DE1568686C3 - Process for the production of 5, (10), 7-dehydrosterolites, as well as various compounds obtained thereby - Google Patents
Process for the production of 5, (10), 7-dehydrosterolites, as well as various compounds obtained therebyInfo
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R1 R, CH,-CH 2
C.
R 1 R, CH, -
bedeutet, worin R1 Wasserstoff und R2 Wasserstoff oder eine Äthergruppe oder R1 und R2 zusammen eine geschützte Ketogruppe bedeuten und »Äther« eine Äthergruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5(10),6,8(9)-Dehydrosteroid der Formelmeans where R 1 is hydrogen and R 2 is hydrogen or an ether group or R 1 and R 2 together are a protected keto group and "ether" is an ether group, characterized in that a 5 (10), 6,8 (9) - Dehydrosteroid of the formula
(IV)(IV)
worin B eine bivalente Gruppe der Formelwherein B is a divalent group of the formula
CH-CH-
CH (V) CH (V)
/ \
Äther CH-/ \
Ether CH-
oder der Formel II oder III bedeutet, mit einem Reduktionssystem aus einem Alkalimetall oder einem Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak in Gegenwart einer Verbindung umsetzt, die in flüssigem Ammoniak Protonen freisetzt.or of the formula II or III means with a reduction system of an alkali metal or an alkaline earth metal in liquid ammonia in the presence of a compound which in liquid ammonia releases protons.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionssystem Lithium in flüssigem Ammoniak verwendet wird.2. The method according to claim 1, characterized in that the reduction system lithium in liquid ammonia is used.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als in flüssigem Ammoniak Protonen liefernde Verbindung ein tertiärer aliphatischer Alkohol verwendet wird.3. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that as in liquid ammonia proton-donating compound a tertiary aliphatic alcohol is used will.
4. 3 - Methoxyöstra - 2,5(10),7 - trien - 17 - on-17-äthylenketal. 4. 3 - Methoxyöstra - 2.5 (10), 7 - triene - 17 - one-17-ethylene ketal.
5. 3-Cyclopentyloxyöstra-2,5( 10),7-trien-17/f-ol.5. 3-Cyclopentyloxyestra-2,5 (10), 7-trien-17 / f-ol.
6. 17/f - Hydroxyöstra - 5(10),6,8 - trien - 3 - on-3-äthylenketal. 6. 17 / f - Hydroxyöstra - 5 (10), 6,8 - triene - 3 - one-3-ethylene ketal.
7. Π β - Hydroxyöstra - 5(10),7 - dien - 3 - on-3-äthylenketal. 7. Π β - Hydroxyöstra - 5 (10), 7 - diene - 3 - one-3-ethylene ketal.
8. 3-Methoxyöstra-2,5( 10),6,8-tetraen-17/i-ol.8. 3-methoxyestra-2,5 (10), 6,8-tetraen-17 / i-ol.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5(10),7-Dehydrosteroiden.The present invention relates to a new process for the preparation of 5 (10), 7-dehydrosteroids.
Die Anmelderin hat gefunden, daß eine Anzahl von 5(10)J-Dehydrosteroiden sich als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Equilin und von verwandten Steroiden mit hormonaler Aktivität als nützlich erwiesen hat. Equilin selbst besitzt östrogene Aktivität, und es ist erwünscht, ein Verfahren zu seiner Herstellung aus leichter verfügbaren Steroiden und insbesondere ein allgemein anwendbares Verfahren zu schaffen, das in der Lage ist, verwandte Verbindungen mit verschiedenen Substituenten zu ergeben. The applicant has found that 5 (10) number of J-dehydrosteroids prove to be intermediates in the manufacture of equilin and related steroids with hormonal activity as has proven useful. Equilin itself possesses estrogenic activity, and it is desirable to have a method too its manufacture from more readily available steroids and, in particular, a generally applicable process capable of giving related compounds with various substituents.
Bisher war es bei der gewerblich verwertbaren Herstellung von Equilin und verwandten Verbindungen notwendig, den Urin von trächtigen Stuten zu extrahieren; so enthalten im Handel befindliche Präparate Materialien, die aus dieser Quelle stammen. Es wurden auch Teilsynthesen von Equilin beschrieben, so von Zderic et al., Steroids, 1963, 1, 233, wo von 19-Nortestosteron ausgegangen wird und 6 Stufen erforderlich sind, die eine mikrobiologische Dehydrierung enthalten. Bagli, Norand, Wiesner und C a u d r y beschreiben in Tetrahedron Letters, 1964, 387, eine 3- bis 4stufige chemische Synthese, ausgehend von 19 - Hydroxyandrosta - 4,6 - dien-3,17-dion. Bisherige Versuche, den Ring B von Equilenin zu reduzieren, waren weitgehend erfolglos. Lediglich die Hydrierung von Equilenin in basischem Medium in Anwesenheit von Raney-Nickel ergibt 8«-östradiol in geringer Ausbeute von 14% und vorwiegend nichtphenolisches Material (Dauben und Ahramijsan, J. Amer. Chem. Soc, 1956, 78, 633. Die deutsche Offenlegungsschrift 15 68 687 der Anmelderin vom gleichen Anmeldetag beschreibt die Herstellung von Equilin und von verwandten Verbindungen aus 3-Äthern von 2,5(10)J-Dehydrosteroiden mit einem 9a-Wasserstoffatom. Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von 5(10),7-Dehydrosteroiden aus leichter erhältlichen Verbindungen, wie Equilenin, zu schaffen. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 5(10)J-Dehydrosteroiden mit der StrukturSo far it has been in the commercial manufacture of equilin and related compounds necessary to extract urine from pregnant mares; so contain commercially available preparations Materials obtained from this source. Partial syntheses of equilin have also been described, so by Zderic et al., Steroids, 1963, 1, 233, where from 19-Nortestosterone is assumed and 6 stages are required that result in microbiological dehydration contain. Bagli, Norand, Wiesner and C a u d r y describe in Tetrahedron Letters, 1964, 387, a 3 to 4 step chemical synthesis, starting from 19 - Hydroxyandrosta - 4,6 - diene-3,17-dione. Previous attempts to reduce the B ring of equilenin have been largely unsuccessful. Only the hydrogenation of equilenin in a basic medium in the presence of Raney nickel results 8 «-estradiol in a low yield of 14% and predominantly non-phenolic material (staves and Ahramijsan, J. Amer. Chem. Soc, 1956, 78, 633. The German Offenlegungsschrift 15 68 687 of the applicant of the same filing date describes the manufacture of equilin and related compounds from 3-ethers of 2,5 (10) J-dehydrosteroids with a 9a-hydrogen atom. It's a goal of the present invention, a method of making 5 (10), 7-dehydrosteroids from more readily available ones Create compounds like equilenin. In accordance with the present invention there is a method for the production of 5 (10) J-dehydrosteroids with the structure
geschaffen, worin A eine bivalente Gruppe der Formelcreated wherein A is a divalent group of the formula
CH7-/ "
CHCH 7 - / "
CH
Il cIl c
(H)(H)
(Hl)(Hl)
Äther CH2-Ether CH 2 -
CH2-CH2
CCH 2 -CH 2
C.
/l\/ l \
Rj R2 C H2 Rj R 2 CH 2
bedeutet, worin R1 Wasserstoff und R2 Wasserstoff oder eine Äthergruppe oder R1 und R2 zusammen eine geschützte Ketogruppe bedeuten und »Äther« eine Äthergruppe darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 5(10),6,8(9)-Dehydrosteroid der Formelmeans where R 1 is hydrogen and R 2 is hydrogen or an ether group or R 1 and R 2 together are a protected keto group and "ether" is an ether group which is characterized in that a 5 (10), 6,8 (9 ) -Dehydrosteroid of the formula
(IV)(IV)
worin B eine bivalente Gruppe der Formelwherein B is a divalent group of the formula
CH-CH
CCH-CH
C.
Ätherether
CH-CH-
oder der Formel II oder III bedeutet, mit einem Reduktionssystem aus einem Alkalimetall oder einem Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak in Gegenwart einer Verbindung umsetzt, die in flüssigem Ammoniak Protonen freisetzt.or of the formula II or III, with a reduction system composed of an alkali metal or an alkaline earth metal in liquid ammonia in the presence of a compound that converts into liquid ammonia Releases protons.
Es sind zahlreiche Versuche unternommen worden, die Ringe A und B von Equilenin und verwandten Verbindungen für verschiedene Zwecke zu reduzieren, es wurde jedoch bisher keine Reduktion von 5(10),6, 8(9)-Dehydrosteroiden unter Bildung von verwandten 5(10),7-Dehydrosteroiden in der Literatur beschrieben. Die Tatsache, daß gemäß dem vorliegenden Verfahren 5(10),7-Dehydrosteroide mit dem benötigten 9a-Wasserstoffatom gebildet werden, ist besonders vorteilhaft, da die benötigten Equilinderivate dann durch anschließende Behandlung mit einem Bromieruugsmittel, gefolgt von. Bromwasserstoffabspaltung (gewöhnlich spontan) hergestellt werden können, wie es in der deutschen Offenlegungsschrift 15 68 687 beschrieben ist.Numerous attempts have been made to use rings A and B of equilenin and related Reduce compounds for various purposes, but no reduction of 5 (10), 6, 8 (9) -Dehydrosteroids with formation of related 5 (10), 7-Dehydrosteroids described in the literature. The fact that according to the present method 5 (10), 7-dehydrosteroids with the required 9a-hydrogen atom are formed, is particularly advantageous, since the required equilin derivatives then by subsequent treatment with a brominating agent, followed by. Elimination of hydrogen bromide (usually spontaneously) can be produced, as described in German Offenlegungsschrift 15 68 687 is described.
Das im Reduktionssystem verwendete Alkalimetall ist vorzugsweise Lithium.The alkali metal used in the reduction system is preferably lithium.
Die in flüssigem Ammoniak Protonen liefernde Verbindung, d. h. eine Verbindung, die in einem derartigen System als Säure wirkt, ist zweckmäßigerweise ein Alkohol, vorzugsweise ein tertiärer aliphatischer Alkohol, wie t.-Butanol.The compound which provides protons in liquid ammonia, i. H. a compound in such a System acts as an acid, is expediently an alcohol, preferably a tertiary aliphatic alcohol, like t-butanol.
Es kann ein Lösungsmittel für das Steroid anwesend sein, zweckmäßigerweise ein cyclisches oder acyclisches Ätherlösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl. A solvent for the steroid can be present, expediently a cyclic or acyclic one Ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like.
Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen in der Größenordnung von 2 bis 5 Stunden.The reaction time is generally on the order of 2 to 5 hours.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide können verschiedene Substituenten in den Ringen C und D tragen, beispielsweise eine 17-Oxogruppe, eineThe steroids used as starting material can have various substituents in rings C and D carry, for example a 17-oxo group, a
ίο geschützte 17-Oxogruppe, wie eine Ketalgruppe, oder eine 17-Hydroxy- oder 17-Acyloxygruppe oder eine 17-Acylgruppe, 17-Acetoxyacetylgruppe, eine aliphatische oder araliphatische Gruppe in 17-Stellung, in Gegenwart oder Abwesenheit einer 17-Hydroxy- oder 17-Acyloxygruppe. Die 17-Acyloxygruppe kann beispielsweise eine niedrige aliphatische Acyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein, beispielsweise eine Propionyloxy- oder Acetoxygruppe. Die aliphatische Gruppe in 17-Stellung kann beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Sjo-Dimethyl-hept-S-en-l-yl-, Äthinyl-, Chloräthinylgruppe u.dgl. sein. Eine Alkinylgruppe in 17a-Stellung, beispielsweise die Äthinylgruppe, kann durch das Metall/Amin-Reagens zu einer Alkylgruppe reduziert werden, und eine 17/3-Hydroxygruppe mit einer derartigen 17a-Alkinylgruppe kann unter Bildung einer Alkenylgruppe eliminiert werden. Die 13-Stellung kann eine Alkylgruppe tragen, die vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat und beispielsweise eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe sein kann. Jede Gruppe, die durch das verwendete Reduktionssystem reduziert werden würde, kann gegebenenfalls vor der Reduktionsstufe geschützt werden. So können beispielsweise reduzierbare Oxogruppen mit üblichen Schutzreagenzien umgesetzt werden, beispielsweise mit Glycolen u. dgl.ίο protected 17-oxo group, such as a ketal group, or a 17-hydroxy or 17-acyloxy group or a 17-acyl group, 17-acetoxyacetyl group, an aliphatic group or araliphatic group in the 17-position, in the presence or absence of a 17-hydroxy or 17-acyloxy group. The 17-acyloxy group can, for example, be a lower aliphatic acyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, for example a propionyloxy or acetoxy group. The aliphatic Group in the 17-position can, for example, be a methyl, ethyl, Sjo-dimethyl-hept-S-en-l-yl, Ethynyl, chloroethinyl and the like. An alkynyl group in the 17a position, for example the ethynyl group, can be reduced to an alkyl group by the metal / amine reagent, and a 17/3 hydroxy group with such a 17a-alkynyl group can be eliminated to form an alkenyl group will. The 13-position can carry an alkyl group, which preferably has 1 to 5 carbon atoms and, for example, a methyl, ethyl or propyl group can be. Any group that would be reduced by the reduction system used can optionally be protected from the reduction stage. For example, reducible oxo groups be reacted with conventional protective reagents, for example with glycols and the like.
Die Äthergruppen in 3-Stellung können beispielsweise niedrige Alkyläther, z. B. mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
wie Methoxy- oder Äthoxygruppen oder Cycloalkoxygruppen, wie Cyclopentyloxygruppen
sein, oder es kann zweckmäßiger sein, eine Gruppe zu verwenden, die leicht entfernt werden kann. So
kann beispielsweise der Tetrahydropyranyläther verwendet werden.
5(10),6,8(9)-Steroide mit einer Hydroxylgruppe in 3-Stellung (beispielsweise Equilenin) können vor der
Reduktion in ihre Äther in 3-Stellung übergeführt werden, beispielsweise durch übliche Verätherungsreaktionen,
z. B. durch Umsetzung eines Halogenids, Sulfats oder p-Toluolsulfonats des Verätherungsrestes
mit einem Alkalimetallderivat der 3-Hydroxyverbindung. Tetrahydropyranyläther können durch Umsetzung
der 3-Hydroxyverbindung mit Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol,
Tetrahydrofuran u. dgl. in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise von Phosphoroxychlorid,
hergestellt werden.The ether groups in the 3-position can, for example, lower alkyl ethers, e.g. Having 1 to 5 carbon atoms such as methoxy or ethoxy groups or cycloalkoxy groups such as cyclopentyloxy groups, or it may be more convenient to use a group which can be easily removed. For example, tetrahydropyranyl ether can be used.
5 (10), 6,8 (9) steroids with a hydroxyl group in the 3-position (for example equilenin) can be converted into their ethers in the 3-position before the reduction, for example by conventional etherification reactions, e.g. B. by reacting a halide, sulfate or p-toluenesulfonate of the etherification residue with an alkali metal derivative of the 3-hydroxy compound. Tetrahydropyranyl ethers can be prepared by reacting the 3-hydroxy compound with dihydropyran in an inert solvent such as benzene, toluene, tetrahydrofuran and the like in the presence of an acidic catalyst such as phosphorus oxychloride.
Ausgangsverbindungen der Formel IV, worin B die Formel V aufweist, können nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift 15 68 685 beschriebenen Verfahren erhalten werden. Eine Anzahl derartiger Verbindungen, einschließlich insbesondere einiger Equileninäther in 3-Stellung, sind bekannte Verbindungen. Diese Verbindungen ergeben bei der erfindungsgemäßen Reduktion Steroide der Formel I, worin A die Formel 11 aufweist, und derartige Produkte sind besonders brauchbar bei der Herstellung von östrogenem Hormonequilin und nahe verwandten Verbindungen.Starting compounds of the formula IV in which B has the formula V, according to the in the German Offenlegungsschrift 15 68 685 described method can be obtained. A number of those Compounds, including in particular some 3-position equilenin ethers, are known Links. In the reduction according to the invention, these compounds give steroids of the formula I, wherein A is of Formula II, and such products are particularly useful in the preparation of estrogenic hormonequiline and closely related compounds.
Die Ausgangsverbindungen mit der Formel IV, worin B die Formel II aufweist, können aus den entsprechenden Verbindungen, worin B die Formel V aufweist, durch Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak erhalten werden. Diese Reduktion bildet auch eine bedeutende Menge der gewünschten Verbindung der Formel I, worin A die Formel 11 aufweist, jedoch kann gleichzeitig eine brauchbare Ausbeute der Verbindung der Formel IV, worin B die Formel II aufweist, erhalten und durch Abtrennung gewonnen werden. Verbindungen der Formel IV, worin B die Formel II aufweist, ergeben bei der erfindungsgemäßen Reduktion Verbindungen der Formel I, worin A die Formel II aufweist.The starting compounds with the formula IV, in which B has the formula II, can be selected from the corresponding Compounds in which B has the formula V by reduction with sodium in liquid Ammonia can be obtained. This reduction also produces a significant amount of the desired compound of the formula I, wherein A has the formula II, but at the same time can be a useful yield the compound of the formula IV, wherein B has the formula II, obtained and by separation be won. Compounds of the formula IV in which B has the formula II result in the inventive Reduction Compounds of the formula I in which A has the formula II.
Ausgangsverbindungen mit der Formel IV, worin B die Formel III aufweist, worin R1 und R2 eine Ketonschutzgruppe darstellen, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin B die Formel II aufweist, durch Umwandlung der Enoläthergruppierung in eine geschützte Ketongruppierung erhalten werden. So ergibt beispielsweise die Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff, oder einer organischen Säure, wie Oxal- oder p-Toluolsulfonsäure, eine Ketalgruppierung. Die Ketonschutzgruppe muß selbstverständlich durch das Metall/Ammoniakreagens unreduziert bleiben und stellt vorzugsweise eine Ketalgruppe dar, beispielsweise eine Äthylenketal-, 1,2-Propylenketal- oder Dimethylketalgruppierung u. dgl. dar. Wenn Ausgangsverbindungen der Formel IV, worin B die Formel III aufweist, wobei R1 Wasserstoff und R2 eine Äthergruppe darstellt, benötigt werden, können diese durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, worin B die Formel II aufweist, erhalten werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, z. B. unter Verwendung von Palladium oder Platin als Katalysator.Starting compounds of the formula IV, in which B has the formula III, in which R 1 and R 2 represent a ketone protective group, can be obtained from the corresponding compounds of the formula IV, in which B has the formula II, by converting the enol ether group into a protected ketone group. For example, reaction with an alcohol in the presence of an acidic catalyst, for example a mineral acid such as hydrogen chloride, or an organic acid such as oxalic or p-toluenesulfonic acid, produces a ketal group. The ketone protecting group must of course remain unreduced by the metal / ammonia reagent and preferably represents a ketal group, for example an ethylene ketal, 1,2-propylene ketal or dimethyl ketal group and the like. where R 1 is hydrogen and R 2 is an ether group, these can be obtained by reducing the corresponding compounds in which B has the formula II, for example by catalytic hydrogenation, e.g. B. using palladium or platinum as a catalyst.
Ausgangsverbindungen der Formel IV, worin B die Formel III aufweist, wobei R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin B die Struktur V aufweist, durch Reduktion mit Kalium in flüssigem Ammoniak erhalten werden, wobei eine Eraktion mit der benötigten Formel isoliert werden kann.Starting compounds of the formula IV, in which B has the formula III, where R 1 and R 2 are hydrogen, can be obtained from the corresponding compounds of the formula IV, in which B has the structure V, by reduction with potassium in liquid ammonia, with an extraction can be isolated with the required formula.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie zu beschränken.The following examples are intended to explain the present invention further without restricting it.
Beispiel 1
3-Methoxyöstra-2,5( 10),7-trien-17/5-olexample 1
3-methoxyestra-2,5 (10), 7-trien-17/5-ol
600 ml Ammoniak werden von Natrium in eine gerührte Lösung von 6,27 g Equileninmethyläther in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran und 150 ml t.-Butanol abdestilliert. 6,58 g Lithium werden in kleinen Stücken im Verlauf von 30 Minuten zu der gerührten Reaktionsmischung gegeben, und nach 4 Stunden wird der Überschuß an Lithium durch die Zugabe von 300 ml Äthanol zerstört. Das Ammoniak wird über Nacht verdampfen gelassen, und die sich ergebende Suspension wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther und Wasser geschüttelt, die wäßrige Schicht wird zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, und die getrocknete Lösung (MgSO4) wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff zurückbleibt (6,85 g). Dieser wird aus Äther kristallisiert, wobei sich das Trienol (2,89 g) ergibt, das nach der Dampfphasenchromatographie eine Reinheit über 95% besitzt. Weiteres Kristallisieren, zuerst aus Äther, dann aus Äthanol, ergibt 3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17//-olalsÄthanolsolvatmiteinemF. = 176 bis 178° C (evakuierte Kapillare), [«]O=+176° (c = 1,1 in CHCl3).600 ml of ammonia are distilled off from sodium in a stirred solution of 6.27 g of equilenin methyl ether in 200 ml of dry tetrahydrofuran and 150 ml of t-butanol. 6.58 g of lithium are added in small pieces over 30 minutes to the stirred reaction mixture, and after 4 hours the excess lithium is destroyed by the addition of 300 ml of ethanol. The ammonia is allowed to evaporate overnight and the resulting suspension is evaporated to dryness in vacuo. The residue is shaken with ether and water, the aqueous layer is extracted twice with ether. The combined ether extracts are washed with water until neutral, and the dried solution (MgSO 4 ) is evaporated in vacuo, leaving a solid (6.85 g). This is crystallized from ether to give the trienol (2.89 g) which, according to vapor phase chromatography, has a purity of over 95%. Further crystallization, first from ether, then from ethanol, gives 3-methoxyestra-2,5 (10), 7-triene-17 // - ol as ethanol solvate with anF. = 176 to 178 ° C (evacuated capillary), [«] O = + 176 ° (c = 1.1 in CHCl 3 ).
Beispiel 2
3-Methoxyöstra-2,5( 10),7-trien-17/*-olExample 2
3-methoxyestra-2,5 (10), 7-trien-17 / * - ol
500 ml Ammoniak werden von Natrium in eine gerührte Lösung von 5,23 g 3-Methoxyöstra-l,3,5(10), 6,8-pentaen-17ß-ol (hergestellt nach dem Verfahren Bachmann und Drei ding, J. Am. Chem. Soc, 1950, 72, 1323) in 165 ml trockenem Tetrahydrofuran und 125 ml t.-Butanol abdestilliert. 5,41g Lithium werden in kleinen Stücken langsam zugegeben, und nach 4 Stunden wird der Überschuß an Lithium durch die Zugabe von 250 ml Äthanol zerstört. Das Ammoniak wird über Nacht verdampfen gelassen, und die sich ergebende Suspension wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther und Wasser geschüttelt, die wäßrige Schicht wird zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, und die getrocknete Lösung (MgSO4) wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff zurückbleibt (5,4 g). Dieser wird aus Äther kristallisiert, wobei sich 219 g 3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17/ϊ-οΙ mit einem F. = 157 bis 165°C (evakuierte Kapillare) ergeben.500 ml of ammonia are dissolved by sodium in a stirred solution of 5.23 g of 3-Methoxyöstra-l, 3.5 (10), 6,8-pentaen-17ß-ol (prepared by the method Bachmann and Drei thing, J. Am . Chem. Soc, 1950, 72, 1323) distilled off in 165 ml of dry tetrahydrofuran and 125 ml of t-butanol. 5.41 g of lithium are slowly added in small pieces, and after 4 hours the excess lithium is destroyed by the addition of 250 ml of ethanol. The ammonia is allowed to evaporate overnight and the resulting suspension is evaporated to dryness in vacuo. The residue is shaken with ether and water, the aqueous layer is extracted twice with ether. The combined ether extracts are washed with water until neutral, and the dried solution (MgSO 4 ) is evaporated in vacuo, leaving a solid (5.4 g). This is crystallized from ether, giving 219 g of 3-methoxyöstra-2,5 (10), 7-triene-17 / ϊ-οΙ with a temperature of 157 to 165 ° C (evacuated capillary).
Beispiel 3
3-Methoxy-17«-methylöstra-2,5(10),7-trien-17/i-olExample 3
3-methoxy-17 "-methylestra-2,5 (10), 7-trien-17 / i-ol
25 ml Ammoniak werden vom Natrium in eine gerührte Lösung von 252 mg 3-Methoxy-na-methylöstra-l,3,5(10),6,8-pentaen-17ß-ol (hergestellt nach dem Verfahren von Cohen, Cool und Hewe11, J. Chem. Soc, 1935, 445) in 8,2 ml trockenem Tetrahydrofuran und 6,2 ml t.-Butanol abdestilliert, und 284 mg Lithium werden portionsweise zugegeben. Nach 4,5 Stunden werden 15 ml Äthanol zugegeben, um den Überschuß an Lithium zu zerstören, und das Ammoniak wird über Nacht verdampfen gelassen. Die sich ergebende Suspension wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit Äther und Wasser geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen. Der getrocknete Extrakt (MgSO4) wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff zurückbleibt (244 mg). 210 mg davon werden aus Äther umkristallisiert, wobei sich 88 mg 3-Methoxy-17a-methylöstra-2,5(10), 7-trien-17/i-ol mit einem F. = 162 bis 170° C (evakuierte Kapillare) ergeben.25 ml of ammonia are dissolved in a stirred solution of 252 mg of 3-methoxy-na-methylöstra-1,3,5 (10), 6,8-pentaen-17β-ol (prepared according to the method of Cohen, Cool and Hewe11 , J. Chem. Soc, 1935, 445) is distilled off in 8.2 ml of dry tetrahydrofuran and 6.2 ml of t-butanol, and 284 mg of lithium are added in portions. After 4.5 hours, 15 ml of ethanol are added to destroy the excess lithium and the ammonia is allowed to evaporate overnight. The resulting suspension is evaporated to dryness in vacuo and the residue is shaken with ether and water. The aqueous layer is extracted twice with ether and the combined ether extracts are washed with water. The dried extract (MgSO 4 ) is evaporated in vacuo leaving a solid (244 mg). 210 mg of it are recrystallized from ether, with 88 mg of 3-methoxy-17a-methylöstra-2,5 (10), 7-trien-17 / i-ol with a mp = 162 to 170 ° C (evacuated capillary) result.
Analyse für C20H28O2:Analysis for C 20 H 28 O 2 :
Berechnet ... C 79,95, H 9,4%;
gefunden .... C 80,00, H 9,5%.Calculated ... C 79.95, H 9.4%;
found .... C 80.00, H 9.5%.
B e i s ρ i e 1 4B e i s ρ i e 1 4
3-Methoxy-östra-2,5( 10),7-trien-17-on-17-äthylenketal 3-methoxy-oestra-2,5 (10), 7-trien-17-one-17-ethylene ketal
25 ml Ammoniak werden von Natrium in eine gerührte Lösung von 265 mg 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),25 ml of ammonia are dissolved by sodium in a stirred solution of 265 mg of 3-Methoxyöstra-l, 3.5 (10),
o^-pentaen-n-on-H-äthylenketal (hergestellt nach dem Verfahren von B u ζ b y et al., J. Med. Chem., 1964, 7, 755) in 8,2 ml trockenem Tetrahydrofuran und 6,2 ml t.-Butanol destilliert, und 344 mg Lithium werden portionsweise zugegeben. Nach 4,5 Stunden werden 20 ml Äthanol zugegeben, um den Überschuß an Lithium zu zerstören, und das Ammoniak wird über Nacht verdampfen gelassen. Die sich ergebende Suspension wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit Äther und Wasser geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen. Der getrocknete Extrakt (MgSO4) wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff zurückbleibt (249 mg), wovon 138 mg aus Äther umkristallisiert werden, wobei sich 54 mg 3 - Methoxyöstra -2,5(10),7 - trien -17 - on -17 - äthylenketal mit einem F. = 166 bis 1700C (evakuierte Kapillare),[«]„ = + 110° (c = 0,7 in CHCI3) ergeben.o ^ -pentaen-n-one-H-ethylene ketal (prepared by the method of B u ζ by et al., J. Med. Chem., 1964, 7, 755) in 8.2 ml of dry tetrahydrofuran and 6.2 ml of t-butanol is distilled, and 344 mg of lithium are added in portions. After 4.5 hours, 20 ml of ethanol are added to destroy the excess lithium and the ammonia is allowed to evaporate overnight. The resulting suspension is evaporated to dryness in vacuo and the residue is shaken with ether and water. The aqueous layer is extracted twice with ether and the combined ether extracts are washed with water. The dried extract (MgSO 4 ) is evaporated in vacuo, leaving a solid (249 mg), of which 138 mg are recrystallized from ether, giving 54 mg of 3 - methoxyöstra -2.5 (10), 7-triene -17 - on -17 - ethylene ketal with a F. = 166 to 170 0 C (evacuated capillary), [«]" = + 110 ° (c = 0.7 in CHCl 3 ).
Analyse für C21H28 O3:Analysis for C 21 H 28 O 3 :
Berechnet ... C 76,8, H 8,6%;
gefunden C 76,6, H 8,8%.Calculated ... C 76.8, H 8.6%;
found C 76.6, H 8.8%.
B e i s ρ i e 1 5B e i s ρ i e 1 5
Die Herstellung von 3-Cyclopentyloxy-östra-2,5(10),7-trien-17/i-ol aus EquileninThe preparation of 3-cyclopentyloxy-östra-2,5 (10), 7-trien-17 / i-ol from equilenin
a) Equilenincyclopentyläthera) Equilenin cyclopentyl ether
Eine Mischung von 2,05 g Equilenin, 0,496 g Kaliumhydroxyd, 1,05 ml Cyclopentylbromid und 60 ml Äthanol wird unter Rückfluß gekocht. Zwei weitere aliquote Teile der Reagenzien werden in stündlichen Intervallen zugegeben, und nach einer Gesamtkochdauer der Reaktion von 4 Stunden wird konzentriert und gekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 2,05 g Equilenincyclopentyläther mit einem F. = 178 bis 18O0C, [„]0 = +72° kmax (in'AtOH) 235, 269, 279, 290, 325, 340 τημ (/ = 61800, 5340, 5600, 3630, 2120, 2630) ergeben.A mixture of 2.05 g of equilenin, 0.496 g of potassium hydroxide, 1.05 ml of cyclopentyl bromide and 60 ml of ethanol is refluxed. Two more aliquots of the reagents are added at hourly intervals, and after a total of 4 hours of reaction time, concentrate and refrigerate. The crystals are filtered and recrystallized from methanol to give 2.05 g Equilenincyclopentyläther having a melting point = 178 to 18O 0 C, [ "] 0 = + 72 ° k max (in'AtOH) 235, 269, 279, 290, 325, 340 τημ (/ = 61800, 5340, 5600, 3630, 2120, 2630) result.
Analyse für C23H26O2:Analysis for C 23 H 26 O 2 :
Berechnet ... C 82,6, H 7,8%;
gefunden .... C 82,7, H 7,9%.Calculated ... C 82.6, H 7.8%;
found .... C 82.7, H 7.9%.
b) 3-Cyclopentyloxyöstra-1,3,5(10),6,8-pentaen-b) 3-cyclopentyloxyöstra-1,3,5 (10), 6,8-pentaen-
Πβ-οΙΠβ-οΙ
Eine Mischung von 12,01 g Equilenincyclopentyläther, 4,2 g Natriumborhydrid, Natriummethylat (aus 0,6 g Na), 50 ml Dioxan und 160 ml Methanol wird I1Z2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird gekühlt. Es wird Wasser zugefügt. Das Steroid wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, und die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand vvird aus Aceton/Hexan kristallisiert, wobei sich die 17//-Hydroxyverbindung mit einem F. = 133 bis 134°C, [a]0 = +32,7° /.max (inÄtOH)233, 269, 280.-291,325, 339 ηΐμ(ί· = 65 500, 5170, 5500, 3530, 2120, 2620) ergibt.A mixture of 12.01 g of equilenin cyclopentyl ether, 4.2 g of sodium borohydride, sodium methylate (from 0.6 g of Na), 50 ml of dioxane and 160 ml of methanol is refluxed for 1 Z 2 hours. The mixture is cooled. Water is added. The steroid is extracted with ethyl acetate and the extracts are washed with water and evaporated. The residue is crystallized from acetone / hexane, the 17 // hydroxy compound having a melting point = 133 to 134 ° C, [a] 0 = + 32.7 ° /. max (inÄtOH) 233, 269, 280.-291.325, 339 ηΐμ (ί = 65 500, 5170, 5500, 3530, 2120, 2620) results.
c) 3-Cyclopentyloxyöstra-2,5( 10),7-trien-17/i-olc) 3-cyclopentyloxyestra-2,5 (10), 7-trien-17 / i-ol
1. Durch Reduktion von 3-Cyclopentyloxyöstra-1,3,5( 10),6,8-pen taen-17/J-ol1. By reducing 3-cyclopentyloxyöstra-1,3,5 ( 10), 6,8-pen taen-17 / J-ol
1 1 Ammoniak wird in eine gerührte Lösung von 9,33 g 3-Cyclopenlyloxyöstra-1,3,5(10),6,8-pentaen- 1Tß-o\ in 310 ml trocknem Tetrahydrofuran und 270 ml t.-Butanol destilliert, und 9 g Lithium werden stückweise zugegeben. Nach 4 Stunden werden 250 ml Äthanol zugefügt, und das Ammoniak wird abdestilliert. Es werden 600 ml Wasser zugegeben, und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 5,63 g sqlvatisiertes 3-Cyclopentyloxyöstra-2,5(10),7-trien- 17/i-ol, das 1J4. Mol Methanol enthält, ergeben. Es zeigt einen F. = 86° C, [«]„ = +146,5° (in Dioxan).1 liter of ammonia is distilled into a stirred solution of 9.33 g of 3-cyclopenlyloxyestra-1,3,5 (10), 6,8-pentaen-1 Tβ-o \ in 310 ml of dry tetrahydrofuran and 270 ml of t-butanol , and 9 g of lithium are added piece by piece. After 4 hours, 250 ml of ethanol are added and the ammonia is distilled off. 600 ml of water are added and the solvents are distilled off under reduced pressure. The crystals are filtered and recrystallized from methanol to give 5.63 g of 3-sqlvatisiertes Cyclopentyloxyöstra-2,5 (10), 7-trien-17 / i-ol containing 1 J. 4 Contains mol of methanol result. It shows a temperature = 86 ° C, [«]„ = + 146.5 ° (in dioxane).
Analyse für C23H32O2:Analysis for C 23 H 32 O 2 :
Berechnet ... C 80,1, H 9,5%;
gefunden .... C 80,3, H 9,7%.Calculated ... C 80.1, H 9.5%;
found .... C 80.3, H 9.7%.
2. Durch direkte Reduktion von
Equilenincyclopentyläther2. By direct reduction of
Equilenin cyclopentyl ether
600 ml Ammoniak werden in eine Lösung von 13,5 g600 ml of ammonia are in a solution of 13.5 g
ίο Equilenincyclopentyläther in 310 ml trockenem Tetrahydrofuran und 200 ml t.-Butanol destilliert. 13,5 g Lithium wird stückweise zugegeben, und die Mischung wird 4 Stunden gerührt. 500 ml Äthanol werden zugegeben, und das Ammoniak wird abgedampft. 11 Wasser wird hinzugefügt, und die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Steroid wird in Äther extrahiert, und die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei sich ein Solvat des 3-Cyclopentyloxyöstra-2,5(10),7-trien-17/*-ols (7,27 g) mit einem F. = 77 bis 79° C, [«]„ = +130° (in Dioxan) ergibt. IR- und PMR-Spektroskopie und Dünnschichtchromatographie zeigen die Identität mit dem vorherigen Produkt.ίο Equilenin cyclopentyl ether in 310 ml dry tetrahydrofuran and 200 ml of t-butanol distilled. 13.5 g lithium is added piece by piece, and the mixture is stirred for 4 hours. 500 ml of ethanol are added and the ammonia is evaporated. 11th Water is added and the organic solvents are distilled off under reduced pressure. The steroid is extracted into ether and the extracts are washed, dried and evaporated. The residue is recrystallized from methanol, a solvate of 3-cyclopentyloxyöstra-2,5 (10), 7-trien-17 / * - ols (7.27 g) with a temperature = 77 to 79 ° C, [«]" = + 130 ° (in dioxane) results. IR and PMR spectroscopy and thin layer chromatography show identity with the previous one Product.
3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17ß-ol aus
3-Methoxyöstra-2,5( 10),6,8-tetraen-17/?-ol3-methoxyestra-2,5 (10), 7-trien-17β-ol
3-methoxyestra-2,5 (10), 6,8-tetraen-17 /? - ol
Eine Lösung von 1,8 g 3-Methoxyöstra-2,5(10),6„ 8-tetraen-17/5-ol in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran und 60 ml t.-Butanol wird zu 170 ml Ammoniak gegeben, das von Natrium abdestilliert worden ist.A solution of 1.8 g of 3-Methoxyöstra-2.5 (10), 6 " 8-tetraen-17/5-ol in 70 ml of dry tetrahydrofuran and 60 ml of t-butanol is added to 170 ml of ammonia which has been distilled off from sodium.
1,79 g Lithium werden stückweise zugegeben, und die Mischung wird 4 Stunden gerührt, und es werden 100 ml Äthanol zugegeben. Das Ammoniak wird in einem Stickstoffstrom abgedampft, und 100 ml Wasser werden zugegeben. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt, und der Feststoff wird abfiltriert.1.79 g of lithium are added piecewise and the mixture is stirred for 4 hours and there will be 100 ml of ethanol are added. The ammonia is evaporated in a stream of nitrogen, and 100 ml of water are admitted. The solvents are removed under reduced pressure and the solid becomes filtered off.
Kristallisation aus Methanol ergibt 0,56 g 3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17ß-ol mit einem F. = 179 bis 184° C,[«]D = +182° (in Dioxan).Crystallization from methanol gives 0.56 g of 3-methoxyestra-2,5 (10), 7-trien-17β-ol with a mp = 179 to 184 ° C, [«] D = + 182 ° (in dioxane).
B e i s ρ i e 1 7B e i s ρ i e 1 7
19-Norpregna-5(10),6,8-trans-17(20)-tetraen aus19-norpregna-5 (10), 6,8-trans-17 (20) -tetraene
Equileninmethyläther
60 Equilenin methyl ether
60
17ii-Äthinyl-3-methoxyöstra-1,3,5( 10),6,8-pentaen-17/i-ol 17ii-ethynyl-3-methoxyestra-1,3,5 (10), 6,8-pentaen-17 / i-ol
Eine gesättigte Lösung von 5,25 g Equileninmethyläther in Äther/Benzol 1 : 1 wird langsam zu einer Suspension von Natriumacetylid (aus 5,5 g Natrium) in etwa 1 1 Ammoniak gegeben. Die Mischung wird 2 Tage gerührt, dann werden 11 g AmmoniumchloridA saturated solution of 5.25 g of equilenin methyl ether in ether / benzene 1: 1 slowly becomes a Suspension of sodium acetylide (from 5.5 g of sodium) in about 1 1 of ammonia. The mix will Stirred for 2 days, then 11 g of ammonium chloride
609 627/14609 627/14
zugefügt. Das Ammoniak wird abgedampft, und Wasser wird hinzugegeben. Das Steroid wird in Essigsäureäthylester extrahiert, und die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei sich 4,48 g Äthinylcarbinol mit einem F. = 196 bis 1980C, [a]o = -105° (in CHCl3), Xmax (in ÄtOH) 230, 259, 268, 278, 289, 325, 339 πΐμ (f = 66 000, 3670, 4890, 5300, 3550, 2290, 2890) ergeben.added. The ammonia is evaporated and water is added. The steroid is extracted into ethyl acetate and the extracts are washed, dried and evaporated. The residue is crystallized from methanol, with 4.48 g of ethynyl carbinol having a mp = 196 to 198 0 C, [a] o = -105 ° (in CHCl 3 ), X max (in ÄtOH) 230, 259, 268 , 278, 289, 325, 339 πΐμ ( f = 66 000, 3670, 4890, 5300, 3550, 2290, 2890).
Analyse für C21H22 O2:Analysis for C 21 H 22 O 2 :
Berechnet ... C 82,3, H 7,25%;
gefunden .... C 82,45, H 7,3%.Calculated ... C 82.3, H 7.25%;
found .... C 82.45, H 7.3%.
Bei s ρ i el 8At s ρ i el 8
17«-Äthyl-3-methoxyöstra-2,5( 10),7-trien-17/i-ol17 "-Ethyl-3-methoxyestra-2,5 (10), 7-trien-17 / i-ol
und 3-Methoxy-19-norpregna-2,5(10),7-trans-and 3-methoxy-19-norpregna-2,5 (10), 7-trans-
17(20)-tetraen17 (20) tetraene
Eine Lösung von 4,67 g 17a-Äthinyl-3-methoxyöstra-l,3,5(10),6,8-pentaen-17/?-ol in 170 ml Tetrahydrofuran und 150 ml t.-Butanol wird zu einer Suspension von Lithiumamid (aus 0,7 g Lithium) in 500 ml Ammoniak gegeben, und die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt. 7,5 g Lithium werden stückweise zügegeben, und nach 4 Stunden werden 380 ml Äthanol hinzugefügt. Das Ammoniak wird abgedampft, und 500 ml Wasser werden zugegeben. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert, und das Steroid wird mit Äther extrahiert. Das Steroid wird durch Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid (Stufe 2), präparative Dünnschichtchromatographie und durch Kristallisation aus Methanol gereinigt, wobei sich zwei Produkte ergeben: 17a -Äthyl - 3 - methoxyöstra - 2,5(10),7 - trien -Ylß- öl mit einem F. = 109bisll2°C und3-Methoxy-19-norpregna - 2,5(10),7 - trans - 17(20) - tetraen mit einem F. = 117 bis 121°C.A solution of 4.67 g of 17a-ethynyl-3-methoxyestra-1, 3.5 (10), 6,8-pentaen-17 /? - ol in 170 ml of tetrahydrofuran and 150 ml of t.-butanol becomes a suspension of lithium amide (from 0.7 g of lithium) is added to 500 ml of ammonia, and the mixture is stirred for 1 hour. 7.5 g of lithium are added piece by piece, and after 4 hours 380 ml of ethanol are added. The ammonia is evaporated and 500 ml of water are added. The solvents are distilled off under reduced pressure and the steroid is extracted with ether. The steroid is purified by column chromatography on neutral aluminum oxide (stage 2), preparative thin-layer chromatography and by crystallization from methanol, whereby two products result: 17a-ethyl -3-methoxyestra-2.5 (10), 7-triene -Ylß- oil with a m.
100 mg Oxalsäure in 10 ml Äthylenglykol und 2 g wasserfreiem Calciumsulfat behandelt, und die Suspension wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 Stunden stehengelassen. Das Calciumsulfat wird durch Filtrieren entfernt, und die Lösung wird in 2n-Natriumcarbonat gegossen, und das Produkt wird in Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äther, wobei sich 700 mg 17/i-Hydroxyöstra-5(10),6,8-trien-3-on-3-äthylenketal mit einem F. = 126 bis 129° C, [α] „=+ 33° (c = 0,5 in Dioxan) ergeben.Treated 100 mg of oxalic acid in 10 ml of ethylene glycol and 2 g of anhydrous calcium sulfate, and the suspension is left to stand at room temperature under nitrogen for 2 hours. The calcium sulfate is removed by filtration and the solution is poured into 2N sodium carbonate and the product is extracted into ether. The extract is washed with water, dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo. The residue crystallizes from ether, with 700 mg of 17 / i-Hydroxyöstra-5 (10), 6,8-trien-3-one-3-ethylene ketal with a mp = 126 to 129 ° C, [α] "= + 33 ° (c = 0.5 in dioxane) result.
Analyse für C20H26O3:Analysis for C 20 H 26 O 3 :
Berechnet ... C 76,4, H 8,3%;
gefunden .... C 76,7, H 8,3%.Calculated ... C 76.4, H 8.3%;
found .... C 76.7, H 8.3%.
Beispiel 9
3-Methoxyöstra-2,5( 10),7-trien-1 lß-o\ Example 9
3-methoxyestra-2,5 (10), 7-triene-1 lß-o \
25 ml Ammoniak werden von Natrium in eine gerührte Suspension von 258 mg 3-Methoxyöstra-l,3, 5(10),6,8-pentaen-17-on in 20 ml t.-Butanol destilliert. 277 mg Lithium werden portionsweise zu der sich ergebenden Lösung gegeben, und die Reaktionsmischung wird 4V2 Stunden gerührt. 25 ml Äthanol werden zugegeben, und die Reaktionsmischung wird zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt, und der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei sich 286 mg rohes 3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17/?-ol ergeben, das ein Verhalten bei der Dünnschichtchromatographie und Infrarot- und Protonenmagnetische-Resonanz-Spektren zeigt, die denen einer reinen Probe gleichen. Gas/Flüssigchromatographie unter Verwendung von siliciertem Celit zeigt einen Retentionszeit-Peak (16 Minuten) gleich dem einer Standardprobe, es liegen jedoch noch andere Peaks vor, und die Reinheit der Probe wird auf 70% geschätzt.25 ml of ammonia are distilled from sodium into a stirred suspension of 258 mg of 3-methoxyestra-1,3, 5 (10), 6,8-pentaen-17-one in 20 ml of t.-butanol. 277 mg of lithium are added in portions to the resulting solution, and the reaction mixture is stirred for 4V for 2 hours. 25 ml of ethanol are added and the reaction mixture is evaporated to dryness. The solid residue is partitioned between ether and water, and the ether extract is washed with water, dried and evaporated, giving 286 mg of crude 3-methoxyöstra-2,5 (10), 7-trien-17 /? - ol, the shows a behavior in thin layer chromatography and infrared and proton magnetic resonance spectra which are similar to those of a pure sample. Gas / liquid chromatography using siliconized celite shows a retention time peak (16 minutes) equal to that of a standard sample, but other peaks are present and the purity of the sample is estimated to be 70%.
Beispiel 10
17/i-Hydroxyöstra-5(10),6,8-trien-3-on-3-äthylenketal 6j Example 10
17 / i-Hydroxyöstra-5 (10), 6,8-trien-3-one-3-ethylene ketal 6j
1 g 3 - Methoxyöstra - 2,5(10),6,8- tetraen -17/f- öl in 10 ml Äthylenglykol werden mit einer Lösung von1 g of 3 - methoxyöstra - 2.5 (10), 6.8- tetraene -17 / f- oil in 10 ml of ethylene glycol are mixed with a solution of
Herstellung von 17/i-Hydroxyöstra-5(10),7-dien-Production of 17 / i-Hydroxyöstra-5 (10), 7-diene-
3-on-3-äthylenketal und 17/i-Hydroxyöstra-5(10)-en-3-on-3-äthylenketal aus 17/i-Hydroxyöstra-3-on-3-ethylene ketal and 17 / i-Hydroxyöstra-5 (10) -en-3-one-3-ethylene ketal from 17 / i-Hydroxyöstra-
5(10),6,8-trien-3-on-3-äthylenketal5 (10), 6,8-trien-3-one-3-ethylene ketal
Etwa 20 ml Ammoniak werden von Natrium in einen Kolben destilliert, der mit einem Kühler versehen ist, und eine Lösung von 200 mg 17/i-Hydroxyöstra-5(10),6,8-trien-3-on-3-äthylenketal in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran und 5 ml trockenem t.-Butanol wird zugegeben. 200 mg Lithium wird in kleinen Stücken im Verlauf von 15 Minuten hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden gerührt, es werden 5 ml Äthanol zugegeben, und das Ammoniak wird unter Stickstoff verdampfen gelassen. Wasser wird zugegeben, und das Produkt wird mit Äther als weißer Schaum isoliert, der nach seinem Protonenmagnetischen-Resonanz-Spektrum etwa 60% 17/i-Hydroxyöstra-5(10),7-dien-3-on-3-äthylenketal, etwa 20% 17/i-Hydroxyöstrr -5(10)-en-3-on-3-äthylenketal und etwa 10% Ausgangsmaterial enthält. Kristallisation aus Äther ergibt 53 mg 17ß-Hydroxyöstra-5(10),7-dien-3-on-3-äthylenketal mit einem F. = 144 bis 1490C, [α] ο = 158° (c = 0,3 in Dioxan). Infrarot- und Protonenmagnetische-Resonanz-Spektren gleichen denen einer Originalprobe.About 20 ml of ammonia are distilled from sodium in a flask equipped with a condenser, and a solution of 200 mg of 17 / i-Hydroxyöstra-5 (10), 6,8-trien-3-one-3-ethylene ketal in 6 ml of dry tetrahydrofuran and 5 ml of dry t-butanol are added. 200 mg lithium is added in small pieces over the course of 15 minutes. The reaction mixture is stirred for 4 hours, 5 ml of ethanol are added and the ammonia is allowed to evaporate under nitrogen. Water is added and the product is isolated with ether as a white foam which, according to its proton magnetic resonance spectrum, is about 60% 17 / i-Hydroxyöstra-5 (10), 7-dien-3-one-3-ethylene ketal, about Contains 20% 17 / i-Hydroxyöstrr -5 (10) -en-3-one-3-ethylene ketal and about 10% starting material. Crystallization from ether gives 53 mg of 17ß-Hydroxyöstra-5 (10), 7-dien-3-one-3-ethylene ketal with a mp = 144 to 149 0 C, [α] ο = 158 ° (c = 0.3 in dioxane). Infrared and proton magnetic resonance spectra resemble those of an original sample.
Beispiel 12
3-Methoxyöstra-2,5(10),6,8-tetraen-17/?-olExample 12
3-methoxyestra-2,5 (10), 6,8-tetraen-17 /? - ol
Etwa 330 ml Ammoniak werden von Natrium in eine gerührte Lösung von 8;86 g 3-Methoxyöstral,3,5(10),6,8-pentaen-17ß-ol in 133 ml trockenem Tetrahydrofuran und 133 ml trockenem t.-Butanol destilliert. 2,9 g Natrium werden stückweise zugegeben, weitere 1,9 g werden nach 5 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, dann werden 56 ml Methanol hinzugegeben. Das Ammoniak wird abgedampft, 250 ml Wasser werden hinzugegeben, und die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Steroid wird abfiltriert und wiederholt aus Äther umkristallisiert, wobei sich 4,52 g 3-Methoxyöstra-2,5(10),6,8-tetraen-17/>-olmiteinemF. = 143,5 bis 1450C, [u] 0 = +37,3° (in Benzol), >.mux = (in ÄtOH) 269, 278 πΐμ (/■ = 312, 256) ergeben.About 330 ml of ammonia are distilled from sodium into a stirred solution of 8; 86 g of 3-methoxyestral, 3.5 (10), 6,8-pentaen-17β-ol in 133 ml of dry tetrahydrofuran and 133 ml of dry t-butanol . 2.9 g of sodium are added in pieces, a further 1.9 g are added after 5 minutes. The mixture is stirred for 15 minutes, then 56 ml of methanol are added. The ammonia is evaporated, 250 ml of water are added and the organic solvents are distilled off under reduced pressure. The steroid is filtered off and recrystallized repeatedly from ether, giving 4.52 g of 3-methoxyestra-2,5 (10), 6,8-tetraen-17 /> -ol with an F. = 143.5 to 145 0 C, [u] 0 = + 37.3 ° (in benzene), >. mux = (in ÄtOH) 269, 278 πΐμ (/ ■ = 312, 256) result.
3-Methoxyöstra-2,5(10),6,8-tetraen-17/*-ol und
3-Methoxyöstra-2,5( 10),7-trien-17/ϊ-οΙ3-methoxyöstra-2,5 (10), 6,8-tetraen-17 / * - ol and
3-methoxyöstra-2,5 (10), 7-triene-17 / ϊ-οΙ
Etwa 25 ml Ammoniak werden von Natrium in eine Lösung von 259 mg Equileninmethyläther in 8,2 ml Tetrahydrofuran und 6,2 ml t.-Butanol destilliert, und 890 mg Natrium werden portionsweise zugegeben. Nach 2V2 Stunden werden 30 ml Äthanol zugegeben. Das Ammoniak wird abdampfen gelassen, und die Mischung wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt, und die Ätherschicht wird gewaschen und im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei 268 mg eines kristallinen Feststoffes zurückbleiben, der bei der Gas/Flüssig-Chromatographie multiple Peaks zeigt, wovon zwei 3 - Methoxyöstra - 2,5(10),6,8 - tetraen -17/3 - öl (75%, Retentionszeit 20,5 Minuten) und 3 - Methoxyöstra-2,5(10),7 - trien - Πβ - öl (10,5%, Retentionszeit 16,5 Minuten) entsprechen.About 25 ml of ammonia are distilled from sodium into a solution of 259 mg of equilenin methyl ether in 8.2 ml of tetrahydrofuran and 6.2 ml of t-butanol, and 890 mg of sodium are added in portions. After two and a half hours, 30 ml of ethanol are added. The ammonia is allowed to evaporate and the mixture is concentrated in vacuo. The residue is partitioned between water and ether, and the ether layer is washed and concentrated to dryness in vacuo, leaving 268 mg of a crystalline solid which shows multiple peaks in gas / liquid chromatography, two of which are 3 - methoxyöstra - 2.5 (10), 6.8 - tetraene -17/3 - oil (75%, retention time 20.5 minutes) and 3 - methoxyöstra-2.5 (10), 7 - triene - Πβ - oil (10.5%, Retention time 16.5 minutes).
2020th
östra-5(10),6,8-trien-17/?-ol und 3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17/?-ol oestra-5 (10), 6,8-trien-17 /? -ol and 3-methoxy-oestra-2,5 (10), 7-trien-17 /? -ol
Etwa 500 ml Ammoniak werden in eine gerührte Lösung von 3,63 g 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),6,3-pentaen-17/3-ol in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran und 45 ml trockenem t.-Butanol destilliert, 14,6 g Kalium werden stückweise zugegeben, und die Mischung wird unter Rückfluß 4 Stunden gerührt, dann werden 200 ml Äthanol zugegeben. Das Ammoniak wird über Nacht abdampfen gelassen, und 100 ml Wasser werden zugegeben. Die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert, und das Steroid wird abfiltriert und getrocknet. Die Gaschromatographie zeigt, daß das Produkt mehrere Komponenten enthält, einschließlich etwa 5% 3-Methoxyöstra-3,5(10),7-trien-17/S-ol. Die Hauptkomponente (etwa 55%) wird aus einem Teil des Produkts durch präparative Dünnschichtchromatographie isoliert, und es wird gezeigt, daß es sich um östra-5(10),6,8-trien-17/3-öl mit einem F. = 146 bis 147°C, Ca]0 = +27,5°, Amax = 265, 278 ηΐμ (f = 414, 348) handelt.About 500 ml of ammonia are poured into a stirred solution of 3.63 g of 3-methoxyöstra-l, 3.5 (10), 6,3-pentaen-17/3-ol in 60 ml of dry tetrahydrofuran and 45 ml of dry t.- Butanol is distilled, 14.6 g of potassium are added piece by piece, and the mixture is stirred under reflux for 4 hours, then 200 ml of ethanol are added. The ammonia is allowed to evaporate overnight and 100 ml of water are added. The organic solvents are distilled off under reduced pressure and the steroid is filtered off and dried. Gas chromatography shows the product contains several components including about 5% 3-methoxyestra-3,5 (10), 7-trien-17 / S-ol. The major component (about 55%) is isolated from a portion of the product by preparative thin layer chromatography and it is shown to be oestr-5 (10), 6,8-triene-17/3 oil with an F. = 146 to 147 ° C, Ca] 0 = + 27.5 °, A max = 265, 278 ηΐμ ( f = 414, 348).
Analyse für C18 H24 O:Analysis for C 18 H 24 O:
Berechnet ... C 34,3, H 9,45%;
gefunden .... C 84,3, H 9,1%.Calculated ... C 34.3, H 9.45%;
found .... C 84.3, H 9.1%.
17a-Hydroxy-3-methoxy-19-norpregna-2,5(10),
7-trien-20-on-20-äthylenketal17a-hydroxy-3-methoxy-19-norpregna-2,5 (10),
7-trien-20-one-20-ethylene ketal
a) ^a-Hydroxy-S-methoxy-^-norpregnal,3,5(10),6,8-pentaen-20-on-20-äthylenketal a) ^ a-Hydroxy-S-methoxy - ^ - norpregnal, 3,5 (10), 6,8-pentaen-20-one-20-ethylene ketal
2,0 g 17« - Hydroxy - 3 - methoxy - 19 - norpregnal,3,5(10),6,8-pentaen-20-on und 40mg Toluol-psulfonsäure in 100 ml Äthylenglykol werden mit Stickstoffzuführung 1,75 Stunden bei 1100C im Vakuum unter Rückfluß gekocht. Die gekühlte Suspension wird in einen Überschuß von 800 ml wäßriger, 2%iger Natriumbicarbonatlösung gegossen, und die 2,2 g 20-Äthylenketal, Xmax (in ÄtOH) = 230 πΐμ, E|* = 1809, werden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. 2.0 g of 17 "- hydroxy - 3 - methoxy - 19 - norpregnal, 3.5 (10), 6,8-pentaen-20-one and 40 mg of toluene-psulfonic acid in 100 ml of ethylene glycol are added to nitrogen for 1.75 hours 110 0 C boiled under reflux in vacuo. The cooled suspension is poured into an excess of 800 ml of aqueous, 2% strength sodium bicarbonate solution, and the 2.2 g of 20-ethylene ketal, X max (in ÄtOH) = 230 πΐμ, E | * = 1809, are collected by filtration and dried .
b) 17«-Hydroxy-3-methoxy-19-norpregna-2,5(10),7-trien-20-on-20-äthylenketal b) 17 "-Hydroxy-3-methoxy-19-norpregna-2,5 (10), 7-trien-20-one-20-ethylene ketal
1,5 g 17a - Hydroxy - 3 - methoxy - 19 - norpregnal,3,5(10),6,8-pentaen-20-on-20-äthylenketal in 50 ml Tetrahydrofuran und 40 ml t.-Butanol werden zu etwa 150 ml Ammoniak gegeben, das von Natrium abdestilliert worden ist, 2 g Lithium werden in kleinen Stücken zu der gerührten Lösung gegeben, und die Reaktionsmischung wird 4V2 Stunden gerührt. 75 ml Äthanol wird zugegeben, und das Ammoniak wird über Nacht verdampfen gelassen. Die Reaktionsmischung wird auf etwa 100 ml im Vakuum konzentriert und mit 600 ml Wasser verdünnt. Das niedergeschlagene Produkt (1,3 g) wird durch Filtrierung gesammelt und aus Methanol/Äther und anschließend aus Äther kristallisiert, wobei sich 73 mg na-Hydroxy-S-methoxy-19-norpregna-2,5( 10),7-trien-20-on-20-äthylenketal ergeben, das in seinem Protonenmagnetischen-Resonanz-Spektrum in Deuterochloroform Banden für das 2-Proton und das 7-Proton (y4,70 und 5,33) zeigt, bezogen auf Tetramethylsilan als Standard (γ 10,0).1.5 g of 17a-hydroxy-3-methoxy-19-norpregnal, 3.5 (10), 6,8-pentaen-20-one-20-ethylene ketal in 50 ml of tetrahydrofuran and 40 ml of t.-butanol are about 150 ml of ammonia which has been distilled off from sodium are added, 2 g of lithium are added in small pieces to the stirred solution, and the reaction mixture is stirred for 4½ hours. 75 ml of ethanol is added and the ammonia is allowed to evaporate overnight. The reaction mixture is concentrated to about 100 ml in vacuo and diluted with 600 ml of water. The precipitated product (1.3 g) is collected by filtration and crystallized from methanol / ether and then from ether, giving 73 mg of na-hydroxy-S-methoxy-19-norpregna-2,5 (10), 7-triene -20-on-20-ethylene ketal, which shows bands for the 2-proton and the 7-proton (y4.70 and 5.33) in its proton magnetic resonance spectrum in deuterochloroform, based on tetramethylsilane as the standard (γ 10 , 0).
19-Norergosta-5(10),7,22-trien-3-on-3-äthylenketal19-Norergosta-5 (10), 7,22-trien-3-one-3-ethylene ketal
a) 19-Norergosta-5(10),6,8,22-tetraen-3-on-3-äthylenketal a) 19-Norergosta-5 (10), 6,8,22-tetraen-3-one-3-ethylene ketal
2 g 19 - Norergosta - 5(10),6,8,22 - tetraen - 3 - on werden in 200 ml Benzol und 10 ml Äthylenglykol gelöst. 800 mg getrocknete p-Toluolsulfonsäure wird zugegeben, und die Mischung wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wird in wäßriges Natriumbicarbonat gegossen, und das Steroid wird mit Benzol isoliert. Kristallisation aus Methanol/ Äther ergibt 1,2 g 19-Norergosta-5(10),6,8,22-tetraen-3-on-3-äthylenketal mit einem F. = 101 bis 104° C, [α] = +31° (c = 1,0 in Dioxan).2 g of 19 - Norergosta - 5 (10), 6,8,22 - tetraen - 3 - one are in 200 ml of benzene and 10 ml of ethylene glycol solved. 800 mg of dried p-toluenesulfonic acid is added and the mixture refluxed for 1 hour using a water separator cooked. The reaction mixture is poured into aqueous sodium bicarbonate and the steroid is turned off isolated with benzene. Crystallization from methanol / ether gives 1.2 g of 19-Norergosta-5 (10), 6,8,22-tetraen-3-one-3-ethylene ketal with a m.p. = 101 to 104 ° C, [α] = + 31 ° (c = 1.0 in dioxane).
Analyse für C29H42O2:Analysis for C 29 H 42 O 2 :
4545
Berechnet
gefunden .Calculated
found .
C 82,4, H 10,0%;
C 82,1, H 9,9%.C 82.4, H 10.0%;
C 82.1, H 9.9%.
b) 19-Norergosta-5(10),7,22-trien-3-on-3-äthyleketal b) 19-Norergosta-5 (10), 7,22-triene-3-one-3-ethyl ketal
Eine Lösung von 500 mg 19-Norergosta-5(10),6,8, 22-tetraen-3-on-3-äthylenketal in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran und 12 ml t.-Butanol wird zu etwa 50 ml Ammoniak gegeben, das von Natrium abdestilliert worden ist. 0,5 g Lithium wird hinzugegeben, und die Mischung wird 6 Stunden gerührt. Es wird Äthanol hinzugefügt, um das überschüssige Lithium zu zerstören, und das Ammoniak wird verdampfen gelassen. Wasser wird zugegeben, und das Steroid wird mit Äther isoliert. Kristallisation aus Methanol/Äther ergibt 110 mg 19-Norergosta-5(10),7,22-trien-3-on-3-äthylenketal mit einem F. = 93 bis 95° C, [«]„ = +113° (c = 0,5 in Dioxan).A solution of 500 mg of 19-Norergosta-5 (10), 6,8, 22-tetraen-3-one-3-ethylene ketal in 15 ml of dry tetrahydrofuran and 12 ml of t-butanol is added to about 50 ml of ammonia which is distilled off from sodium has been. 0.5 g of lithium is added and the mixture is stirred for 6 hours. It becomes ethanol added to destroy the excess lithium and the ammonia is allowed to evaporate. Water is added and the steroid is isolated with ether. Crystallization from methanol / ether results 110 mg 19-Norergosta-5 (10), 7,22-trien-3-one-3-ethylene ketal with a temperature = 93 to 95 ° C, [«]" = + 113 ° (c = 0.5 in dioxane).
Beispiel 17Example 17
3-Methoxyöstra-2,5( 10),7-trien-17/i-ol und
3-Methoxyöstra-2,5( 10),6,8-tetraen-17/i-ol3-methoxyestra-2,5 (10), 7-trien-17 / i-ol and
3-methoxyestra-2,5 (10), 6,8-tetraen-17 / i-ol
100 ml Ammoniak werden über Natrium in eine Lösung unter Rühren von 1 g Dihydroequileninme-100 ml of ammonia are poured over sodium into a solution with stirring of 1 g of dihydroequileninme-
thyläther in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran und 24 ml t.-Butanol destilliert, und 1 g Calcium wird im Verlaufe von 30 Minuten unter Rühren zugegeben. Nach 4 Stunden wird das überschüssige Calcium durch Zugabe von Äthanol zerstört. Das Ammoniak läßt man über Nacht verdunsten. Nach Zugabe von 1500 ml Wasser wird das Steroid mit Äther extrahiert, wobei sich eine Mischung von 20% 3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17/?-ol und 70% 3-Methoxyöstra - 2,5(1O),6,8 - tetraen - Π β - öl ergibt. Die Mischung wird durch N.M.R.-Spektroskopie und Gas-ethyl ether is distilled in 30 ml of dry tetrahydrofuran and 24 ml of t-butanol, and 1 g of calcium is added over the course of 30 minutes with stirring. After 4 hours the excess calcium is destroyed by adding ethanol. The ammonia is allowed to evaporate overnight. After adding 1500 ml of water, the steroid is extracted with ether, a mixture of 20% 3-methoxyöstra-2.5 (10), 7-trien-17 /? - ol and 70% 3-methoxyöstra-2.5 (1O), 6,8 - tetraene - Π β - oil yields. The mixture is determined by NMR spectroscopy and gas
Chromatographie analysiert; 3-Methoxyöstra-2,5(10), 7-trien-17/?-ol zeigt für CH3O— ein Singulett bei τ = 6,44 und für das C7-Proton ein Singulett bei τ = 4,70; 3-Methoxyöstra-2,5(10),6,8-tetraen-17/?-ol zeigt für CH3O — ein Singulett bei τ = 6,37. Die Gaschromatpgraphie zeigt einen Peak mit einer Retentionszeit von. 6,7-Minuten Tür 3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trfen-i7/?-ol und einen Peak mit einer Retentionszeit von 10 Minuten für 3-Methoxyöstra-2,5(10),6,8-tetraen-17/?-ol bei Verwendung einer Säule von 2% QF 1 bei 2000C.Analyzed chromatography; 3-Methoxyöstra-2,5 (10), 7-trien-17 /? - ol shows for CH 3 O— a singlet at τ = 6.44 and for the C 7 proton a singlet at τ = 4.70; 3-Methoxyöstra-2,5 (10), 6,8-tetraen-17 /? - ol shows a singlet for CH 3 O - at τ = 6.37. The gas chromatography shows a peak with a retention time of. 6.7-minute door 3-methoxyöstra-2,5 (10), 7-trfen-i7 /? -Ol and a peak with a retention time of 10 minutes for 3-methoxyöstra-2,5 (10), 6.8 -tetraen-17 /? - ol when using a column of 2% QF 1 at 200 0 C.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2638865 | 1965-06-22 | ||
| GB26388/65A GB1151865A (en) | 1965-06-22 | 1965-06-22 | Process for the production of 5(10), 7-Dehydrosteroids |
| DEG0047238 | 1966-06-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1568686A1 DE1568686A1 (en) | 1970-07-16 |
| DE1568686B2 DE1568686B2 (en) | 1975-11-27 |
| DE1568686C3 true DE1568686C3 (en) | 1976-07-01 |
Family
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