DE2206143A1 - Skeletal muscle relaxants - Google Patents
Skeletal muscle relaxantsInfo
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- DE2206143A1 DE2206143A1 DE19722206143 DE2206143A DE2206143A1 DE 2206143 A1 DE2206143 A1 DE 2206143A1 DE 19722206143 DE19722206143 DE 19722206143 DE 2206143 A DE2206143 A DE 2206143A DE 2206143 A1 DE2206143 A1 DE 2206143A1
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
Description
PatefrtsnvvBiW
Dr. Ing. Walter Abitz
Dr. Dioter F. Morf
D-. Hans-A. BraunsPatefrtsnvvBiW
Dr. Ing.Walter Abitz
Dr. Dioter F. Morf
D-. Hans-A. Browns
9. Februar 1972 CASE: 14287February 9, 1972 CASE: 14287
MERCK & CO., IHfC. Rahway, New Jersey 07065 / USAMERCK & CO., IHfC. Rahway, New Jersey 07065 / USA
Skelettmuskel-RelaxansSkeletal muscle relaxants
Die Erfindung betrifft Mittel, die eine Skelettmuskel-Eelaxation bewirken. Sie betrifft insbesondere eine vorteilhafte Vereinigung von Cyclobenzaprin (vergl. "Index . Pharmacorum" v. Hellmut Ippen, G. Thieme VIg. 1968, S.69) •und Acetylsalicylsäure bei der Behandlung von Skelettmuskel-Hyperaktivität. The invention relates to agents that provide skeletal muscle relaxation cause. In particular, it relates to an advantageous combination of cyclobenzaprine (see "Index. Pharmacorum "by Hellmut Ippen, G. Thieme VIg. 1968, p.69) • and acetylsalicylic acid in the treatment of skeletal muscle hyperactivity.
Viele Menschen leiden unter Muskelspasmus und verwandten Beschwerden, die Skelettmuskel befallen und die als Begleiterscheinungen von z.B. gebrochenen Intervertebralscheiben, Muskel- und BänderStauchungen und -Zerrungen, Schlagverletzungen ("whiplash injury"), Frakturen, Verrenkungen, Arthritis,Many people suffer from muscle spasm and related ailments, affect the skeletal muscles and which are associated with e.g. broken intervertebral discs, Muscle and ligament sprains and strains, blow injuries ("whiplash injury"), fractures, dislocations, arthritis,
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Krämpfen, Ischias, Rückenschmerzen, Zerebrovaskulär-Unfälleri, Parkinscraisums und dergleichen auftreten. Gegenwärtig werden die verschiedensten Medikamente in dem Bemühen verwendet, den Muskelspasmus und den damit verbundenen Schmerz zu lindern, aber die Verwendung dieser verschiedenen Materialien ist unglücklicherweise mit Nebenwirkungen und Toxizitätserscheinungen verbunden, welche die Brauchbarkeit der Materialien einschränken. Demgemäß wird ständig nach einem Medikament gesucht, das bei oraler oder parenteraler Verabreichung eine hoch-spezifische Wirkung auf den Muskelspasmus besitzt und gleichzeitig minimale Nebenwirkungen oder Kontraindikationen hat.Cramps, sciatica, back pain, cerebrovascular accidents, Parkinscraisums and the like occur. Become present used a variety of drugs in an effort to relieve muscle spasm and associated pain but the use of these various materials is unfortunately associated with side effects and toxicity connected, which limit the usefulness of the materials. Accordingly, there is a constant search for a drug which, when administered orally or parenterally, has a highly specific effect on muscle spasm and at the same time has minimal side effects or contraindications.
Wie es bei den, meisten therapeutischen Mitteln synthetischen Ursprungs der Pail ist, suchen der experimentell arbeitende Pharmakologe und der Kliniker nach Wegen und Mitteln, um die Dosis, ganz gleichgültig wie niedrig sie im Augenblick ist, herabsetzen zu können, ohne den angestrebten physiologischen Effekt zu beeinträchtigen. Mit diesem Ziel im Auge werden ständig Untersuchungen mit einer großen Vielzahl bekannter Arzneimittel durchgeführt. Im Falle des Erfolges können derartige Untersuchungen natürlich zu einer wesentlichen Verringerung der Gefahren einer Arzneimittelreaktion bei solchen Personen führen, die gegenüber synthetischen Substanzen eine besondere Überempfindlichkeit besitzen.As is the case with most therapeutic agents of synthetic origin, the pail looks for the experimental one Pharmacologist and clinician for ways and means of adjusting the dose, no matter how low it is at the moment, to be able to reduce without impairing the desired physiological effect. Be with that goal in mind continuously investigated a wide variety of known drugs. In the case of success, such Studies, of course, point to a substantial reduction in the dangers of drug reaction in such People who are particularly hypersensitive to synthetic substances.
Es wurde gefunden, daß Oyclobenzaprin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon# als Skelettmuskel-Eelaxans brauchbar sind, *~It has been found that Oyclobenzaprine or a pharmaceutical compatible salt thereof # usable as a skeletal muscle relaxant are, * ~
Cyclobenzaprin ist äußerst wirksam bei der Behandlung von Muskelspasmus und anderen ähnlichen Muskelbeschwerden, die durch Verletzungen verursacht oder damit verbunden sind oder spontan ohne bekannte Ursache auftreten.Cyclobenzaprine is extremely effective in treating muscle spasm and other similar muscle ailments that caused by or associated with injury, or occurring spontaneously with no known cause.
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Acetylsalizylsäure ist ein vielseitiges therapeutisches Mt= tel| das bei der symptomatischen Therapie chronischer und akuter rheumatischer Zustände allgemein zur Erzielung analgetic scher und anti-inflammatorischer Wirkungen'verwendet wird«Acetylsalicylic acid is a versatile therapeutic Mt = tel | that in the symptomatic therapy of chronic and acute rheumatic conditions in general to achieve analgetic shear and anti-inflammatory effects' is used "
Die Erfindung betrifft eine vorteilhafte Vereinigung von Cyclobenzaprin und Acetylsalipylsäure bei der Behandlung von akuten und chronischen Skelettmuskelbeschwerden, bei denen Entzündung, Schmerz, Spasmus und Spastizität Komponenten des Symptomkomplexes sind. Zu diesen Syndromen gehören Bursitisp Synovitis, Tendosynovitis, Muskelrheumatismus (Myositisp Fibromyositis, Lumbago), Zerrungen und Stauchungen, Muskelverletzungeii, Tortikollis, Schlagverletzungen ("whdplash injury") und Verschlimmerungen von rheumatischer Arthritis.The invention relates to an advantageous combination of cyclobenzaprine and acetylsalipylic acid in the treatment of acute and chronic skeletal muscle complaints in which inflammation, pain, spasm and spasticity are components of the symptom complex. These syndromes include bursitis p synovitis, tendosynovitis, muscular rheumatism (myositisp fibromyositis, lumbago), strains and sprains, muscle injuries, torticollis, whdplash injury and exacerbations of rheumatoid arthritis.
Einer der Hauptnachteile von Aeetylsalicylsäure ist das häufige Auftreten von Nebenwirkungen bei der Verabreichung empfohlener Dosen. Zu den unerwünschten Nebenwirkungen2 die mit dem Arzneimittel verbunden sind, gehören epigastrische Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Ohrensausen, und was wichtiger ist, gastrische Erosion, Verschlimmerung peptischer TJlkusSymptome, Perforation und Hämorrhagie«One of the main disadvantages of acetylsalicylic acid is the frequent occurrence of side effects with the administration of recommended doses. The undesirable side effects 2 associated with the drug include epigastric pain, nausea, vomiting and ringing in the ears, and more importantly, gastric erosion, exacerbation of peptic ulcer symptoms, perforation and hemorrhage "
Die Komponenten des Mittels ergänzen sich gegenseitig in ihrer Beziehung zueinander und in ihrer pharmakologischen Wirkung. Von besonderer Bedeutung ist die Tatsache, daß erfindungsge« maß subklinische Dosen von beiden Komponenten bei der Behandlung von Skelettmuskel-Hyperaktivität, die sich in Schmerzen? Spasmus, Spastizität und Entzündung kundtut, verwendet werden können. Es ist daher möglich, die übliche Dosis von jeder Komponente wesentlich zu verringern, d.h. um wenigstem 1/2 und dabei dennoch den vollen therapeutischen Nutzen zu erhalten, beispielsweise kann die Cyclobenzaprin-Dosis von 25 mg bis 10 mg 3mal täglich auf 12,5 mg bis 5 mg J5mal täglich herabgesetzt werden ind die Acetylsalizylsäure -'Dosis von"2ooο mg bis 4ooo mgThe components of the agent complement each other in their relationship to one another and in their pharmacological effect. Of particular importance is the fact that according to the invention, subclinical doses of both components are used in the treatment of skeletal muscle hyperactivity resulting in pain ? Spasm, spasticity and inflammation can be used. It is therefore possible to reduce the usual dose of each component significantly, ie by at least 1/2 and still obtain the full therapeutic benefit, for example the cyclobenzaprine dose can be from 25 mg to 10 mg 3 times a day to 12.5 mg The acetylsalicylic acid dose is reduced from 2,000 mg to 4,000 mg
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3mal täglich auf 900 mg bis 1800 ng 3mal täglich verringert werden. Dies ist von besonderer Bedeutlang, da dies die Sicherheit bei bestimmten Patientengruppen fördert, die gegen-, über einer Arzneimitteltherapie extrem empfindlich sind, wie ältere und geschwächte Personen. : 3 times a day to be reduced to 900 mg to 1800 ng 3 times a day. This is of particular importance as it promotes safety in certain patient groups who are extremely sensitive to drug therapy, such as the elderly and debilitated. :
In einem Symptomkomplex, der Schmerz und Spasmus einschließt, kann jede Komponente des Komplexes die andere auslösen: Schmerz €=+ Spasmus. Die Eliminierung einer Komponente ist vorteilhaft aber die Eliminierung weiterer Komponenten ist optimal. Demgemäß besitzt die vorliegende Erfindung das folgende Merkmal: Verwendung sich ergänzender Arzneimittel zur [Durchbrechung des Schmerz ±=5 Spasmus-Zyklus, wobei gleichzeitig und ausserdem die Verwendung einer jeden Komponente bei einer täglichen Dosis gestattet ist, die die Nebenwirkungen, die bei der üblichen therapeutischen Einzeldosis auftreten können, auf ein Minimum reduziert oder beseitigt. Demgemäß werden außer der Verringerung der Dosis auch die unerwünschten Nebenwirkungen, die mit der üblichen Verwendung von Acetylsalicylsäure verbunden sind, durch die vorteilhafte Vereinigung von Gyclobenzaprin and Acetylsalicylsäure signifikant verringert.In a symptom complex that includes pain and spasm, each component of the complex can trigger the other: pain € = + spasm. Eliminating one component is beneficial, but eliminating other components is optimal. Accordingly, the present invention has the following feature: Use of complementary medicaments for [breaking the pain ± = 5 spasm cycle, while at the same time and also the use of each component is permitted at a daily dose that reduces the side effects that are associated with the usual therapeutic Single dose can occur, reduced to a minimum or eliminated. Accordingly, in addition to reducing the dose, the undesirable side effects associated with conventional use of acetylsalicylic acid are significantly reduced by the beneficial combination of cyclobenzaprine and acetylsalicylic acid.
Da Gyolobenzaprin, wie Acetylsalicylsäure, ©ine stark wirken- ■f.3 Substanz ist, ist es natürlich sehr wünschenswert, die ΐ-iedrigstmögliche Dosis zu verwenden, um den gewünschten vorteilhaften therapeutischen Effekt zu erzielen. Erfindungsgemäß kann man nun die Dosis der beiden betreffenden Arzneimittel wesentlich verringern, so daß unerwünschte Nebenwirkungen eliminiert oder auf ein Miüiiawm reduziert werden. Polglich erzielt man eine stärkere pliaraakologische Wirkung, verbunden mit einer Verringerung der toxisches lebeawirkungen, da zur Behandlung des Patienten weniger Tora jeder Komponente benötigt wird,Since Gyolobenzaprin, such as acetylsalicylic acid, © ine strong wirken- ■ f.3 substance, it is of course highly desirable to achieve the ΐ-iedrigstmögliche dose to use therapeutic about the desired beneficial effect. According to the invention, the dose of the two drugs in question can now be reduced significantly, so that undesired side effects are eliminated or reduced to a minimum. A stronger pliaraacological effect is usually achieved, combined with a reduction in the toxic effects of life, since less Torah of each component is required to treat the patient.
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Ein anderer wünschenswerter Vorteil, der mit der erfindungsgemäßen Kombination erzielt wird, ist der, daß es nun möglich ist, den Schmerz Spasmuszyklus zu durchbrechen, der bei Patienten mit Skelettmuskelbeschwerden oft ein entscheidender und die Dinge komplizierender Paktor ist.·Another desirable advantage obtained with the present invention Combination is achieved is that it is now possible to relieve the pain Breaking the spasm cycle, which is often critical in patients with skeletal muscle complaints and is the factor that complicates things.
Um eine Skelettmuskel-Relaxation herbeizuführen, können die "Verbindungen der vorliegenden Erfindung oral, parenteral oder rektal in Formulierungen verabreicht werden, die übliche, nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvanzien und Verdünnungsmittel enthalten. Der Begriff "parenteral" wie er hier verwendet wird, umfaßt intravenöse oder intramuskuläre Verabreichungstechniken. Ausser für die Behandlung von warmblütigen Tieren, wie Mäusen, Ratten, Pferden Hunden, Katzen etc., ist die Kombination der vorliegenden Erfindung auch für die Behandlung von Menschen geeignet. Es sei darauf hingewiesen,, daß das Cyclobenzaprin und Acetylsalicylsäure in Kombination, d.h. in physikalischer Kombination in einer einzigen einheitlichen Dosisform; gleichzeitig, gede in . einer separaten Dosisformj nacheinander, d.h. eine Dosis Cyclobenzaprin, der auf dem gleichen oder einem anderen Verabreichungsweg eine Dosis Acetylsalicylsäure folgt, verabreicht werden können.To induce skeletal muscle relaxation, the "compounds of the present invention can be administered orally, parenterally or administered rectally in formulations that include conventional, non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and diluents. As used herein, the term "parenteral" includes intravenous or intramuscular Administration Techniques. Except for the treatment of warm-blooded animals such as mice, rats, horses, dogs, Cats, etc., is the combination of the present invention also suitable for treating people. It should be noted, that the cyclobenzaprine and acetylsalicylic acid in combination, that is, in physical combination in a single unit dose form; at the same time, gede in. in a separate dosage form, one after the other, i.e. one dose Cyclobenzaprine followed by a dose of acetylsalicylic acid by the same route or by a different route can be.
Wie oben bereits erwähnt, ist es nun erfindungsgemäß möglich, die übliche Dosis von jeder Komponente zu verringern und dennoch den vollen therapeutischen Nutzen aufrechtzuerhalten, Cyclobenzaprin selbst würde üblicherweise als Muskelrelaxans in oralen Dosen von 0,05 bis 0,55 mg/kg Körpergewicht pro Tag verwendet v/erden. Die optimale Dosis für einen ausgewachsenen Menschen würde zwischen etwa 30 mg bis 75 mg/Tag schwanken. Wenn man es jedoch mit Acetylsalicylsäure kombiniert, kann die Cyclobenzaprindosis auf wenigstens 10 mg bis 40 mg/Tag verringert werden. Ähnliche Vorteile erzielt man für Acetylealicylsäure, von dem gewöhnlich 3000 mg bis 5000 mg/Tag verabreicht werden und das nun - alo Ergebnis der vorliegendenAs already mentioned above, it is now possible according to the invention to reduce the usual dose of each component and Nonetheless, to maintain full therapeutic benefits, cyclobenzaprine itself would commonly be used as a muscle relaxant in oral doses of 0.05 to 0.55 mg / kg body weight per day uses v / earth. The optimal dose for an adult Humans would vary between around 30 mg to 75 mg / day. However, when combined with acetylsalicylic acid, it can the cyclobenzaprine dose to at least 10 mg to 40 mg / day be reduced. Similar advantages are achieved for acetyl alicylic acid, of which 3000 mg to 5000 mg / day are usually administered and the now-alo result of the present
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Erfindung - in etwa 600 mg bis 2400 mg/Tag verabreicht werden kann. Die gesteigerte pharmakologische Wirksamkeit der Kombination ist über einen ziemlich weiten Verhältnisbereich der beiden Hauptbestandteile gegeben. Das Verhältnis der Gewichtsteile kann im allgemeinen schwanken im Bereich von 15 bis 240 Gew.-Teile Acetylsalicylsäure zu 1 Gew.-Teil Cyclobenzaprin; vorzugsweise von 40 bis 80 Gew.-Teile des ersteren pro Gew.-Teil des letzteren. Vergleichbare Dosen werden bei parenteraler oder rektaler Verabreichung verwendet.Invention - to be administered in about 600 mg to 2400 mg / day can. The increased pharmacological effectiveness of the combination is over a fairly wide range of ratios given both main ingredients. The ratio of parts by weight can generally vary in the range of 15 to 240 parts by weight of acetylsalicylic acid to 1 part by weight of cyclobenzaprine; preferably from 40 to 80 parts by weight of the former per part by weight of the latter. Similar doses are used for parenteral or rectal administration.
Die Menge an aktivem Bestandteil, die mit den Trägermaterialien zur Bildung einer. Einzeldosis vereinigt werden kann, schwankt in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten und der speziellen Art der Verabreichung. Beispielsweise kann eine Formulierung, die für die orale Verabreichung an Menschen bestimmt ist, 2 mg bis 25 mg Cyclobenzaprin vereinigt mit 100 mg bis 1000 mg Acetylsalicylsäure enthalten, kompoundiert mit einer angemessenen und geeigneten Menge an Trägermaterial, die etwa 5 bis etwa 95 $> der Gesamtzusammensetzung ausmachen kann. Formulierungsbeispiele, die 2mal täglich, 3mal täglich oder 4mal täglich verabreicht werden können, enthalten 5 mg Cyclobenzaprin und 300 mg Acetylsalicylsäure bzw. 10 mg Cyclobenzaprin und 600 mg Acetylsalicylsäure. The amount of active ingredient that is used with the carrier materials to form a. Single dose may be combined, will vary depending on the patient being treated and the particular route of administration. For example, a formulation intended for oral administration to humans, 2 mg to 25 mg of cyclobenzaprine combined with 100 mg to 1000 mg acetylsalicylic acid, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material, from about 5 to about 95 $> the Overall composition can make up. Formulation examples which can be administered twice a day, 3 times a day or 4 times a day contain 5 mg cyclobenzaprine and 300 mg acetylsalicylic acid or 10 mg cyclobenzaprine and 600 mg acetylsalicylic acid.
Die den aktiven Bestandteil enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer für den oralen Gebrauch geeigneten Form sein, beispielsweise können sie als Tabletten, wäßrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, als Emulsionen, Harze oder weiche Kapseln, als Sirups oder Elixiere vorliegen. Pur die orale Anwendung bestimmte Zusammensetzungen können nach bekannten Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden, derartige Zusammensetzungen können eines oder mehrere der folgenden Mittel enthalten^ wie Süßstoffe,The pharmaceutical compositions containing the active ingredient can be in a form suitable for oral use, for example they can be as tablets, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, as emulsions, resins or soft capsules, as Syrups or elixirs are present. Compositions intended for oral use can be prepared according to known methods for the preparation of pharmaceutical compositions, such compositions can be one or contain more of the following agents such as sweeteners,
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Geschmacksstoffe, Parbstoffe und Konservierungsmittel, um ein elegantes und schmackhaftes pharmazeutisches Präparat zu schaffen. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil im Gemisch mit nicht-toxischen pharmazeutisch Verträglichen Träger s to ff en, die für die Herstellung von Tabletten geeig=· net sind. Diese Arzneimittelträger können z.B. inerte Verdünnungsmittel sein, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat 9 Laktose, Kalziumphosphat oder Uatriumphosphat; Granulierungsmittel und Stoffe, die den Zerfall begünstigen, z.B. Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, z.B. Stärkes Gelatine oder Akazin und Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten müssen nicht überzogen sein oder sie können auf bekannte Weise beschichtet sein, um den Zerfall und die Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine über einen längeren Zeitraum andauernde Wirkung zu erhalten0 Beispielsweise kann ein den WirkungsZeitraum verlängerndes Material, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat auf oder mit einem Wachs verwendet werden®Flavors, paring agents and preservatives to create an elegant and tasty pharmaceutical preparation. Tablets contain the active ingredient mixed with non-toxic pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for the production of tablets. These excipients may be inert diluents, such as potassium carbonate, for example, sodium carbonate 9 lactose, calcium phosphate or Uatriumphosphat; Granulating agents and substances that promote disintegration, such as corn starch or alginic acid; Binders, for example starch s gelatin or acacia, and lubricants, for example magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets need not be coated or may be coated in a known manner in order to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby a sustained over a longer period effect to obtain 0 For example, a the effect period elongating material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate to or used with a wax®
Formulierungen für die orale Verwendung können auch als harte Gelatinekapseln dargeboten werden, worin der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel gemischt ist, beispielsweise mit Kaliumcarbonat, Kalsiuaiphosphat oder Kaolin oder sie können als v/eiche Gelatinekapseln dargeboten werden, worin der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem öligen Medium, z.B. mit Arachidölp Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist«Formulations for oral use can also be presented as hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example with potassium carbonate, potassium phosphate or Kaolin or they can be presented as oak gelatin capsules wherein the active ingredient is liquid with water or an oily medium such as arachid oil or peanut oil Paraffin or olive oil, is mixed "
Wäßrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien im Gemisch mit Trägerstoffen, die für die Herstellung von wäßri~ gen Suspensionen geeignet sind. Derartige Trägerstoffe sind Suspendiermittel, z.B. Ua triumcarboxymethy!cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragant und Gummiarabikum; Dispergier-Aqueous suspensions contain the active materials in admixture with carriers that are used for the production of aqueous ~ gene suspensions are suitable. Such carriers are suspending agents, e.g. Ua triumcarboxymethy! Cellulose, Methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium alginate, Polyvinyl pyrrolidone, tragacanth and gum arabic; Dispersing
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oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, z.B. Lezithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxyds mit Fettsäuren sein, z.B. Polyoxyäthylenstearat, oder Kondensationsprodukte'von Äthylenoxyd mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. Heptadecaäthylenoxycetanol oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxyd mit Partialestern, die von Fettsäuren und einem Hexit stammen, wie Polyoxyäthylensorbit-monooleat, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxyd mit Partialestern, die von Fettsäuren und Hexitanhydriden stammen, z.B. Polyoxyäthylensorbitanmonooleat. Diese wäßrigen Suspensionen können auch einen oder mehrere Konservierungsstoffe, z.B. Äthyl- oder n-Propyl-, p-Hydroxybenzoat, einen oder mehrere Farbstoffe, einen oder mehrere Geschmacksstoffe und einen oder mehrere Süßstoffe, wie Saccharose, Saccharin oder Natrium- oder Kalziumcyclamat enthalten.or wetting agents can be naturally occurring Phosphatide, e.g. lecithin, or condensation products of an alkylene oxide with fatty acids, e.g. polyoxyethylene stearate, or condensation products of ethylene oxide with long-chain aliphatic alcohols, e.g. heptadecaäthylenoxycetanol or condensation products of ethylene oxide with Partial esters derived from fatty acids and a hexitol, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation products of ethylene oxide with partial esters, those of fatty acids and hexitol anhydrides, e.g., polyoxyethylene sorbitan monooleate. These aqueous suspensions can also contain one or more preservatives, e.g. ethyl or n-propyl, p-hydroxybenzoate, one or more colorants, one or more flavorings and one or more sweeteners, such as sucrose, saccharin or sodium or calcium cyclamate.
Ölige Suspensionen können formuliert werden, indem man den aktiven Bestandteil in einem pflanzlichen Öl, z.B. in Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, suspendiert. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten. Es können Süßstoffe, wie die oben genannten;und Geschmacksstoffe zugefügt werden, um ein schmackhaftes per os-Präparat zu schaffen. Diese Zusammensetzungen können durch den Zusatz von Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.Oily suspensions can be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil such as peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil or in a mineral oil such as liquid paraffin. The oily suspensions can contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. There can be sweeteners, like the ones mentioned above ; and flavorings are added to create a palatable per os preparation. These compositions can be preserved by the addition of antioxidants such as ascorbic acid.
Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, sehen den aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, Suspendiermittel oder einem oder mehreren Konservierungsmitteln vor. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel wurden bereits oben beispielhaft erwähnt. V/eitere Zusätze, z.B. Süßstoffe, Ge-Dispersible powders and granules, which are suitable for the preparation of an aqueous suspension by adding water, see the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent or an or several preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents have already been mentioned above mentioned by way of example. Other additives, e.g. sweeteners,
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schmacksstoffe und Farbstoffe können ebenfalls anwesend sein.Flavors and colors can also be present.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein Pflanzenöl, z.B. Olivenöl oder Erdnußöle, oder ein Mineralöl, z.B. flüssiges Paraffin,oder ein Gemisch dieser öle sein. Geeignete Emulgiermittel können 'natürlich vorkommende Harze, z.B. Gummiarabikum oder Tragant, natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. Sojabohnenlezitlxin, und Ester oder Partiale st er,, die_~voh _ Fettsäuren und... Hexit-Anhydriden stammen, z.B. Sorbitan-monooleat, und Kondensationsprodukte dieser Partialester mit Äthylenoxyd, z.B. Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süßstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.The pharmaceutical compositions of the present invention can also be in the form of oil-in-water emulsions. The oil phase can be a vegetable oil, e.g. olive oil or peanut oils, or a mineral oil, e.g. liquid paraffin, or be a mixture of these oils. Suitable emulsifying agents can be naturally occurring resins, e.g. gum arabic or tragacanth, naturally occurring phosphatides, e.g. soybean lecithxin, and esters or partials st he ,, die_ ~ voh _ fatty acids and ... Hexitol anhydrides are derived, e.g., sorbitan monooleate, and condensation products this partial ester with ethylene oxide, e.g. polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsions may also contain sweeteners and flavorings.
Sirups und Elixiere können mit Süßstoffen, z.B. mit Glycerin, Sorbit oder Saccharose formuliert werden. Derartige Formulierungen können auch ein Demulgens, ein Konservierungsmittel und Geschmacks- und Farbstoffe enthalten. " *Syrups and elixirs can be formulated with sweeteners, e.g. with glycerine, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain a demulgent, preservative, and flavoring and coloring agents. "*
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form eines sterilen, injizierbaren Präparates vorliegen, z.B. als sterile, injizierbare, wäßrige oder ölige Suspension. Diese Suspension kann auf bekannte Weise formuliert werden, wobei man die oben erwähnten geeigneten Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel verwendet. Das sterile, injizierbare Präparat kann auch eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein, beispielsweise kann es als Lösung in 1:3-Butandiol vorliegen. Zu den verträglichen Verdünnungs- und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören V/asser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Darüberhinaus werden sterile, nicht trocknende öle üblicherweise als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann irgendein mildes, nicht trocknendes öl verwendet werden, einschließlich synthe-The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile, injectable preparation, e.g., sterile, injectable, aqueous or oily suspension. This suspension can be formulated in a known manner, using the above mentioned suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are used. The sterile, injectable preparation can also be a sterile, injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable Diluent or solvent, for example it can be in the form of a solution in 1: 3-butanediol. To the tolerable Diluents and solvents that can be used include v / ater, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, nondrying oils are commonly used as solvents or suspending media. Any mild, non-drying oil may be used, including synthetic
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tische Mono- oder Diglyceride. Darüberhinaus finden Fettsäuren, wie ölsäure, Verwendung bei der Herstellung von injizierbaren Präparaten.table mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the manufacture of injectables Preparations.
Zur parenteralen Verabreichung können wäßrig-flüssige Einheit s-Dosisformen hergestellt werden. Bei der Herstellung der parenteralen Form wird eine abgemessene Menge aktiver Bestandteil in eine Mole gegeben und die Fiole und ihr Inhalt werden sterilisiert und verschlossen. Als Verdünnungsmittel wird eine Mole mit sterilem V/asser beigelegt, um vor der Verabreichung eine Suspension herstellen zu können. Vorteilhafterweise kann das sterile Wasser ein Lokalanästhetikum und ein Puffermittel gelöst enthalten. Wäßrige Parenterallösuögen können hergestellt werden, indem man ein geeignetes pharmazeutisch verträgliches Salz des aktiven Bestandteils, wie das Acetat, Citrat, Tartrat, Maleat, Laktat und dergleichen, zubereitet.Aqueous-liquid unit s dosage forms can be prepared for parenteral administration. In the preparation of in the parenteral form, a measured amount of the active ingredient is added to a mole and the vial and its contents are sterilized and sealed. A mole of sterile water is added as a diluent to be able to prepare a suspension prior to administration. Advantageously, the sterile water can be a local anesthetic and contain a buffering agent dissolved. Aqueous parenteral solutions can be prepared by using a suitable pharmaceutically acceptable salt of the active ingredient such as the acetate, citrate, tartrate, maleate, lactate and the like.
Alternativ kann eine Parenteralsuspension zubereitet werden, indem man den aktiven Bestandteil in einem parenteral verträglichen Pflanzenöl mit oder ohne Hilfsstoffe suspendiert und nach dem Einfüllen in Molen sterilisiert.Alternatively, a parenteral suspension can be prepared by placing the active ingredient in a parenterally acceptable Vegetable oil suspended with or without excipients and sterilized after pouring into moles.
Pur die veterinärmedizinische orale Verwendung wird der aktive Bestandteil zweckdienlich in Form einer Futter-Vormischung zubereitet. Die Futter-Vormischung kann den aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem genießbaren pharmazeutischen Verdünnungsmittel des oben genannten Typs enthalten, wie Stärke, Hafermehl, Mehl, Kaliumcarbonat, Talkum, getrocknetes Fischmehl und dergleichen. Die Vormischung wird dann in geeigneter Weise zu dem regulären Futter gegeben, wodurch mit dem Füttern eine medizinische Behandlung des Tieres stattfindet.Active oral use becomes pure veterinary use Component useful in the form of a feed premix prepared. The feed premix may contain the active ingredient in admixture with an edible pharmaceutical diluent of the above type, such as starch, oatmeal, flour, potassium carbonate, talc, dried fishmeal and the same. The premix is then added to the regular feed in a suitable manner, thereby continuing the feeding medical treatment of the animal takes place.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Arznej-The compounds of the present invention can also be used in Form of suppositories for rectal administration of the drug
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mittels dargeboten werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht reizenden Arzneimittelträger hergestellt werden, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest, bei Rektaltemperatur aber flüssig ist, daher im Rektum schmilzt und das Arzneimittel abgibt. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyäthylenglykole. be presented by means of. These compositions cannot be made by mixing the drug with an appropriate one irritant excipients that are solid at ordinary temperatures but liquid at rectal temperatures so it melts in the rectum and releases the medicine. Such materials are cocoa butter and polyethylene glycols.
Der Begriff "Einheitsdosisform", wie er in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf einzelne körperliche Einheiten, die als einheitliche Dosen für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge aktives Material enthält, die so berechnet ist, daß der gewünschte therapeutische Effekt in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Hilfsstoff erzielt wird. Die Spezifizierungen für die neuen Einheitsdosisformen der vorliegenden Erfindung werden bestimmt-und sind direkt abhängig vonAs used in the description and claims, the term "unit dosage form" refers to individuals physical units suitable as uniform doses for humans and animals, each unit being one contains a predetermined amount of active material calculated to produce the desired therapeutic effect in conjunction is achieved with the required pharmaceutical diluent, carrier or excipient. The specifications for the new unit dosage forms of the present invention are determined and are directly dependent on
(a) den Eigenschaften des aktiven Materiales und dem speziel- , len therapeutischen Effekt, der erzielt werden soll, und(a) the properties of the active material and the special , len therapeutic effect that is to be achieved, and
(b) den Einschränkungen, denen man auf dem Gebiet der Kompoundierung solcher aktiven Materialien begegnet, die für den therapeutischen Gebrauch bei Mensch und Tier bestimmt sind, wie es im einzelnen in der vorliegenden Beschreibung offenbart ist, wobei es sich um Merkmale der vorliegenden Erfindung handelt.(b) the limitations one faces in the field of compounding encountered such active materials intended for therapeutic use in humans and animals as disclosed in detail in the present specification, which are features of the present invention Invention is.
Beispiele für geeignete erfindungsgemäße Einheitsdosisformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpackungen, Granulate, isolierte Vielfache der oben genannten Formen und andere Formen, wie sie hier beschrieben sind.Examples of suitable unit dosage forms according to the invention are tablets, capsules, pills, powder packs, granules, isolated multiples of the above forms and other forms as described herein.
Es ist jedoch klar, daß die spezifische Dosierung bei jedem einzelnen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängigIt is clear, however, that the specific dosage in each individual patient will depend on a variety of factors
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ist einschließlich der Aktivität der speziell verwendeten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Zeit der Verabreichung, der Art der Verabreichung, der Geschwindigkeit der Ausscheidung, der Arzneimittelkombination und der Schwere des speziellen zu behandelnden Leidens. Im allgemeinen wird das erfindungsgemäße Präparat so dosiert, daß eine maximale therapeutische Reaktion gewährleistet ist, bis eine Verbesserung erzielt worden ist und danach ist die unterste wirksame Dosis die, welche weiterhin Erleichterung bietet.is including the activity of the specific compound used, the age, body weight, general state of health, gender, diet, the time of administration, route of administration, rate of elimination, drug combination and severity the specific condition to be treated. In general, the preparation according to the invention is dosed so that a maximum therapeutic response is assured until improvement has been achieved and after that the lowest is effective Dose the one that continues to provide relief.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch einzuschränken.The following examples are intended to explain the invention without, however, restricting it.
Cyclobenzaprin, Acetylsalicylsäure, Lactose und Maisstärke werden durch Vermählen und Wiedervermischen fein pulverisiert.
Die Mischung wird mit der Celluloseacetatphthalatlösung granuliert. Die befeuchtete Masse schickt man durch ein rostfreies
Stahlsieb Nr.10 und trocknet im Dunklen bei 43,3°C
(110° P). Das getrocknete Granulat wird durch ein rostfreies Stahlsieb Nr.20 geschickt, dann wird die zusätzliche MengeCyclobenzaprine, acetylsalicylic acid, lactose and corn starch are finely pulverized by grinding and remixing. The mixture is granulated with the cellulose acetate phthalate solution. The moistened mass is sent through a stainless steel sieve No. 10 and dried in the dark at 43.3 ° C
(110 ° P). The dried granules are passed through a # 20 stainless steel sieve, then the additional amount is added
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Maisstärke, Guar-Gummi und Magnesiumstearat zugesetzt. Die Mischung wird unter Verwendung eines 6,35 mm (8/32 inch) Stempels mit Standardwölbung zu Tabletten gepreßt und die Tabletten können mit einem üblichen Schutzfilm beschichtet werden.Corn starch, guar gum and magnesium stearate are added. the Mixture is made using a 6.35 mm (8/32 inch) Punches with standard convexity are pressed into tablets and the tablets can be coated with a conventional protective film will.
B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2
Cyclobenzaprin 8,0Cyclobenzaprine 8.0
Acetylsalicylsäure 400,0Acetylsalicylic acid 400.0
Kalziumphosphat, dibasisch 50,0Calcium phosphate, dibasic 50.0
Lactose 45,0Lactose 45.0
Äthylcellulose (5 $ Äthanol) 2,0Ethyl cellulose (5 $ ethanol) 2.0
Zusatz: Maisstärke 5,0Addition: corn starch 5.0
Magnesiumstearat 1,0Magnesium stearate 1.0
Cyclobenzaprin, Acetylsalicylsäure, Kalziumphosphat und Lactose werden zu einem feinen Pulver vermischt, d.h. zu einem Pulver, das durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm (60 mesh) geht. Das Pulver wird mit der Ä'thylc ellulo s elö sung granuliert und die feuchte Masse wird durch ein Sieb Nr.10 geschickt, bei 43,30C (110° F) getrocknet und erneut durch ein rostfreies Stahlsieb Nr.20 gesiebt. Man gibt die Maisstärke und das Magnesiumstearat hinzu und preßt die Mischung" mit' einem 6,35.mm (8/32 inch) Stempel zu Tabletten. Die Tabletten können mit einem Schutzfilm beschichtet werden.Cyclobenzaprine, acetylsalicylic acid, calcium phosphate and lactose are mixed to a fine powder, ie a powder which passes through a sieve with a mesh size of 0.25 mm (60 mesh). The powder is granulated with the Ä'thylc ellulo s ELÖ solution and the wet mass is passed through a sieve No. 10, dried and re-passed through a stainless steel screen No. 20 43.3 0 C (110 ° F). The corn starch and the magnesium stearate are added and the mixture is pressed into tablets with a 6.35 mm (8/32 inch) punch. The tablets can be coated with a protective film.
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Die Tabletten werden wie in Beispiel 1 hergestelltThe tablets are produced as in Example 1
Cyclobenzaprin 8,0Cyclobenzaprine 8.0
Acetylsalicylsäure x 500,0Acetylsalicylic acid x 500.0
Kalziumphosphat, dibasisch 80,0Calcium phosphate, dibasic 80.0
Magnesiumstearat 1,0Magnesium stearate 1.0
Zusatz: Maisstärke . 5,0Addition: corn starch. 5.0
Magnesiumstearat 1,0Magnesium stearate 1.0
Die Tabletten werden wie in Beispiel 1 hergestellt.The tablets are produced as in Example 1.
-H--H-
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JTJT
Beispiel 5Example 5
Cyclobenzaprin 5,0Cyclobenzaprine 5.0
Acetylsalicylsaure 600,0Acetylsalicylic acid 600.0
Kalziumphsophat, dibasisch 80,0Calcium phosphate, dibasic 80.0
Magnesiumstearat · 1,0Magnesium stearate x 1.0
Zusatz: Maisstärke 5,0Addition: corn starch 5.0
Magnesiumstearat 1,0Magnesium stearate 1.0
Die Tabletten werden wie in Beispiel 1 hergestellt. ·The tablets are produced as in Example 1. ·
Es folgen Beispiele für Kapseln, die Gyclobenzaprin und Acetylsalicylsaure enthalten:The following are examples of capsules that contain cyclobenzaprine and Acetylsalicylic acid contain:
Beispiel 6Example 6
Pro Kapsel,Per capsule,
Cyclobenzaprin ' 2,0Cyclobenzaprine '2.0
Acetylsalicylsaure 100,00Acetylsalicylic acid 100.00
Lactose 415,25Lactose 415.25
Magnesiumstearat 2,00Magnesium stearate 2.00
Das gemischte Pulver wird eingekapselt.The mixed powder is encapsulated.
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2206H3 14287 Jib 2206H3 14287 Jib
Beispiel 7Example 7
Cyclobenzaprin · · 10,0Cyclobenzaprine x x 10.0
Acetylsalicylsäure 300,0Acetylsalicylic acid 300.0
Lactose 250,00Lactose 250.00
Magnesiumstearat 1,00Magnesium stearate 1.00
Die gepulverten Komponenten werden gemischt und in eine undurchsichtige Gelatinekapsel Irr,3 gefüllt.The powdered components are mixed and filled into an opaque gelatin capsule Irr, 3.
Nachfolgend Beispiele für sterile wäßrige Suspensionen der oben beschriebenen therapeutischen Mischung:The following are examples of sterile aqueous suspensions of the therapeutic mixture described above:
Cyclobenzaprin · 4,00Cyclobenzaprine x 4.00
Acetylsalicylsäure 400,00Acetylsalicylic acid 400.00
Glycerylmonostearat 10,000Glyceryl monostearate 10,000
Polysorbat 80 0,050Polysorbate 80 0.050
Natriumchlorid 0,500Sodium chloride 0.500
Methylparahydroxybenzoat 0,150 keimfreies destilliertes Wasser zur Ergänzung auf 1,000 mlMethyl parahydroxybenzoate 0.150 sterile distilled water to make up to 1,000 ml
Glycerylmonostearat und Polysorbat 80 werden bei 650C in Wasser, das das Natriumchlorid und Methylparahydroxybenzoat enthält, dispergiert. Die erhaltene Mischung wird im Autoklaven sterilisiert. Nachdem das Verdünnungsmittel sich auf Raumtemperatur abgekühlt hat, werden steriles Cyclobenzaprin und Acetylsalicylsäure darin dispergiert. Die erhaltene Suspension wird geschützt vor licht auf gelbbraune Piolen verteilt. Glyceryl monostearate and polysorbate 80 are dispersed at 65 ° C. in water which contains the sodium chloride and methyl parahydroxybenzoate. The mixture obtained is sterilized in an autoclave. After the diluent has cooled to room temperature, sterile cyclobenzaprine and acetylsalicylic acid are dispersed therein. The suspension obtained is distributed on yellow-brown vials, protected from light.
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2.206U32.206U3
Ein Pachmann wird leicht erkennen, daß gut bekannte Analgetika, wie Salicylate (Salicylsäure, Salicylamid, Natriumsalicylat, Ammoniumsalicylat)j p-Aminophenole [Acetanilid, Phenacetin (= p-Ä'thoxy-acetanilid), Acetaminophen] und Pyrazolone [Antipyrin (= 1-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-5), Aminopyrin (= 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4r-dimethylamino-pyrazolon-5)] in der Praxis der vorliegenden Erfindung anstelle der oben 'genannten Acetylsalicylsaure verwendet werden können.A pacheman will easily see that well-known analgesics, such as salicylates (salicylic acid, salicylamide, sodium salicylate, Ammonium salicylate) j p-aminophenols [acetanilide, phenacetin (= p-ethoxy-acetanilide), acetaminophen] and pyrazolones [Antipyrine (= 1-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolone-5), aminopyrine (= 1-phenyl-2,3-dimethyl-4r-dimethylamino-pyrazolon-5)] may be used in the practice of the present invention in place of the above-mentioned acetylsalicylic acid.
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