DE2162224A1

DE2162224A1 - 14-beta-hydroxy-steroids - as digitoxigenin -inters from a lactone with phenyllithium and subsequent ozonolysis

Info

Publication number: DE2162224A1
Application number: DE19712162224
Authority: DE
Inventors: Eliahu Caspi
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1971-12-15
Filing date: 1971-12-15
Publication date: 1973-06-28

Abstract

Cpds. of formulae (A), (B) and (C) where R=alkanoyl or aralkanoyl or (C onyl)=H; R1 =H2 or =O; R2=alkyl, aryl, aralkyl or alkaryl, are inters. for cardioactive digitoxigenins. The cpds. are prepd. by a simplified process for introducing the 14beta-OH gp. from a 3-acyloxy-22-hydroxy-steroid with PBr3 via the 14,22-epoxide (A) which on oxidn. (Cr2O3 or RuO4) and treatment with Li-org. cpds. gives (B) which on ozonolysis gives a 20-oxo cpds. as digitoxigenin-precursor.

Description

Eliahu Caspi Worchester, Mass. / U S A Donald J. Aberhart Washington, D.C. / U S A Herstellung von 14ß-Hydroxysteroiden Die wichtigen, als Herzmittel wirksamen Steroidverbindungen besitzen eine I4ßHydroxygruppe und eine Ketopyran- oder Ketofurangruppe in der 1713-Stellung des Steroidkernes. Alle diese Teile sind bekanntlich gegenüber vielen, üblicherweise bei der Steroidsynthese verwendete Reaktionsteilnehmern empfindlich, und es war bisher schwierig, Verbindungen herzustellen, in welchen beide Gruppen anwesend sind. Die Einführung der 14ß-Hydroxygruppe hat sich als besonders schwierig erwiesen. Eine Synthese von Digitoxigenin ist von Sondheimer (J.Am.Chem.Soc., 84, 876 (1962); Tetrahedron 22, 3189 (1966)) beschrieben. Diese Synthese geht von Methyl-3ß-acetoxy-114ßhydroxy-55-etianat aus, das seinerseits vorher aus 6ß-Androstan-3ß-ol-17-on-acetat in einer 9-Stufenfolge hergestellt worden ist (Meyer, Helv.Chim. Eliahu Caspi Worchester, Mass. / U S A Donald J. Aberhart Washington, D.C. / U S A Manufacture of 14ß-hydroxysteroids The important ones, as cardiac agents effective steroid compounds have a 14β-hydroxy group and a ketopyran or ketofuran group in the 1713 position of the steroid nucleus. All of these parts are known to many reactants commonly used in steroid synthesis sensitive, and it has been difficult to make connections in which both groups are present. The introduction of the 14ß-hydroxy group has proven to be special proved difficult. A synthesis of digitoxigenin is from Sondheimer (J. Am. Chem. Soc., 84: 876 (1962); Tetrahedron 22, 3189 (1966)). This synthesis proceeds from Methyl 3ß-acetoxy-114ßhydroxy-55-etianat, which in turn was previously made from 6ß-androstan-3ß-ol-17-one acetate has been produced in a 9-step sequence (Meyer, Helv.Chim.

Acta, 29, 1580 (1964) und Ruzücke, ibid, 30, 1342 (1947)).Acta, 29, 1580 (1964) and Ruzücke, ibid, 30, 1342 (1947)).

Daher ist es wünschenswert, ein einfacheres Verfahren zur Herstellung von Digitoxigenin und verwandter Verbindungen als die oben genannten zu finden.Therefore, it is desirable to have a simpler method of manufacture of digitoxigenin and related compounds than those mentioned above.

Ein solches Herstellungsverfahren würde von billigen und leicht verfügbaren Steroidausgangsmaterialien ausgehen und von recht breiter Verwendbarkeit sein.Such a manufacturing process would be cheap and readily available Starting from steroid starting materials and being of quite broad applicability.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird als Ausgangsmaterial ein 3,22-Dihydroxy-23,24-dinor-5 -chol-7-en (iii), zweckmäßig in Form des 3-Acylates, verwendet. Dieses Ausgangsmaterial kann man aus dem entsprechenden 5-Cholesta-7,22-3-acylat, zweckmäßig dem Acetat (I), erhalten, das einer selektiven Ozonolyse der C22 Doppelbindung zur Bildung des entsprechenden 22-Als (II) unterworfen wird; letzteres wird seinerseits in bekannter Weise reduziert und liefert das Ausgangsmaterial (III). Das 3-Acyloxy-22-hydroxysteroid (III) wird mit einem Phosphortrihalogenid, zweckmäßig Phosphortribromid, behandelt und liefert nicht die erwartete 22-Bromidverbindung, sondern dBs vollkommen unerwartete 14,22-Epoxyd (IV). Das Epoxyd kann'auch durch Behandlung des Steroids (III) mit einem anderen Cyclisierungsmittel, wie Salzsäure usw., gebildet werden.In the process according to the invention, a 3,22-dihydroxy-23,24-dinor-5 is used as the starting material -chol-7-ene (iii), expediently in the form of the 3-acylate, used. This raw material can be obtained from the corresponding 5-Cholesta-7,22-3-acylate, expediently the acetate (I), obtained by selective ozonolysis of the C22 double bond to form is subjected to the corresponding 22-As (II); the latter is in turn better known Way reduces and provides the starting material (III). The 3-acyloxy-22-hydroxysteroid (III) is treated with a phosphorus trihalide, expediently phosphorus tribromide and does not provide the expected 22-bromide compound, but dBs completely unexpected 14,22 epoxy (IV). The epoxy can also be treated with the steroid (III) another cyclizing agent such as hydrochloric acid, etc. may be formed.

Dieses Epoxyd kann leicht durch geeignete Oxydationsmittel zur Bildung desentsprechenden 14ß,22-Lactons (V) oxydiert werden. Wo die Bildung der entsprechenden 14ß,22-Dihydroxyverbindung (VII) gewünscht ist, wird das Lacton mit einem starken Reduktionsmittel reduziert.This epoxy can easily be formed by suitable oxidizing agents the corresponding 14β, 22-lactone (V) are oxidized. Where the formation of the appropriate 14β, 22-dihydroxy compound (VII) is desired, the lactone with a strong Reducing agent reduced.

Wird die Herstellung von Digitoxigenin gewLnsctrt, dann wird als Ausgangsmaterial ein 5ß-Ergosta-7,22-dien-3ß-acetylat (eine Verbindung der Formel I) verwendet, das Lacton (V) wird mit einem geeigneten Grignard-Reagenz oder einem organometallischen Mittel, wie eireAlkalimetallaryl- oder -alkylverbindung, zur Bildung des entsprechenden 14ß-Hydroxy-20-disubstituierten-Methylenderivates (VI) behandelt, das dann mischt durch Ozonolyse in das 14ß-Hydroxy-20-oxopregnan -3-acylat, zweckmäßig das Acetat, d.h. das bekannte 14ß-Hydroxy-20-oxo-5B-pregnan-3B-acetat, gespalten wird, das dann nach dem oben genannten Verfahren von Sondheimer in Digitoxigenin umgewandelt werden kann.If the production of digitoxigenin is achieved, then it is used as the starting material a 5ß-Ergosta-7,22-diene-3ß-acetylate (a compound of the formula I) uses the Lactone (V) is made with a suitable Grignard reagent or an organometallic Means such as an alkali metal aryl or alkyl compound for forming the corresponding Treated 14ß-hydroxy-20-disubstituted-methylene derivative (VI), which then mixes by ozonolysis into 14β-hydroxy-20-oxopregnane -3-acylate, appropriate the acetate, i.e. the well-known 14β-hydroxy-20-oxo-5B-pregnane-3B-acetate, cleaved which is then converted into digitoxigenin according to the above-mentioned process by Sondheimer can be converted.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird das Ausgangsmaterial, nämlich das 3,22-Dihydroxy-23,24-dinor-5#-chol-7-en (III), zweckmäßig in Form des 3-Acylates, wie z.B. eines 3-A'lkano'a'ten oder 3-Aralkanoates, z.B. das 3-Acetat, 3-Benzoat usw., aus dem entsprechenden 3-Acyloxy-5#-ergosta-7,22-dien durch Ozonolyse und anschließende Reduktion des so gebildeten Aldehyds-erhalten.In the method according to the invention, the starting material, namely the 3,22-dihydroxy-23,24-dinor-5 # -chol-7-en (III), expediently in the form of the 3-acylate, such as a 3-alkanoate or 3-aralkanoate, e.g. 3-acetate, 3-benzoate etc., from the corresponding 3-acyloxy-5 # -ergosta-7,22-diene by ozonolysis and subsequent reduction of the aldehyde thus formed.

In der bevorzugten Modifi kation dieses Verfahrens wird das 3-Acyl-ergostadien in einem geeigneten Lösungsmittel, wie ein Kohlenwasserstoff oder halogenierter Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid usw., aufgenommen und bei einer Temperatur zwischen -900C. und -500C. zweckmäßig in Anwesenheit einer Base, zweckmäßig einer organischen Base, wie Pyridin, ozonisiert, bis etwa 1,5 Äquivalente Ozon absorbiert sind. Dann wird die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet, und zwar zweckmäßig durch Abschrecken mit Methanol und Dimethylsulfid. Die Mischung wurd unter einem Stickstoffstrom zur Trockne eingedampft, erneut in einem Alkanol und gesättigtem wässrigem Natriumbisulfit gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und der Äther verworfen. Die wässrige Phase wird basisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert, worauf nach Aufarbeiten das entsprechende 22-Al (II) erhalten wird Dieser Aldehyd kann dann zur entsprechenden 22-Hydroxyverbindung (III) reduziert werden.In the preferred modification of this process, the 3-acyl ergostadiene is used in a suitable solvent such as a hydrocarbon or halogenated Hydrocarbon, e.g. methylene chloride, etc., and at a temperature between -900C. and -500C. expediently in the presence of a base, expediently one organic base, such as pyridine, ozonated, absorbed up to about 1.5 equivalents of ozone are. The reaction mixture is then worked up in the usual way, namely expediently by quenching with methanol and dimethyl sulfide. The mixture was evaporated to dryness under a stream of nitrogen, again in an alkanol and dissolved in saturated aqueous sodium bisulfite. The aqueous solution is made with ether extracted and the ether discarded. The aqueous phase is made basic and extracted again with ether, whereupon the corresponding 22-Al (II) This aldehyde can then be converted to the corresponding 22-hydroxy compound (III) be reduced.

In der bevorzugten Ausführungsform wird diese Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Metallhyciride, ihre Alkoxyanalogen usw., z.B.In the preferred embodiment, this reduction is used a reducing agent such as metal hycirides, their alkoxy analogs, etc., e.g.

Natriumborhydrid, Diboran usw., durchgeführt. Es wird besonders bevorzugt, den Aldehyd (I1) in einer Mischung aus Methanol und Methylenchlorid aufzunehmcn und diese mit einer Lösung aus Natriumborhydrid, zweckmäBig inçeinem 1-1,5 molaren Überschuß an Hydrid, zu behandeln, um nach Aufarbeiten die gewünschte Verbindung (III) zu erhalten.Sodium borohydride, diborane, etc. performed. It is particularly preferred the aldehyde (I1) to be taken up in a mixture of methanol and methylene chloride and this with a solution of sodium borohydride, expediently in a 1-1.5 molar excess of hydride to be treated in order to give the desired compound (III) after work-up obtain.

Das so erhaltene 3-Acyloxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5#-chol-7-en wird in einem Lösungsmittel, zweckmäßig einem Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw., aufgenommen und mit Phosphortrihalogenid, zweckmäßig PhosphortribrDmid, behandelt.The 3-acyloxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5 # -chol-7-ene thus obtained is in a solvent, expediently a halogenated hydrocarbon solvent, such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, etc., added and with Phosphorus trihalide, expediently phosphorus tribride, treated.

Die Reaktionskann bei niedriger Temperatur zweckmäßig von 0-30°; vorzugsweuse bei Zimmertemperatur, für etwa 1-72 Stunden, vorzugsweise etwa 48 Stunden, durchgeführt werden. Die Reaktionsmischung wird in keiner Weise aufgearbeitet, sondern direkt durch Chromatographie gereinigt, und zwar zweckmäßig durch Dünnschichtchromatographie; ; so erhält man nach Umkristallisation des Eluates das 14,22-Epoxy-23,24-dinor-5#-cholan-3-acylat (IV).The reaction can be carried out at a low temperature conveniently from 0-30 °; preferred weuse at room temperature for about 1-72 hours, preferably about 48 hours will. The reaction mixture is not worked up in any way, but directly purified by chromatography, suitably by thin layer chromatography; ; in this way, after recrystallization of the eluate, the 14,22-epoxy-23,24-dinor-5 # -cholane-3-acylate is obtained (IV).

Das 14,22-Epoxyd (IV) wird dann mit einem starken Oxydationsmittel oxydiert.The 14,22-epoxy (IV) is then treated with a strong oxidizer oxidized.

L)as Epoxyd wird vorzugsweise in einem nic1it-hydroxyliscten, polaren, organischen Lösungsmittel, zweckmäßig Aceton usw., aufgenommen und mit einem entsprechenden Oxydationsmittel, wie Chromsäure oder Rutheniumtetroxyd, behandelt, wobei frisch hergestelltes Rutheniumtetroxyd besonders bevorzugt wird.L) The epoxy is preferably used in a nicely hydroxylated, polar, organic solvent, expediently acetone, etc., added and with a corresponding Oxidizing agents, such as chromic acid or ruthenium tetroxide, treated with fresh produced ruthenium tetroxide is particularly preferred.

Diese Reaktion erfolgt gemäß dem Verfahren von Piatak (J.Org.Chem. 34, 116 (1969)).This reaction takes place according to the method of Piatak (J.Org.Chem. 34, 116 (1969)).

Die Reaktionsmischung wird durch Filtrieren, zweckmäßig durch ein Material, wie Celite, gereinigt, wobei das Filtrat in seinem Volumen verringert, mit Wasser verdünnt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie iithers extrahiert wird; so erhält man nach Abdampfen des Äthers das entsprechende 14,22-Lacton (V), das gegebenenfalls weiter gereinigt werden kann.The reaction mixture is filtered, advantageously by a Material, such as Celite, purified, whereby the filtrate decreases in volume, diluted with water and mixed with a water-immiscible solvent such as iithers is extracted; so after evaporation of the ether one obtains the corresponding one 14,22-lactone (V), which can be further purified if necessary.

Wo die' Synthese' von Digitoxigenin gewünscht wird, wird das Lacton - in diesem Falls das 3ß-Acyloxy-23,24-dinor-5ß-cholano-14,22-lacton (V), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem KohlenwasserStofflösungsmittel , z.B. Benzol, Toluol, oder ein ätherisches Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, das vorher nach bekannten Verfahren getrocknet worden ist, aufgenommen. Zur Reaktionsmischung wird ein leichter Überschuß, zweckmäßig zwischen 3-4 Mol, eines organometallischen Aryls oder Alkyls, wie Lithiumbutyl oder Lithiumphenyl, zugegeben. Obgleich auch die entsprechenden Grignard-Reagenzien verwendet werden können, haben sich die Lithiumderivate als zweckmäßiger erwiesen. Die Reaktionsmischung wird etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden gJeruh'rt,zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das überschüssige organometallische Reagenz zerstört, dann wird in üblicher Weise aufgearbeitet.Where the 'synthesis' of digitoxigenin is desired, the lactone becomes - In this case the 3ß-acyloxy-23,24-dinor-5ß-cholano-14,22-lactone (V), in one suitable solvent, such as a hydrocarbon solvent, e.g. benzene, Toluene, or an ethereal solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran, which has previously been dried by known methods, added. To the reaction mixture a slight excess, expediently between 3-4 moles, of an organometallic Aryls or alkyls such as lithium butyl or lithium phenyl are added. Although also The appropriate Grignard reagents can be used, the lithium derivatives have Proven to be more appropriate. The reaction mixture is about 30 minutes to about 2 minutes Rested for hours, heated to reflux, cooled and the excess organometallic Reagent destroyed, then worked up in the usual way.

Der Rückstand wird acetyliert, wcrauf die Acetate in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, gelost werden; es wird eine kleine Menge einer Saure, wie p-Toluolsulfonsqure, zugefügt und die Mischung 2-6 Stunden zum RückfluB erhitzt. Nach üblichem Aufarbeiten wird das so erhaltene 22-disubstituierte 20-Methylensteroid tVÍ) vom Rückstand isoliert.The residue is acetylated and the acetates are removed in a suitable Solvents such as benzene are dissolved; it becomes a small amount of an acid, such as p-Toluolsulfonsqure, added and the mixture heated to reflux for 2-6 hours. After the usual work-up, the 22-disubstituted 20-methylene steroid thus obtained is obtained tVÍ) isolated from the residue.

Die Methylengruppe kann durch Ozonolyse abgespalten werden und liefert das bekannte 14ß-Hydroxy-20-keton (VIII) (Sondheimer, Tetrahedron 22, 3189 (1966)). Obgleich in diesem Fall eine selektive Ozonolyse nicht erforderlich ist, da nur die 27-olefinische Gruppe abgespalten werden soll, kann es dennoch zweckmäßig sein, milde Reaktionsbedingungen anzuwenden.The methylene group can be split off by ozonolysis and delivers the known 14β-hydroxy-20-ketone (VIII) (Sondheimer, Tetrahedron 22, 3189 (1966)). Although in this case a selective ozonolysis is not required, since only the 27-olefinic group is to be split off, it can nevertheless be expedient use mild reaction conditions.

Das so hergestellte 3ß-Dihydroxy-20-oxo-5ß-pregnan-3-acylat kann dann gemäß dem Verfahren von Sodnheimer, J.Am.Chem.Soc., 84, 875 (1962) in Digitoxigenin umgewandelt werden.The 3ß-dihydroxy-20-oxo-5ß-pregnane-3-acylate thus prepared can then according to the method of Sodnheimer, J. Am. Chem. Soc., 84, 875 (1962) in digitoxigenin being transformed.

Wo die Herstellung des 14R,22-Dihydroxysteroids (VII) gewünscht wird, wird anstelle der Behandlung des entsprechenden Lactons (v) mit einem organometallischen Alkyl oder Aryl, mit einem starken Reduktionsmittel, wie seinem Metallhydrid, Diboran usw., insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, unter denselben Reaktionsbedingungen behandelt. Nach Aufarbeitung erhält man das gewünschte Triol (VII). Wo das Triol (VII) weiter in das entsprechende j Steroid (IX) umgewandelt werden soll, wird die Verbindung (VII) zweckmäßig durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Zimmertemperatur acyliert und liefert das entsprechende 3,22-Diacetat (VIII).Where the preparation of the 14R, 22-dihydroxy steroid (VII) is desired, is used instead of treating the corresponding lactone (v) with an organometallic Alkyl or aryl, with a strong reducing agent such as its metal hydride, diborane etc., particularly lithium aluminum hydride, under the same reaction conditions treated. After working up, the desired triol (VII) is obtained. Where the triplet (VII) to be further converted into the corresponding j steroid (IX) will be the Compound (VII) conveniently by treatment with acetic anhydride in pyridine Acylates at room temperature and gives the corresponding 3,22-diacetate (VIII).

Dieses Diacetat wird dann dehydratisiert. In der bevorzugten Modifikation wird das acetat in einem geeigneten basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, aufgenommen und mit einem leichten Überschuß an Phosphoroxychlorid etwa 8-18 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Die übliche Aufarbeitung liefert das gewünschte #14-3,22-Diacetat (IX).This diacetate is then dehydrated. In the preferred modification the acetate is in a suitable basic organic solvent, such as pyridine, added and with a slight excess of phosphorus oxychloride for about 8-18 hours treated at room temperature. The usual work-up provides the desired # 14-3,22-diacetate (IX).

Es wird bemekrt, daß das erfindungsgemäße Verfahren offenbar von einer Anzahl stereochemischer Faktdren abhangt. So wirde z.B. gefunden, daß bei Verwendung von 22RS-Hydroxy-5#-cholest-7-en-3ß-ol, d.h. dem Analogen der Verbindung (VII) mit einem an das 22-Kohlenstoffatom gebundenen Isopentylteil als Steroid kein Epoxyd gebildet wird; statt dessen erhält man eine Mischung aus den entspre chenden #B (IX) und #14-22-Hydroxyderivaten. Weiterhin wurde gefunden, daß das Verfahren mit einem konjugierten Polyensystem nicht durchführbar ist; so erhält man z.D. aus der Behandlung von 3α,5-Cyclo-23,24-dinor-5α-cholesta-6,8(14)-dien-22-ol mit Phosphortribomid kein Epoxyd, sondern ein Bromid.It is noted that the inventive method apparently by a Number of stereochemical factors depends. For example, it is found that using of 22RS-hydroxy-5 # -cholest-7-en-3ß-ol, i.e. the analog of the compound (VII) with an isopentyl moiety bound to the 22-carbon atom as a steroid no epoxide is formed; instead you get a mixture of the corresponding #B (IX) and # 14-22-hydroxy derivatives. It was also found that the process with not feasible with a conjugated poly system is; so receives one e.g. from the treatment of 3α, 5-cyclo-23,24-dinor-5α-cholesta-6,8 (14) -dien-22-ol with phosphorus tribomide not an epoxide, but a bromide.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch auf #8(9)-,#8(14)- und #14-Steroide der 5α- - oder 5ß-Reihe als Ausgangsmaterialien anwendbar, Die folgenden Beispiele voranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. Die Schmelzpunkte wurden in heißem Zustand gemessen und korrigiert. Die spezifische Drehung wurde für 1- bis 2-%ige Lösungen in Chloroform bestimmt. Zur Dünnschichtchromatographie wurde Kieselsäuregel.The method of the invention is also applicable to # 8 (9), # 8 (14), and # 14 steroids of the 5α- or 5β-series applicable as starting materials, the following examples illustrate the present invention without limiting it. The melting points were measured and corrected while hot. The specific rotation was intended for 1 to 2% solutions in chloroform. For thin layer chromatography became silica gel.

der Firma Merck, Typ HF254+366, verwendet. Die IR-Spektren wurden auf einer Perkin-Elmer Vorrichtung 237 als gepreßte Scheiben in KBr bestimmt. Die UV-Spektren wurden auf einer Perkin-Elmer Vorrichtung 202 in Methanollösung bestimmt. Falls nicht anders angeyeben, wurden die NMR Spektren an einem bei 60 mcs arbeitenden Varjan HA-GO Instrument unter Verwendung von CDCl3 als Lösungsmittel besimmt. Die chemischen Verschiebungen sind in # ppm in Bezug auf einen inneren Standard von Tetramethylsilan angegeben. Die Massenspektren vjurden an einer Varian M-66 Vnrrichtung' bestimmt. in bestimmten fällen wurden präzise Massen an den auf einer Varian M-66 Vorrichtung erhaltenen Spektren bestimmt. Massenspektren mit hoher Auftrennung wurden an einer NIH Vorrichtung der Firma Arthur D.Little Co., Cambridge, Mass., ergab ten.from Merck, type HF254 + 366, is used. The IR spectra were determined on a Perkin-Elmer device 237 as pressed disks in KBr. the UV spectra were determined on a Perkin-Elmer device 202 in methanol solution. Unless otherwise indicated, the NMR spectra were obtained from an operating at 60 mcs Varjan HA-GO instrument using CDCl3 as solvent. the chemical shifts are in # ppm with respect to an internal standard of Tetramethylsilane indicated. The mass spectra were taken on a Varian M-66 direction certainly. In certain cases, precise measurements were made on the Varian M-66 Device obtained spectra determined. Mass spectra with high separation were made on an NIH device from Arthur D. Little Co., Cambridge, Mass th.

Beispiel 1 3α-Acetoxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5ß-chol-7-en (III) a Eine auf -780C. abgekühlte Lösung aus 9,09 g 3α-Acetoxy-5ß-ergosta-7,22-dien (Ia) in 400 ccm CH2Cl2 und 2,5 ccm Pyridin wurde mit 1,5 Äquivalenten 03 behandelt, die mit einer Geschwindigkeit von 42,5 mg O³ pro Minute eingelei-(jodometrisch bestimmt) tet wurde Es wurden 5 ccm Methanol und 5 ccm Dimethylsulfid zugefügt und die Lösung sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Dann wurde sie in einem Stickstoffstrom zur Trockne eingedampft.Example 1 3α-Acetoxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5β-chol-7-en (III) a One at -780C. cooled solution of 9.09 g of 3α-acetoxy-5β-ergosta-7,22-diene (Ia) in 400 ccm CH2Cl2 and 2.5 ccm pyridine was treated with 1.5 equivalents of 03, which is initiated at a rate of 42.5 mg O³ per minute (determined iodometrically) 5 cc of methanol and 5 cc of dimethyl sulfide were added and the solution allowed to warm to room temperature. Then she was in a stream of nitrogen evaporated to dryness.

Der Rückstand wurde in 80 ccm Methanol gelöst und-mit 50-ccm gesättigtem wässrigem Natriumhydrogensulfit behandelt. Nach 10 Minuten langem Schütteln wurde die viskose Mischung 4 Mal mit je 250 ccm Äther extrahiert, -wobei nach jeder Extraktion 5 Minuten bei 500 Umdr./min zentrifugiert wurde. Der Ätherextrakt wurde getrocknet und eingedampft und ergab vorherrschend zurückgewonnenes Ausgangsmaterial (3,5 g).The residue was dissolved in 80 cc of methanol and saturated with 50 cc treated with aqueous sodium hydrogen sulfite. After shaking for 10 minutes it became the viscous mixture extracted 4 times with 250 ccm of ether each time, after each extraction Was centrifuged at 500 rpm for 5 minutes. The ether extract was dried and evaporated to give predominantly recovered starting material (3.5 g).

Dann wurde die wässrige Phase mit wässrigem Natriumhydroxyd neutralisiert und mit 20 ccm gesättigtem Natriumcarbonat behandelt. Die Lösung wurde 4 Mal mit je 250 ccm Äther extrahiert, wobei wie oben zentrifugiert wurde.Then the aqueous phase was neutralized with aqueous sodium hydroxide and treated with 20 cc of saturated sodium carbonate. The solution was used 4 times extracted 250 ccm of ether each time, centrifuging as above.

Das Ätherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Hauptprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (System 10% Äthylacetat/Hexan; Rf0,5)) isoliert; man erhielt 2,07 g Aldehyd (IIa) der aus MeOH umkristallisiert wurde; F. 90-920C.; [α]20 + 74° (c, 2,22) #max2680, 1730, 1720, 1255,1125 cm 0 NMR Bänder bei 0,61 (18-Me), 0,88 (19-Me), 1,15 (3H, d, J'v6 cps, 21-Me), 2,0 (OAc), 4,72 (1H, m, 3B-H), 5,13 (1H, m, vinylisch), 9,57 (1H1- -d, J~3 cps, CHC); äußerliche Spitzen bei 3s4Z und 0,57 zeigten eine Verunrei-nigung.The ether extract was dried over sodium sulfate and evaporated. The main product was determined by preparative thin layer chromatography (system 10% Ethyl acetate / hexane; Rf0.5)) isolated; 2.07 g of aldehyde (IIa) from MeOH were obtained was recrystallized; F. 90-920C .; [α] 20 + 74 ° (c, 2.22) # max2680, 1730, 1720, 1255.1125 cm 0 NMR bands at 0.61 (18-Me), 0.88 (19-Me), 1.15 (3H, d, J'v6 cps, 21-Me), 2.0 (OAc), 4.72 (1H, m, 3B-H), 5.13 (1H, m, vinylic), 9.57 (1H1- -d, J ~ 3 cps, CHC); external peaks at 3s4Z and 0.57 showed an impurity.

Das Massenspektrum hatte Spitzen bei m/e 312 (M-CH3CD2H), 297 (M-(CH3C02H + CH3)), 284 und 269. The mass spectrum had peaks at m / e 312 (M-CH3CD2H), 297 (M- (CH3C02H + CH3)), 284 and 269.

Dann wurde 1,92 g des Aldehyds (IIa) in 25 ccm Chloroform und 25 ccm Methanol gelöst und mit 300 mg Natriumborhydrid 1 Stunde bei Zimmertemperatur behandelt. Es wurde 1 g Ammoniumchlorid in 100 ccm -Wasser zugefügt und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde getrocknet, eingedampft und das Rohprodukt durch präparative Dünnschichtchromatographie 25 o Äthylacetat/Hexan) getrennt. 1,25 g des Hauptproduktes (Rf 0,5) wurden isoliert und aus Chloroform/Methanol in Form von Prismen umkristallisiert. Then 1.92 g of the aldehyde (IIa) in 25 cc of chloroform and 25 ccm of methanol and dissolved with 300 mg of sodium borohydride for 1 hour at room temperature treated. 1 g of ammonium chloride in 100 cc of water was added and the mixture extracted with chloroform. The chloroform extract was dried, evaporated and the crude product by preparative thin layer chromatography 25 o ethyl acetate / hexane) separated. 1.25 g of the main product (Rf 0.5) were isolated and extracted from chloroform / methanol recrystallized in the form of prisms.

Man erhielt 3α-Acetoxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5ß-chol-7-en (IIIa) mit einem F. von 132-133°C.; [α]D22 + 83°; # max 3560, 3400 (br.), 1720, 1250 cm-1; NMR Bänder bei 0-,57 (18-Me), 0,87 (19-Me), 1,05 (3H, d, J = 6 cps, 21-Me), 1,62 (1H, D20 austauschbar, -OH), 1,99 (OAc), 3,53 (2H, m- CH2OH), 4,68 (1H, m, 3ß-H), 5,25 (1H, m, vinylisch); Das Massenspektrum gibt eine wenig intensive Spitze bei m/e 374 (M C24H3803) und Spitzen bei 314 (Basis Spitze, M-CH3CO2H) und 299 (M-CH3CO2H-CH3).3α-Acetoxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5β-chol-7-en (IIIa) was obtained with a mp of 132-133 ° C .; [α] 22 D + 83 °; # max 3560, 3400 (br.), 1720, 1250 cm-1; NMR bands at 0-, 57 (18-Me), 0.87 (19-Me), 1.05 (3H, d, J = 6 cps, 21-Me), 1.62 (1H, D20 interchangeable, -OH), 1.99 (OAc), 3.53 (2H, m-CH2OH), 4.68 (1H, m, 3 [beta] H), 5.25 (1H, m, vinylic); The mass spectrum gives a little intense peak at m / e 374 (M C24H3803) and peaks at 314 (base peak, M-CH3CO2H) and 299 (M-CH3CO2H-CH3).

Wurden im obigen Verfahren anstelle von 3α-Acetoxy-5ß-ergosta-7,22-dien (Ia) als Ausgangsmaterialien 3α-Acetoxy-5α-ergosta-7,22-dien (Ib), 3ß-Acetoxy-5α-ergosta-7,22-dien (Ic), 3ß-Acetoxy-5ß-ergosta-7,22-dien (Id) verwendet, so erhielt man das entsprechende 3α-Acetoxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5α-chol-7-en (Ib), 3ß-Acetoxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5α-chol-7-en (Ic)', 3ß-Acetoxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5ß-chol-7-en (Id). Wurden anstelle des 3-Acetoxyderivates die 3-Benzoxyderivate verwendet, so erhielt man in ähnlicher Weise die entsprechenden 3-Benzoxyderivate.Were used in the above procedure instead of 3α-acetoxy-5β-ergosta-7,22-diene (Ia) as starting materials 3α-acetoxy-5α-ergosta-7,22-diene (Ib), 3β-acetoxy-5α-ergosta-7,22-diene (Ic), 3ß-acetoxy-5ß-ergosta-7,22-diene (Id) was used, the corresponding one was obtained 3α-acetoxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5α-chol-7-ene (Ib), 3β-acetoxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5α-chol-7-ene (Ic) ', 3β-Acetoxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5β-chol-7-ene (Id). Instead of the 3-Acetoxyderivates the 3-Benzoxyderivate used, so were obtained in a similar way Way the corresponding 3-benzoxy derivatives.

Beispiel 2 3α-Acetoxy-14,22-epoxy-23,24-dinor-5ß-cholan (IVa) Eine Lösung aus 0,0845 cm Phosphortribromid in 50 ccm Chloroform wurde hergestellt. Zu 36 cm dieser Lösung wurden 705 mg 3α-Acetoxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5B-chol-7-en (IIIa) zugefügt und die Mischung 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und ergab 530 mg 3α-Acetoxy-14,22-epoxy-23,24-dinor-5ß-cholan (IVa)s das in Prismenform aus Methanol umkristallisiert wurde; F. 139-141°C.; [α]D22-9° (c, 2,00); #max 1725, 1230, 1220, 1010 cm-1; NMR Bänder bei 0,68 (3H, d, J= 6 cps, 21-Me), 0,92 (19-Me), 1,02 (18-Me), 2,03 (QAc); der Teil eines ABX Musters (2H) zwischen # 3,0 und 3,83, mit JAB = 11,0 cps, JBX = 11,0 cps und JAX = 6,0 cps;- 4,7? t1H, m, 3ß-H).Example 2 3α-acetoxy-14,22-epoxy-23,24-dinor-5β-cholan (IVa) A solution of 0.0845 cm of phosphorus tribromide in 50 cc of chloroform was prepared. 705 mg of 3α-acetoxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5B-chol-7-ene were added to 36 cm of this solution (IIIa) was added and the mixture was left to stand for 48 hours at room temperature. The solution was washed with sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate and evaporated. The crude product was determined by preparative thin layer chromatography purified to give 530 mg of 3α-acetoxy-14,22-epoxy-23,24-dinor-5β-cholan (IVa) s which was recrystallized in prismatic form from methanol; Mp 139-141 ° C .; [α] D22-9 ° (c, 2.00); #max 1725, 1230, 1220, 1010 cm-1; NMR bands at 0.68 (3H, d, J = 6 cps, 21-Me), 0.92 (19-Me), 1.02 (18-Me), 2.03 (QAc); the part of an ABX pattern (2H) between # 3.0 and 3.83, with JAB = 11.0 cps, JBX = 11.0 cps and JAX = 6.0 cps; - 4.7? t1H, m, 3β-H).

Das Massenspektrum zeigt intensive Spitzen bei m/e 374.2813 (M+, berechnet für C24H38O3 (374.2821) und m/e 359 (Basis-Spitze).The mass spectrum shows intense peaks at m / e 374.2813 (M +, calculated for C24H38O3 (374.2821) and m / e 359 (basic tip).

Beispiel 3 3ß-Acetoxy-14,22-epoxy-23,24-dinor-5ß-cholan (IVd) Eine Lösung aus 0,0845 cm Phosphortribromid in 50 ccm Chloroform wurde hergestellt. Zu 36 cm dieser Losung wurden 705 mg 3ß-Acetoxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5ß-chol-7-en (IIId) zugefügt und die Mischung 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen; Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und Iieferte 3ß-Acetoxy-14,22-epoxy-23,24-dinor-5ß-cholan (IVd), das aus Methanol umkristallisiert wurde.Example 3 3β-Acetoxy-14,22-epoxy-23,24-dinor-5β-cholan (IVd) One A solution of 0.0845 cm of phosphorus tribromide in 50 cc of chloroform was prepared. to 36 cm of this solution contained 705 mg of 3β-acetoxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5β-chol-7-ene (IIId) added and the mixture left to stand for 48 hours at room temperature; The solution was washed with sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate and evaporated. The crude product was determined by preparative thin layer chromatography purified and delivered 3ß-acetoxy-14,22-epoxy-23,24-dinor-5ß-cholan (IVd), the Methanol was recrystallized.

Beispiel 4 3ß-Benzoyloxy-14,22-epoxy-23,24-dinor-5α-cholan (IVc') 79 mg 3ß-Benzoyloxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5α-chol-7-en (IIIc') wurden mit 3,15 mg (1 Äquivalent) einer Lösung aus 0,0181 ccm Phosphortribromid in 10 ccm Chloroform bei Zimmertemperatur für 18 Stunden behandelt. Die Lösung wurde direkt ohne vorherige' Aufarbeitung durch präparative Dünnschichtchromatographie (20 % Äthylacetat/Hexan; Rf 0,7) getrennt und ergab 52,5 mg 3ß-Benzoyloxy-14,22-epoxy-23,24-dinor-5α-cholan (IVc'), das aus Chloroform/Methanol in Form-von Nadeln umkristallisiert wurde; F. 190-191°C. [α]D20 270 /D #max 1715, 1480, 1470, 1450, 1275, 1115, 710 cm-1; NMR Bänder bei 0,68 (3H, d, J= 6 cps, 21-Me), 0,88 (19-Me), 1,03 (18-Me), 4,91 (1H, m, 3α-H); der Teil eines ABX Muster (2H) erscheint zwischen # 3,12 und 3,83, mit berechnetem JAX = 6,5 cps., JBX = 11,0 cps. und JAB = 11,0 cps.Example 4 3β-Benzoyloxy-14,22-epoxy-23,24-dinor-5α-cholan (IVc ') 79 mg of 3ß-benzoyloxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5α-chol-7-en (IIIc ') were with 3.15 mg (1 equivalent) of a solution of 0.0181 cc of phosphorus tribromide in 10 cc of chloroform treated at room temperature for 18 hours. The solution was made directly without prior ' Work-up by preparative thin layer chromatography (20% ethyl acetate / hexane; Rf 0.7) and gave 52.5 mg of 3β-benzoyloxy-14,22-epoxy-23,24-dinor-5α-cholane (IVc ') recrystallized from chloroform / methanol in the form of needles; F. 190-191 ° C. [α] D20 270 / D #max 1715, 1480, 1470, 1450, 1275, 1115, 710 cm-1; NMR bands at 0.68 (3H, d, J = 6 cps, 21-Me), 0.88 (19-Me), 1.03 (18-Me), 4.91 (1H, m, 3α-H); the part of an ABX pattern (2H) appears between # 3.12 and 3.83, with calculated JAX = 6.5 cps., JBX = 11.0 cps. and JAB = 11.0 cps.

Das Massenspektrum zeigt Hauptspitzen bei m/e 436 (M+, C29H40O3), 421 (Basis-Spitze), 314 (M-C6H5CO2H).The mass spectrum shows main peaks at m / e 436 (M +, C29H40O3), 421 (base tip), 314 (M-C6H5CO2H).

Analyse für C29H40O3 ber.: C 79,75 H 9,25 gef.: C 79,75 H 8,85 B e i s p, i e 1 3α-Benzoyloxy-14,22-epoxy-23,24-dinor-5α-cholan (IVb') 79 mg 3α-Benzoyloxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5α-chol-7-en (IIIb') wurden mit 3,15 ccm (1 Äquivalent) einer Lösung aus 0,0181 ccm Phosphortribromid in 10 ccm Chloroform' bei, Zimmertemperatur für 18 Stunden behandelt. Die Lösung wurde ohne vorherige Aufarbeitung direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie (20% Äthylacetat/Hexan) getrennt und ergab 52,5 mg 3α-Benzoyloxy-14,22-epoxy-23,24-dinor-5α-cholan tIVb'), das aus Chloroform/Methanol umkristallisiert wurde.Analysis for C29H40O3 calcd .: C 79.75 H 9.25 found: C 79.75 H 8.85 B e i s p, i e 1 3α-Benzoyloxy-14,22-epoxy-23,24-dinor-5α-cholan (IVb ') 79 mg of 3α-benzoyloxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5α-chol-7-ene (IIIb ') were obtained with 3.15 cc (1 equivalent) of a solution of 0.0181 cc of phosphorus tribromide in 10 cc of chloroform 'at room temperature for 18 hours. The solution was without prior work-up directly by preparative thin-layer chromatography (20% ethyl acetate / hexane) to give 52.5 mg of 3α-benzoyloxy-14,22-epoxy-23,24-dinor-5α-cholane tIVb '), which was recrystallized from chloroform / methanol.

Beispiel 6 3α-Acetoxy-23,24-dinor-5ß-cholano-22#14-lacton (Va) 210 mg 5ß-Epoxy (IVa) wurden bei Zimmertemperatur mit 40 mg-'Rutheniumdloxyd und 1,0 g Natriumperjodat in 15 ccm Wasser und 30 ccm Aceton 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid- gewaschen, über Na2SO, getrocknet und eingedampft Das Lacton wurde' durch präparative Dünnschichtchromatographie (10 % Äthylacetat/texan; RfO,3) gereinigt und ergab 184 mg 3α-Acetoxy-23,24-dinor-5ß-cholano-22#14-lacton (Va), das aus Methanol umkristallisiert wurde; F. 179-181°C.; [α]D20-36° (c, 3,05) #max 1725, 1720, 1230, 1130, 1015, 975 cm-1; NMR Bänder bei 0,97 (19-Me), 1,07 (18-Me), 1,23 (3H, d, J~7 cps, 21-Me), 2,03 (OAc), 2,90 (1H, m, C-20 H), 4,68 (1H, m, 3ß-H).Example 6 3α-Acetoxy-23,24-dinor-5β-cholano-22 # 14-lactone (Va) 210 mg of 5ß-epoxy (IVa) were at room temperature with 40 mg-'ruthenium oxide and 1.0 g of sodium periodate in 15 cc of water and 30 cc of acetone was stirred for 18 hours. the Mixture was diluted with water and extracted with ether. The ether extract was washed with water and saturated sodium chloride, dried over Na2SO and evaporated the lactone was' by preparative thin layer chromatography (10% Ethyl acetate / texane; RfO, 3) to give 184 mg of 3α-acetoxy-23,24-dinor-5β-cholano-22 # 14-lactone (Va) which was recrystallized from methanol; Mp 179-181 ° C .; [α] D20-36 ° (c, 3.05) #max 1725, 1720, 1230, 1130, 1015, 975 cm-1; NMR bands at 0.97 (19-Me), 1.07 (18-Me), 1.23 (3H, d, J ~ 7 cps, 21-Me), 2.03 (OAc), 2.90 (1H, m, C-20 H), 4, 68 (1H, m, 3 [beta] -H).

Das Massenspektrum zeigt eine Spitze für das molekulare Ion bei m/e 388.2602 (M+, berechnet für C24H38O3 = 388,2613) und wenig intensive Spitzen bei m/e 360 (M-CO), 344 (M-C02), 328 (M-CH3CD2H). Intensive Fragmente erscheinen bei m/e 292 (M-C6HBO) und m/e 284 (M.(CH3CO2H + CO2)).The mass spectrum shows a peak for the molecular ion at m / e 388.2602 (M +, calculated for C24H38O3 = 388.2613) and less intense peaks at m / e 360 (M-CO), 344 (M-C02), 328 (M-CH3CD2H). Intense fragments appear at m / e 292 (M-C6HBO) and m / e 284 (M. (CH3CO2H + CO2)).

B e i s p i e l 7 3ß-Acetoxy-23,24-dinor-5ß-cholano-22#14-lactol (Vd) 210 mg des 5B-Epoxyds (IVd) wurden bei Zimmertemperatur mit 40 mg R-utheniumdioxyd und 1,0 g Natriumperjodat in 15 ccm Wasser und 30 ccm Aceton 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, übei Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das Lacton wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (10 % Äthylacetat/Hexan) gereinigt und ergab das 3ß-Acetoxy-23,24-dinor-5ß-cholano-22#14-lacton (Vd), das aus Methanol umkristallisiert wurde.B e i s p i e l 7 3ß-acetoxy-23,24-dinor-5ß-cholano-22 # 14-lactol (Vd) 210 mg of the 5B-epoxide (IVd) were mixed with 40 mg of R-uthenium dioxide at room temperature and 1.0 g of sodium periodate in 15 cc of water and 30 cc of acetone for 18 hours. The mixture was diluted with water and extracted with ether. The ether extract was washed with water and saturated sodium chloride, dried over Na2SO4 and evaporated. The lactone was determined by preparative thin layer chromatography (10 % Ethyl acetate / hexane) and gave the 3ß-acetoxy-23,24-dinor-5ß-cholano-22 # 14-lactone (Vd) which was recrystallized from methanol.

Beispiel 8 3ß-Benzoyloxy-23,24-dinor-5ß-cholano-22#14-lacton (Vc') 5 mg Rutheniumdioxyd in 2 ccm Aceton wurden mit 22 mg Natriumperjodat (in Zccm einer 1:1-Mischung aus Aceton und Wasser gelöst) behandelt. Die gelbe Lösung wurde zu 25 mg Epoxyd (IVc') in 2 ccm Aceton zugefügt und die, Mischung bei Zimmertemperatur gerührt. Als die Lösung schwarz wurde, wurde innerhalb von 3 Stunden absatzweise-eine Lösung aus 100 mg Natriumperjodat in 1 ccm einer 1:1 Mischung aus Aceton und Wasser zugegeben. Nach insgesamt 5 Stunden wurden 2 ccm Isopropanol zugefügt, worauf eine weitere Stunde gerührt wurde.Example 8 3β-Benzoyloxy-23,24-dinor-5β-cholano-22 # 14-lactone (Vc ') 5 mg of ruthenium dioxide in 2 cc of acetone were mixed with 22 mg of sodium periodate (in Zccm of a 1: 1 mixture of acetone and water dissolved) treated. The yellow solution turned to 25 mg of epoxy (IVc ') in 2 cc of acetone are added and the mixture is kept at room temperature touched. When the solution turned black it turned intermittently within 3 hours Solution of 100 mg of sodium periodate in 1 cc of a 1: 1 mixture of acetone and water admitted. After a total of 5 hours, 2 cc of isopropanol were added, followed by a was stirred for a further hour.

Die Mischung wurde durch Ceiite filtriert, auf das halbe Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.The mixture was filtered through Ceiite, evaporated to half volume, diluted with water and extracted with ether. The extract was washed with water, dried and evaporated.

Das Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (10 % Äthylacetat/Hexan; Rf 0,15) gereinigt und ergab 3ß-Benzoyloxy-23,24-dinor-5ßcholano-22#14-lacton (Vc'), das aus Chloroform:Methanol in Form von Nadeln umkristallisiert wurde; die Ausbeute betrug 20 mg mit einem F. von 227-232°C.; [α]D20 + 12° (c, 1,96); #max 1720, 1275,cm-1; NMR Bänder bei 0,93 (19-Me), 1,10 (18-Me), 1,27 (3H, d, J~6 cps, 21-Me), 2,97 (1H, m, C-20-H), 4,93 (1H, m, 3α-H).The product was purified by preparative thin layer chromatography (10 % Ethyl acetate / hexane; Rf 0.15) to give 3ß-benzoyloxy-23,24-dinor-5ßcholano-22 # 14-lactone (Vc ') recrystallized from chloroform: methanol in the form of needles; the Yield was 20 mg with a mp of 227-232 ° C .; [α] 20 D + 12 ° (c, 1.96); #max 1720, 1275, cm-1; NMR bands at 0.93 (19-Me), 1.10 (18-Me), 1.27 (3H, d, J ~ 6 cps, 21-Me), 2.97 (1H, m, C-20-H), 4.93 (1H, m, 3α-H).

Das Massenspektrum hatte Spitzen bei m/e 450.2783 (M+, berechnet für C29H3804 = 450.2770), 422.2815 (M-CO; berechnet für C28H3803 = 423.2821), 406.2873 (M-CO2; berechnet für C28H38O3 = 406.2871) 354 (M-C6H80, Basis-Spitze), 328 (M-C6H5CO2H).The mass spectrum had peaks at m / e 450.2783 (M +, calculated for C29H3804 = 450.2770), 422.2815 (M-CO; calculated for C28H3803 = 423.2821), 406.2873 (M-CO2; calculated for C28H38O3 = 406.2871) 354 (M-C6H80, base-tip), 328 (M-C6H5CO2H).

B~e ispi-l 9 3α-Benzoyloxy-23,24-dinor-5α-cholano-22#14-lacton (Vb') 5 mg Rutheniumdioxyd in 2 ccm Aceton wurden mit 22 mg Natriumperjodat (in 2 ccm einer 1:1-Aceton/Wasser-Mischung gelöst) behandelt. Die gelbe Lösung wurde zu 25 mg Epoxyd (IVb') in 2 ccm Aceton zugefügt und die Mischung bei Zimmertemperatur gerührt. Als die Lösung schwarz wurde, wurde eine Lösung aus 100 mg Natriumperjodat in 1 ccm einer 1:1-Aceton/Wasser-Mischung innerhalb von 3 Stunden absatzweise zugefügt. Nach insgesamt 5 Stunden wurden 2 ccm Isopropanol zugefügt, und es wurde ~eine weitere Stunde gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, auf ds halbe Volumen konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (10 °j5 Äthylacetat/Hexan) gereinigt und ergab nach Umkristallisation aus Chloroform/Methanol 3α-Benzoyloxy-23,24-dinor-5α-cholano-22 #14-lacton (Vb').B ~ e ispi-19 3α-Benzoyloxy-23,24-dinor-5α-cholano-22 # 14-lactone (Vb ') 5 mg of ruthenium dioxide in 2 cc of acetone were mixed with 22 mg of sodium periodate (in 2 cc of a 1: 1 acetone / water mixture dissolved) treated. The yellow solution was added to 25 mg of epoxy (IVb ') in 2 cc of acetone and the mixture at room temperature touched. When the solution turned black, it became a solution of 100 mg of sodium periodate in 1 cc of a 1: 1 acetone / water mixture added batchwise over the course of 3 hours. After a total of 5 hours, 2 cc of isopropanol was added and another was added Hour stirred. The mixture was filtered through Celite to half volume concentrated, diluted with water and extracted with ether. The extract was made with Washed water, dried and evaporated. The product was prepared by preparative Thin layer chromatography (10 ° 15 ethyl acetate / hexane) and gave after recrystallization from chloroform / methanol 3α-benzoyloxy-23,24-dinor-5α-cholano-22 # 14-lactone (Vb ').

B e i s p i e l 10 3α,14ß,22-Trihydro-23,24-dinor-5ß-cholan (VIIa") 68 mg Lacton (Va) in 50 ccm Äther wurden mit 500 mg Lithiumaluminiumhydrid 24 Stunden unter Rückfluß behandelt. Das überschüssige Hydrid wurde mit Äthylacetat zerstört, dann wurde, Wasser eingetropft, bis sich ein weißer granularer Niederschlag gebildet hatte. Dieser wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen Die vereinigte Ätherlösung wurde über Na2S04 getrocknct und eingedampft. Als Produkt erhielt man 60 mg 3α,14ß,22-Trihydroxy-23,24-dinor-5B-cholan (VIIa"), das zu Nadeln mit einem F. von 195-197 C. aus Äthylacetat umkristallisiert wurde; [α]20 + 18°C (c, 1,74); D NMR (DMSO -d6) Bänder bei 0,85 (19-Me), 0,93 (18-Me), etwa 0,93 (21-Me, unter 18-Me Signal), 3,25 (1H, m, 3ß-H), 3,35 (2H, D2O austauschbar, -OH), 3,92 (1H, D2O austauschbar, -OH), 4,38 (2H, m, C-22-H2).For example, 10 3α, 14β, 22-trihydro-23,24-dinor-5β-cholan (VIIa ") 68 mg of lactone (Va) in 50 ccm of ether were mixed with 500 mg of lithium aluminum hydride Treated under reflux for 24 hours. The excess hydride was extracted with ethyl acetate destroyed, then water was added dropwise until a white granular precipitate formed had formed. This was filtered off and washed with ether. The combined Ether solution was dried over Na2S04 and evaporated. The product obtained was 60 mg 3α, 14β, 22-trihydroxy-23,24-dinor-5B-cholan (VIIa "), which can be added to needles with an F. of 195-197 C. was recrystallized from ethyl acetate; [α] 20 + 18 ° C (c, 1.74); D. NMR (DMSO-d6) bands at 0.85 (19-Me), 0.93 (18-Me), about 0.93 (21-Me, below 18-Me signal), 3.25 (1H, m, 3β-H), 3.35 (2H, D2O interchangeable, -OH), 3.92 (1H, D2O interchangeable, -OH), 4.38 (2H, m, C-22-H2).

Das Massenspektrum zeigt eine niedrig molekulare Ionenspitze bei m/e 350 (C22H38O3) und Hauptspitzen bei m/e 338 (M-H2O), 317 M-(H2O + CH3)), 314 M-2H2O), 299 (M-(2H2O + CH3)), 274 (M-C3H6O + H2O)), 273 (M-(C3H7O + H2O)), 255 (M-(C3H7O + 2H2O)).The mass spectrum shows a low molecular ion peak at m / e 350 (C22H38O3) and main peaks at m / e 338 (M-H2O), 317 M- (H2O + CH3)), 314 M-2H2O), 299 (M- (2H2O + CH3)), 274 (M-C3H6O + H2O)), 273 (M- (C3H7O + H2O)), 255 (M- (C3H7O + 2H2O)).

B e i s p i e l 11 3ß,14ß,22-Trihydroxy-23,24-dinor-5ß-cholan (VIId") 68 mg Lacton (Vd) in 50 ccm Äther wurden mit 500 mg Lithiumaluminiumhydrid 24 Stunden bei Rückfluß behandelt. Das überschüssige Hydrid wurde mit Äthylacetat zerstört, dann wurde Wasser eingetropft, bis sich ein weißer granularer Niederschlag gebildet hatte. Dieser wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen Die vereinigte Ätherlösung wurde über Na2SO4 getrocknet und eingedampft; das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und ergab 3ß,14ß,22-Trihydroxy-23,24-dinor-5ß-cholan (VIId").B e i s p i e l 11 3ß, 14ß, 22-trihydroxy-23,24-dinor-5ß-cholan (VIId ") 68 mg of lactone (Vd) in 50 cc of ether were mixed with 500 mg of lithium aluminum hydride for 24 hours treated at reflux. The excess hydride was destroyed with ethyl acetate, then water was added dropwise until a white granular precipitate was formed would have. This was filtered off and washed with ether. The combined ethereal solution was dried over Na2SO4 and evaporated; the product became from ethyl acetate recrystallized to give 3 [beta], 14 [beta], 22-trihydroxy-23,24-dinor-5 [beta] -cholan (VIId ").

B e i s p i e l 12 3α,14ß,22-Trihydroxy-23,24-dinor-5α-cholan (VIIb") 68 mg Lacton (Vb') in 50 ccm Äther wurden mit 500 mg Lithiumaluminiumhydrid bei Rückfluß für 24 Stunden behandelt. Das überschüssige Hydrid wurde mit Äthylacetat zerstört, dann wurde Wasser eingetropft, bis sich ein weißer granularer Niederschlag gebildet hatte. Dieser wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die vereinigte Ätherlösung wurde über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und ergab 3α,14ß,22-Trihydroxy-23,24-dinor-5α-cholan (VIIb").For example, 12 3α, 14β, 22-trihydroxy-23,24-dinor-5α-cholan (VIIb ") 68 mg of lactone (Vb ') in 50 ccm of ether were mixed with 500 mg of lithium aluminum hydride treated at reflux for 24 hours. The excess hydride was extracted with ethyl acetate destroyed, then water was added dropwise until a white granular precipitate formed had formed. This was filtered off and washed with ether. The united Ether solution was dried over Na2SO4 and evaporated. The product was out Ethyl acetate recrystallized to give 3α, 14β, 22-trihydroxy-23,24-dinor-5α-cholane (VIIb ").

Beins p i e 1 13 3ß,14ß,22-Trihydroxy-23,24-dinor-5α-cholan (VIIc) 68 mg Lacton (Vct) in 50 ccm Äther wurden mit 500 m,g Lithiumaluminiumhydrïd 24 Stunden bei Rückflu-B behandelt. Das überschüssige Hydrid wurde mit Äthylacetat zerstört, dann wurde Wasser eingetropft, bis sich ein weißer granularer Niederschlag gebildet hatte. Dieser wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die vereinigte Ätherlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und ergab 3ß,14ß,22-Trihydroxy-23,24-dinor-5α-cholan (VIIc).Beins pi e 1 13 3β, 14β, 22-trihydroxy-23,24-dinor-5α-cholan (VIIc) 68 mg of lactone (Vct) in 50 ccm of ether were mixed with 500 ml of lithium aluminum hydride Treated at reflux B for 24 hours. The excess hydride was extracted with ethyl acetate destroyed, then water was added dropwise until a white granular precipitate formed had formed. This was filtered off and washed with ether. The united Ether solution was dried over sodium sulfate and evaporated. The product was recrystallized from ethyl acetate to give 3β, 14β, 22-trihydroxy-23,24-dinor-5α-cholane (VIIc).

B e i s p i e~l 14 3ß-Acetoxy-14ß-hydroxy-23,24-dinor-22-diphenyl-5ß-chol-2-en )VId) 68 mg Lacton (Vd) in 50 ccm Äther wurden mit 500 mg Phenyllithium bei Zimmertemperatur und anschließend für 2-8 Stunden unter Rückfluß behandelt.For example 14 3ß-acetoxy-14ß-hydroxy-23,24-dinor-22-diphenyl-5ß-chol-2-en ) VId) 68 mg of lactone (Vd) in 50 ccm of ether were mixed with 500 mg of phenyllithium at room temperature and then refluxed for 2-8 hours.

Die Reaktionsmischung wurde in üblicher Weise zur Bildung einer Ätherlösung aufgearbeitet. Die Ätherlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand in üblicher Weise acetyliert. Das erhaltene Acetat wurde in Benzol gelöst, es wurden einige Kristalle p-Toluolsulfonsäure zugefügt und die Mischung 2-6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gewaschen und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 3ß-Acetoxy-14ßhydroxy-23,24-dinor-22-diphenyl-5ß-20-en (VId).The reaction mixture was used in the usual manner to form an ethereal solution worked up. The ether solution was dried over sodium sulfate and evaporated and the residue is acetylated in the usual way. The acetate obtained was dissolved in benzene dissolved, some crystals of p-toluenesulfonic acid were added and the mixture Heated to reflux for 2-6 hours. The solution was washed and evaporated to dryness; thus obtained 3β-acetoxy-14β-hydroxy-23,24-dinor-22-diphenyl-5β-20-en (VId).

Wurde im obiyen Verfahren anstelle von Phenyllithium Butyllithium verwendet, so erhielt man das 3ß-Acetoxy-14ß-hydroxy-23,24-dinor-22-dibutyl-5ß-chol-20-en (VId).Was used in the obiyen process instead of phenyllithium butyllithium used, the 3β-acetoxy-14β-hydroxy-23,24-dinor-22-dibutyl-5β-chol-20-ene was obtained (VId).

B e 1 s p L e 1 15 3ß-Acetoxy-14ß-hydroxy-20-oxo-5ß-pregnan (VIIIId) 213 mg 3ß-Acetoxy-14ß-hydroxy-23,24-dinor-22-duphenyl-5ß-chol-22-en in 100 ccm Methylenchlorid wurde bei -78°C. mit Ozon behandelt.B e 1 s p L e 1 15 3ß-acetoxy-14ß-hydroxy-20-oxo-5ß-pregnane (VIIIId) 213 mg of 3β-acetoxy-14β-hydroxy-23,24-dinor-22-duphenyl-5β-chol-22-ene in 100 cc of methylene chloride was at -78 ° C. treated with ozone.

Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung 2-16 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Hauptprodukt, nämlich 3ß-Acetoxy-14ß-hydroxy-20-oxo-5ß-pregnan wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (20 % ÄthylacetatlH'exan) isoliert und aus Methanol umkristallisiert; F. 150-151°C.; [α]D22+25° (CHCl3) #max 1727, 1697 cm-1.After adding water, the mixture was left at room temperature for 2-16 hours shaken. The organic phase was washed with saturated sodium chloride, dried over sodium sulfate and evaporated. The main product, namely 3ß-acetoxy-14ß-hydroxy-20-oxo-5ß-pregnane was isolated by preparative thin layer chromatography (20% ethyl acetate / hexane) and recrystallized from methanol; Mp 150-151 ° C .; [α] 22 D + 25 ° (CHCl3) #max 1727, 1697 cm-1.

max Wurde im obigen Verfahren von 3ß-Acetoxy-14ß-hydroxy-22-dibutyl-5ß-pregn-20-en ausgegangen, so erhielt man dasselbe Produkt. max Was obtained from 3ß-acetoxy-14ß-hydroxy-22-dibutyl-5ß-pregn-20-ene in the above procedure went out, the same product was obtained.

Fig. 1 Fig. 1 Fortsetzung oben bedeutet R = Acetyl oder C6H5. CO-a: 3α-Acetoxy-5ß-steroid b: 3α-Acetoxy-5α-steroid c: 3ß-Acetoxy-5α-steroid d: 3ß-Acetoxy-5ß-steroid a',b',c',d' : die entsprechenden 3-C6H5. COO-Steroide a",b",c",d" : die entsprechenden 3-HO-Steroide Fig. 1 Fig. 1 continued above R = acetyl or C6H5. CO-a: 3α-acetoxy-5ß-steroid b: 3α-acetoxy-5α-steroid c: 3ß-acetoxy-5α-steroid d: 3ß-acetoxy-5ß-steroid a ', b', c ', d': the corresponding 3-C6H5. COO steroids a ", b", c ", d": the corresponding 3-HO steroids

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1.- Production of digitoxigenin, characterized in that a 3-acyloxy-22-hydroxy-23,24-dinor-chol-7-ene is used a) a phosphorus trihalide b) an oxidizing agent c) an oryanometallic one Alkyl or aryl compound and d) ozone to form the corresponding 3-acyloxy-14β-hydroxy-20-oxo-pregnane implements.

2.- The method according to claim 1, characterized in that one is a 3ß-alkanoloxy- or 3ß-aralkanoyloxy-22-hydroxy-23,24-dinor-5ß-chol-7-en with a) Phosphorus tribromide b) ruthenium tetroxide c) lithium butyl or lithium phenyl and e) Converts ozone.

3.- The method according to claim 1, characterized in that one is a 3-acyloxy-22-hydroxy-23,2a-dlnor-chol-3-ene is reacted with a phosphorus trihalide.

4.- compounds of the formula: in which R stands for alkanoyl or aralkanoyl and R @ stands for 2 or -0 5.- Compounds of the formula: in which R is alkanoyl or aralkanoyl and R² is alkyl, arakyl, aryl or alkaryl.

6.- Compounds of the formula: in which R stands for alkanoyl, aralkanoyl or hydrogen.