to 75% of the animals is observed.
Die Magensekretion wird in gleicher Weise durch die neuen Verbindungen gehemmt (H.Shay et colL Gastroenterology 5, 43 [1945]). In Dosen von 10 bis 150 mg/kg i. p. hemmen sie 50 bis 90% der Bildung freier Salzsäure bei der Ratte.Gastric secretion is inhibited in the same way by the new compounds (H. Shay et colL Gastroenterology 5, 43 [1945]). In doses of 10 to 150 mg / kg i.p. p. they inhibit 50 to 90% of the formation more freely Hydrochloric acid in the rat.
Die geringe Toxizität und die oben beschriebenen Eigenschaften ermöglichen die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie, insbesondere zur Verhütung und Behandlung von Thrombosen, Arteriosklerose, Ulcus und Magenhypersekretion.The low toxicity and the properties described above enable the use of the invention Compounds in therapy, especially for the prevention and treatment of thrombosis, Atherosclerosis, ulcer, and gastric hypersecretion.
Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten, in Mischung oder Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipienten wie z. B. destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Kakaobutter usw. Die so erhaltenen Arzneimittel können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder Lösungen zubereitet und oral, rektal oder parenteral in Bösen von 5 bis 500 mg 1 - bis 5mal pro Tag verabreicht werden.The invention also relates to the pharmaceutical compositions which are a compound of the general formula I or their physiologically tolerable salts contain, in mixture or in connection with a suitable pharmaceutical excipient such as e.g. B. distilled water, glucose, lactose, starch, Talc, magnesium stearate, cocoa butter, etc. The drugs obtained in this way can be in the form of tablets, Dragees, capsules, suppositories or solutions and prepared orally, rectally or parenterally in evil from 5 to 500 mg can be administered 1 to 5 times per day.
Das folgend" Beispiel erläutert die Zusammensetzung eines derartigen Arzneimittels:The following example explains the composition of such a drug:
DrageesCoated tablets
Diäthylammonium-2-Hydroxy-5-(2-methyl-4-thiazclyl)-benzoat 100 mgDiethylammonium 2-hydroxy-5- (2-methyl-4-thiazclyl) benzoate 100 mg
Lactose 102 mgLactose 102 mg
Stärke 50 mgStrength 50 mg
Talkum 20 mgTalc 20 mg
Magnesiumstearat 3 mgMagnesium stearate 3 mg
Die fibrinolytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist überraschend. Die neuen Verbindungen stellen die ersten Syntheseprodukte dar, die eine fibrinolytische Wirksamkeit aufweisen und daher zur Behandlung von Thrombosen und von Arteriosklerose verwendet werden können.The fibrinolytic effectiveness of the invention Connections is surprising. The new compounds represent the first synthesis products, the one Have fibrinolytic activity and therefore for the treatment of thrombosis and arteriosclerosis can be used.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5972068 | 1968-12-16 | ||
| GB59720/68A GB1248070A (en) | 1968-12-16 | 1968-12-16 | Thiazolyl-benzoic acid derivatives and process for preparing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1962493A1 DE1962493A1 (en) | 1970-06-18 |
| DE1962493B2 DE1962493B2 (en) | 1976-06-10 |
| DE1962493C3 true DE1962493C3 (en) | 1977-01-27 |
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