DE2210382C2 - 10 - (ω - [N-Diazabicyclo-alkyl] -acyl) -phenothiazines, their acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceuticals - Google Patents
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Description
worin X ein Chloratom oder die Trifluormethylgruppe, η die Zahl 1,2 oder 3, m die Zahl 3 oder 5 bedeuten, ihre Säureadditionssalze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die eine der genannten Verbindungen und übliche Hilfs- und Trägerstoffe enthalten.in which X is a chlorine atom or the trifluoromethyl group, η is the number 1, 2 or 3, m is the number 3 or 5, their acid addition salts, a process for their preparation and pharmaceuticals which contain one of the compounds mentioned and customary auxiliaries and carriers.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen spasmolytische und koronarerweiternde Eigenschaften und die Basen stellen feste Stoffe oder meistenteils hochsiedende öle dar.The compounds according to the invention have spasmolytic properties and coronary dilation properties and the bases represent solids or mostly high-boiling oils.
Die erfindungsgsgemäßen Salze sind kristallineThe salts according to the invention are crystalline
worin X ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe, η die Zahl 1,2 oder 3 und m die Zahl 3 oder 5 bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.wherein X is a chlorine atom or a trifluoromethyl group, η is the number 1, 2 or 3 and m is the number 3 or 5, and their acid addition salts.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Phenothiazin der allgemeinen Formel II2. Process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that one a phenothiazine of the general formula II in a manner known per se
mit einem Diazabicyclo-alkan der allgemeinen Formelwith a diazabicyclo-alkane of the general formula
/(CH2),,,/ (CH 2 ) ,,,
,NH, NH
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säureakzeptors und/oder eines Jodids als Katalysator bei einer Temperatur von 50 bis 140° C umsetzt.in the presence of an inert organic solvent and optionally an acid acceptor and / or an iodide as a catalyst at a temperature of 50 to 140 ° C.
3. Arzneimittel, enthaltend ehe Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.3. Medicaments containing before the compound according to claim 1 and customary auxiliaries and carriers.
Die Erfindung bezieht sich auf 10-(co-[N-Diazabicycloalkyl]-acyl)-phenothiazine der allgemeinen Formel I Pulver weißer Farbe oder weißer Farbe mit einem Cremefarbton. Sie sind in Wasser, wässerigem Alkohol gut löslich, in Äther, Chloroform und anderen organischen Lösungsmitteln unlöslich.The invention relates to 10- (co- [N-diazabicycloalkyl] acyl) phenothiazines of the general formula I powder of white color or white color with a cream shade. You are in water, aqueous alcohol well soluble, insoluble in ether, chloroform and other organic solvents.
Eine besonders aktive Verbindung mit koronarerweitender und spasmolytischer Wirkung ist das 10-(3-[N-l,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonanyl]-propic-nyl)-2-chlorphenothiazindihydrochlorid der FormelA particularly active connection with coronary dilatation and spasmolytic effect is 10- (3- [N-1,4-diazabicyclo [4,3,0] nonanyl] propic-nyl) -2-chlorophenothiazine dihydrochloride the formula
Cl- 2 HClCl- 2 HCl
N-CH,-CH,-CON-CH, -CH, -CO
Das Präparat verwendet man zum Kupieren von Anfällen der Stenokardie sowie zur Behandlung schwer Koronarkranker in der Periode einer Verschärfung der Krankheit. Veranlassung zur Verwendung des Präparats sind die ischämische Krankheit des Herzens aller drei Stadien, Stenokardieanfälle und Myokardinfarkt.The preparation is used for stopping attacks of stenocardia as well as for treatment difficult Coronary disease in the period of an exacerbation of the disease. Inducement to use the preparation are the ischemic disease of the heart of all three stages, stenocardial attacks and myocardial infarction.
Das erfindungsgemäße Präparat wird peroral in Form von Tabletten zu je 0,03—0,06 eine Stunde vor dem Essen 3 bis 4 mal täglich verabreicht. Die Tagesdosis kann auf 0,18 g gesteigert werden. Annähernde Behandlungsdauer 3 bis 4 Wochen.The preparation according to the invention is administered orally in the form of tablets of 0.03-0.06 each one hour before given with food 3 to 4 times a day. The daily dose can be increased to 0.18 g. Approximate Duration of treatment 3 to 4 weeks.
In der FR-PS 14 82 060, GB-PS 11 10 458 und CH-PS 4 61494 wird ein Verfahren zur Herstellung vonIn FR-PS 14 82 060, GB-PS 11 10 458 and CH-PS 4 61494 describes a process for the production of
j(i 10[j3-Diäthy!aminopropionyl]-2-chlorphenothiazinhydrochlorid beschrieben, das als Mittel zur Behandlung von Herzkrankheiten in der Medizin Verwendung finden soll. Dieser bekannte Wirkstoff ist dem erfindungsgemäß vorgeschlagenen Wirkstoff in einigen Eigenschaften unterlegen. So verbessert das erfindungsgemäße Präparat nicht nur die Durchblutung des Herzens, sondern verteilt es um zugunsten des ischämischen Myokardbereiches. Außerdem verbessert das erfindungsgemäße Präparat den Metabolismus des ischämisierten Herzens und vergrößert seine Kontraktilität. Diese Eigenschaften sind beim Präparat 2-Chlor-10-(j3-diäthylaminopropionyl)phenothiazinhydrochlorid nicht ausgeprägt. Die spasmolytische Aktivität des Azaclorzindihydrochlorid ist dreimal stärker alsj (i 10 [j3-diethy! aminopropionyl] -2-chlorophenothiazine hydrochloride described the use as a means of treating heart disease in medicine should find. This known active ingredient is in some of the active ingredient proposed according to the invention Properties inferior. Thus, the preparation according to the invention not only improves the blood flow to the Heart, but distributes it in favor of the ischemic myocardial area. Also improved the preparation according to the invention the metabolism of the ischemized heart and increases its contractility. These properties are found in the preparation 2-chloro-10- (j3-diethylaminopropionyl) phenothiazine hydrochloride not pronounced. The spasmolytic activity of azaclorzine dihydrochloride is three times stronger than
4-, die Atkvität des 2-Chlor-10(j?-diäthylaminopropionyl-)phenothiazinhydrochlorids. 4-, the activity of 2-chloro-10 (j? -Diethylaminopropionyl) phenothiazine hydrochloride.
Die durchgeführten pharmakologischen Untersuchungen zeigten, daß das Präparat ausgeprägte gefäßerweiternde Wirkung, vorzugsweise auf das System der Kranzarterien, aufweist.The pharmacological tests carried out showed that the preparation was pronounced Has vasodilating effect, preferably on the system of the coronary arteries.
Die an Katzen und Ratten durchgeführten Versuche zeigen, daß das in der Dosis von 5 bis 7 mg/kg intravenös eingeführte Präparat die Durchblutung des Herzens bedeutend verbessert, indem es die Koronardurchblutung um 120% während 30 bis 60 Minuten steigert. Das Niveau des arteriellen Systemdrucks verändert sich dabei nicht wesentlich.The experiments carried out on cats and rats show that the dose of 5 to 7 mg / kg Intravenous preparation significantly improves blood flow to the heart by increasing coronary blood flow increases by 120% over 30 to 60 minutes. The level of system arterial pressure does not change significantly.
Der Sauerstoffverbrauch des Herzens wächst unter dem Einfluß des Präparates parallel mit der SteigerungThe oxygen consumption of the heart increases under the influence of the preparation in parallel with the increase
bo der Koronardurchblutung. Wie die weiteren Untersuchungen, die sich auf die Registrierung des Widerstandes der Koronargefäße nach der Methode der Perfusion der Koronargefäße mit konstantem Blutvolumen beziehen, ergeben haben, ist die Wirkung des untersuchte ten Präparates mit einem unmittelbaren Einfluß auf den Tonus der Koronargefäße verbunden. Unter dem Einfluß des Präparates beobachtet man eine Senkung des Widerstandes der Koronargefäße im Mittel um 25bo the coronary blood flow. Like the further investigations, focusing on the registration of the resistance of the coronary vessels by the method of perfusion of the coronary vessels with constant blood volume have shown, is the effect of the examined th preparation associated with a direct influence on the tone of the coronary vessels. Under the Under the influence of the preparation, a decrease in the resistance of the coronary vessels by an average of 25 can be observed
bis 35%. Unter Widerstand versteht man hier den Widerstand der Koronargefäße gegenüber dem Blutstrom (Tonus der Koronargefäße). Das ist die Größe, die experimentell erhalten wurde unter Anwendung der Methode der Perfusion der Koronargefäße mittels einer Pumpe von konstantem Volumen. Dabei entspricht die Veränderung des Druckes des Blutes im Perfusionssystem den Veränderungen des Widerstandes (Tonus) dar Koronargefäße.up to 35%. Resistance is understood here as the resistance of the coronary vessels to the blood flow (Tone of the coronary vessels). This is the size obtained experimentally using the Method of perfusion of the coronary vessels using a constant volume pump. The corresponds to Changes in blood pressure in the perfusion system represent changes in resistance (tone) Coronary vessels.
Das Präparat ruft keine Veränderungen des Elektrokardiogramms der Herztätigkeit hervor und übt keinen ausgeprägten Einfluß auf den vegetativen Bsreich des Nervensystems und auf das Zentralnervensystem aus.The preparation does not cause changes in the electrocardiogram of cardiac activity and does not exercise any pronounced influence on the vegetative part of the nervous system and on the central nervous system.
Das Präparat ist wenig toxisch und weist ein ausreichendes therapeutisches Wirkungsspektrum auf. Bei der Untersuchung der akuten Toxizität des Präparates w-arde festgestellt, daß bei der intravenösen Einführung desselben an weißen Mäusen von 23 bis 26 g Gewicht die LD50 55 mg/kg beträgtThe preparation is not very toxic and has a sufficient range of therapeutic effects. When examining the acute toxicity of the preparation, it was found that intravenous Introduction of the same in white mice with a weight of 23 to 26 g, the LD50 being 55 mg / kg
Das erfindungsgemäße Präparat besitzt eine spasmolytische Wirkung, indem es den Spasmus der glatten Muskulatur des Darmes, der durch Bariumchlorid hervorgerufen wird, aufhebt.The preparation according to the invention has a spasmolytic effect by reducing the spasm of the smooth Musculature of the intestine, which is caused by barium chloride, lifts.
Als Versuchstiere wurden Katzen und Ratten männlichen Geschlecht eingesetzt Als bekanntes 2> Vergleichspräparat zu dem erfindungsgemäßen Präparat wurde das Oxyfedrinhydrochlorid genommen.The experimental animals used were cats and rats of the male sex. As known 2> The oxyfedrine hydrochloride was used as a comparison preparation for the preparation according to the invention.
Bei Vergleichsversuchen an Hunden im Miodell der Myocardischämie wurde das erfindungsgemäße Präparat im Hinblick auf die Durchblutung und den jo Stoffwechsel des ischämischen Bereiches mit dem Oxyfedril verglichen und festgestellt, daß das erfindungsgemäße Präparat dem bekannten beträchtlich überlegen ist.The preparation according to the invention was used in comparative tests on dogs in the model of myocardial ischemia with regard to the blood circulation and the jo metabolism of the ischemic area with the Oxyfedril compared and found that the preparation according to the invention to the known considerably is superior.
An der Intensität der koronarerweiterenden Wirkung 3·-, ist das Präparat dem 2-Chlor-10-(3-diäthylaminopropionyl)-phenothiazinhydrochlorid, 2,6-Bis-[bis-(/?-hydroxyäthyl)-amino]-4,8-di-N-piperidino-pyrirnido[5,4-«/-pyrimidin, Papaverin, l-Phenyl-2-[l,l-diphenylpropyl-(3)-amino]-propanlaktat, 3-(/?-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-(carbäthoxymethoxy)-2-oxo-( 1,2-chromen)hydrochlorid (Carbocromen) und Nitroglycerin überlegen.In the intensity of the coronary-dilating effect 3 -, the preparation is the 2-chloro-10- (3-diethylaminopropionyl) -phenothiazine hydrochloride, 2,6-bis [bis (/? - hydroxyethyl) amino] -4,8-di-N-piperidino-pyrirnido [5.4 - «/ - pyrimidine, Papaverine, l-phenyl-2- [l, l-diphenylpropyl- (3) -amino] -propane lactate, 3 - (/? - diethylaminoethyl) -4-methyl-7- (carbethoxymethoxy) -2-oxo- ( 1,2-chromene) hydrochloride (carbocromene) and nitroglycerin are superior.
Die 2-Chlor-10-[3-(l ^-diazabicyclo-IAS.Oj-nonanyl-4)-propionyl]-phenothiazindihydrochlorid-Dosis von 5 bis 6 mg/kg intravenös bei Katzen ist so gewählt, daß eine weitere Steigerung derselben keine Steigerung der Koronardurchblutung nach sich zieht Somit handelt es sich hier um maximale Dosen. Die übrigen weitthin bekannten Präparate wurden zur Untersuchung in den in der Literatur zu dem Tierversuch vorgeschlagenen wirksamen Dosen und unter denselben Versuchsbedingungen wie 2-Chlor-10-[3-(l,4-diazabicyclo-[4,3,0]-nonanyl-(4)-propionyl]-phenothiazindihydrochlorid verwendet. The 2-chloro-10- [3- (l ^ -diazabicyclo-IAS.Oj-nonanyl-4) -propionyl] -phenothiazine dihydrochloride dose from 5 to 6 mg / kg intravenously in cats is chosen so that a further increase in the same does not increase the Coronary blood flow entails Thus, these are maximum doses. The rest go far known preparations were proposed for investigation in the literature on the animal experiment effective doses and under the same experimental conditions as 2-chloro-10- [3- (1,4-diazabicyclo- [4,3,0] -nonanyl- (4) -propionyl] -phenothiazine dihydrochloride used.
2-Chlor-10-(3-diäthylaminopropionyl)-phenothiazinhydrochlorid steigert bei einer Dosierung von 5 mg/kg, verabreicht an Katzen, unter diesen Bedingungen die Volumgeschwindigkeit der Koronardurchblutung um 90 (70,5 bis 109,5) %. Die Normalisierung der Durchblutung tritt nach 60 bis 70 min ein. Papaverin steigert bei einer Dosierung von 2 mg/kg die Durchblutung um 70 (50 bis 90) % für ca. 15 min. [2-Butyl-3-benzofuranyl]-[4-(2-diäthylaminoäthoxyJ-S.S-dijodphenyljketonhydrochloricl steigert bei einer Dosierung von 10 mg/kg die Durchblutung um 92 (62 bis 122) %. Die Normalisierung b:> tritt hier nach 30 bis 40 min ein.2-chloro-10- (3-diethylaminopropionyl) phenothiazine hydrochloride at a dose of 5 mg / kg administered to cats under these conditions increases the Coronary blood flow rate by 90 (70.5 to 109.5)%. The normalization of blood circulation occurs after 60 to 70 minutes. Papaverine increases blood flow by 70 (50 to 90)% for approx. 15 min. [2-Butyl-3-benzofuranyl] - [4- (2-diethylaminoethoxyJ-S.S-diiodophenyl ketone hydrochloricl increases blood flow by 92 (62 to 122)% at a dose of 10 mg / kg. The normalization b:> occurs here after 30 to 40 minutes.
2-Chlor-10-(3-diäthylaminopropionyl)-phenothiazin ■ hvdrochlorid unterdrückt bei einer Konzentration von 4 - ΙΟ-* g/ml zu 500/0 die durch BaCl2 (2 - 10-"g/ml) hervorgerufenen Kontraktionen des isolierten Rattendünndarms. Bei 1 bis 2 · 10~5g/ml wirkt es vollständig spasmolytisch.2-chloro-10- (3-diethylaminopropionyl) -phenothiazine ■ hvdrochlorid suppresses at a concentration of 4 - ΙΟ- * g / ml to 500/0 the contractions caused by BaCl 2 (2 - 10 "g / ml) of the isolated Rat small intestine: at 1 to 2 x 10 ~ 5 g / ml it is completely spasmolytic.
Bei Papaverin betragen diese Werte 50% bei 2 bis 1,8 - 10-6g/ml.In papaverine these values are 50% from 2 to 1,8 - 10- 6 g / ml.
LD» i.v. beträgt bei der erfindungsgemäßen Verbindung an Mäusen 55 mg/kg, bei Papaverin 33,1 mg/kg und bei 2-Chlor-10-(3-diäthy!aminopropionyl)-phenothiazinhydrochlorid 45 mg/kg.LD »i.v. is in the compound according to the invention on mice 55 mg / kg, on papaverine 33.1 mg / kg and on 2-chloro-10- (3-diethy! aminopropionyl) -phenothiazine hydrochloride 45 mg / kg.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionsalze besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein Phenothiazin der allgemeinen Formel IIThe process according to the invention for the preparation of the compounds of general formula I and their Acid addition salts consist in the fact that a phenothiazine of the general type is used in a manner known per se Formula II
(II)(II)
CO—(CH2),-ClCO- (CH 2 ), - Cl
mit einem Diazabicyclo-alkan der allgemeinen Formel IIIwith a diazabicyclo-alkane of the general Formula III
(III)(III)
NIINII
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säureakzeptors und/oder eines Jodids als Katalysator bei einer Temperatur von 50 bis 140°C umsetztin the presence of an inert organic solvent and optionally an acid acceptor and / or an iodide as a catalyst at a temperature of 50 to 140 ° C
Man verwendet zweckmäßig als inertes organisches Lösungsmittel Benzol, Toluol und Xylol.It is advantageous to use benzene, toluene and xylene as inert organic solvents.
Zur Steigerung der Ausbeute an Endprodukt führt man das Verfahren in Gegenwart von basischen Stoffen, wie von Natriumcarbonat oder Triäthylamin, durch, um den sich ausscheidenden Chlorwasserstoff zu binden.To increase the yield of the end product, the process is carried out in the presence of basic substances, like sodium carbonate or triethylamine, to bind the hydrogen chloride that is separated out.
Als Akzeptor des sich in der Reaktion ausscheidenden Chlorwasserstoffs können auch tertiäre Stickstoffatome des sich bildenden Endproduktes oder ein Überschuß an 1,4-Diazabicyclo[4,3,0]aIkan dienen.Tertiary nitrogen atoms can also act as acceptors of the hydrogen chloride which separates out in the reaction of the end product formed or an excess of 1,4-diazabicyclo [4,3,0] alkane.
Zur Beschleunigung der Reaktion führt man das Verfahren in Gegenwart von Jodiden als Katalysator durch.To accelerate the reaction, the process is carried out in the presence of iodides as a catalyst by.
Die Dauer der Umsetzung hängt von der Temperaturführung ab und wird durch die Wahl des Lösungsmittels geregelt. Die Temperatur der Reaktion schwankt von 500C bis 140°C, die Zeitdauer von 3 bis 20 Stunden.The duration of the reaction depends on the temperature regime and is regulated by the choice of solvent. The temperature of the reaction varies from 50 0 C to 140 ° C, the time duration of 3 to 20 hours.
Die Abtrennung der Säureadditionssalze wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.The acid addition salts are separated off in a manner known per se.
Die Ausbeute an Endprodukten beträgt 40 bis 80 Gew.-%.The yield of the end products is 40 to 80% by weight.
Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung werden nachstehend folgende Beispiele angeführt.In order that the present invention may be better understood, the following examples are given below.
Zu einer Lösung von 7,2 g 10-(3-Chlorpropiony!)-2-trifluor-methyl-phenothiazin in 70 ml trockenem Toluol gibt man 5,04 g 1,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonan zu und kocht das Gemisch 3 Stunden. Nach beendetem Erhitzen wäscht man die Toluollösung mit Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Die saure wässerigeTo a solution of 7.2 g of 10- (3-chloropropiony!) - 2-trifluoro-methyl-phenothiazine in 70 ml of dry toluene, 5.04 g of 1,4-diazabicyclo [4.3.0] nonane are added and the mixture boils for 3 hours. When the heating is complete, the toluene solution is washed with water and acidifies with dilute hydrochloric acid. The acidic, watery
Lösung kocht man 5 Stunden mit Aktivkohle, filtriert ab, alkalisiert das Filtrat mit 10%iger Ätznatronlösung und
extrahiert das Produkt mit Äther. Die ätherische Lösung trocknet man mit Magnesiumsulfat, destilliert den Äther
zum Teil ab und behandelt die vertriebene Lösung mit
einer gesättigten ätherischen Chlorwasserstofflösung. Man erhält 7,25 g (69,7 Gew.-%) 10-(3-[N-l,4-Diazabicydc^.S.OjnonanylJ-propionylJ^-trifluormethylphenothiazin-dihydrochlorid;
F. 222 bis 223" C (aus absolutem Alkohol).The solution is boiled for 5 hours with activated charcoal, filtered off, the filtrate is made alkaline with 10% caustic soda solution and the product is extracted with ether. The ethereal solution is dried with magnesium sulphate, some of the ether is distilled off and the expelled solution is treated with a saturated ethereal hydrogen chloride solution. 7.25 g (69.7% by weight) of 10- (3- [Nl, 4-Diazabicydc ^ .S.Ojnonanyl / propionyl / ^ -trifluoromethylphenothiazine dihydrochloride;
F. 222 to 223 "C (from absolute alcohol).
Gefunden in 'Found in '
Berechnet in %-Calculated in% -
N 8,12,S 6,23, Cl 1338,
C23H26N3F3CI2SO.
N 8,07, S 6,16, Cl 13,62.N 8.12, S 6.23, Cl 1338,
C 23 H 26 N 3 F 3 CI 2 SO.
N 8.07, S 6.16, Cl 13.62.
Das Verfahren führt man analog zu Beispiel 1 mit denselben Ausgangskomponenten, die in äquimolekularem Verhältnis genommen werden, unter Erhitzen in Benzol während 16 Stunden in Gegenwart von Triethylamin durch. Die Ausbeute an 10-(3-[N-l,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonanyI]-propionyl)-2-trifluor-methylphenothiazin-dihydroehlorid beträgt 54 Gew.-%;The process is carried out analogously to Example 1 with the same starting components that are used in equimolecular Ratio can be taken with heating in benzene for 16 hours in the presence of Triethylamine through. The yield of 10- (3- [N-1,4-diazabicyclo [4,3,0] nonanyI] propionyl) -2-trifluoro-methylphenothiazine dihydrochloride is 54 wt%;
F. 220 bis 221,5°C(aus absolutem Alkohol).F. 220 to 221.5 ° C (from absolute alcohol).
Aus 6,48 g 10-(3-Chlorpropionyl)-2-ch!orphenothiazin
und 5,04 g 1,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonan erhält man analog zu Beispiel 1 6,82 g (70 Gew.-%) 10-(3-[N-l,4-Diazabicyclo-[4,3,0]nonanyl]-propionyl)-2-chlorphenothi-
azin-dihydrochlorid;
F. 215 bis 216°C (aus absolutem Alkohol).6.48 g of 10- (3-chloropropionyl) -2-chlorophenothiazine and 5.04 g of 1,4-diazabicyclo [4,3,0] nonane are obtained analogously to Example 1, 6.82 g (70 wt. -%) 10- (3- [Nl, 4-diazabicyclo- [4,3,0] nonanyl] propionyl) -2-chlorophenothiazine dihydrochloride;
F. 215 to 216 ° C (from absolute alcohol).
Gefunden in %: N 8,75, Cl 21,80, Cl 14,38,Found in%: N 8.75, Cl 21.80, Cl 14.38,
C22H26N3Cl3SO.
Berechnet in %: N 8,63,Cl 21,85,Cl 14,56.C 22 H 26 N 3 Cl 3 SO.
Calculated in%: N 8.63, Cl 21.85, Cl 14.56.
Zu einer Lösung von 3,1 g lO-Chloracetyl-2-chlorphenothiazin
in 40 ml trockenem Toluol gibt man 2,52 g 1,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonan zu und kocht die Lösung 6
Stunden. Man wäscht die Tolullösung mit Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an, behandelt die wässerige
Lösung mit Aktivkohle, filtriert die Kohle ab und alkalisiert das Filtrat. Das Produkt wird mit Äther
extrahiert, die ätherische Lösung mit Magnesiumsulfat getrocknet, der Äther abdestilliert. Man erhält 2,97 g (74
Gew.-°/o) 10-(N-l,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonanylacetyl)-2-chlorphenothiazin;
F. 132,5 bis 133,5° C.2.52 g of 1,4-diazabicyclo [4,3.0] nonane are added to a solution of 3.1 g of 10-chloroacetyl-2-chlorophenothiazine in 40 ml of dry toluene, and the solution is boiled for 6 hours. The toluene solution is washed with water, acidified with dilute hydrochloric acid, the aqueous solution is treated with activated charcoal, the charcoal is filtered off and the filtrate is made alkaline. The product is extracted with ether, the ethereal solution is dried with magnesium sulfate, the ether is distilled off. 2.97 g (74% by weight) of 10- (Nl, 4-diazabicyclo [4.3.0] nonanylacetyl) -2-chlorophenothiazine are obtained;
F. 132.5 to 133.5 ° C.
Gefunden in %: C 63,04, H 5,57, Cl 8,90, N 10,35,Found in%: C 63.04, H 5.57, Cl 8.90, N 10.35,
C21H22N3ClSO.
Berechnet in °/o: C 63,05, H 5,54, Cl 8,865, N 10,51.C 21 H 22 N 3 ClSO.
Calculated in ° / o: C 63.05, H 5.54, Cl 8.865, N 10.51.
Die Reaktion wird analog zu Beispiel 4 durchgeführt; 2 g der erhaltenen Base von 10-(N-l,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonanylacetyl)-2-chlorphenothiazin löst man in in einer geringen Menge von absolutem Alkohol auf und gibt eine gesättigte Chlorwasserstofflösung in Äther zu. Man eWiält 2 g (84 Gew.-%) 10-(N-l,4-Diazabicy-The reaction is carried out analogously to Example 4; 2 g of the obtained base of 10- (N-1,4-diazabicyclo [4,3,0] nonanylacetyl) -2-chlorophenothiazine it is dissolved in a small amount of absolute alcohol and a saturated hydrogen chloride solution in ether is added. 2 g (84% by weight) of 10- (N-1,4-Diazabicy-
clo[4,3,0]nonanyl-acetyl)-2-chlorphenothiazin-dihydrochlorid.
F. 188 bis 189,5°C (aus absolutem Alkohol/Äther).clo [4,3,0] nonanyl-acetyl) -2-chlorophenothiazine dihydrochloride.
F. 188 to 189.5 ° C (from absolute alcohol / ether).
Einer Lösung von 6,76 g 10-(4-Chlorbutyroyl)-2-chlorphenothiazin
in 50 ml trockenem Xylol gibt man 5,04 g 1,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonan zu und kocht das
Gemisch 15 Stunden. Die Xylollösung gießt mpn ab, wäscht den Rückstand mit Xylol, wäscht die vereinigten
Xyollösungen mit Wasser, behandelt mit verdünnter Salzsäure, trennt die wässerige Schicht ab, kocht 20
Minuten mit Aktivkohle, filtriert dann die Kohle ab, alkalisiert das Filtrat mit 40%iger Ätznatronlösung. Das
Produkt extrahiert man mit Äther, trocknet den ätherischen Extrakt mit Magnesiumsulfat, destilliert den
Äther zum Teil ab und behandelt den Rückstand mit gesättigter ätherischer Chlorwasserstofflösung. Man
erhält 5,04 g (50,4 Gew.-%) 10-(4-[N-l,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonanyl]-butyroyl)-2-chlor-phenothiazin-dihy-
drochlorid.
F. 224 bis 226° C (aus absolutem Alkohol).To a solution of 6.76 g of 10- (4-chlorobutyroyl) -2-chlorophenothiazine in 50 ml of dry xylene is added 5.04 g of 1,4-diazabicyclo [4,3,0] nonane and the mixture is boiled for 15 hours. The xylene solution is poured off, the residue is washed with xylene, the combined xylene solutions are washed with water and treated with dilute hydrochloric acid, the aqueous layer is separated off, boiled for 20 minutes with activated charcoal, then the charcoal is filtered off, the filtrate is made alkaline with 40% caustic soda solution . The product is extracted with ether, the ethereal extract is dried with magnesium sulphate, some of the ether is distilled off and the residue is treated with saturated ethereal hydrogen chloride solution. 5.04 g (50.4% by weight) of 10- (4- [Nl, 4-diazabicyclo [4.3.0] nonanyl] butyroyl) -2-chlorophenothiazine dihydrochloride are obtained.
F. 224 to 226 ° C (from absolute alcohol).
Gefunden in %: Cl 21,03, N 8,21;Found in%: Cl 21.03, N 8.21;
C23H28N3Cl3SO.C 23 H 28 N 3 Cl 3 SO.
Berechnet in % Cl 21,23, N 8,38.Calculated in% Cl 21.23, N 8.38.
Die Reaktion wird analog zu Beispiel 6 durchgeführt Die Ausgangsprodukte nimmt man in äquimolekularen Mengen und erhitzt in trockenem Toluol in Gegenwart eines zweifachen Überschusses an wasserfreiem Natriumcarbonat und der katalytischen Menge an Kaliumjodid während 20 Stunden.The reaction is carried out analogously to Example 6. The starting materials are taken in equimolecular form Quantities and heated in dry toluene in the presence of a two-fold excess of anhydrous sodium carbonate and the catalytic amount of potassium iodide for 20 hours.
Dann filtriert man das Gemisch, wäscht die Toluollösung mit Wasser und behandelt weiter analog
zu Beispiel 4. Die Ausbeute an 10-(4-[N-l,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonanyl]-butyroyl)—2-chlorphenothiazin-dihydrochlorid
beträgt 43 Gew.-%.
F. 225-226° C (aus absolutem Alkohol).The mixture is then filtered, the toluene solution is washed with water and treated further analogously to Example 4. The yield of 10- (4- [Nl, 4-diazabicyclo [4,3,0] nonanyl] butyroyl) -2-chlorophenothiazine- dihydrochloride is 43% by weight.
F. 225-226 ° C (from absolute alcohol).
Aus 10-(3-Chlorpropionyl)-2-trifluormethyIphenothiazin
und 1,4-Diazabicyclo[4,5,0]undekan erhält man analog zu Beispiel 1 10-(3-[N-l,4-Diazabicyclo[4,5,0]undekanyl]-propionyl)-2-trifluormethylphenothiazin-dihydrochlorid.
Die Ausbeute beträgt 64 Gew.-%. Das Produkt stellt ein Monohydrat dar und hat keinen
scharfen Schmelzpunkt.
F. 162-1640C.From 10- (3-chloropropionyl) -2-trifluoromethylphenothiazine and 1,4-diazabicyclo [4,5,0] undecane, analogously to Example 1, 10- (3- [Nl, 4-diazabicyclo [4,5,0] undekanyl] propionyl) -2-trifluoromethylphenothiazine dihydrochloride. The yield is 64% by weight. The product is a monohydrate and does not have a sharp melting point.
F. 162-164 0 C.
so Gefunden in %: H2O 3,5,Cl 12,45, N 7,25,thus found in%: H 2 O 3.5, Cl 12.45, N 7.25,
S 5,68;S 5.68;
C25H30N3F3Cl2SO · H2O.
Berechnet in %: Cl 12,51, N 7,42, S 5,66.C 25 H 30 N 3 F 3 Cl 2 SO · H 2 O.
Calculated in%: Cl 12.51, N 7.42, S 5.66.
Einer alkoholischen Lösung von 3,4 g 10-[3-(N-1,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonanyl)-propionyi]-2-chlorpheno- thiazin, erhalten nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, gibt man eine Lösung von 1,3 g Weinsäure in absolutem Alkohol zu. Man erhält 2,7 g (60 Gew.-%)An alcoholic solution of 3.4 g of 10- [3- (N-1,4-diazabicyclo [4,3,0] nonanyl) propionyi] -2-chloropheno- thiazine, obtained by the process described in Example 3, is added to a solution of 1.3 g of tartaric acid in absolute alcohol too. 2.7 g (60% by weight) are obtained
10-[3-(N-l,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonanyl)-propionyl]-2-chlorphenothiazin-tartrat. 10- [3- (N-1,4-diazabicyclo [4,3,0] nonanyl) propionyl] -2-chlorophenothiazine tartrate.
Gefunden in %:
Berechnet in %:Found in %:
Calculated in%:
Cl 14,67IC21H24N3Cl3SO.
Cl 15.0.Cl 14.67 IC 21 H 24 N 3 Cl 3 SO.
Cl 15.0.
Gefunden in %:
Berechnet in %:Found in %:
Calculated in%:
C 53,61, H 5,74, N 6,73,
C26H30N3ClSO7 ■ H2O.
C 53,65, H 5,54, N 7,21.C 53.61, H 5.74, N 6.73,
C 26 H 30 N 3 ClSO 7 ■ H 2 O.
C 53.65, H 5.54, N 7.21.
Einer ätherischen Lösung von 3,4 g 10-[3-(M-1,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonanyl)-propionyl]-2-chlorphenothiazin-Baseerhalten
analog zu Beispiel 3, gibt man eine Lösung von 1,9 g Fumarsäure in 40 ml absolutem
Alkohol zu. Das Lösungsmittel verdampft man bis zur Trockne, trocknet den Rückstand, erhält 4,9 g (94
Gew.-%) lO-^-iN-l^-Diazabicyclo^.S.O
pionyl]-2-ch!orphenothiazin-difumarat;
F. 157 bis 159° C.A solution of 1 is added to an ethereal solution of 3.4 g of 10- [3- (M-1,4-diazabicyclo [4,3,0] nonanyl) propionyl] -2-chlorophenothiazine base obtained analogously to Example 3 , 9 g of fumaric acid in 40 ml of absolute alcohol. The solvent is evaporated to dryness, the residue is dried and 4.9 g (94% by weight) of 10 - ^ - iN-1 ^ -diazabicyclo ^ .SO are obtained
pionyl] -2-chlorophenothiazine difumarate;
F. 157 to 159 ° C.
Gefunden in %:
Berechnet in %:Found in %:
Calculated in%:
C 55,78, H 5,32, N 6,21,
C30H321C3OH32N3CISOq.
C 55,77, h 4,99, N 6,50.C 55.78, H 5.32, N 6.21,
C 30 H 321 C 3 OH 32 N 3 CISOq.
C 55.77, h 4.99, N 6.50.
Einer ätherischen Lösung von 4,5 g 10-[3-(N-11,4- Diazabicyclo-[4,3,0]nonanyl)-propionyl]-2-chlorphenothi- azin-Base, erhalten analog zu Beispiel 3, gibt man eine Lösung von 2,5 g Maleinsäure in 30 ml absolutem Alkohol zu. Man erhält 5,1 g (72,8 Gew.-%) 10-[3-(N-:i,4-Di-An ethereal solution of 4.5 g of 10- [3- (N-11,4-diazabicyclo- [4,3,0] nonanyl) propionyl] -2-chlorophenothi- Azine base, obtained analogously to Example 3, is added to a solution of 2.5 g of maleic acid in 30 ml of absolute alcohol to. 5.1 g (72.8% by weight) of 10- [3- (N-: i, 4-Di-
azabicyclo[4,3,0]nonanyl)-propionyl]-2-chlorphenothiazin-dimaleat;
F. 169 bis 1700C.azabicyclo [4,3,0] nonanyl) propionyl] -2-chlorophenothiazine dimaleate;
F. 169 to 170 0 C.
Gefunden in %:Found in %:
Berechnet in %:Calculated in%:
C 55,60, H 4,99, N 6,71,C 55.60, H 4.99, N 6.71,
C30H32N3CISO9.C 30 H 32 N 3 CISO 9 .
C 55,77, H 4,99, N 6,50.C 55.77, H 4.99, N 6.50.
Einer alkoholischen Lösung von 2,7g 10[3-(N-1,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonanyl)-propionyl]-2-chlorphenothiazin-Base, erhalten analog zu Beispiel 3, gibt man eine Lösung von 1,2 g 94%iger Schwefelsäure in absolutem Alkohol zu. Man erhält 3 g(81 Gew.-%) 10-[3-(N-An alcoholic solution of 2.7 g of 10 [3- (N-1,4-diazabicyclo [4,3,0] nonanyl) propionyl] -2-chlorophenothiazine base, obtained analogously to Example 3, a solution of 1.2 g of 94% strength sulfuric acid in absolute is added Alcohol too. 3 g (81% by weight) of 10- [3- (N-
l,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonanyl)-propionyl]-2-chlorphenothiazin-disulfat.
F. 155-17O0C (Zersetzung).1,4-Diazabicyclo [4,3,0] nonanyl) propionyl] -2-chlorophenothiazine disulfate.
F. 155-17O 0 C (decomposition).
Gefunden in %:Found in %:
Berechnet in %:Calculated in%:
C 43,25, H 5,04, S 15,50, N 6,85,C 43.25, H 5.04, S 15.50, N 6.85,
C22H24N3ClSO ■ 2 H2SO4. H 4,63, S 15,76, N 6,89.C 22 H 24 N 3 ClSO ■ 2 H 2 SO 4 . H 4.63, S 15.76, N 6.89.
Claims (1)
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19722210382 DE2210382C2 (en) | 1972-03-03 | 1972-03-03 | 10 - (ω - [N-Diazabicyclo-alkyl] -acyl) -phenothiazines, their acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceuticals |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19722210382 DE2210382C2 (en) | 1972-03-03 | 1972-03-03 | 10 - (ω - [N-Diazabicyclo-alkyl] -acyl) -phenothiazines, their acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceuticals |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2210382A1 DE2210382A1 (en) | 1973-09-06 |
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ID=5837867
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19722210382 Expired DE2210382C2 (en) | 1972-03-03 | 1972-03-03 | 10 - (ω - [N-Diazabicyclo-alkyl] -acyl) -phenothiazines, their acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceuticals |
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Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
| DE2832488A1 (en) * | 1978-07-24 | 1980-02-07 | Nii Farmakol Akad Med | Tetra:hydro-pyrrolo-pyrazine prepn. - by reducing di:hydro cpd., used as intermediate for drugs esp. coronary vasodilator or neuroleptic |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL124857C (en) * | 1964-03-18 |
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1972
- 1972-03-03 DE DE19722210382 patent/DE2210382C2/en not_active Expired
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| Publication number | Publication date |
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