DE2157881A1

DE2157881A1 - Combination of L dopa, 2 imino 5 phenyl 4 oxazohdinone and an aluminum or alkaline earth salt or an aluminum or alkaline earth base, which is used to treat Parkinson's disease

Info

Publication number: DE2157881A1
Application number: DE19712157881
Authority: DE
Inventors: Nicholas Peter Lake Bluff 111 Plotmkoff (V St A ) P
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1970-11-23
Filing date: 1971-11-22
Publication date: 1972-06-08
Also published as: FR2115239A1; AU3509971A; CA964581A; FR2115239B1; GB1322095A

Description

DrJng. Walter Abitz ■ . 22. November 1971DrJng. Walter Abitz ■. November 22, 1971

Dr. Dieter F. Morf
Dr* Hans-A. BraunsDr. Dieter F. Morf
Dr * Hans-A. Browns

S MüRctien 86, Pienzenauerstr. 23S MüRctien 86, Pienzenauerstr. 23

ABBOTT LABORATORIESABBOTT LABORATORIES

North Chicago, Illinois 6OO64, V. ISt. A.North Chicago, Illinois 6OO64, V. ISt. A.

Kombination aus L-Dopa, S-Imino^-phenyl-^—oxazolidinon und einem Aluminium- oder Erdalkalisalz oder einer Aluminiumoder Erdalkalibase, die zur Behandlung der Parkinsonschen Combination of L-Dopa, S-Imino ^ -phenyl - ^ - oxazolidinone and an aluminum or alkaline earth salt or an aluminum or alkaline earth base, which are used for the treatment of Parkinson's disease

Krankheit verwendet wirdDisease is used

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel, das die Kombination aus L-Dopa, 2-Imino-5-plienyl-4-oxazolidinon oder einem Salz davon und einem dritten Mittel enthält, das ein Aluminium- oder Erdalkali salz oder eine Aluminium- oder Erdalkalibase umfasst, sowie die Verwendung des genannten Mittels bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit.The present invention relates to an agent which the combination from L-dopa, 2-imino-5-plienyl-4-oxazolidinone or a salt thereof and a third agent which is an aluminum or alkaline earth salt or an aluminum or alkaline earth base includes, as well as the use of said agent in the treatment of Parkinson's disease.

Parkinsonismus kennzeichnet sich allgemein durch unwillkürliches Zittern, vermindertes Bewegongsvermögen und Steifheit. Der Krankheitsbeginn ist schleichend und von zunehmender Steifheit oder zunehmendem Zittern oder beiden begleitet. Parkinsonism is generally characterized by involuntary tremors, decreased mobility, and stiffness. The onset of the disease is insidious and accompanied by increasing stiffness or increasing tremors, or both.

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Der Gesicht sausdruck des Patienten kann starr oder weniger beweglich als normal sein; Lächeln bereitet sich aus und verschwindet langsam. Die Körperbewegungen werden im allgemeinen langsamer. Die Steifheit kann bei vermindertem Schwenken der Arme während des Gehens allmählich zunehmen. Es kann allgemein passieren, dass die Beine des Patienten sich steif anzufühlen beginnen und eine übermässige Anstrengung erforderlich ist, um sie während des Gehens vom Boden abzuheben. Oft nehmen die Patienten eine gebeugte Haltung an und schlurfen, statt dass sie gehen. Mit fortschreitender Krankheit werden Bewegungen, wie das Zurechtziehen eines Binders, das Knöpfen eines Bocks usw. unmöglich.The patient's expression may be rigid or less be agile than normal; Smile unfolds and slowly disappears. The body movements are in general slower. The stiffness may gradually increase with decreased arm swing while walking. It can be general happens that the patient's legs begin to feel stiff and require excessive exertion is to lift them off the ground while walking. Often times, patients assume a hunched position and shuffle, instead of them leaving. As the disease progresses, movements such as tightening a tie become buttoning a buck etc. impossible.

Die Krankheit schreitet üblicherweise langsam voran, und die Patienten können noch viele Jahre leben. Mit zunehmender Unfähigkeit werden die Patienten jedoch oft depressiv, ängstlich und emotioneil gestört. Obwohl Behandlungen mit verrschiedenen Heilmitteln, wie Anti-Spasmodika, das zentrale Nervensystem stimulierenden Mitteln und dgl., allein oder in Kombination angewandt wurden, um vorübergehende Besserung der Beschwerden zu bewirken, war L-Dopa das erste wirksame Einzelmittel bei der Behandlung der Krankheit.The disease usually progresses slowly, and the Patients can live for many years. However, as the incapacity increases, the patients often become depressed, anxious and emotionally disturbed. Although treatments with various remedies, such as anti-spasmodics, are central Nervous system stimulants and the like, alone or in combination, have been used for temporary relief to cause discomfort, L-Dopa was the first to be effective Single remedies in the treatment of the disease.

Es wurde berichtet, dass L-Dopa gegen die Akinesie und Steifheit des Parkinsonismus, insbesondere in äusserst ernsten Fällen, wirksam ist. Eine Erhöhung der geistigen Beweglichkeit und Vachheit, Erleichterung von Depressionen und Zunahme des Intellekts wurden ebenfalls beobachtet.It has been reported that L-Dopa is effective against akinesia and Parkinsonism stiffness, especially in extremely serious cases, is effective. An increase in mental agility and alertness, relief from depression, and increase in intellect were also observed.

Obwohl L-Dopa einige recht vielversprechende Ergebnisse in der experimentellen Therapie hervorgerufen hat, zeigt es in manchen Fällen keine Vorteile, sofern es nicht in verhältnismassig grossen Mengen verwendet wird. Dies verursacht aber unerwünschte Nebenwirkungen, wie Ekel, Erbrechen, Hypotonie und anomale, unwillkürliche Bewegungen wie auch geistige Veränderungen. -Although L-Dopa has shown some pretty promising results in provoked the experimental therapy, it shows no advantages in some cases, unless it is proportionate used in large quantities. However, this causes undesirable side effects such as disgust, vomiting, and hypotension and abnormal, involuntary movements as well as mental changes. -

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Es würde daher einen wesentlichen Vorteil in der Technik darstellen, wenn einige Mittel zur Potenzierung des L-Dopas gefanden werden würden, und wenn das sich ergebende, neue Mittel zur wirksamen Behandlung der Parkinsonschen Xrankheit bei verhältnismässig niedrigen Dosierungsniveaus verwendet werden könnte. Dadurch würden die oben genannten wie auch andere unerwünschte Nebenwirkungen vermieden werden.It would therefore be a significant advantage in technology when some means for potentiating the L-dopa were found would be, and if the resulting, new means for the effective treatment of Parkinson's disease used at relatively low dosage levels could be. This would avoid the above, as well as other undesirable side effects.

Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Mittel bereitzustellen, dass bei der Behandlung des Parkinsonismus nützlich ist. Ein spezielles Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zum Behandeln des Parkinsonis- λ mus mit einem Heilmittel, das, wenn überhaupt, nur ein niedriges Niveau von Nebenwirkungen zeigt und dass über längere Verwendungsdauer hin nicht toleriert wird. Im wesentlichen betrifft die vorliegende Erfindung ein bei der Behandlung der Parkinsonschen KrsTikheit nützliches Mittel,, das iiuKombina-. tion L-Dopa, 2-Imino-5-phenyl-^—oxazolidinon oder, ein Salz davon und ein Aluminium- oder Erdalkalisalz oder eine Aluminium- oder Erdalkalibase enthält. ......It is therefore an object of the present invention to provide an agent that is useful in the treatment of parkinsonism. A specific object of the invention is to provide a method for treating the Parkinsonis- λ mus with a remedy which, if any, shows only a low level of side effects, and not to be tolerated for a longer period of use out. Essentially, the present invention relates to an agent useful in the treatment of Parkinson's disease, the iiuKombina-. tion L-Dopa, 2-imino-5-phenyl - ^ - oxazolidinone or, a salt thereof and an aluminum or alkaline earth salt or an aluminum or alkaline earth base. ......

Kurz gesagt, enthalten die Mittel, die, wie geiunden wurde, Wirksamkeit gegen die Parkinsonsche Krankheit aufweisen, die Kombination aus L-Dopa, 2-Imino-5-phenyl-4-oxazolidinon oder eines Salzes davon und ein Aluminium- oder Erdalkalisalz oder eine Alundnium- oder Erdalkalibase. ,In short, the remedies that have been found to contain Effectiveness against Parkinson's disease have the combination of L-dopa, 2-imino-5-phenyl-4-oxazolidinone or a salt thereof and an aluminum or alkaline earth salt or an aluminum or alkaline earth base. ,

Zu typischen Basen oder Salzen gehören Aluminium-, Magnesiumund Calciumcarbonate, -hydroxide, -sulfate, -chloride, -bicarbonate, -phosphate, -citrate, -thiosulfate, -jodide, -bromide, -carbonat-hydroxide, -acetate, -propionate, -lactate, -benzoate-, -tartrate usw. Besonders bevorzugt sind Magnesiumsalze und -basen, wie Magnesiumhydroxid, Magnesiumsulfat; und Magnesiumchlorid.Typical bases or salts include aluminum, magnesium, and Calcium carbonates, hydroxides, sulfates, chlorides, bicarbonates, phosphates, citrates, thiosulfates, iodides, bromides, carbonate hydroxides, acetates, propionates, lactates, benzoates, tartrates, etc. Particularly preferred are magnesium salts and bases, such as magnesium hydroxide, magnesium sulfate; and magnesium chloride.

Ein typisches Mittel, das sich hier bei der Behandlung derA typical remedy that is used here in the treatment of

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Parkinsonschen Krankheit als nützlich erwies, stellt man her, indem man L-Dopa mit einem oder mehreren der oben beschrie- ."·■_ benen Salze oder Basen und Oxazolidinon derart vermischt, dass mindestens 0,05 Mol Base oder Salz auf 1 Mol der 2-Imino-5-phenyl-4-oxazolidinon-Verbindung vorliegen. ELn besonders nützliches Mittel enthält die Kombination aus L-Dopa und äquimolaren Mengen von Oxazolidinon und Magnesiumhydroxid.Parkinson's disease has been shown to be useful, one prepares by taking L-Dopa with one or more of the above. "· ■ _ benen salts or bases and oxazolidinone mixed in such a way that at least 0.05 mol of base or salt to 1 mol of the 2-imino-5-phenyl-4-oxazolidinone compound are present. One particularly useful agent contains the combination of L-Dopa and equimolar amounts of oxazolidinone and magnesium hydroxide.

Zur Verwendung bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit kann das oben angegebene Mittel in flüssiger oder fester Form verabreicht werden. So können die aktiven Verbindungen als Granulat, Tabletten, Kapseln, Elixiere und in anderen Dosierungsformen bereitgestellt werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt und ist die bequemste. Auch andere Verabreichungsärten können angewandt werden, z.B. intraperitoneale oder intramuskuläre Injektion. Die aktiven Bestandteile können auch einer Öl- oder Wachsgrundlage «inverleibt und in Porm eines Zäpfchens verabreicht werden.For use in the treatment of Parkinson's disease the above agent can be administered in liquid or solid form. So the active connections can be saved as Granules, tablets, capsules, elixirs, and other dosage forms can be provided. Oral administration is preferred and is the most convenient. Other types of administration as well can be used, e.g., intraperitoneal or intramuscular injection. The active ingredients can also be incorporated into an oil or wax base and in To be administered in the form of a suppository.

Wenn die Verabreichung in einer Einheitsdosierungsform erfolgt, Bind die aktiven Bestandteile, die L-Dopa, Oxazolidinon und . Base oder Salz umfassen, in einer Gesamtmenge von 5 bis 100 mg, häufiger von 5 bis 50 mg vorhanden und werden von einem pharmazeutisch annehmbaren Träger begleitet.When administered in a unit dosage form, Bind the active ingredients, the L-Dopa, and Oxazolidinone. Base or salt comprise, in a total amount of 5 to 100 mg, more commonly from 5 to 50 mg, are present and used by accompanied by a pharmaceutically acceptable carrier.

Die erfindungsgemässen Mittel erweisen sich in Menschen bei einem Dosierungsbereieh von etwa 0,1 bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht pro Tag wirksam. Häufiger beträgt die Dosis 1 bis 200 mg/kg. .The agents according to the invention are found in humans a dosage range of about 0.1 to about 400 mg / kg Body weight effective per day. More often the dose is 1 to 200 mg / kg. .

example 1

Eine Grundmethode zur Bewertung der Anti-Parkinsonschen-Wirksamkeit ist die Bestimmung der Umkehrung der extrapyramidalen Wirkungen von Deserpidin, das Tieren und Menschen biogene Amine entzieht. Diese Prüfmethode wurde hier angewandt.A basic method for evaluating anti-Parkinson's efficacy is the determination of the inversion of the extrapyramidal Effects of deserpidine, which removes biogenic amines from animals and humans. This test method was used here.

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Speziell gesagt, wurde Deserpidin Mäusen 24 Stunden vor der Prüfung in einem Niveau von 50 mg/kg verabreicht. Das Deserpidin wurde oral verabreicht. . - ·Specifically, deserpidine was given to mice 24 hours before Test administered at a level of 50 mg / kg. The deserpidine was administered orally. . - ·

24 Stunden nach der Verabreichung des Deserpidins wurde dann L-Dopa durch intraperitoneale Injektion in einem Niveau von 100 mg/kg gegeben. Das L-Dopa war für die Umkehrung ·. der Wirkungen des Deserpidins unwirksam. Es wurde ihm die Note 0 gegeben. Bei dieser Prüfung zeigt die Note 0 an, dass keine Wirkung auftrat; die Note 1 zeigt eine geringfügige Wirkung an; die Note 2 zeigt eine massige Wirkung an, und die Note 3 zeigt eine ausgeprägte Wirkung an.24 hours after the administration of the deserpidine was then L-dopa by intraperitoneal injection at a level of 100 mg / kg given. The L-Dopa was for the reversal. the Effects of deserpidine ineffective. It was given a grade of 0. In this test, the grade 0 indicates that none Effect occurred; the rating 1 indicates a minor effect; the grade 2 indicates a moderate effect, and the grade 3 indicates a pronounced effect.

Wenn eine kombinierte Behandlung mit L-Dopa, 2-Imino-5-phenyl-4-oxazolidinon und Magnesiumhydroxid angewandt wurde, wurde eine ausgesprochene Umkehrung der Deserpidin-Wirkungen festgestellt. Speziell wurde eine Mischung aus 2-Imino-5-phenyl-4-oxazolidinon und Magnesiumhydroxid (75i3 Gew.% bzw. 24,7 Gew.%) in Suspensionsform hergestellt und Mäusen oral verabreicht. Gleichzeitig wurde auch L-Dopa intraperitoneal mit verschiedenen Dosierungen injiziert. Die Tabelle I zeigt die Ergebnisse dieser Prüfung und lässt speziell die ausgesprochene Potenzierung des L-Dopas durch die Kombination aus Oxazolidinon und Magnesiumhydroxid erkennen.When combined treatment with L-dopa, 2-imino-5-phenyl-4-oxazolidinone and magnesium hydroxide was applied, a marked reversal of the deserpidine's effects was observed. Specifically, a mixture of 2-imino-5-phenyl-4-oxazolidinone was made and magnesium hydroxide (75/3 wt.% and 24.7 % By weight) in suspension form and administered orally to mice. At the same time, L-dopa was also injected intraperitoneally at various dosages. Table I shows the results of this test and specifically omits the pronounced potentiation of the L-Dopas by the combination Recognize oxazolidinone and magnesium hydroxide.

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Table I.

2-Imino-5-plienyl-4-oxazolidinon und Magnesiumhydroxid2-imino-5-plienyl-4-oxazolidinone and magnesium hydroxide

2,5 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 25 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg2.5 mg / kg 5 mg / kg 10 mg / kg 25 mg / kg 50 mg / kg 100 mg / kg

L-DopaL-dopa

Notegrade

100 mg/kg100 mg / kg 00 100 mg/kg100 mg / kg 11 100 mg/kg100 mg / kg 11 100 mg/kg100 mg / kg 22 100 mg/kg100 mg / kg .3.3 100 mg/kg100 mg / kg 33

Beispiel 2 - Example 2 -

In dieser Testreihe wurden die erfindungsgemässen Mittel hinsichtlich, der Umkehrung der Deserpidin-Wirkung, die sie bewirkten, bewertet, wobei die behandelten Tiere hier Ehesus-Affen waren. 18 Stunden vor der Prüfung wurden den Affen 20 mg/kg Deserpidin oral verabreicht. 18 Stunden nach dieser Verabreichung wurde L-Dopa allein bei einem Niveau von 10 mg/kg oral verabreicht. Es wurde keine Auswirkung auf die Deserpidin-Symptome mit L-Dopa festgestellt.In this series of tests, the agents according to the invention were the reversal of the deserpidine effect they produced, rated, the treated animals here Ehesus monkeys was. Eighteen hours before the test, the monkeys were given 20 mg / kg deserpidine orally. 18 hours after this Administration, L-dopa alone was administered orally at a level of 10 mg / kg. There was no effect on the deserpidine symptoms noted with L-dopa.

Wie in Beispiel 1 potenzieren 2-Imino-5-pfcenyl-4-oxazolidinon und Magnesiumhydroxid die Wirkungen des L-Dopa in ausgeprägter Weise. Speziell gesagt, wurde 1 mg/kg an Oxazolidinon und Magnesiumhydroxid (75»3 Gew.% bzw.-24-,7 Gew.%) zusammen mit 10 mg/kg L-Dopa oral verabreicht. Eine vollständige Umkehrung der Deserpidih-Wirkungen wurde nun erzielt. Die sedativen Wirkungen des Deserpidins wurden also durch die Anwendung der Chemikalien-Kombination vollständig umgekehrt.As in Example 1, potentiate 2-imino-5-pfcenyl-4-oxazolidinone and magnesium hydroxide the effects of L-Dopa in more pronounced Way. Specifically, 1 mg / kg of oxazolidinone and magnesium hydroxide (75 »3 wt% and -24.7 wt%, respectively) combined administered orally with 10 mg / kg L-dopa. A complete reversal the Deserpidih effects have now been achieved. the The sedative effects of deserpidine were thus completely reversed by the use of the chemical combination.

Obwohl in den oben beschriebenen Beispielen L-Dopa und die Kombination aus 2-Imino-5-phenyl-4~oxazolidinon und Magnesium-Although in the examples described above L-Dopa and the Combination of 2-imino-5-phenyl-4-oxazolidinone and magnesium

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hydroxid getrennt verabreicht wurden, versteht es sich natürlich, dass die drei Stoffe gemischt und gleichzeitig verabreicht werden können.hydroxide were administered separately, it goes without saying that the three substances are mixed and administered at the same time can be.

Die Menge des in Mischung mit dem Oxazolidinon und der Base oder dem Salz verwendeten L-Dopa hängt von den Bedürfnissen des Patienten ab. Normalerweise variiert das Verhältnis von L-Dopa zu der Kombination aus Oxazolidinon und Base oder Salz von 1 Teil L-Dopa zu 1 Teil Oxazolidinon und Base oder Salz bis zu 30 Teilen L-Dopa zu 1 Teil Oxazolidinon und Base oder Salz, und häufiger reicht das Verhältnis von 1 : 1 bis 20 :The amount of in mixture with the oxazolidinone and the base or the salt used L-Dopa depends on the needs of the patient. Usually the ratio of L-Dopa to the combination of oxazolidinone and base or salt will vary from 1 part L-Dopa to 1 part oxazolidinone and base or salt up to 30 parts of L-Dopa to 1 part of oxazolidinone and base or Salt, and more often the ratio ranges from 1: 1 to 20:

Es versteht sich natürlich, dass zusätzlich zu den zusammen mit 2-Imino-5-phenyl-4-oxazolidinon und L-Dopa verwendeten, oben genannten Salzen oder Basen hier auch Salze der Oxazolidinon-Verbindung verwendet werden können. Dieses spezielle Oxazolidinon ist eine verhältnismässig schwache Säure, so dass Salze auf dem Wege über die Vereinigung mit einer star- , ken Base gebildet werden können. Beispielsweise können Alkalisalze, wie die Natrium-, Lithium- usw. Salze, gebildet werden. Ausserdem können auch Erdalkalisalze, wie das Calciumsalz, gebildet werden. Normalerweise werden diese Salze so hergestellt, dass des Oxazolidinon mit einer starken Alkali- oder Erdalkalibase oder einem Anhydrid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid usw. oder Natriumhydrid und Calciumhydrid, umgesetzt wird.It will of course be understood that in addition to those used together with 2-imino-5-phenyl-4-oxazolidinone and L-dopa, Above-mentioned salts or bases here also salts of the oxazolidinone compound can be used. This particular oxazolidinone is a relatively weak acid, so that salts can be formed by combining them with a strong, strong base. For example, alkali salts such as the sodium, lithium, etc. salts can be formed. In addition, alkaline earth salts, such as the calcium salt, are formed. Usually these salts are made in such a way that the oxazolidinone with a strong alkali or Alkaline earth base or an anhydride such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, Lithium hydroxide, calcium hydroxide, etc., or sodium hydride and calcium hydride.

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Patent claims

1. Pharmazeutisches Mittel, das gegen die Parkinsonsche Krankheit wirksam ist, enthaltend in Kombination L^Dopa, 2-Imino-5-phenyl-4-oxazolidinon oder ein pharmazeutischannehmbares Salz davon und ein drittes Mittel, welches eine Base oder ein Salz, und zwar Aluminiumbasen, AIuminiumsalze, Erdalkalisalze und/oder Erdalkalibasen umfasst, sowie einen pharmazeutisch-annehmbaren Träger.1. Pharmaceutical agent against Parkinson's disease Disease is effective, containing in combination L ^ Dopa, 2-imino-5-phenyl-4-oxazolidinone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a third agent which a base or a salt, namely aluminum bases, aluminum salts, alkaline earth salts and / or alkaline earth bases, as well as a pharmaceutically acceptable carrier.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Base Magnesiumhydroxid ist.2. Agent according to claim 1, characterized in that said base is magnesium hydroxide.

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