DE2157112B2 - Benzodiazepine derivative - Google Patents
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Description
CH2CH3 CH 2 CH 3
HClHCl
zur Herstellung von Arzneitabletten und -kapseln.for the production of medicinal tablets and capsules.
Die Verbindung 7-ChIor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (nachfolgend Flurazepam genannt) ist aus der DE-PS 14 45 874 sowie aus J. Med. Chem. 8, 815-821 (1965) bekannt Sie hat infolge ihrer hervorragenden therapeutischen Eigenschaften eine führende Stellung bei der Behandlung aller Schlafstörungen erlangt, insbesondere in den Fällen, die durch Einschlafstörungen, häufiges nächtliches Aufwachen oder verfrühtes Aufwachen am Morgen gekennzeichnet sind. Außerdem bewährt sie sich zur Regulierung des gestörten Schlaf-Waeh-Rhythmus und zur Behebung von Schlafstörungen, die infolge einer chronischen Krankheit auftreten. Die Verbindung wurde bisher in der Praxis als Dihydrochlorid eingesetzt, obschon dieses Dihydrochlorid bei der Verarbeitung zu einwandfreien und stabilen Arzneiformen große Schwierigkeiten bereitet. So ist das Dihydrochlorid beispielsweise sehr stark feuchtigkeitsempfindlich und liefert stark saure Lösungen. Es ist deshalb nur für die Herstellung von Kapseln geeignet, und selbst bei dieser pharmazeutischen Anwendungsform kann eine genügende Stabilität nur unter strenger Beobachtung gewisser arbeitstechnischer Beschränkungen, wie wasserfreie Granulation in Räumen mit weniger als 20% relativer Luftfeuchtigkeit, Verwendung von nur sehr schwer erhältlicher, wasserfreier Lactose, Lagerung der Kapseln über Silicagel und dgl., erzielt werden.The compound 7-chloro-1- (2-diethylaminoethyl) -5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (hereinafter referred to as flurazepam) is from DE-PS 14 45 874 as well as from J. Med. Chem. 8, 815-821 (1965). As a result of its excellent therapeutic properties, it has achieved a leading position in the treatment of all sleep disorders, especially in those cases caused by difficulty falling asleep, frequent nocturnal waking or early waking up in the morning are marked. In addition, it has proven itself to regulate the disturbed sleep-wheezing rhythm and to remedy sleep disorders that occur as a result of a chronic illness. The compound has hitherto been used in practice as a dihydrochloride, although this dihydrochloride causes great difficulties in processing into perfect and stable drug forms. For example, the dihydrochloride is very sensitive to moisture and provides strongly acidic solutions. It is therefore only suitable for the production of capsules, and even with this pharmaceutical form of application, sufficient stability can only be achieved with strict observation of certain work-related restrictions, such as anhydrous granulation in rooms with less than 20% relative humidity, use of anhydrous that is very difficult to obtain Lactose, storage of the capsules over silica gel and the like., Can be achieved.
Trotz dieser geschilderten Nachteile wird — wie eingangs erwähnt — ausschließlich das Dihydrochlorid verwendet. Demgemäß war man bisher offenbar der Auffassung, daß dieses Dihydrochlorid praktisch das einzig brauchbare Salz des genannten Benzodiazepins darstellt.Despite these disadvantages - as mentioned at the beginning - only the dihydrochloride is used used. Accordingly, it was apparently believed that this dihydrochloride was practically the is the only useful salt of the benzodiazepine mentioned.
Überraschenderweise wurde nun im Rahmen der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß sich das entsprechende Monohydrochlorid leicht herstellen läßt und daß die therapeutischen Eigenschaften des Monohydrochlorids mit denjenigen des Dihydrochlorids übereinstimmen. Ferner wurde festgestellt, daß das Monohydsochlorid überraschenderweise nicht die obenerwähnten Nachteile des Dihydrochlorids besitzt So kann das Monohydrochlorid ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen gaienisch verarbeitet werden.Surprisingly, it has now been found in the context of the present invention that the corresponding Monohydrochloride can be easily produced and that the therapeutic properties of monohydrochloride agree with those of the dihydrochloride. It was also found that the Surprisingly, monohydrochloride does not have the disadvantages of dihydrochloride mentioned above In this way, the monohydrochloride can be processed easily without any special precautionary measures.
Um dies zu zeigen, wurden Kapselfüllmasse und Tabletten hergestellt welche Flurazepam Mono- bzw. Dihydrochlorid enthalten. Diese Produkte wurden zusammen mit Flurazepam Mono- bzw. Dihydrochlorid-Wirkstoff imter verschiedenen Bedingungen gelagertTo show this, capsule filling compound and tablets were produced which contain Flurazepam mono- resp. Contain dihydrochloride. These products were made together with flurazepam mono- or dihydrochloride active ingredient stored in different conditions
ίο Die Resultate dieser Versuche können wie folgt zusammengefaßt werden:ίο The results of these experiments can be summarized as follows will:
a) KapselfüUstoffa) Capsule filler
Der KapselfüUstoff enthält 25% Mono- bzw. Dihydrochlorid von Flurazepam und 75% Mannitol. Schon zu Beginn zeigt sich ein Unterschied zwischen dem KapselfüUstoff enthaltend das Monohydrochlorid von Flurazepam und dem KapselfüUstoff enthaltend das Dihydrochlorid von Flurazepam, indem der KapselfüUstoff enthaltend das Dihydrochlorid gelblich ist wogegen der KapselfüUstoff enthaltend das Monohydrochlorid weiß ist.The capsule filler contains 25% flurazepam mono- or dihydrochloride and 75% mannitol. Already at the beginning there is a difference between the capsule filler containing the monohydrochloride of flurazepam and the capsule filler containing the dihydrochloride of flurazepam by adding the capsule filler containing the dihydrochloride is yellowish whereas the capsule filler containing the monohydrochloride is white.
Beim KapselfüUstoff enthaltend das Dihydrochlorid zeigt sich eine rasche Verfärbung. So z. B. ist der KapselfüUstoff enthaltend das Dihydrochlorid nach 6 Tagen Lagerung bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 86 und 75,5% ausgesprochen gelb und naß und deshalbIn the case of the capsule filler containing the dihydrochloride, there is rapid discoloration. So z. B. is the capsule filler containing the dihydrochloride after 6 days of storage at a relative humidity of 86 and 75.5% decidedly yellow and wet and therefore
x> für ein weiteres Verarbeiten technisch ungeeignet. Demgegenüber präsentiert sich der KapselfüUstoff enthaltend das Monohydrochlorid unter denselben Bedingungen als praktisch weiß und trocken. x> technically unsuitable for further processing. In contrast, the capsule filler containing the monohydrochloride appears to be practically white and dry under the same conditions.
b) Tablettenb) tablets
Es werden in herkömmlicher Weise Tabletten hergestellt; die Zusammensetzung der Tabletten ist wie folgt:Tablets are made in a conventional manner; the composition of the tablets is like follows:
30 mg Flurazepam-Monohydro-30 mg flurazepam monohydro-
chloridchloride
32,58 mg Flurazepam-Dihydrochlorid
112 mg 109,42 mg Mannitol
125 mg 125 mg Maisstärke32.58 mg flurazepam dihydrochloride
112 mg, 109.42 mg mannitol
125 mg 125 mg corn starch
2 mg 2 mg Hydroxypropyl-Methyl-2 mg 2 mg hydroxypropyl methyl
cellulose (HPMZ)cellulose (HPMZ)
22 mg 22 mg mikrokristalline Cellulose22 mg 22 mg microcrystalline cellulose
8,1 mg 8,1 mg Talk
■>() 0,9 mg 0,9 mg Magnesiumstearat
300 mg 300 mg Gesamtgewicht8.1 mg 8.1 mg talc
■> () 0.9 mg 0.9 mg magnesium stearate
300 mg 300 mg total weight
Schon nach der Herstellung kann ein leichter Unterschied dieser beiden Tablettentypen beobachtet werden, indem die das Dihydrochlorid enthaltenden Tabletten gelblich sind, wogegen die das Monohydrochlorid enthaltenden Tabletten weiß sind.A slight difference between these two types of tablets can already be observed after production, in that the tablets containing the dihydrochloride are yellowish, while those containing the monohydrochloride containing tablets are white.
Nach 3 Tagen Lagerung bei 35 urd 45° C und bo 85%iger relativer Luftfeuchtigkeit sind die das Monohydrochlorid enthaltenden Tabletten noch praktisch weiß, wogegen die das üihydrochlorid enthaltenden Tabletten sich stark gelb zu verfärben beginnen. Nach 6 Tagen bei 75- und 86%iger relativer Luftfeuchtigkeit f>5 sind die das Dihydrochlorid enthaltenden Tabletten ausgesprochen gelb mit stark gelben Flecken, wogegen die das Monohydrochlorid enthaltenden Tabletten noch praktisch weiß sind.After 3 days of storage at 35 and 45 ° C. and a relative humidity of 85%, these are the monohydrochloride containing tablets are still practically white, whereas those containing the hydrochloride Tablets begin to turn a strong yellow. After 6 days at 75 and 86% relative humidity f> 5 are the tablets containing the dihydrochloride markedly yellow with strong yellow spots, whereas the tablets containing the monohydrochloride are still are practically white.
c) Wirkstoffc) active ingredient
Der ursprünglich gelbliche Flurazepam-Dihydrochlorid-Wirkstoff verflüssigt sich nach 7 Tagen bei 86%iger relativer Luftfeuchtigkeit und ebenfalls nach s 7 Tagen bei 76,5%iger relativer Luftfeuchtigkeit Nach 4 Tagen bei 86%iger relativer Luftfeuchtigkeit tritt bereits eine teilweise Verflüssigung ein. Abgesehen von dieser Verflüssigung wird eine stark gelbe Verfärbung beobachtet, wogegen der Flurazepam-Monohydro- ι ο chlorid-Wirkstoff unter denselben Bedingungen weiß und trocken bleibtThe originally yellowish flurazepam dihydrochloride active ingredient liquefies after 7 days at 86% relative humidity and also after s 7 days at 76.5% relative humidity 4 days at 86% relative humidity, partial liquefaction occurs. Apart from this liquefaction a strong yellow discoloration is observed, whereas the flurazepam monohydro- ι ο active chloride remains white and dry under the same conditions
Die vorerwähnte Verfärbung des Dihydrochlorid-Wirkstoffs sowie der galenischen Formen mit dem Dihydrochlorid-Wirkstoff sind ein Anzeichen für die rasche chemische Zersetzung. Eine galenische Verarbeitung des Dihydrochlorids ist nur unter sorgfältigen Arbeitsbedingungen (sehr tiefe relative Luftfeuchtigkeit) möglich.The aforementioned discoloration of the dihydrochloride active ingredient and the galenic forms with the dihydrochloride active ingredient are an indication of rapid chemical decomposition. A galenic processing of the dihydrochloride is only possible under careful working conditions (very low relative humidity) possible.
Bei allen diesen Vorteilen, die das Flurazepam-Mono-hydrochlorid zeigt, lag dessen Herstellung jedoch keinesfalls auf der Hand, was aus den nachfolgenden Bemerkungen hervorgehtWith all these benefits the flurazepam mono-hydrochloride shows, its production was by no means obvious, what from the following Remarks stating
In J. Med. Chem. 8,815-821 (1965), werden mehrere in 1-Stellung basisch substituierte Benzodiazepinone beschrieben, wobei sie entweder als freie Basen oder in Form von Addilionssalzen mit Salzsäure oder Maleinsäure identifiziert werden.In J. Med. Chem. 8,815-821 (1965), several Benzodiazepinones with basic substituents in the 1-position described, either as free bases or in the form of Addilionssalzen with hydrochloric acid or Maleic acid can be identified.
Bei den dort offenbarten Additionssalzen mit Salzsäure sind mit Ausnahme von Nummer 32 stets alle vorhandenen Stickstoffatome der Seitenkette protoniert, wobei Nummer 32 wohl deshalb eine Ausnahmestellung einnimmt, da bei der Piperazinoseitenkette ein sekundäres und tertiäres Stickstoffatom in Konkurrenz stehen. Bei den meisten dieser Additionssalze mit Salzsäure ist jedoch zusätzlich noch die Schiffsche Base protoniert, und es fällt auf, daß die Schiffsche Base dann, wenn in 5-Stellung des Benzodiazepins ein o-Fluorphenylrest zugegen ist, immer protoniert ist, während bei entsprechenden, im 5ständigen Phenylrest unsubstituierten Verbindungen die Schiffsche Base nicht immer protoniert ist. Die o-Fluorphenyl-Verbindungen nehmen demnach innerhalb dieser Verbindungsgruppe eine Sonderstellung ein, ein Umstand, der noch dadurch erhärtet wird, daß selbst mit einer schwachen Säure, nämlich mit Maleinsäure, die Schiffsche Base einer o-Fluorphenyl-Verbindung (No. 38) protoniert wurde, was bei anders substituierten Verbindungen nicht eintritt. In the case of the addition salts with hydrochloric acid disclosed there, with the exception of number 32, all are always present Nitrogen atoms of the side chain protonated, with number 32 probably therefore an exceptional position assumes, since in the piperazino side chain a secondary and tertiary nitrogen atom are in competition. In most of these addition salts with hydrochloric acid, however, Schiff's base is also used protonated, and it is noticeable that the Schiff base when an o-fluorophenyl radical is in the 5-position of the benzodiazepine is present, is always protonated while in the case of corresponding compounds unsubstituted in the 5-position phenyl radical, the Schiff base is not always used is protonated. The o-fluorophenyl compounds therefore occupy a special position within this liaison group, a fact that is still due to this it is confirmed that even with a weak acid, namely with maleic acid, the Schiff base is a o-fluorophenyl compound (No. 38) was protonated, which does not occur with other substituted compounds.
Aus diesen experimentellen Befunden muß man schließen, daß bei den zur Diskussion stehenden Benzodiazepinen mit einem o-FIuorphenylrest die Schiffsche Base durch starke Säuren, wie Salzsäure, sehr leicht protoniert wird, daß aber auch mit schwachen Säuren eine Protonierung erfolgen kann.From these experimental results one must conclude that in the case of the benzodiazepines under discussion with an o-fluorophenyl radical, the Schiff base can be easily removed by strong acids such as hydrochloric acid is protonated, but that protonation can also take place with weak acids.
Bei dieser Ausgangslage lag es nicht auf der Hand, das Monohydrochlorid von Flurazepam herzustellen. Insbesondere mußte man annehmen, daß man durch Umsetzen der Base mit einer äquimolaren Menge Salzsäure kein als Arzneimittel brauchbares, einheitliches e>o Produkt, d. h. kein selektiv am basischen Stickstoffatom der Seitenkette protoniertes Produkt erhalten würde. Bei dieser Ausgangslage hätte ein Fachmann kein Additionssalz mit einer starken Säure ausgewählt, sondern ein Additionssalz mit einer möglichst schwachen h5 Säure, z. B. mit Fumarsäure, um das Fumarat, ein Salz, das in der pharmazeutischen Industrie gängig ist, her-7in:tp||pn Given this situation, it was not an obvious choice to manufacture the monohydrochloride of flurazepam. In particular, one had to assume that reacting the base with an equimolar amount of hydrochloric acid would not result in a uniform e> o product which could be used as a medicament, ie a product which was selectively protonated on the basic nitrogen atom of the side chain. Given this starting point, a person skilled in the art would not have selected an addition salt with a strong acid, but rather an addition salt with an acid as weak as possible, e.g. B. with fumaric acid to produce fumarate, a salt that is common in the pharmaceutical industry : tp || pn
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung des Monohydrochloridsalzes von 7-Chlorl-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on der FormelThe present invention thus relates to the use of the monohydrochloride salt of 7-chloro- (2-diethylaminoethyl) -5- (2-fluorophenyl) -13-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one the formula
CH2-CH2-NCH 2 -CH 2 -N
CH2CH3 CH 2 CH 3
CH2CH3 CH 2 CH 3
zur Herstellung von Arzneitabletten oder -kapseln.for the production of medicinal tablets or capsules.
Das vorerwähnte Monohydrochloridsalz von Flurazepam kann dadurch hergestellt werden, daß man Flurazepam mit nicht mehr als der äquimolaren Menge Chlorwasserstoffsäure zur Reaktion bringt &der daß man das entsprechende Dihydrochlorid mit der äquimolaren Menge Base oder mit Wasser umsetzt und daß man das gebildete Flurazepam-Monohydrochlorid isoliert The aforementioned monohydrochloride salt of flurazepam can be prepared by taking flurazepam in no more than the equimolar amount Hydrochloric acid reacts and the corresponding dihydrochloride is reacted with the equimolar Reacts amount of base or with water and that the flurazepam monohydrochloride formed is isolated
Die Umsetzung von Flurazepam mit nicht mehr als der äquimolaren Menge Chlorwasserstoffsäure erfolgt zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol, Aceton und dgl. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung mit alkoholischer Salzsäure, z.B. äthanolischer Salzsäure, wobei das Monohydrochlorid durch Zugabe von Äther ausgefällt werden kann. Bei Großansätzen kann das Monohydrochlorid auch hergestellt werden, indem man in eine Lösung von Flurazepam eine äquimolare Menge Chlorwasserstoffgas einleitet.The reaction of flurazepam with no more than the equimolar amount of hydrochloric acid takes place expediently in an organic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, acetone and the like. Preferably the reaction takes place with alcoholic hydrochloric acid, e.g. ethanolic hydrochloric acid, whereby the Monohydrochloride can be precipitated by adding ether. In the case of large batches, the monohydrochloride can also be prepared by adding an equimolar amount of hydrogen chloride gas to a solution of flurazepam initiates.
Die Umsetzung von Flurazepam-Dihydrochlorid mit der äquimolaren Menge Base wird ebenfalls zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol, Aceton, Chloroform und dgl. oder Gemischen davon, durchgeführt. Als Basjn kommen Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Erdalkalihydroxyde wie Bariumhydroxyd, Amine wie Triäthylamin und dgl., in Betracht. Vorzugsweise verwendet man eine Base, die mit Chlorwasserstoffsäure ein Salz bildet, welches im verwendeten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch, löslich ist. In einer anderen, besonders bevorzugten Ausführungsform wird Flurazepam als Base verwendet. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Dihydrochlorid in Wasser gelöst und das gebildete Flurazepam-Monohydrochlorid mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, extrahiert.The reaction of flurazepam dihydrochloride with the equimolar amount of base is also expedient in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, chloroform and the like. Or mixtures of which, carried out. Alkali hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, Alkaline earth hydroxides such as barium hydroxide, amines such as triethylamine and the like., Into consideration. Preferably a base is used which forms a salt with hydrochloric acid, which in the solvent used or solvent mixture, is soluble. In another, particularly preferred embodiment Flurazepam is used as the base. In a further preferred embodiment, the dihydrochloride is dissolved in water and the formed flurazepam monohydrochloride with a suitable solvent, preferably methylene chloride, extracted.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Der verwendete Äther ist Diäthyläther.The following examples illustrate the invention. All temperatures are given in degrees Celsius. The ether used is diethyl ether.
38,8 g (0,1 Mol) 7-Chlor-1-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-1 ,S-dihydro^H-1,4-benzodiazepin-2-on werden fein pulverisiert, in 115 ml Aethanol suspendiert und unter Rühren tropfenweise mit 16,8 ml 6 N ätha-38.8 g (0.1 mol) of 7-chloro-1- (2-diethylaminoethyl) -5- (2-fluorophenyl) -1 , S-dihydro ^ H-1,4-benzodiazepin-2-one are finely pulverized, suspended in 115 ml of ethanol and, while stirring, dropwise with 16.8 ml of 6 N ether
nolischer Salzsäure versetzt, wobei die Suspension allmählich in eine klare Lösung übergeht Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingedampft und das zurückUeibende hellgelb gefärbte öl in 28 ml Äthanol gelöst, mit 250 ml Äther versetzt und über Nacht bei 0° stehen gelassen, wobei 7-Chlor-1 -(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-1 ,'t-benzodiazepin^-on-rnonohydrochlorid erhalten wird. Smp. 202—203°.Nolic hydrochloric acid added, the suspension gradually changing into a clear solution Addition, the reaction solution is evaporated under reduced pressure and the remaining light yellow colored oil dissolved in 28 ml of ethanol with 250 ml of ether added and left to stand overnight at 0 °, with 7-chloro-1- (2-diethylaminoethyl) -5- (2-fluorophenyl) -13-dihydro-2H-1, 't-benzodiazepin ^ -one-monohydrochloride is obtained. 202-203 °.
Ben: C 59,44, H 5,70, N 9,90, Cl 16,71%; gef.: C 59,56, H 5,84, N 9,80, Cl 16,98%.Ben: C 59.44, H 5.70, N 9.90, Cl 16.71%; Found: C 59.56, H 5.84, N 9.80, Cl 16.98%.
In einem Rührkessel werden zu einem Gemisch von 563 kg Wasser, 10,60 kg 28%iger Natronlauge und 60,50 kg Toluol bei 25° unter gutem Rühren 15,54 kg (33,72 Mol) 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluor-In a stirred kettle, a mixture of 563 kg of water, 10.60 kg of 28% sodium hydroxide solution and 60.50 kg of toluene at 25 ° with thorough stirring 15.54 kg (33.72 mol) of 7-chloro-1- (2-diethylaminoethyl) -5- (2-fluoro-
phenyl)-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid in Portionen zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten weitergerührt und anschließend in einen Spitzkessel transferiert Der Rührkessel wird mit 36,5 kg Toluol nachgewaschen. Diese Toluollösung wird mit den Reaktionsgemisch vereinigt Danach wird die wäßrige Phase abgetrennt, in einen zweiten Spitzkessel transferiert und mit 48,5 kg Toluol extrahiert. Danach werden die beiden Toluolauszüge mit zweimal 40 kg und einmal 25 kg Wasser gewaschen, vereinigt und in einen Destillationskessel transferiert Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 35° —45° abdestilliert. Nach dem Lösen des öligen Rückstandes in 31,0 kg abs. Äthanol läßt man während 30 Minuten 5,620 Liter einer 6,0 N äthanolischen Salzsäure zufließen, wobei die Temperatur durch Kühlen zwischen 25° und 30° gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird während 5 Minuten weitergerührt Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30° —35° abdestilliert, der Rückstand in 7,5 kg abs. Äthanol bei 25° gelöst mit 31,5 kg Äther versetzt und angeimpft. Nach dem Nutschen wird das kristalline Produkt mit zweimal je 5,5 Liter eines auf 0° vorgekühlten Äther/ Alkohol-Gemisches (5,3:1) gewaschen und anschließend bei 60° und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluor-phenyl) -13-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one dihydrochloride added in portions. After the addition has ended, the reaction mixture is stirred for a further 30 minutes and then transferred to a pointed kettle. The stirred kettle is washed with 36.5 kg of toluene. This toluene solution is combined with the reaction mixture. Thereafter, the aqueous phase is separated off, transferred to a second pointed kettle and extracted with 48.5 kg of toluene. Then the two toluene extracts are twice 40 kg and once 25 kg Washed water, combined and transferred to a distillation kettle. The solvent is then distilled off under reduced pressure at 35 ° -45 °. After dissolving the oily residue in 31.0 kg abs. Ethanol is allowed to flow in 5.620 liters of a 6.0 N ethanolic hydrochloric acid over a period of 30 minutes, the temperature being kept between 25 ° by cooling and held at 30 °. After the addition is complete, stirring is continued for 5 minutes The solvent is distilled off under reduced pressure at 30 ° -35 °, the residue in 7.5 kg abs. Ethanol Dissolved at 25 °, mixed with 31.5 kg of ether and inoculated. After the suction filter, the crystalline product is with Washed twice 5.5 liters each of an ether / alcohol mixture (5.3: 1) precooled to 0 ° and then dried at 60 ° and under reduced pressure, with 7-chloro-1- (2-diethylaminoethyl) -5- (2-fluor- phenyl)-13-dihydro-2H-1 ^-benzodiazepin^-on-monohydrochlorid erhalten wird, Smp. 203,5°.phenyl) -13-dihydro-2H-1 ^ -benzodiazepin ^ -one monohydrochloride, m.p. 203.5 °.
23 g (5,0 mMol) 7-Chlor-l-(2-diätnylaminoäthyl)-23 g (5.0 mmol) 7-chloro-1- (2-dietnylaminoethyl) -
5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid und 2,1 g (5,4 mMol) 7-Chlor-l-5- (2-fluorophenyl) -13-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one dihydrochloride and 2.1 g (5.4 mmol) 7-chloro-l-
(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fiuorphenyl)-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden zusammen in 5 ml Äthanol gelöst und mit 15 ml Äther versetzt. Nach Animpfen und Stehenlassen über Nacht wird 7-Chlor-1-(2-diethylaminoethyl) -5- (2-fluorophenyl) -13-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one are mixed together in 5 ml Dissolved ethanol and mixed with 15 ml of ether. After inoculation and standing overnight, 7-chloro-1-
(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-1 ^-benzodiazepin^-on-monohydrochlorid erhalten wird, Smp. 203°.(2-diethylaminoethyl) -5- (2-fluorophenyl) -13-dihydro-2H-1 ^ -benzodiazepin ^ -one monohydrochloride was obtained becomes, m.p. 203 °.
2,3g (5,0 mMol) 7-Chlor-1-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-f luorphenyl)-1,3-dihydro-2H -1,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid werden in 2,5 ml Äthanol suspendiert, mit einer Lösung von 033 g (5 mMol) Kalium2.3 g (5.0 mmol) of 7-chloro-1- (2-diethylaminoethyl) -5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H -1,4-benzodiazepin-2-one dihydrochloride suspended in 2.5 ml of ethanol with a solution of 033 g (5 mmol) of potassium hydroxid in 2,5 ml Äthanol versetzt und während 30 Minuten auf der Schüttelmaschine geschüttelt Danach wird das ausgefallene Kaliumchlorid abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf 3 ml eingeengt Nach Zugabe von 3 ml Äther wird die schwach trübe Lösung filtriert, mit weiteren 3 ml Äther versetzt und angeimpft wobei 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-1,4-b? nzodiazepin-2-onmonohydrochlorid erhalten wird, Smp. 202—203°.hydroxide in 2.5 ml of ethanol and shaken for 30 minutes on the shaker the precipitated potassium chloride is filtered off and the filtrate is concentrated to 3 ml under reduced pressure After adding 3 ml of ether, the slightly cloudy solution is filtered, a further 3 ml of ether are added and inoculated with 7-chloro-l- (2-diethylaminoethyl) -5- (2-fluorophenyl) -13-dihydro-2H-1,4-b? nzodiazepin-2-one monohydrochloride, m.p. 202-203 °.
Ig (2,17 mMol) 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on- dihydrochlorid wird in 20 ml Wasser gelöst und dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert Die Methylenchloridextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene ίο eingedampft Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol/Äther liefert 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorpheny!)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on- monohydrochlorid, Smp. 202° —203°.Ig (2.17 mmol) 7-chloro-1- (2-diethylaminoethyl) -5- (2-fluorophenyl) -13-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one dihydrochloride is dissolved in 20 ml of water and extracted three times with 25 ml of methylene chloride the methylene chloride extracts are dried with sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to dryness ίο evaporated crystallization of the residue from ethanol / ether gives 7-chloro-l- (2-diethylaminoethyl) -5- (2-fluorophenyl!) -1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one monohydrochloride, m.p. 202-203 °.
30, Pro Kapsel30, per capsule
7-Chlor-1 -(2-diäthylaminoäthyl)-5- 16,4 mg (2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-monohydrochlorid7-chloro-1 - (2-diethylaminoethyl) -5-16.4 mg (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one monohydrochloride
Mannit 105,0 mgMannitol 105.0 mg
Talk 8,1 mgTalc 8.1 mg
Die Aktivsubstanz, das Magnesiumstearat und der Talk werden nach und nach zusammengemischt und alsdann durch ein Sieb passiert. Danach wird das Mannit zugemischt, das Ganze durch ein Sieb passiert und anschließend nochmals gemischt. Die Mischung wird maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.The active ingredient, the magnesium stearate and the talc are gradually mixed together and then passed through a sieve. After that it becomes mannitol mixed in, the whole thing passed through a sieve and then mixed again. The mix will machine-filled into hard gelatine capsules.
Beispiel 7 Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:Example 7 Capsules are made with the following composition:
Die Aktivsubstanz, das Magnesiumstearat und der Talk werden nach und nach zusammengemischt und alsdann durch ein Sieb passiert. Danach wird das Mannit zugemischt, das Ganze durch ein Sieb passiert und anschließend nochmals gemischt. Die Mischung wird maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.The active ingredient, the magnesium stearate and the talc are gradually mixed together and then passed through a sieve. Then the mannitol is mixed in and the whole thing is passed through a sieve and then mixed again. The mixture is filled into hard gelatine capsules by machine.
Beispiel 8
Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung Beispiel 9
Man stellt Tabletten folgender ZusammensetzungExample 8
Tablets of the following composition are produced in Example 9
Tablets are made with the following composition
her:from:
Die Aktivsubstanz, das Mannit und ein Teil der Maisstärke werden in einem geeigneten Mischgerät gut gemischt und anschließend mit einer Polyvinylpyrrolidon-Lösung in Äthanol oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff befeuchtet, granuliert und getrocknet. Danach werden der Talk, das Magnesiumstearat und die restliche Maisstärke zugefügt. Die Mischung wird vermischt und verpreßt.The active ingredient, the mannitol and part of the corn starch are mixed well in a suitable mixer and then with a polyvinylpyrrolidone solution in ethanol or a chlorinated hydrocarbon moistened, granulated and dried. After that, the talc, the magnesium stearate and the remaining Corn starch added. The mixture is mixed and compressed.
Die Aktivsubstanz, das Mannit und ein Teil der Mais stärke werden in einem geeigneten Mischgerät gut ge mischt und anschließend mit einer Polyvinylpyrrolidon lösung in Äthanol oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff befeuchtet, granuliert und getrocknet. Danacr werden der Talk, das Magnesiumstearat und die rest liehe Maisstärke zugefügt. Die Mischung wire vermischt und verpreßt.The active ingredient, the mannitol and some of the corn starch are mixed well in a suitable mixer mixes and then with a polyvinylpyrrolidone solution in ethanol or a chlorinated hydrocarbon moistened, granulated and dried. Danacr the talc, the magnesium stearate and the rest of the corn starch are added. The wire mixed and pressed.
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