DE2165990A1 - 6 or 7 (1'-cyclohexenylglycinamido)-penicillanic cephalosporanic or - desacetoxy cephalo sporadic acids - as antibiotics - Google Patents
6 or 7 (1'-cyclohexenylglycinamido)-penicillanic cephalosporanic or - desacetoxy cephalo sporadic acids - as antibioticsInfo
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Abstract
Description
1-Cyclohexenylglycin und Verfahren zu seiner rierstellung Ausscheidung aus Patent ....... (Patentanmeldung P 21 50 516.81 Die Erfindung betrifft 1-Cyclohexenylglycin und ein Verfahren zu seiner Herstellung. 1-Cyclohexenylglycine and its method of elimination from patent ....... (patent application P 21 50 516.81 The invention relates to 1-cyclohexenylglycine and a method for its production.
1-Cyclohexenylglycin kann nach an sich bekannten Verfahren, z.B.1-Cyclohexenylglycine can be obtained by methods known per se, e.g.
durch Umsetzung von 1-Cyclohexen-1-aldehyd, mit Alkalicyanid und einem Ammoniak bildenden Material und anschließende Hydrolyse hergestellt werden. Diese Reaktion wird zweckmäßig in einem hydrophilen Lösungsmittel, z.B. Wasser, Alkoholen (z.B. Methylalkohol und Äthylalkohol), oder ihren Gemischen durchgeführt. Sie kann allgemein bei 0 bis 800C durchgeführt werden, Jedoch wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich vor. 30 bis 400C gearbeitet.by reacting 1-cyclohexene-1-aldehyde, with alkali metal cyanide and a Ammonia-forming material and subsequent hydrolysis are produced. These Reaction is conveniently carried out in a hydrophilic solvent, e.g. water, alcohols (e.g. methyl alcohol and ethyl alcohol), or their mixtures. she can generally be carried out at 0 to 80 ° C. However, preferably at one Temperature in the area before. 30 to 400C worked.
Das Alkalicyanid (z.B. Natriumcyanid und Kaliumcyanid) und das Ammoniak liefernde Material (z.B. Ammoniumchlorid und Ammoniumcarbonat) werden im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol pro Mol des 1-Cyclohexen-1-aldehyds verwendet.The alkali cyanide (e.g. sodium cyanide and potassium cyanide) and the ammonia supplying material (e.g. ammonium chloride and ammonium carbonate) are generally used used in an amount of 1 to 1.5 moles per mole of the 1-cyclohexene-1-aldehyde.
Die Reaktion ist im allgemeinen in einer Zeit von 1 bis 4 Stunden beendet. Bei Verwendung von Aminoniumchlorid als Ammopiak liefernde Verbindung wird eine Aminonitrilverbindung gebildet, während bei Verwendung von Ammoniumcarbonat eine Hydantoinverbindung entsteht. Die Aminonitrilverbindung oder die Hydantoinverbindung können isoliert oder ohne Isolierung der Hydrolyse unterworfen werden. Die Hydrolyse wird im allgemeinen durch Behandlung des Reaktqonsprodukts beispielsweise mit Salzsäure, Schwefelsäure, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Bariumhydroxyd durchgeführt. Bei der Herstellung einer Aminonitrilverbindung wird die Hydrolyse zweckmäßig unter sauren Bedingungen, im allgem.einen unter Verwendung einer etwa 3- bis 12-normalen Säure durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis loooc durchgeführt. Bei Verwendung der Uydantoinverbindung wird die Reaktion dagegen zweckmäßig unter alkalischen Bedingingen und im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur durchgeführt.The reaction is generally in a time of 1 to 4 hours completed. When using aminonium chloride as the ammopiak-producing compound an aminonitrile compound is formed, while when using Ammonium carbonate a hydantoin compound is formed. The aminonitrile compound or the hydantoin compound can be isolated or subjected to hydrolysis without isolation will. The hydrolysis is generally carried out by treating the reaction product for example with hydrochloric acid, sulfuric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide or Barium hydroxide carried out. In the production of an aminonitrile compound, the hydrolysis expediently under acidic conditions, generally using a 3 to 12 normal acid. The reaction is convenient at a temperature in the range of about room temperature to 100oc. at Using the uydantoin compound, however, the reaction is expedient under alkaline conditions Conditionally and generally carried out at the reflux temperature.
Die Reaktion kann gegebenenfalls auch bei erhöhtem Druck durchgerührt werden. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsgemisch ohne Isolierung als Ausgangsmaterial verwendet werden, jedoch kann es auch nach an sich bekannten Methoden, z.B. Einengurig, Phasenübertragung, Umkristallisation und Chromatographie, gereinigt werden.The reaction can, if appropriate, also be carried out under increased pressure will. After completion of the reaction, the reaction mixture can be used without isolation as Starting material can be used, but it can also be done by methods known per se, e.g. single-gurig, phase transfer, recrystallization and chromatography, purified will.
l-Cy^lohexenylglycin kann auch über eine l-Cyclohexenylverbindung der allgemeinen Formel in der B eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe oder Cyangruppe ist, hergestellt werden. Wenn B eine ungeschützte Carboxylgruppe ist, wird die gewünschte Verbindung durch Nitrosierung der Verbindung (II) und anschließende Reduktion erhalten. Wenn B B eine geschützte Carboxylgruppe oder Cyangruppe -ist, wird die gewünschte Verbindung durch Nitrerierung der Verbindung (II), anschließende Reduktion und Hydrolyse, die in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden können, hergestellt.l-Cy ^ lohexenylglycine can also be obtained via a l-cyclohexenyl compound of the general formula in which B is a protected or unprotected carboxyl group or cyano group. When B is an unprotected carboxyl group, the desired compound is obtained by nitrosating the compound (II) and then reducing it. When BB is a protected carboxyl group or cyano group, the desired compound is produced by nitration of the compound (II), followed by reduction and hydrolysis, which can be carried out in any order.
Als geschützte Carboxylgruppen kommen beispielsweise Alkyloxycarbonylgruppen, z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n- (oder iso)-Propoxycarbonyl, n-, Iso-, s- oder tert.-Butoxycarbonyl und n- oder tert.-Amyloxycarbonyl, oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenoxycarbonylgruppe, z.B. Phenoxycarbonyl, p-Nitrophenoxycarbonyl oder Pentachlorphenoxycarbonyl oder niedere Alkoxycarbonyloxycarbonylgruppen, z.B. tert. -Butoxycarbonyloxycarbonyl und Xthoxycarbonyloxycarbonyl, in Frage.Protected carboxyl groups are, for example, alkyloxycarbonyl groups, e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n- (or iso) -propoxycarbonyl, n-, iso-, s- or tert-butoxycarbonyl and n- or tert-amyloxycarbonyl, or a substituted one or unsubstituted phenoxycarbonyl group, e.g., phenoxycarbonyl, p-nitrophenoxycarbonyl or pentachlorophenoxycarbonyl or lower alkoxycarbonyloxycarbonyl groups, e.g. tert. -Butoxycarbonyloxycarbonyl and Xthoxycarbonyloxycarbonyl.
os D:ie Nitrierung wird in an sich bekannter Weise beispielsweise durch Umsetzung der l-Cyclohexenylverbindung (II) mit Nitriten oder Nitritestern in Gegenwart einer Säure (z.B. einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder einer organischen Carbonsäure wie Essigsäure) oder einer Base (z.B. Natriumhydrid, entsprechende Alkalialkoholate oder Alkaliamide mit Natrium oder Kalium) durchgeführt. Geeignete Nitrite sind beispielsweise Natriumnitrit und Kaliumnitrit. Als Nitritester eignen sich beispielsweise Alkylnitrite, z.B. Methylnitrit, Äthylnitrit, n-Butylnitrit, tert.-Butylnitrit und Isoamylnitrit. os D: he nitration is carried out in a manner known per se, for example by reacting the l-cyclohexenyl compound (II) with nitrites or nitrite esters in the presence of an acid (e.g. an inorganic acid such as hydrochloric acid or a organic carboxylic acid such as acetic acid) or a base (e.g. sodium hydride, equivalent Alkali alcoholates or alkali amides with sodium or potassium) carried out. Suitable Examples of nitrites are sodium nitrite and potassium nitrite. Suitable as a nitrite ester for example alkyl nitrites, e.g. methyl nitrite, ethyl nitrite, n-butyl nitrite, tert-butyl nitrite and isoamyl nitrite.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 5 bis 600C durchgeführt. Sie verläuft glatt in geeigneten 10-sungsmitteln. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, z.B. Methanol und Athanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, und Äther, z.B.-Athyläther und Tetrahydrofuran. Das Nitrosierungsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von etwa l bis 1,2 Mol pro Mol 1~CyclohexenylverbindunU (II) verwendet, ist jedoch nicht auf diesen Bereich beschränkt. Die Reaktion ist im allgemeinen in etwa 0,5 bis 2 Stunden beendet.The reaction is generally carried out at a temperature of from 5 to 60.degree carried out. It runs smoothly in suitable solvents. Suitable as a solvent are for example alcohols, e.g. methanol and ethanol, aromatic hydrocarbons, e.g. benzene and xylene, halogenated hydrocarbons, e.g. chloroform and carbon tetrachloride, and ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran. The nitrosating agent is used in generally in an amount of about 1 to 1.2 moles per mole of 1-cyclohexenyl compound (II) is used, but is not limited to this range. The reaction is generally completed in about 0.5 to 2 hours.
Die in dieser Weise hergestellte l-Cyclohexenyl-o-nitrosoessigsäureverbindung wird weiter reduziert, um ihre a-Nitrosogruppe in die Aminogruppe umzuwandeln. Zu diesem Zweck können an sich bekannte Reduktionsverfahren angewendet werden, ohne die Doppelbindung der l-Cyclohexenylgruppe zu beeinflussen.The l-cyclohexenyl-o-nitrosoacetic acid compound prepared in this way is further reduced to its a-nitroso group into the amino group to convert. Reduction processes known per se can be used for this purpose without affecting the double bond of the l-cyclohexenyl group.
Geeignet sind beispielsweise Reduktionsverfahren unter Verwendung von Metallen (z.B. Eisen, Zinn und Zink) oder Zinn(IV)-chlorid in Gegenwart einer Säure (z.B. Salzsäure), unter Verwendung eines Amalgams, z. B. Aluminiumamalgam, Schwefelwasserstoff und seiner Salze (z.B. Natriumsulfid oder Natriumpolysulfid) unter sauren, neutralen oder alkalische Bdingungen.Reduction processes using, for example, are suitable of metals (e.g. iron, tin and zinc) or tin (IV) chloride in the presence of a Acid (e.g. hydrochloric acid) using an amalgam, e.g. B. aluminum amalgam, Hydrogen sulfide and its salts (e.g. sodium sulfide or sodium polysulfide) under acidic, neutral or alkaline conditions.
Diese Reaktionen können in einem Lösungsmittel, z.B. Eisessig und Alkoholen, z.B. Methanol und Methanol, durchgeführt erden.These reactions can take place in a solvent such as glacial acetic acid and Alcohols such as methanol and methanol.
Wenn B in den in dieser Weise hergestellten Verbindungen eine geschützte Carboxylgruppe oder Cyangruppe ist, werden diese Verbindungen zur Bildung des l-Cyclohexenylglycins hydrolysiert. Die Hydrolyse kann nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Behandlung der Verbindung (il) mit einer anorganischen Säure wie Salzsäure und Schwefelsäure oder mit einer anorganischen Base, z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. Diese Säuren oder Basen werden im allgcmeinen in Konzentrationen von 3- bis6-normal verwendet, jedoch ist man nicht unbedingt auf diesen Bereich beschränkt. Die Reaktion wird im allgemeinen in einer wäßrigen Lösung durchgeführt. Durch Zusatz von Alkoholen wie Methanol und äthanol kann sie mit hoher Konzentration der Verbindung (II) durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 40 bis 100°C, zweckmäßig 70 bis 1000C.If B in the compounds prepared in this way is a protected Is carboxyl group or cyano group, these compounds are used to form the l-cyclohexenylglycine hydrolyzed. The hydrolysis can be carried out by methods known per se, for example by treatment the compound (il) with an inorganic acid such as hydrochloric acid and sulfuric acid or with an inorganic base such as sodium hydroxide and potassium carbonate will. These acids or bases are generally used in concentrations of 3 bis6-normally used, but you are not necessarily limited to this range. The reaction is generally carried out in an aqueous solution. By addition of alcohols such as methanol and ethanol can cause them to have a high concentration of the compound (II) to be carried out. The reaction temperature is generally from 40 to 100 ° C, expediently 70 to 1000C.
Das in der beschriebenen Weise hergestellte l-Cyclohexenylglycin hat als solches eine verhältnismäßig starke antibakterielle Wirkung und kann daher als Fungizid verwendet werden.The l-cyclohexenylglycine prepared in the manner described has as such a relatively strong antibacterial effect and can therefore be used as a Fungicide can be used.
Da l-Cyclohexenylglycin ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, fällt es im allgemeinen als Racemat an, das gegebenenfalls der optischen Trennung nach an sich bekannten Methoden unterworfen werden kann. Dies kann beispielsweise unter Verwendung von optisch aktiven Säuren wie L-Weinsäure und D-Camphersulfonsäure, oder optisch aktiven Basen wie Cinchonin. oder durch Synthetisieren der N-Acylverbindung von l-Cyclohexenylglycin und Hydrolyse der N-Acylverbindung mit einem Enzym, z.B.Since l-cyclohexenylglycine contains an asymmetric carbon atom, it is generally obtained as a racemate, which is optionally used for optical separation can be subjected to methods known per se. This can be, for example using optically active acids such as L-tartaric acid and D-camphorsulphonic acid, or optically active bases such as cinchonine. or by synthesizing the N-acyl compound of 1-cyclohexenylglycine and hydrolysis of the N-acyl compound with an enzyme, e.g.
Diastase, geschehen.Diastasis, happen.
i-Cyclohexenylglycin bzw. dessen reaktionsfähige Derivate können mit 6-Aminopenicillansäure (6-APA), 7-Aminocephalosporan-Säure (7-ACA) oder 7-Aminodesacetoxycephalosporansäue (7-ADCA) zu neuen und wertvollen antibakteriellen Verbindungen der allgemeinen Formel umgesetzt werden, in der A eine Gruppe ist, die bei Einführung einer Aminogruppe 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansaure oder 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure bildet.i-Cyclohexenylglycine or its reactive derivatives can be mixed with 6-aminopenicillanic acid (6-APA), 7-aminocephalosporan acid (7-ACA) or 7-aminodeacetoxycephalosporan acid (7-ADCA) to form new and valuable antibacterial compounds of the general formula are reacted, in which A is a group which forms 6-aminopenicillanic acid, 7-aminocephalosporanic acid or 7-aminodeacetoxycephalosporanic acid upon introduction of an amino group.
Die Verbindungen (I) können entsprechende Salze beispielsweise mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, z.B. Natrium, Kailuin, Calcium und Aluminium, oder organischen Aminen, z.B.The compounds (I) can, for example, with corresponding salts Alkali metals or alkaline earth metals, e.g. sodium, kailuin, calcium and aluminum, or organic amines, e.g.
Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin und Pyridin, bilden.Trimethylamine, triethylamine, tributylamine and pyridine form.
Die Verbindungen (I) können ferner in Acetonaddukte der allgemeinen Formel in der A die obengenannte Bedeutung hat, überführt werden.The compounds (I) can also be converted into acetone adducts of the general formula in which A has the meaning given above.
Die Umsetzung von l-Cyclohexenylglycin zu den Verbindungen der Formel (1) ist ein Acylierungsprozeß, bei dem das i-Cyclohexenylglycin gewöhnlich in Form seiner reaktionsfähigen Derivate eingesetzt wird.The conversion of l-cyclohexenylglycine to the compounds of the formula (1) is an acylation process in which the i-cyclohexenylglycine is usually in the form its reactive derivatives is used.
Beispiele solcher Derivate sind die Säurehalogenide, z.B. die Säurechloride und Säurebromide, die Säureazide und Säureanhydride, die gemischten Alkylphosphor- oder Alkylkohlensäureanhydride, aktive Ester, z.B. entsprechende Ester mit 4-substituiertem 2,5-Oxazolidindion, Pentachlorphenol oder N-Hydroxysuccinimid. Falls erforderlich, können Kondensationsmittel, z.B. Cyclohexylcarbodiimid, Phosphorylchlorid und ET,N'-Carbonyl-bis-imidazol, verwendet werden. Die Aminogruppe von 1-Cyclohexenylglycin wird vorzugsweise beispielsweise mit Salzsäure, einem organischen Aldehyd, o-Nitfothiophenyl, einer ß-Diketonverbindung (z.B. Acetylaceton oder Acetessigsaureester), Azid oder mit einer Carbobenzoxygruppe, p-Toluolsulfonylgruppe, Phenylthiocarbonylgruppe, Aryloxygruppe oder Fhthaiylgruppe, Isobornyloxycarbonylgruppe oder ß-Methylsul£onylEthoxycarbonylgruppe geschützt.Examples of such derivatives are the acid halides, e.g. Acid chlorides and acid bromides, the acid azides and acid anhydrides, the mixed alkylphosphorus or alkyl carbonic anhydrides, active esters, e.g. corresponding esters with 4-substituted 2,5-oxazolidinedione, pentachlorophenol or N-hydroxysuccinimide. If required, condensation agents, e.g. cyclohexylcarbodiimide, phosphoryl chloride and ET, N'-carbonyl-bis-imidazole, be used. The amino group of 1-cyclohexenylglycine is preferably used, for example with hydrochloric acid, an organic aldehyde, o-nitfothiophenyl, a ß-diketone compound (e.g. acetylacetone or acetoacetic acid ester), azide or with a carbobenzoxy group, p-toluenesulfonyl group, phenylthiocarbonyl group, aryloxy group or phthalyl group, Isobornyloxycarbonyl group or ß-methylsul £ onylEthoxycarbonylgruppe protected.
6-APA, 7-ACA und 7-ADCA können in Form von geeigneten Salzen oder leicht hydrolysierbaren Estern verwendet werden. Bei Verwendung von leicht hydrolysierbaren Estern werden die Reaktionsprodukte gegebenenfalls der Hydrolyse unterworfen, um die gewünschten Verbindungen (I) oder ihre Salze nu erhalten.6-APA, 7-ACA and 7-ADCA can be in the form of suitable salts or easily hydrolyzable esters can be used. When using easily hydrolyzable Esters, the reaction products are optionally subjected to hydrolysis in order to the desired compounds (I) or their salts are nu obtained.
6-APA, 7-ACA oder 7-ADCA können als entsprechende leicht hydrolysierbare Ester mit. einem Silylierungsmittel,z.B. Trimethylchlorsilan oder Trimethoxychlorsilan oder einem Silenierungsmittel , z.B. Dimethyldichlorsilan und Dimethoxydichiorsilan, verwendet werden z.B. Tri-n-butylzinnoxyd, Triphenylchlorid, Bis-(p-methoxyphenyl)methylchlorid, Methoxymethylchlorid und ß-Methylthioäthylchlorid.6-APA, 7-ACA or 7-ADCA can be easily hydrolyzed as the corresponding Ester with. a silylating agent, e.g. Trimethylchlorosilane or trimethoxychlorosilane or a silenating agent, e.g. dimethyldichlorosilane and dimethoxydichioresilane, e.g. tri-n-butyltin oxide, triphenyl chloride, bis (p-methoxyphenyl) methyl chloride, Methoxymethyl chloride and ß-methylthioethyl chloride.
Diese Reaktionen können in einem Lösungsmittel durchgefUhrt werden. Bei Verwendung eines leicht hydrolysierbaren Esters müssen Jedoch Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, um den Zutritt von Feuchtigkeit zum Reaktionssystem zu verhlndern. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, Alkohole, s.B.These reactions can be carried out in a solvent. However, precautions must be taken when using an easily hydrolyzable ester taken to prevent moisture from entering the reaction system. Suitable solvents are, for example, water, alcohols, see B.
Xthanol und Methanol, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Triäthylamin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chlorbenzol, Chloroform und Methylenchlorid und andere organische Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, Ather und Acetonitril. Die ReaRtionstemperatur ist nicht wesentlich, jedoch wird die Reaktion häufig unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt.Xthanol and methanol, acetone, dioxane, tetrahydrofuran, triethylamine, halogenated Hydrocarbons such as chlorobenzene, chloroform and methylene chloride and others organic solvents such as ethyl acetate, ether and acetonitrile. The reaction temperature is not essential, however, the reaction is often carried out under refrigeration or at room temperature carried out.
Wenn bei der Reaktion gemäß der Erfindung eine Säure als Ne--benprodukt gebildet wird, ist zweckmäßig ein basisches Reagens, z.B. ein Alkali wie Alkalihydrogencarbonat Alkalicarbonat oder Alkalihydroxyd, oder ein organisches Amin, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, im Reaktionssystem vorhanden. Im Falle eines leicht hydrolysierbaren Esters wird das Produkt in üblicher Weise hydrolysiert und dann nach üblichen Methoden, z,B.If, in the reaction according to the invention, an acid is used as a by-product is conveniently a basic reagent, for example an alkali such as alkali hydrogen carbonate Alkali carbonate or alkali hydroxide, or an organic amine, e.g. triethylamine or pyridine, present in the reaction system. In the case of an easily hydrolyzable one Ester, the product is hydrolyzed in the usual way and then by customary methods, z, B.
durch Konzentrierung, Phasenübergang und Chromatographie, abgetrennt. Falls erforderlich, kann das Produkt beispielsweise durch Umkristallisation gereinigt werden. separated by concentration, phase transition and chromatography. If necessary, the product can be purified, for example by recrystallization will.
Natürlich fallen auch die isomeren Formen der Verbindungen (I) sowie ihre Gemische in den Rahmen der Erfindung. Of course, the isomeric forms of the compounds (I) also fall their mixtures within the scope of the invention.
Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (i) können durch Umsetzung mit Aceton in ihre Acetonaddukte überführt werden, die eine längere Wirkungsdauer als die ursprUnglichen Verbindungen (I) haben. Bei dieser Reaktion wird das Aceton vorzugsweise in einer Menge von mehr als 1 Mol pro Mol Cyclohexenylglycinamidderivat (I) verwendet. Die Reaktion verläuft im allgemeinen leicht in einem Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid, Wasser, Chloroform und Aceton. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird vorzugsweise i:n Bcreich von 5,5 bis 9,5 gehalten und kann mit einer anorganischen Alkaliverbindung, z.B. Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd und Kaliumcarbonat, organischen Aminen, z.B. Triäthylamin, oder Säuren, z.B. Salzsäure und Phosphorsäwre, geregelt werden. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgefUhrt. The compounds (i) prepared in this way can by reaction be converted into their acetone adducts with acetone, which have a longer duration of action than the original compounds (I). In this reaction the acetone becomes preferably in an amount of more than 1 mole per mole of cyclohexenylglycine amide derivative (I) used. The reaction generally proceeds easily in a solvent, e.g. methylene chloride, dimethylformamide, water, chloroform and acetone. The pH the reaction mixture is preferably kept in a range of 5.5 to 9.5 and can be mixed with an inorganic alkali compound, e.g. sodium hydroxide, sodium carbonate, Potassium hydroxide and potassium carbonate, organic amines, e.g. triethylamine, or acids, e.g. hydrochloric acid and phosphoric acid. The reaction will take place at room temperature or at an elevated temperature.
Die Verbindungen (I) und ihre Acetonaddukte haben eine stark hemmende Wirkung gegen grampositive und grainnegative Bakterien.The compounds (I) and their acetone adducts have a strong inhibitory nature Effect against gram-positive and grain-negative bacteria.
Gegenüber a-Aminobenzylpenicillin und Cephalosporin zeigen sie eine wesentlich stärkere Wirkung gegen Escherichia coli. Die Verbindungen (I) werden bei oraler Verabreichung vom Dünndarm leicht resorbiert und dringen bei parenteraler Verabreichung schnell in die Gewebe ein, zu denen sie gute Affinität haben.Compared to α-aminobenzylpenicillin and cephalosporin, they show one much stronger action against Escherichia coli. The compounds (I) are Easily absorbed by the small intestine in the case of oral administration and penetrate in the case of parenteral administration Administration quickly into the tissues with which they have good affinity.
Die Verbindungen (I) sind daher wertvoll als antibakterielle Mittel. Zu diesem Zweck können sie sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureaddltlonssalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze) und ihre Acetonaddukte oral oder parenteral als solche oder in Form von geeigneten Zubereitungen wie Pulvern, Granulat, Tabletten oder Inektionslösungen in Mischung mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, Streckmitteln, Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien oral oder parenteral verabreicht werden. Die Verbindungen (I), ihre Salze und Acetonaddukte können zur Behandlung fast der gleichen Krankheiten, die mit a-Aminobenzylpenicillin oder Cephalosporinen geheilt werden, oder der durch Escherichia coli oder dergleichen verursachten Krankheiten verwendet werden.The compounds (I) are therefore useful as antibacterial agents. For this purpose, they and their pharmaceutically acceptable acid addition salts (e.g. sodium and potassium salts) and their acetone adducts orally or parenterally as those or in the form of suitable preparations such as powders, granules, tablets or infection solutions mixed with pharmaceutically acceptable carriers, extenders, Diluents or adjuvants can be administered orally or parenterally. the Compounds (I), their salts and acetone adducts can be used to treat almost the same Diseases that are cured with α-aminobenzylpenicillin or cephalosporins, or diseases caused by Escherichia coli or the like are used will.
Die Dosis der Verbindungen (Ij oder ihrer Acetonaddukte ist verschieden in Abhängigkeit von den Verbindungen, der Schwere der Krankheit usw., liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von etwa 5 bis 500 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 200 mg/kg pro Tag.The dose of the compounds (Ij or their acetone adducts is different depending on the connections, the severity illness etc., but is generally in the range of about 5 to 500 mg / kg per day, preferably about 10 to 200 mg / kg per day.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesem Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.The invention is further illustrated by the following examples. In these examples, parts are parts by weight, unless otherwise specified. Parts by weight relate to parts of space as grams to cubic centimeters.
Beispiel 1 In einen Reaktor, aus dem die Luft mit trockenem Stickstoff verdrängt worden ist, werden 250 Raumteile tert.-Butylalkohol und dann 12 Teile metallisches Kalium gegeben. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren und unter trockenem Stickstoff am Rückfluß erhitzt, um das Kalium vollständig zu lösen. Zur Lösung werden 100 Raumteile trockenes Benzol gegeben0 Das Gemisch wird auf 5°O gekühlt. Bei der gleichen Temperatur werden 33,6 Teile Äthyl-1-cyclohexenylacetat und dann 35,2 Teile Isoam«ylnitrit innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Das Rationsgemisch wird der Erwärmung auf Raumtemperatur berlassen und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnung mit 200 Raumteilen Alkohol werden dem Reaktionsgemisch 78 Teile Zinkpulver und dann tropfenweise 250 Raumteile konzentrierte Salzsäure unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur durch Kühlen mit Eis unter 300C gehalten wird. Example 1 In a reactor from which the air is mixed with dry nitrogen has been displaced, 250 parts by volume are tert-butyl alcohol and then 12 parts metallic potassium given. The mixture is stirred vigorously and under dry conditions Refluxed nitrogen to completely dissolve the potassium. Become a solution 100 parts by volume of dry benzene are added. The mixture is cooled to 5 ° C. In the The same temperature is 33.6 parts of ethyl 1-cyclohexenyl acetate and then 35.2 parts Isoamyl nitrite added within 30 minutes. The ration mix is warming left to room temperature and then stirred for a further hour at room temperature. After dilution with 200 parts by volume of alcohol, the reaction mixture becomes 78 parts Zinc powder and then 250 parts by volume of concentrated hydrochloric acid dropwise with stirring added, the temperature being kept below 30 ° C. by cooling with ice.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Die abfiltrierten unlöslichen Bestandteile werden mit Alkohol gewaschen.The reaction mixture is filtered. The insoluble ones filtered off Components are washed with alcohol.
Die Waschfltissigkeit wird mit dem Filtrat vereinigt, Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, worauf etwa 150 Teile Natriumhydrogencarbonat zugesetzt werden. Hierbei scheidet sich eine ölige Substanz ab, die mit Äther extrahiert wird. Der Äther wird abdestilliert. Zum Rückstand werden 130 Raumteile einer ?OSdoigen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 130 Raumteile Äthylalkohol gegeben, worauf er bei 70°C eingeengt wird.The washing liquid is combined with the filtrate. The mixture is concentrated under reduced pressure, whereupon about 150 parts of sodium hydrogen carbonate can be added. Here an oily substance is deposited, which is extracted with ether will. The ether is distilled off. 130 parts of an? OSdoigen are left behind aqueous sodium hydroxide solution and 130 parts by volume Ethyl alcohol given, whereupon it is concentrated at 70 ° C.
Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung der unlöslichen Substanz filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 5,0 eingestellt, wobei 1-cyclohexenylglycin in Form von Xristallen abgeschieden-wird. Nach Abkühlung werden die Kristalle isoliert, nacheinander mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und getrocknet, wobei. 16 Teile 1-Cyclohexenylglycin vom Schmelzpunkt 24100 (Zers.) erhalten werden.After 2 hours, the reaction mixture is used to remove the insoluble Substance filtered. The filtrate is adjusted to pH with concentrated hydrochloric acid of about 5.0, with 1-cyclohexenylglycine being deposited in the form of crystals. After cooling, the crystals are isolated, successively with water, alcohol and Ether washed and dried, whereby. 16 parts of 1-cyclohexenylglycine, melting point 24100 (dec.) Can be obtained.
Elementaranalys e: C H N Berechnet für C8H13N02s 61,91 8,44 9,03 Gefunden: 61,66 8,49 8,86 Infrirotspektrum (KBr, cm-1): 3160, 2600, 1600, 1490, 1400, 1341, 1143, 1108, 718.Elemental analyzes: C H N Calculated for C8H13N02s 61.91 8.44 9.03 Found: 61.66 8.49 8.86 Infrared spectrum (KBr, cm-1): 3160, 2600, 1600, 1490, 1400, 1341, 1143, 1108, 718.
1-Cyolohexenylglycin kann auch in der gleichen Weise, jeunter Verwendung von 1-Cyclohexenylglycinäthoxycarbonatanhydrid an Stelle von Äthyl-1-cyclohexenylacetat hergestellt werden.1-Cyolohexenylglycine can also be used in the same manner, depending on the use of 1-cyclohexenylglycine ethoxycarbonate anhydride instead of ethyl 1-cyclohexenyl acetate getting produced.
Beispiel 2 Zu einer gekühlten Lösung von 12 Teilen metallischem Kalium in g50 Raumteilen tert.-Butanol werden unter strömendem Stickstoff 24,2 Teile 1-Cyclohexenylacetonitril und dann 35,2 Teile Isaamylnitrit bei 3000 gegeben, worauf 2 Stunden gerührt wird, Das Reaktionsgemi9¢h wird in Eiswasser gegossen und mit 300 Raumteilen Äther ausgeschüttelt. Example 2 To a cooled solution of 12 parts of metallic potassium In g50 parts by volume of tert-butanol are 24.2 parts of 1-cyclohexenylacetonitrile under flowing nitrogen and then added 35.2 parts isaamyl nitrite at 3000, whereupon the mixture is stirred for 2 hours, The reaction mixture is poured into ice water and extracted with 300 parts by volume of ether.
Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und mit 19 Raumteilen Essigsäure angesäuert, wobei sich eine ölige Substanz abscheidet, die mit Äther extrahiert wird. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthersohicht wird getrocknet und dann eingeengt, wobei Kristalle von 1-Cyclohexenyl-a-nitroso-acetonitril erhalten werden.The aqueous layer is separated, washed with ether and washed with 19 parts by volume of acetic acid acidified, whereby an oily substance is deposited, which is extracted with ether. The extract is saturated with an aqueous Washed sodium chloride solution. The ethereal layer is dried and then concentrated, whereby crystals of 1-cyclohexenyl-a-nitroso-acetonitrile are obtained.
Aluminiumamalgam, das aus 10 Teilen Aluminiumstreifen hergestellt worden ist, wird mit 200 Raumteilen einer Lösung von 10% Methylalkohol in Äther bedeckt, worauf portionsweise 100 Raumteile einer Ätherlösung der in der oben beschriebenen Weise hergestellten a-Nitrosoverbindung zugesetzt werden. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen.Aluminum amalgam, which is made from 10 parts of aluminum strips is with 200 parts by volume of a solution of 10% methyl alcohol in ether covered, whereupon in portions 100 parts by volume of an ethereal solution of the one described above Way prepared a-nitroso compound can be added. The mixture is over Left at night.
Nach Entfernung des nicht umgesetzten Metalls aus dem Reaktionsgemisch wird das Filtrat mit 6n-Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem druck auf 1/3 seines ursprünglichen Volumens eingeengt.After removing the unreacted metal from the reaction mixture the filtrate is extracted with 6N hydrochloric acid. The extract is refluxed for 2 hours heated and then under reduced pressure to 1/3 of its original volume constricted.
Das Konzentrat wird mit Alkali neutralisiert, wobei sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden naoheinander mit Äthylalkohol, Äther und Wasser gewaschen und dann in einer wässrigen In-Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird mit 1n-Salzsäure auf den pH-Wext des isoelektrischen Punktes von 1-Cyclohexenylglycin eingestellt, wobei 9,5 Teile 1-Cyclohexenylglycin vom Schmelzpunkt 24100 (Zers.) erhalten werden.The concentrate is neutralized with alkali, forming crystals deposit. The crystals become closer to each other with ethyl alcohol, ether and water washed and then dissolved in an aqueous sodium hydroxide solution. The solution is adjusted to the pH value of the isoelectric point of 1-cyclohexenylglycine with 1N hydrochloric acid set, whereby 9.5 parts of 1-cyclohexenylglycine with a melting point of 24100 (decomp.) can be obtained.
Es wird festgestellt, daß die erhaltene Verbindung mit dem gemäB Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.It is found that the compound obtained with the example 1 manufactured product is identical.
Beispiel 3 Eine Lösung von 1,5 Teilen des gemäß Beispiel 2 hergestellten 1-Cyclohexenyl-a-nitrosoacetonitrils in 20 Raumteilen Äthylalkohol wird hergestellt. Zur Lösung werden 10 Teile Zinkpulver gegeben0 Das Gemisch wird auf 50C gekühlt, worauf tropfenweise 10 Raumteile konzentrierte Salzsäure unter kräftigem Rühren zugesetzt werden, wobei die Temperatur bei 1000 gehalten wird. Anschließend wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Example 3 A solution of 1.5 parts of that prepared according to Example 2 1-Cyclohexenyl-a-nitrosoacetonitrile in 20 parts by volume of ethyl alcohol is produced. 10 parts of zinc powder are added to the solution. whereupon 10 parts by volume of concentrated hydrochloric acid drop by drop with vigorous stirring be added, keeping the temperature at 1000. Then will Stirred for 30 minutes at room temperature.
Unlösliche Bestandteile werden vom Reaktionsgemisch abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Konzentrat werden 10 Raumteile konzentrierte Salzsäure gegeben, worauf das Gemisch 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann mit wässrigem Ammoniak auf pH 5,0 eingestellt wird. Hierbei werden 0,7 Teile 1-Cyclohexenylglycin erhalten.Insoluble constituents are filtered off from the reaction mixture and washed with ether. The filtrate is combined with the washing liquid. The mixture is concentrated under reduced pressure. Become a concentrate 10 Volume parts of concentrated hydrochloric acid are added, whereupon the mixture is refluxed for 1.5 hours heated and then adjusted to pH 5.0 with aqueous ammonia. Here will be 0.7 part of 1-cyclohexenylglycine was obtained.
Beispiel 4 Unter strömendem Stickstoff werden 13,8 Teile metallisches Natrium in 200 Raumteilen Methylalkohol gelöst, worauf der Methylalkohol abdestilliert wird0 Der Rückstand wird in 200 Raumteilen trockenem Benzol suspendiert. Nach Abkühlung der Lösung auf 0 bis 50C werden 48,4 rIleile 1-Cyclohexenylacetonitril unter kräftigem Rühren zugesetzt, worauf 70,4 Teile Isoamylnitrit bei der gleichen Temperatur zugegeben werden. Die Lösung wird eine Stunde bei 1000 gerührt, wobei sich das Natriumsalz der Nitrosoverbindung abscheidet. Das Salz wird in 200 Raumteilen Wasser gelöst und die Lösung mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird weiterhin zweimal mit Je 200 Raumteilen Wasser extrahiert. Die wässrigen Schichten werden vereinigt und mit 200 Raumteilen Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und tropfenweise innerhalb von 2 Stunden unter kräftigem Rühren zu einer siedenden wässrigen Lösung von 60 Teilen Natriumhydroxyd in 200 Raumteilen Wasser gegeben. Anschließend ird die Reaktionslö-Lösung 3 Stunden gerührt, während das Hierbei gebildete Ammoniak abdestilliert wird. Die zurückbleibende Lösung wird mit 170 Raumteilen konzentrierter Salzsäure tleutralisiert, wobei α-Nitroso-1-cyclohexenylessigsäure in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 136 bis 137°C erhalten werden. Example 4 Under flowing nitrogen, 13.8 parts become metallic Sodium dissolved in 200 parts by volume of methyl alcohol, whereupon the methyl alcohol is distilled off wird0 The residue is suspended in 200 parts by volume of dry benzene. After cooling down the solution to 0 to 50C are 48.4 rIleile 1-cyclohexenylacetonitrile under vigorous Stirring added, whereupon 70.4 parts of isoamyl nitrite were added at the same temperature will. The solution is stirred for one hour at 1000, whereby the sodium salt the nitroso compound separates. The salt is dissolved in 200 parts by volume of water and the solution extracted with benzene. The benzene layer will continue using twice Extracts 200 parts of water each time. The aqueous layers are combined and shaken out with 200 parts of ether. The aqueous layer is separated and dropwise within 2 hours with vigorous stirring to a boiling aqueous solution Solution of 60 parts of sodium hydroxide in 200 parts by volume of water. Afterward The reaction solution is stirred for 3 hours, while the ammonia formed in this process is distilled off. The remaining solution becomes more concentrated to 170 parts by volume Hydrochloric acid neutralized, with α-nitroso-1-cyclohexenylacetic acid in the form of crystals with a melting point of 136-137 ° C.
Die Fällung wird mit 104 Teilen Zinkpulver gemischt. Zum erhaltenen Gemisch werden unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur von nicht mehr als 3O tropfenweise 320 Raumteile konzentrierte Salzsäure gegeben, worauf weitere 30 Minuten gerührt wird. Das nicht umgesetzte Zink wird abfiltriert0 Das Filtrat wird auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt Das Konzentrat wird mit einer wässrigen Natriunhydroxydlösung auf PH 6 eingestellt. Die hierbei abgeschiedenen rohen Kristalle werden isoliert und gewaschen Die Kristalle werden in einer-wässriaen 1 n-Natriumhydroxydlösung gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit Salzsäure auf etwa 5 eingestellt, wobei 1-Cyclohexenylglycin in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 241°C erhalten wird. Diese Verbindung ist mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch.The precipitate is mixed with 104 parts of zinc powder. To the received Mixture are stirred vigorously at a temperature not exceeding 3O added dropwise 320 parts by volume of concentrated hydrochloric acid, followed by a further 30 minutes is stirred. The unreacted zinc is filtered off. The filtrate is poured onto the Half of its original Concentrated in volume The concentrate is adjusted to pH 6 with an aqueous sodium hydroxide solution. The one here Crude crystals deposited are isolated and washed. The crystals are dissolved in an aqueous 1N sodium hydroxide solution. The pH of the solution becomes adjusted to about 5 with hydrochloric acid, with 1-cyclohexenylglycine in the form of crystals with a melting point of 241 ° C. This connection is the same as in the example 1 manufactured product identical.
Beispiel 5 Eine Lösung von 4,4 Teilen 1-Cyclohexen-1-aldehyd in 8 Raumteilen Methanol wird zu einer Lösung von 2 Teilen Natriumcyanid und 2,36 Teilen Ammoniumchlorid in 8 Raumteilen Wasser gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt0 Nach dieser Zeit werden 20 Raumteile Wasser zugesetzt. Die erhaltene Aminonitrilverbindung wird mit 20 Raumteilen Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird dreimal mit je 10 Raumteilen 6n-Salzsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die harzartige Substanz wird. mit Aktivkohle entfernt und das Filtrat auf etwa 15 Raumteile eingeengt und mit konzentriertem wässrigem Ammoniak (23%lg) auf einen von pH-Wert von etwa 5,0 eingestellt, wobei sich rohe Kristalle/ DL-1-Cyclohexenylglycin abscheiden0 Die Kristalle werden abfiltriert und in einer wässrigen 1n-Natriu:nhydroxydlösung gelöst0 Die Lösung wird mit Aktivkohle versetzt und das Gemisch filtriert. Zum Filtrat wird äthanol (halbes Volumen des Filtrats) gegeben. Das Gemisch wird gekocht, worauf sein pH-Wert mit Salzsäure auf etwa 5,0 eingestellt wird. Hierbei werden 1,1 Teile DL-1-Cyclohexenylglycin in Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 242 bis 2430C erhalten. Example 5 A solution of 4.4 parts of 1-cyclohexene-1-aldehyde in 8 Parts by volume of methanol becomes a solution of 2 parts of sodium cyanide and 2.36 parts Ammonium chloride given in 8 parts by volume of water. The mixture is 2 hours at room temperature stirred0 After this time, 20 parts by volume of water are added. The aminonitrile compound obtained is extracted with 20 parts by volume of benzene. The benzene layer is applied three times each 10 parts by volume of 6N hydrochloric acid extracted. The aqueous layer is refluxed for 2 hours heated. The resinous substance becomes. removed with activated charcoal and the filtrate up about 15 parts by volume and concentrated with concentrated aqueous ammonia (23% lg) adjusted to a pH of about 5.0, resulting in crude crystals / DL-1-cyclohexenylglycine precipitate0 The crystals are filtered off and dissolved in an aqueous 1N sodium hydroxide solution dissolved 0 Activated charcoal is added to the solution and the mixture is filtered. To the filtrate Ethanol is added (half the volume of the filtrate). The mixture is boiled, whereupon its pH is adjusted to about 5.0 with hydrochloric acid. Here are 1.1 parts DL-1-Cyclohexenylglycine in the form of colorless flakes with a melting point of 242 to 2430C obtain.
lnfrarotspektrum (KBr, cm-1): 3160, 2960, 1605, 1490, 1400, 1345, 1274, 1145, 720.Infrared spectrum (KBr, cm-1): 3160, 2960, 1605, 1490, 1400, 1345, 1274, 1145, 720.
NM. Spektrum Lösungsmittel: 1n-NaCD): 1,5 - 2,4 (Multiplett, 8H) 3,o (Singlett, IH, -OH - COOH) 5,84 (Multiplett, IH, - CH =C -) Beispiel 6 ZU einer Lösung von 13 Teilen Kaliumeyanid werden 11 Teile 1-Cyclohexen-1-aldehyd, 38,4 Teile Ammoniumcarbonat und 100 Raumteile Äthylalkohol (5ig) gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 60 bis 650C gerührt0 Nach dieser Zeit wird der Äthylalkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei Kristalle ausgefällt werden. 5 Teile der Kristalle werden hydrolysiert, wobei 2,7 Teile 1-Cy¢lohexenylglycin erhalten werden. Der Schmelzpunkt eines Gemisches dieser Substanz mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt ist nicht niedriger als der Schmelzpunkt des gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkts.NM. Spectrum solvent: 1n-NaCD): 1.5-2.4 (multiplet, 8H) 3, o (Singlet, IH, -OH - COOH) 5.84 (Multiplet, IH, - CH = C -) Example 6 to one A solution of 13 parts of potassium eyanide becomes 11 parts of 1-cyclohexene-1-aldehyde and 38.4 parts Ammonium carbonate and 100 parts by volume of ethyl alcohol (5ig) are given. The mixture will Stirred for 2 hours at 60 to 650C. After this time, the ethyl alcohol is under distilled off under reduced pressure. The residue is acidified with dilute hydrochloric acid, whereby crystals are precipitated. 5 parts of the crystals are hydrolyzed, whereby 2.7 parts of 1-cylohexenylglycine are obtained. The melting point of a mixture this substance with the product prepared according to Example 1 is not lower than the melting point of the product prepared according to Example 1.
Beispiel 7 1) Eine Lösung von 5 Teilen 1-Cyclohexenylglycin in 33,2 Raumteilen einer wässrigen In-Natriumhydroxydlösung wird hergestellt. Zur Lösung werden abwechselnd eine wässrige 1 n-Natriumhydroxydlösung und Chloracetylchlorid gegeben, während der pH-Wert im alkalischen Bereich gehalten und mit Eis gekühlt wird, bis die Gesamtmenge der wässrigen Natriumhydroxydlösung 39,2 Raumteile und die Gesamtmenge des Ohloracetylchlorids 4,2 Raumteile erreicht. Example 7 1) A solution of 5 parts of 1-cyclohexenylglycine in 33.2 Volume parts of an aqueous sodium hydroxide solution is prepared. To the solution alternate between an aqueous 1N sodium hydroxide solution and chloroacetyl chloride given while the pH is kept in the alkaline range and cooled with ice is until the total amount of the aqueous sodium hydroxide solution 39.2 parts by volume and the total amount of chloroacetyl chloride reached 4.2 parts by volume.
Das Reaktionsgemisch wird stehen gelassen und der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Nach Einstellung auf PH 8,0 wird das Gemisch mit Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wird mit 2n-Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die erhaltene Suspension wird dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet.The reaction mixture is allowed to stand and allow to warm to room temperature left and then stirred for 2 hours at room temperature, after adjusting to pH 8.0 the mixture is extracted with ether. The aqueous layer is made with 2N hydrochloric acid adjusted to pH 2.5. The suspension obtained is extracted three times with ether. The combined ether extracts are washed twice with aqueous saturated sodium chloride solution washed and then dried.
Die Ätherlösung wird destilliert, wobei Kristalle gebildet werden, die aus Benzol-Äther umkristallisiert werden. Hierbei werden 4,5 Raumteile N-Chloracetyl-1-cyclohexenylglycin vom Schmelzpunkt 137 bis 14000 erhalten0 Elementaranalyse: C H N Cl Berechnet für C10H14NO3Cl: 51,84 6,09 6,04 15,30 Gefunden: 51,78 5,86 5,83 15,52 Infrarotspektrum (KBr, cm-1): 3360, 2650, 1730, 1625, 1545, 1410, 1255, 1210, 1155, 1010, 885, 7850 2.) Eine Suspension von 1 Teil des in dieser Weise hergestellten N-Chloracetyl-1-cyclohexenylglycins in 25 Raumteilen Wasser wird hergestellt0 Zur Suspension werden 4,5 Raumteile einer wässrigen 1n-Natriumhydroxydlösung gegeben, wobei eine homogene Lösung erhalten wird. Der Lösung wird eine Lösung von 5 Teilen Diastase in 40 Raumteilen Wasser zugesetzt Das Gemisch wird mit einer wässrigen 1n-Natriumhydroxydlösung auf pH 7,2 eingestellt und dann 115 Stunden bei 3700 gerührt. Das ReaI.ctionsgemisch wird zur Entfernung der Ablagerungen filtriert. Das Filtrat wird mit 2n-Salzsäure auf PH 2,5 eigestellt und dan mit Äthylacetat extrahiert.The ether solution is distilled, whereby crystals are formed, which are recrystallized from benzene ether. 4.5 parts by volume of N-chloroacetyl-1-cyclohexenylglycine are thereby obtained obtained from melting point 137 to 140000 Elemental analysis: C H N Cl Calculated for C10H14NO3Cl: 51.84 6.09 6.04 15.30 Found: 51.78 5.86 5.83 15.52 Infrared spectrum (KBr, cm-1): 3360, 2650, 1730, 1625, 1545, 1410, 1255, 1210, 1155, 1010, 885, 7850 2.) A suspension of 1 part of the N-chloroacetyl-1-cyclohexenylglycine prepared in this way water is produced in 25 parts by volume. 4.5 parts by volume become a suspension added aqueous 1N sodium hydroxide solution, a homogeneous solution being obtained will. The solution becomes a solution of 5 parts of diastase in 40 parts by volume of water The mixture is added to pH 7.2 with an aqueous 1N sodium hydroxide solution set and then stirred at 3700 for 115 hours. The reaction mixture becomes Removal of deposits filtered. The filtrate is brought to pH with 2N hydrochloric acid 2.5 adjusted and then extracted with ethyl acetate.
Der Äthylacetatextrakt wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei sich Kristalle abscheiden. Durch dreimalige Umkristallisation aus Äthylacetat werden 0,2 Teile D(-)-N-Chloracetyl-I cyclohexenylglycin vom Schmelzpunkt 137 bis 13800 in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen erhalten0 [α]D = -1360 (EtOH 0=1,0) Elementaranalyse: C H N Cl Berechnet für C10H14NO3Cl: 51,84 6,09 6,04 15,30 Gefunden: 52,03 5,71 5,97 15,30 3) Eine Suspension von 0,1 Teilen D(-)-N-Chloracetyl-1-cyclohexenylglycin in 4 Raumteilen 6n-Salzsäure wird 15 Minuten am Rückfluß erhitzt0 Das Reaktionsgemisch wird af etwa 1 Raumteil eingeengt0 Das Konzentrat wird mit wässrigem 7n-Ammoniak auf pH 5,0 eingestellt, wobei sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 0,03 Teile D(-)-1-Cyclohexenylglycin vom Schmelzpunkt 224 bis 2250C erhalten werden.The ethyl acetate extract is mixed with a saturated sodium chloride solution washed, dried and concentrated, crystals separating out. By three times Recrystallization from ethyl acetate gives 0.2 parts of D (-) - N-chloroacetyl-I cyclohexenylglycine obtained from melting point 137 to 13800 in the form of colorless powdery crystals0 [α] D = -1360 (EtOH 0 = 1.0) Elemental analysis: C H N Cl Calculated for C10H14NO3Cl: 51.84 6.09 6.04 15.30 Found: 52.03 5.71 5.97 15.30 3) A suspension of 0.1 part of D (-) - N-chloroacetyl-1-cyclohexenylglycine in 4 parts by volume of 6N hydrochloric acid is refluxed for 15 minutes0 The reaction mixture becomes af about 1 volume The concentrate is adjusted to pH 5.0 with aqueous 7N ammonia, whereby crystals separate out. The crystals are washed with cold water and dried, leaving 0.03 parts of D (-) - 1-cyclohexenylglycine, melting point 224 to 2250C can be obtained.
[α]D = -147,7 (1n-HCl, C=1,0%) 4) Die gemäß Abschnitt (2) erhaltene wässrige Schicht wird mit einer wässrigen 1n-Natriumhydroxydlösung auf PH 5,0 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die konzentrierte Lösung wird an 20 Raumteilen des Ionenaustauscherharzes "Amberlite IR-120B" (Hersteller Rohm & Haas Co.) adsorbiert. Das Harz wird abfiltriert und mit 500 Raumteilen Wasser gewaschen, worauf mit wässrigem 1,5n-Ammoniak extrahiert wird. Der Extrakt wird eingeengt, wobei sich Kristalle abscneiden. Als Produkt werden 0,15 Teile L(+)-1-Cyclohexenylglycin erhalten.[α] D = -147.7 (1N-HCl, C = 1.0%) 4) The one obtained in the section (2) aqueous layer is adjusted to pH 5.0 with an aqueous 1N sodium hydroxide solution and concentrated under reduced pressure. The concentrated solution is at 20 parts of the ion exchange resin "Amberlite IR-120B" (manufacturer Rohm & Haas Co.) adsorbed. The resin is filtered off and washed with 500 parts by volume of water, whereupon is extracted with aqueous 1.5N ammonia. The extract is concentrated, whereby Cut off the crystals. 0.15 part of L (+) - 1-cyclohexenylglycine is obtained as the product.
[α]D=+147° (1n-HCl, C=1,0%) Beispiel 8 Eine Lösung von 0,63 Teilen Natrium-1-cyclohexenylglycinat und 0,42 Teilen Methylacetacetat in 40 Raumteilen Methanol wird 3 Stunden bei 600C gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und die erhaltene Enaminverbindung gut getrocknet und in 25 Raumteilen trockenem Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf -20°C gekühlt, worauf eine Lösung von 0,49 Teilen lsobutylchlorcarbonat in 10 Raumteilen Chloroform innerhalb von 5 Minuten zugesetzt wird.[α] D = + 147 ° (1N-HCl, C = 1.0%) Example 8 A solution of 0.63 Parts of sodium 1-cyclohexenyl glycinate and 0.42 parts of methyl acetoacetate in 40 parts by volume Methanol is stirred at 60 ° C. for 3 hours. The reaction solution is concentrated and the enamine compound obtained is well dried and chloroform is dry in 25 parts by volume solved. The solution is cooled to -20 ° C, whereupon a solution of 0.49 parts of isobutyl chlorocarbonate chloroform is added in 10 parts by volume within 5 minutes.
Das Gemisch wird 2 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis -8°C gerührt Dann wird bei -10 C eine Lösung, die 0,78 Teile 6-Aminopenicillansäure, 0,4 Teile Triäthylamin und 30 Raumteile Chloroform enthält, zugesetzt, worauf 2 Stunden bei -5 bis +5°C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand in einer Lösung von 0,75 Teilen Natriumhydrogencarbonat in 5Q Raumteilen Wasser gelöst. Nach einer Wäsche mit Äther wird die wässrige Schicht isoliert und mit 2n-Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die Schicht wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die abgetrennte ölige Substanz zweimal mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherschicht wird verworfen und die wässrige Schicht mit Natriumhydrogencarbonat auf PH 4,0 eingestellt und dann gefriergetrocknet. Das erhaltene rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 0,3 Teile 6-(1'-Cycloxenylglcinamido) penicillansäure aus dem mit Wasser-Äthanol (4:1) erhaltenen Eluat erhalten werden.The mixture is 2 hours at a temperature in the range of -20 Stirred to -8 ° C. Then at -10 C a solution containing 0.78 parts of 6-aminopenicillanic acid, Contains 0.4 parts of triethylamine and 30 parts by volume of chloroform, added, on what 2 hours at -5 to + 5 ° C is stirred. The reaction mixture is concentrated and the residue in a solution of 0.75 parts of sodium hydrogen carbonate in 50 parts by volume Dissolved in water. After washing with ether, the aqueous layer is isolated and adjusted to pH 2.5 with 2N hydrochloric acid. The layer is left for 30 minutes at room temperature stirred and the separated oily substance extracted twice with ether. the The ether layer is discarded and the aqueous layer with sodium hydrogen carbonate adjusted to pH 4.0 and then freeze-dried. The raw product obtained is purified by column chromatography, 0.3 parts of 6- (1'-cycloxenylglcinamido) penicillanic acid can be obtained from the eluate obtained with water-ethanol (4: 1).
Infrarotspektrum (KBr, cm-1): 3400, 3350, 1775, 1685, 1600, 1530, 1510, 1200.Infrared spectrum (KBr, cm-1): 3400, 3350, 1775, 1685, 1600, 1530, 1510, 1200.
Nachstehend sind die wachstumshemmenden Mindestkonzentrationen von 6-(1'-Cyclohexenylglycinamido)penicillansäure genannt.Below are the minimum growth inhibitory concentrations of 6- (1'-Cyclohexenylglycinamido) penicillanic acid called.
(γ/ml) Staphylococcus aureus 209P 0,2 Bacillus subtilis 0,2 Sarcina lutea 0§2 Escherichia coli 0,5 Proteus morganii Eb54 1 Beispiel 9 In einen Reaktor, aus dem die Luft mit Stickstoff verdrängt worden ist, werden 5,2 Teile trockene 6-Aminopenicillansäure und 51 Raumteile trockenes Methylenchlorid gegeben, worauf gut gerührt wird. Zum Gemisch werden 7,3 Raumteile Triäthylamin und 3,4 Raumteile N,N-Dimethylanilin gegeben. Dann werden 6,9 Raumteile rimethylchlorsilan bei einer Temperatur von 0 bis 500 tropfenweise dem Gemisch zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 1000 gerührt wird* Das Reaktionsgemisch wird dann der Erwärmung überlassen und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 5,05 Teilen 1-Cyclohexenylglycinchloridhydrochlorid bei einer Temperatur von 0 bis 5°C wird 30 Minuten bei 0 bis 10°C, 1,5 Stunden bei 10 bis 15°C und 1,5 Stunden bei 15 bis 1700 gerührt. (γ / ml) Staphylococcus aureus 209P 0.2 Bacillus subtilis 0.2 Sarcina lutea 0§2 Escherichia coli 0.5 Proteus morganii Eb54 1 example 9 In a reactor from which the air has been displaced with nitrogen 5.2 parts of dry 6-aminopenicillanic acid and 51 parts by volume of dry methylene chloride given, whereupon it is stirred well. 7.3 parts by volume of triethylamine are added to the mixture and 3.4 parts by volume of N, N-dimethylaniline. Then 6.9 parts by volume of rimethylchlorosilane added dropwise to the mixture at a temperature of 0 to 500, whereupon the Reaction mixture is stirred for 30 minutes at 1000 * The reaction mixture is then left to warm and stirred for 2.5 hours at room temperature. After addition of 5.05 parts of 1-cyclohexenylglycine chloride hydrochloride at a temperature of 0 to 5 ° C becomes 30 minutes at 0 to 10 ° C, 1.5 hours at 10 to 15 ° C and 1.5 hours stirred at 15-1700.
Das Reaktionsgemisch wird in 144 Raumteile kaltes Wasser gegossen und 30 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt. Nach Zugabe von 0,7 Teilen Kieselgur tCelitefl wird das Gemisch filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt und die wässrige Schicht abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Natriumbicarbonat auf pH 4,0 eingestellt, wobei 6-(i'-Cyclohexenylglycinamido)penicillansäure als weiße Fällung erhalten wird.The reaction mixture is poured into 144 parts by volume of cold water and stirred at 0 to 5 ° C for 30 minutes. After adding 0.7 parts of kieselguhr tCelitefl the mixture is filtered and washed with cold water. The filtrate is with the wash liquid combined and the aqueous layer separated and washed with ethyl acetate washed. The aqueous layer is separated and adjusted to pH with sodium bicarbonate 4.0 adjusted, with 6- (i'-Cyclohexenylglycinamido) penicillanic acid as a white precipitate is obtained.
Beispiel 10 Eine Lösung von 0,51 Teilen Natrium-D(-)-1-cyclohexenylglycin und 0,37 Teilen Methylacetacetat in 30 Raumteilen Methylalkohol wird 2 Stunden bei 600C gerührt. Die Reak tionslösung wird eingeengt, wobei eine Enaminverbindung erhalten wird. Nach kaltem Trocknen wird die Enamnnverbindung in 25 Raumteilen trockenem Chloroform gelöst Zur Lösung wird eine Lösung von 0,5 Teilen Isobutylchlorcarbonat in 10 Raumteilen Chloroform bei -20°C gegeben, worauf 2 Stunden bei einer Temperatur von -15 bis -8°C gerührt wird. Nach Zugabe einer Lösung von 0,63 Teilen 6-Aminopenicillansäure und O,3 Teilen Triäthylamin in 30 Raumteilen Chloroform bei der oben genannten Temperatur wird 2 Stunden bei einer Temperatur von 2 bi 500 gerührt. Example 10 A solution of 0.51 parts of sodium D (-) - 1-cyclohexenylglycine and 0.37 parts of methyl acetoacetate in 30 parts by volume of methyl alcohol is added for 2 hours 600C stirred. The reaction solution is concentrated to obtain an enamine compound will. After cold drying, the enzyme compound is dry in 25 parts of the room Dissolved chloroform A solution of 0.5 part of isobutyl chlorocarbonate is added to the solution given in 10 parts by volume of chloroform at -20 ° C, followed by 2 hours at one temperature from -15 to -8 ° C is stirred. After adding a solution of 0.63 part of 6-aminopenicillanic acid and 0.3 parts of triethylamine in 30 parts by volume of chloroform at the above temperature is stirred for 2 hours at a temperature of 2 to 500.
Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand in einer Lösung von 1 Teil Natriumhydrogencarbonat in 100 Raumteilen Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 2n-Salzsäure auf PH 2,6 eingestellt und 30 Minuten gerührt. Das Reaktor tionsgemisch wird mit Äther ausgeschüttelt und die wässrige Schicht auf PH 4,0 0 eingestellt und anschließend durch Chromatographie gereinigt, wobei 0,2 Teile 6-[D(-)-α-Amino-1'-cyclohexenyl-acetoamido] penicillansäure erhalten werden.The reaction mixture is concentrated and the residue in a solution of 1 part of sodium hydrogen carbonate dissolved in 100 parts by volume of water. The solution will be adjusted to pH 2.6 with 2N hydrochloric acid and stirred for 30 minutes. The reactor mixture is extracted with ether and the aqueous layer is adjusted to pH 4.0 0 and then purified by chromatography, 0.2 parts of 6- [D (-) - α-amino-1'-cyclohexenyl-acetoamido] penicillanic acid.
[α]D = +225,2° (1n-HCl, C=0,55%) Infrarotspektrum (KBr, cm-1): 1780, 1690, 1605, 1510, 1390, 1310, 1245, 1127.[α] D = + 225.2 ° (1n-HCl, C = 0.55%) infrared spectrum (KBr, cm-1): 1780, 1690, 1605, 1510, 1390, 1310, 1245, 1127.
Rf-Wert: 0,6 (Lösungsmittel: n-Butylalkohol-Essigsäure Wasser-Gemisch 3:1:1).Rf value: 0.6 (solvent: n-butyl alcohol-acetic acid water mixture 3: 1: 1).
Beispiel 11 In einen Reaktor, aus dem die Luft mit Stickstoff verdrängt worden ist, werden 5,2 Teile trockene 6-Aminopenicillansäure und 51 Raumteile trockenes Methylenchlorid, 6,8 Raumteile Triäthylamin und 3,36 Raumteile N,N-Dimethylanilin gegeben, worauf gerührt wird. Dem Gemisch werden 3,1 Teile Dimethyldichlorsilan bei einer Temperatur von 10 bis 1500 innerhalb von 20 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann der Erwärmung überlassen und 1,5 Stunden bei 250C gerührt. Der erhaltenen Lösung werden 5,05 Teile 1 -Cfclohexenylglycylchloridhydrochlorid bei einer Temperatur von 0 bis 500 innerhalb von 45 Minuten zugesetzt, worauf 15 Minuten bei 00 bis 50C, 1,5 Stunden bei 5 bis 1000 und 1,5 Stunden bei 1000 gerührt wird. Example 11 In a reactor from which the air is displaced with nitrogen becomes 5.2 parts dry 6-aminopenicillanic acid and 51 parts by volume dry Methylene chloride, 6.8 parts by volume of triethylamine and 3.36 parts by volume of N, N-dimethylaniline given, whereupon it is stirred. 3.1 parts of dimethyldichlorosilane are added to the mixture at a Temperature from 10 to 1500 was added dropwise within 20 minutes. The reaction mixture is then left to warm and stirred at 250C for 1.5 hours. The received Solution are 5.05 parts of 1-cyclohexenylglycyl chloride hydrochloride at one temperature from 0 to 500 added within 45 minutes, followed by 15 minutes at 00 to 50C, 1.5 hours at 5 to 1000 and 1.5 hours at 1000 is stirred.
Das Reaktionsgemisch wird in 144 Raumteile kaltes Wasser gegossen, worauf das Gemisch 15 Minuten bei 5 bis 1000 gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird nach Zusatz von 0,7 Teilen Kieselgel "Celite" filtriert.The reaction mixture is poured into 144 parts by volume of cold water, whereupon the mixture is stirred at 5 to 1000 for 15 minutes. The reaction mixture is filtered after the addition of 0.7 part of silica gel "Celite".
Der Filterkuchen wird mit kaltem Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird mit dem in der oben beschriebenen Weise erhaltenen Filtrat vereinigt. Zur wässrigen Schicht werden 20 Raumteile Äthylacetat gegeben. Dem Gemisch wird eine Lösung von 5,62 Raumteilen Diphenylsulfonsäure in 15 Raumteilen Wasser tropfenweise bei einer Temperot-ur von 00 bis 50C zugetropft, während der pHr'#ert mit einer wässrigen 5n-Natriumhydroxydlösung bei 1,5 gehalten wird.The filter cake is washed with cold water. The washing liquid is combined with the filtrate obtained in the manner described above. To the watery Layer are given 20 parts by volume of ethyl acetate. A solution of 5.62 parts by volume of diphenylsulfonic acid in 15 parts by volume of water drop by drop with one Temperot-ur from 00 to 50C added dropwise, while the pHr '# ert with an aqueous 5N sodium hydroxide solution is kept at 1.5.
Hierbei wird das Diphenylsulfonat von 6-(1-Cyclohexenylglycinamido)penicillansäure ausgefällt.The diphenyl sulfonate of 6- (1-cyclohexenylglycineamido) penicillanic acid is used here failed.
Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 500 gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit 30 Raumteilen kaltem Wasser, das einen pH-Wert von 1,5 bis 2,0 hat, und mit 30 Raumteilen Äthylacetat gewaschen. Er wird anschließend zweimal mit je 6 Raumteilen Äthylacetat gewaschen, worauf der Filterkuchen gut abgenutscht wird. Hierbei werden 15 Teile des Diphenylsulfonats von 6-(1-Cyclohexenylglycinamido)-penicillansäure erhalten. Das Salz wird in 17 Raumteilen 85%igem Isopropylalkohol suspendiert. Nach Zusatz von 17 Raumteilen Triäthylamin zum Gemisch wird dieses 45 Minuten bei 60 bis 700C gerührt, wobei sich eine Fällung ab scheidet. Die Fällung wird unter Erhitzen abfiltriert und dreimal mit je 5 Raumteilen 85%igem Isopropylalkohol gewaschen und anschließend über PhosphorS pentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 2,0 Teile 6-(1-Cyclohexenylglycinamido)-penicillansäureanhydrid als weißes Pulver erhalten werden. Dieses Produkt zeigt im Infrarotspektrum charakteristische Absorptionsbanden bei 3340 cm-1 (-NH-), 1760 cm-1 (ß-Lactamcarbonyl), 1690 cm (Amidocarbonyl), 1600 cm 1 (Carboxylat) und 1510 cm-1 (Amid).The reaction mixture is stirred at 500 ° for 6 hours and filtered. The filter cake is mixed with 30 parts by volume of cold water with a pH of 1.5 to 2.0, and washed with 30 parts by volume of ethyl acetate. He will then twice washed with 6 parts by volume of ethyl acetate, whereupon the filter cake sucked off well will. Here, 15 parts of the diphenyl sulfonate of 6- (1-cyclohexenylglycineamido) penicillanic acid are used obtain. The salt is suspended in 17 parts by volume of 85% isopropyl alcohol. To Addition of 17 parts by volume of triethylamine to the mixture is this 45 minutes at 60 Stirred up to 700C, whereby a precipitate separates out. The precipitation is done with heating filtered off and three times with 5 parts by volume of 85% isopropyl alcohol washed and then dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure, taking 2.0 parts of 6- (1-cyclohexenylglycineamido) penicillanic anhydride as a white Powder can be obtained. This product shows characteristic in the infrared spectrum Absorption bands at 3340 cm-1 (-NH-), 1760 cm-1 (ß-lactam carbonyl), 1690 cm (amidocarbonyl), 1600 cm-1 (carboxylate) and 1510 cm-1 (amide).
Die wachstumshemmende Mindestkonzentration beträgt 0,2µg/ml bei Staphylococcus pyogenes var. aureus und 0,8µg/ml bei Escherichia coli.The minimum growth-inhibiting concentration is 0.2 µg / ml for Staphylococcus pyogenes var. aureus and 0.8 µg / ml in Escherichia coli.
Beispiel 12 In einen Reaktor, aus dem die Luft mit Stickstoff verdrängt worden ist, werden 5,2 Teile trockene 6-Aminopenicillansäure und dann 51 Raumteile trockenes Methylenchlorid gegeben. Nach Zusatz von 6,8 Raumteilen Uriäthylamin und 3,36 Raumteilen N,N-Dimethylanilin wird das Gemisch gerührt, worauf 3,1 Teile Dimethyldichlorsilan innerhalb von 20 Minuten bei 10 bis 1500 tropfenwcise zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird der Erwärmung überlassen und 1,5 Stunden bei 250C gerührt. Der hierbei erhaltenen Lösung werden 5,05 Teile 1-Cyclohexenylglycinchloridhydrochlorid innerhalb von 45 Minuten bei 0°C bis 5°C zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 0 bis 5°C, 1,5 Stunden bei 5 bis 1000 und 1,5 Stunden bei 1000 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 144 Raumteile kaltes Wasser gegossen und dann 15 Minuten bei 5 bis 1000 gerührt. Nach Zusatz von 0,7 Teilen Kieselgur"Celite" wird das Gemisch filtriert. Der Filterkuchen wird mit kaltem Wasser gewaschen und das Filtrat mit der Waschflüssigkeit vereinigt. Die wässrige Schicht wird mit Äthylacetat gewaschen. Bei einer Temperatur von 0 bis 50C wird die wässrige Schicht mit Natriumbicarbonat auf H 4,0 eingestellt, wobei 6-(1'-Cyclohexenylglycinamido)-penicillansäure als weiße Fällung erhalten wird. Example 12 In a reactor from which the air is displaced with nitrogen becomes 5.2 parts dry 6-aminopenicillanic acid and then 51 parts by volume given dry methylene chloride. After adding 6.8 parts by volume and uriethylamine 3.36 parts by volume of N, N-dimethylaniline, the mixture is stirred, whereupon 3.1 parts of dimethyldichlorosilane be added dropwise at 10 to 1500 within 20 minutes. The reaction mixture is left to warm and stirred for 1.5 hours at 250C. The here obtained Solution become 5.05 parts of 1-cyclohexenylglycine chloride hydrochloride within 45 Added at 0 ° C to 5 ° C for minutes. The mixture is 15 minutes at 0 to 5 ° C, 1.5 Stirred at 5 to 1000 hours and at 1000 for 1.5 hours. The reaction mixture is poured cold water into 144 parts by volume and then stirred at 5 to 1000 for 15 minutes. After adding 0.7 part of "Celite" kieselguhr, the mixture is filtered. The filter cake is washed with cold water and the filtrate is combined with the washing liquid. The aqueous layer is washed with ethyl acetate. At a temperature of 0 until 50C the aqueous layer is adjusted to H 4.0 with sodium bicarbonate, whereby 6- (1'-Cyclohexenylglycinamido) -penicillanic acid is obtained as a white precipitate.
Beispiel 13 In 20 Raumteilen Methanol werden 0,72 Teile Natrium cyclohexenylglycinat gelöst. Zur Lösung werden 0,47 Teile Methylacetacetat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 50°C gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Die hierbei erhaltene Enaminverbindung wird unmittelbar in 25 Raumteilen Chloroform gelöst. Bei -15°C wird eine Lösung von 0,55 Teilen Isobutylchlorcarbonat in 10 Raumteilen Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten bei -8°C gerührt. EXAMPLE 13 0.72 parts of sodium cyclohexenylglycinate are added to 20 parts by volume of methanol solved. 0.47 parts of methyl acetoacetate are added to the solution. The mixture will Stirred for 2 hours at 50 ° C and then evaporated to dryness. The The enamine compound is immediately dissolved in 25 parts by volume of chloroform. At -15 ° C a solution of 0.55 parts of isobutyl chlorocarbonate in 10 parts by volume of chloroform added. The mixture is stirred at -8 ° C. for 90 minutes.
Dann wird eine Lösung von 1,08 Teilen 7-Aminocephalosporan säure und 0,41 Teilen Triäthylamin in 30 Raumteilen Chloroform innerhalb von 10 Minuten bei -50C zugetropft, worauf 2 Stunden bei einer Temperatur von 0° bis 500 gerührt wird.Then a solution of 1.08 parts of 7-aminocephalosporan acid and 0.41 parts of triethylamine in 30 parts by volume of chloroform within 10 minutes -50C was added dropwise, whereupon the mixture is stirred at a temperature of 0 ° to 500 ° for 2 hours.
Das Gemisch wird eingeengt und der Rückstand in 100 Raumteilen einer 1%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird mit 2n-Salzsäure auf p, 2,5 eingestellt, 30 Minuten gerührt und mit Äther ausgeschüttelt.The mixture is concentrated and the residue in 100 parts by volume of a Dissolved 1% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The solution is made with 2N hydrochloric acid adjusted to p, 2.5, stirred for 30 minutes and extracted with ether.
Die wässrige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat auf PE 3,8 eingestellt und denn eingeengt, wobei 7-(1'-Cyclohexenylglycinamido)-cephalosporansäure erhalten wird.The aqueous layer is adjusted to PE 3.8 with sodium hydrogen carbonate and then concentrated, 7- (1'-Cyclohexenylglycinamido) -cephalosporanic acid being obtained will.
Beispiel 14 In einem Gemisch von 20 Raumteilen Äthylacetat und 1,64 Teilen Triäthylamin Werden 2,16 Teile 7-Aminocephalosporansäure suspendiert. Zur Suspension werden 0,87 Teile Trimethylsilylchlorid bei einer Temperatur von 0o bis 1000 gegeben. Die Temperatur wird allmählich erhöht. Bei Raumtemperatur wird das Gemisch weitere 3 Stunden gerührt. Example 14 In a mixture of 20 parts by volume of ethyl acetate and 1.64 Parts of triethylamine 2.16 parts of 7-aminocephalosporanic acid are suspended. To the Suspension are 0.87 parts of trimethylsilyl chloride at a temperature of 0o to 1000 given. The temperature is gradually increased. At room temperature this will be Mixture stirred for a further 3 hours.
Während mit Eis gekühlt wird, werden 1,05 Teile Chinolin und anschließend eine Lösung von 1,68 Teilen 1-Cyolohexenylglycinchlorid in 20 Raumteilen Äthylacetat dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.While cooling with ice, add 1.05 parts of quinoline and then a solution of 1.68 parts of 1-cyolohexenylglycine chloride in 20 parts by volume of ethyl acetate added to the reaction mixture. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature.
Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und dann in 160 Raumteilen einer 1%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird mit Äther g waschen und die wässrige Schicht mit 2n-Salzsäure auf PH 3,8 eingestellt und dann eingeengt. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 7=(1 1-Cyclohexenyiglycinamido)-cephalosphoransäure vom Schmelzpunkt 195 bis 2000C (Zers.) erhalten wird.The reaction mixture is concentrated and then in 160 parts by volume of a Dissolved 1% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The solution is made with ether g wash and the watery Layer with 2N hydrochloric acid to pH 3.8 set and then narrowed. The concentrate is purified by column chromatography purified, with 7 = (1 1-Cyclohexenyiglycinamido) -cephalosphoransäure of the melting point 195 to 2000C (decomp.).
Rf-Wert: 0,25 (n-BuOH:H2O:Tetrahydrofuran=3:1:1) 0,57 (n-BuOH:H2O:Essigsäure=3:1:1).Rf value: 0.25 (n-BuOH: H2O: tetrahydrofuran = 3: 1: 1) 0.57 (n-BuOH: H2O: acetic acid = 3: 1: 1).
Elementaranalyse: C H N S Berechnet für C18H23N3SO6.H2O: 50,57 5,89 9,82 7,50 Gefunden: 50,24 5,74 9,83 7,54 UV-Spektrum (in H20): 258 u Beispiel 15 In 40 Raumteilen-Äthylalkohol werden 1,8 Teile Natrium-1-cyclohexenylglycinat suspendiert. Zur Suspension werden 1,45 Teile Äthylacetacetat gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 650C am Rückfluß erhitzt. Der Äthyl alkohol wird vom Reaktionsgemisch abdestilliert, das dann getrocknet wird. Der Rückstand (Enaminverbindung) wird in 50 Raumteilen Chloroform gelöst. Der Lösung wird eine Lösung von 1,36 Raumteilen Isobutylchlorcarbonat in 10 Raumteilen Chloroform bei einer Temperatur von -15 bis -10°C zugesetzt, worauf 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt wird. Dem erhaltenen Gemisch wird eine Lösung von 2,14 Teilen 3-Desacetoxy-7-aminocephalosporansäure und 1,1 Teilen Triäthylamin in 100 Raumteilen Chloroform bei -50C zugetropft, worauf das Gemisch 2 Stunden bei einer Temperatur von -5 bis OOC gerührt wird.Elemental analysis: C H N S Calculated for C18H23N3SO6.H2O: 50.57 5.89 9.82 7.50 Found: 50.24 5.74 9.83 7.54 UV spectrum (in H20): 258 u Example 15 1.8 parts of sodium 1-cyclohexenylglycinate are suspended in 40 parts by volume of ethyl alcohol. 1.45 parts of ethyl acetoacetate are added to the suspension. The mixture is 3 hours heated to reflux at 650C. The ethyl alcohol is distilled off from the reaction mixture, which is then dried. The residue (enamine compound) is in 50 parts by volume Dissolved chloroform. The solution becomes a solution of 1.36 parts by volume isobutyl chlorocarbonate added chloroform in 10 parts by volume at a temperature of -15 to -10 ° C, whereupon Is stirred for 2 hours at the same temperature. The resulting mixture is a solution of 2.14 parts of 3-deacetoxy-7-aminocephalosporanic acid and 1.1 parts Triethylamine was added dropwise in 100 parts by volume of chloroform at -50C, whereupon the mixture 2 hours at a temperature of -5 to OOC is stirred.
Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand in einer wässrigen Lösung von 2 Teilen Natriumhydrogencarbonat in 100 Raumteilen Wasser gelöst und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 2n-Salzsäure auf PH 2,5 eingestellt und 30 Minuten gerührt.The reaction mixture is concentrated and the residue in an aqueous Solution of 2 parts of sodium hydrogen carbonate dissolved in 100 parts by volume of water and then extracted with ethyl acetate. The aqueous layer is diluted with 2N hydrochloric acid PH adjusted to 2.5 and stirred for 30 minutes.
Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat ausgeschüttelt und die wässrige Schicht auf PH 4,5 eingestellt und eingeengt. Das Konzentrat wird durch Chromatographie gereinigt, wobei 3-Desacetoxy-7-(1'-cyclohexenylglycinamido)-cephalosporansäure erhalten wird.The aqueous solution is extracted with ethyl acetate and the aqueous Layer adjusted to pH 4.5 and concentrated. The concentrate will purified by chromatography, giving 3-deacetoxy-7- (1'-cyclohexenylglycineamido) -cephalosporanic acid is obtained.
Beispiel 16 In 25 Raumteilen trockenem Methylenchlorid werden 1,1 Teile 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure suspendiert. Der Suspension werden 1,1 Teile trockenes Triäthylamin und anschließend 0,63 Teile N,N-Dimethylanilin zugesetzt. Das Gemisch wird gut gerührt. Während mit Eis-Wasser gekühlt wird, werden 0,65 Teile Dimethyldichlorsilan tropfenweise bei 1000 zugesetzt. Example 16 In 25 parts by volume of dry methylene chloride, 1.1 Parts of 7-aminodeacetoxycephalosporanic acid suspended. The suspension will be 1.1 Parts of dry triethylamine and then 0.63 parts of N, N-dimethylaniline were added. The mixture is stirred well. While cooling with ice-water, it becomes 0.65 parts Dimethyldichlorosilane added dropwise at 1000.
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 1,1 Teile pulverförmiges D( -)1 -Cyclohexenylglycinchloridhydrochlorid bei einer Temperatur unter 10°C portionsweise zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 1000, 1,5 Stunden bei 10 bis 1500 und 1,5 Stunden bei 15 bis 1700 gerührt. Es wird dann in 30 Raumteile Eiswasser gegossen. Die Lösung wird auf 1,3 eingestellt und 15 Stunden gerührt, worauf 1,0 Teil Kieselgur "Celite" zugesetzt wird. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit In-KOH auf p11 4-,7 eingestellt und gefriergetrocknet, wobei 3,0 Teile eines blaßgelblichen Pulvers erhalten werden. Das Pulver wird der Dünnschichtchromatographie unterworfen, wobei als Lösungsmittel ein Gemisch von Essigsäure, n-Butanol und Wasser (1:3:1) verwendet wird. Dieses Produkt erweist sich als Gemisch von vier verschiedenen Verbindungen.The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature. Afterward 1.1 parts of powdered D (-) 1 -cyclohexenylglycine chloride hydrochloride are used added in portions at a temperature below 10 ° C. The mixture is at 1 hour 1000, 1.5 hours at 10 to 1500 and 1.5 hours at 15 to 1700. It will then poured ice water into 30 parts by volume. The solution is adjusted to 1.3 and Stirred for 15 hours, after which 1.0 part of "Celite" kieselguhr is added. The mixture is stirred for a further 10 minutes and then filtered. The filtrate is made with In-KOH adjusted to p11 4-, 7 and freeze-dried, leaving 3.0 parts of a pale yellowish Powder can be obtained. The powder is subjected to thin layer chromatography, where the solvent is a mixture of acetic acid, n-butanol and water (1: 3: 1) is used. This product turns out to be a mixture of four different compounds.
Zu 20 Raumteilen Wasser werden 2,0 Teile des Pulvers gegeben, worauf der PH Wert mit einer wässrigen 1n-Ealiumhydroxydlösung auf 6,9 eingestellt wird. Die erhaltene Lösung wird an einer Säule des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD II" (Hersteller Rohm & Haas Co., USA) gereinigt. Der mit 10%igem Äthylalkohol erhaltene Anteil (positiv bei der Ninhydrinreaktion und Palladiumchloridreaktion ) wird gefriergetrocknet, wobei 0,85 Teile 7-(D(-)1'-Cyclohexenylglycinamido)desacetoxycephalosporansäure in Form von weißen federartigen Kristallen erhalten werden. Dieses Produkt zeigt im Infrarotspektrum charakteristische Absorptionsbanden bei 1770 cm-1, 1G90 cm 1600 cm 1 (breit) und 1520 cm 1.2.0 parts of the powder are added to 20 parts by volume of water, whereupon the pH value is adjusted to 6.9 with an aqueous 1N potassium hydroxide solution. The solution obtained is on a column of the ion exchange resin "Amberlite XAD II "(manufacturer Rohm & Haas Co., USA). The one with 10% ethyl alcohol fraction obtained (positive in the ninhydrin reaction and palladium chloride reaction ) is freeze-dried, leaving 0.85 parts of 7- (D (-) 1'-cyclohexenylglycineamido) desacetoxycephalosporanic acid can be obtained in the form of white feather-like crystals. This product shows in the infrared spectrum characteristic absorption bands at 1770 cm-1, 1G90 cm 1600 cm 1 (wide) and 1520 cm 1.
Beispiel 17 Eine aus 6,0 Teilen 6-(1'-Cyclohexenylglycinamido)-penicillansäure, 1,1 Teilen Wasser, 4,9 Raumteilen Triäthylamin und 35 Raumteilen Aceton bestehende lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in 50 Raumteile Eiswasser gegossen. Example 17 A from 6.0 parts of 6- (1'-Cyclohexenylglycinamido) -penicillanic acid, 1.1 parts of water, 4.9 parts by volume of triethylamine and 35 parts by volume of acetone solution is stirred for 16 hours at room temperature. The reaction mixture obtained is poured into 50 parts by volume of ice water.
Gleichzeitig wird 2n-Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden in einem pH-Bereich von 2,5 bis 3,0 gerührt, während es mit Eis gekühlttwird. Die Fällung wird mit kalter Salzsäure gewaschen (pH 2,5) und in einem Vakuum-Exsiccator über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 6- 2'-Dimethyl-4'" cyclohexenyl)-5'-oxo~1' -imidazolidinyl7penicillansäure in Form eines weißen Pulvers erhalten wird. Das Infrarotspektrum dieses Produkt zeigt eine dem ß-Lactamring entsprechende Absorption bei 1785 cm1 und eine dem Y-Lactamring entsprechende Absorption bei 1720 cm3 Elementaranalyse: C H N Berechnet für C19H27N304S: 57,99 6,92 1068 8,15 Gefunden: 57,50 6,99 10,65 7,60 Beispiel 18 In 25 Raumteilen Aceton werden 3,5 Teile 7-(D(-)1-Cyclo hexenylglycinamido)desacetoxycephalosporansäure suspendiert.At the same time, 2N hydrochloric acid is added. The mixture is 2 hours stirred in a pH range of 2.5 to 3.0 while cooling with ice. the Precipitation is washed with cold hydrochloric acid (pH 2.5) and in a vacuum desiccator dried over phosphorus pentoxide, with 6- 2'-dimethyl-4 '"cyclohexenyl) -5'-oxo ~ 1' -imidazolidinyl7penicillanic acid is obtained in the form of a white powder. That The infrared spectrum of this product shows an absorption corresponding to the ß-lactam ring at 1785 cm1 and an absorption corresponding to the Y-lactam ring at 1720 cm3 Elemental analysis: C H N Calculated for C19H27N304S: 57.99 6.92 1068 8.15 Found: 57.50 6.99 10.65 7.60 Example 18 3.5 parts of 7- (D (-) 1-cyclohexenylglycineamido) desacetoxycephalosporanic acid are used in 25 parts by volume of acetone suspended.
Zur Suspension werden 1,5 Raumteile Triäthylamin gegeben.1.5 parts by volume of triethylamine are added to the suspension.
Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und das Aceton abdestilliert. Zum Rückstand werden 25 Raumteile Eiswasser gegeben Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, wird das Gemisch mit In-Salzsäure auf PH 3,0 eingestellt, wobei sich eine Fällung abscheidet.The mixture is stirred at room temperature for 20 hours and then filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the acetone is distilled off. 25 parts by volume of ice water are added to the residue while cooling with ice and is stirred, the mixture is adjusted to pH 3.0 with 1N hydrochloric acid, whereby a precipitate separates.
Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, während mit Eis gekühlt wird. Die Fällung wird abfiltriert, mit kaltem Wasser und dann mit Aceton gewaschen und in einem Vakuum-Exsiccator über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 2,4 Teile le 7-LZ'2'-imethyl-rC'-(D(-)?"-cyclohexen -imidazolidinyl7desacetoxycephalosporansäure als weißes Pulver erhalten werden.The mixture is stirred for 2 hours while cooling with ice. The precipitate is filtered off, washed with cold water and then with acetone and dried over phosphorus pentoxide in a vacuum desiccator, with 2.4 parts of le 7-LZ'2'-imethyl-rC '- (D (-)? "- cyclohexene-imidazolidinyl-7-de-acetoxycephalosporanic acid can be obtained as a white powder.
Dieses Produkt zeigt im Infrarotspektrum charakteristische Absorptionen bei 1785 cm 1 (ß-Lactamcarbonyl) und 1700 cm 1 (breit) (Imidazolidinonring -CO). Die Absorptionsbanden des Amids bei 1680 und 1520 cm fehlen.This product shows characteristic absorption in the infrared spectrum at 1785 cm 1 (ß-lactam carbonyl) and 1700 cm 1 (wide) (imidazolidinone ring -CO). The absorption bands of the amide at 1680 and 1520 cm are missing.
Beispiel 19 In 8 Raumteilen trockenem Dimethylformamid werden 2,0 Teile 7-(D-(-)1'-Cyclohexenylglycinamido-cephalosporan6äure gelöst. Die Lösung wird mit 0,7 Raumteilen Triäthylamin gemischt. Dann werden 0,5 Teile Methylchlormethylsulfid bei 1000 tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck einige Zeit eingeengt und dann in 400 Raumteile Eiswasser gegossen. Nach Einstellung des Gemisches auf PH 7,0 werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, mit 2 Raumteilen Eiswasser gewaschen und in einem Vakuum-Exsiccator über P205 getrocknet. Hierbei wird der rohe 7-(D(-)1'-Cyclohexenylglycinamido)-cephalosporansäure-methylsulfenylmethylester als blaßgelbliches Pulver erhalten. Das Pulver wird in 10 Raumteilen Aceton gelöst. Die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der sirupartige Rückstand zu 20 Raumteilen Eiswasser gegeben, worauf einige Zeit gerührt wird. Example 19 In 8 parts by volume of dry dimethylformamide, 2.0 Parts of 7- (D - (-) 1'-cyclohexenylglycineamido-cephalosporanic acid are dissolved mixed with 0.7 parts by volume of triethylamine. Then 0.5 part of methylchloromethyl sulfide added dropwise at 1000. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature and then filtered. The filtrate is concentrated for some time under reduced pressure and then poured ice water into 400 parts by volume. After setting the mixture on PH 7.0, the insoluble constituents are filtered off, with 2 parts by volume of ice water washed and dried in a vacuum desiccator over P205. Here the crude 7- (D (-) 1'-cyclohexenylglycineamido) -cephalosporanic acid methylsulfenylmethyl ester obtained as a pale yellowish powder. The powder is dissolved in 10 parts by volume of acetone. The solution is stirred for 16 hours at room temperature. The acetone is reduced under The pressure is distilled off and the syrupy residue is added to 20 parts by volume of ice water, whereupon it is stirred for some time.
Das Gemisch wird dann mit 1n-HCl auf PH 3,0 eingestellt.The mixture is then adjusted to pH 3.0 with 1N HCl.
Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und in einem Vakuum-Exsiccator über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 0,4 Teile 7-[2',2'- Dimethyl-4'-(D(-)-1"-cyclohexenyl)-5'-oxo-1'-imidazolidinyl]cephalosporansäure als weißes Pulver erhalten werden.The precipitated crystals are filtered off and washed with ice water and dried over phosphorus pentoxide in a vacuum desiccator, 0.4 parts 7- [2 ', 2'- Dimethyl-4 '- (D (-) - 1 "-cyclohexenyl) -5'-oxo-1'-imidazolidinyl] cephalosporanic acid can be obtained as a white powder.
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