Pierwszenstwo: 08.06.1971 Szwajcaria Zgloszenie ogloszono: 30.05.1973 Opis patentowy opublikowano: 30.06.1976 81437 MKP C07d 53/06 Int. Cl.2 C07D 243/24 Twórca wynalazku: Uprawniany z patentu: F. Hoffmann — La Roche und Co. Aktiengesell- schaft, Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania monochlorowodorku 7-chloro-l-(2-dwuety- loaminoetylo) -5-(2-fluorofenylo) -1,3 -dwuwodoro -2H-l,4-benzo- dwuazepin-2-onu Przedmioteim wynalazku jest sposób wytwarzania monochlorowodorku 7-chloro-l-(2^dwuetyloaimino- etylo)-5-(2-fluorofenylo) - 1,3 - dwuwodoro - 2H-1,4- ^benzodwuazepiin-2-onu.Zwiazek 7-chloro-l-(2-dwuetyloaminoetylo)-5-(2- -fluorofenylo) - 1,3 - dwuwodoro-2H-l,4-benzodwu- azepin-2-on zajal, dzieki swoim znakomitym wlas¬ nosciom leczniczym, czolowe miejsce w leczeniu wszystkich zaburzen snu, zwlaszcza w przypad¬ kach charakteryzujacych sie trudnosciami zasy¬ piania, czestym budzeniem sie podczas nocy lub przedwczesnym budzeniem sie rano. Ponadto oka¬ zal sie skuteczny przy regulowaniu zaburzen w rytmie sen-przebudzenie i przy usuwaniu zaburzen snu, wystepujacych w wyniku chronicznych scho¬ rzen. Dotychczas w praktyce zwiazek stosowano ja¬ ko dwuchlorowodorek, chociaz dwuchlorowodorek stwarza znaczne itrudnosci podczas przerabiania na odpowiadajace wymogom, trwale postaci leku. Talk na przyklad dwuchlorowodorek jest bardzo wraz¬ liwy na wilgoc i daje silnie kwasne roztwory.Z tego powodu nadaje sie tylko do wytwarzania kapsulek, przy czym w takiej postaci leku mozna osiagnac dostateczna trwalosc tylko przy scislym zachowaniu pewnych technologicznych warunków, jak bezwodna granulacja w pomieszczeniach o wzglednej wilgotnosci powietrza ponizej 20°/o, sto¬ sowaniu trudnej w otrzymywaniu bezwodnej lak¬ tozy, przechowywaniu kapsulek nad zelem krze¬ mionkowym itp.Pomimo wymienionych wad, stosuje sie, jak to juz podano, wylacznie dwuchlorowodorek i uwa¬ zano, ze dwuchlorowodorek jest w praktyce jedy¬ na uzyteczna sola wymienionej benzodwuazepiny. 5 W iramach wynalazku nadspodziewanie stwier¬ dzono, ze latwo mozna wytworzyc odpowiedni mo- nochlarowodorek i ze wlasnosci lecznicze mono¬ chlorowodorku odpowiadaja wlasnosciom dwuchlo- irowodorku, ponadto stwierdzono, ze monochloro- io wodorek nadspodziewanie nie posiada wymienio¬ nych wad dwuchlorowodorku. Tak na przyklad imonochlorowodorek mozna przerabiac na postac leku bez specjalnych ostroznosci w procesie gale¬ nowym oraz wykazuje 'on nieograniczona trwalosc 15 równiez w postaci tabletek i suchych ampulek, przy czym posiada jeszcze te zalete, ze tworzy znacznie slabiej kwasne roztwory niz odpowiedni dwuchlorowodorek.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- 20 nia manochlor©wodorku 7-chloro-l-(2Hdwuetyloami- noetylo) - 5 - (2 - fluorotfenylo)-l,3^dwuwodoro-2H- -l,4-!benzodwuazepin-2-onu o wzorze 1.Sposób wedlug wynalazku jest znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 7-chloro-l-(2-dwiuetyloami- 25 noetylo) - 5 - (2 - fluorofenyio) -l,3-dwuwodoro-2H- -l,4Jbenzodwuazepin-2-on z iloscia chlorowodoru nie wieksza od równomólowej lub ze odpowiedni dwuchlorowodorek poddaje sie reakcji z równomo- lowa iloscia zasady lub wody i wytworzony mono- 30 chlorowodorek 7-chloro-l-(2-dwuetyloaminoetylo)-5- 8143781437 3 -{2-dHuorafenylo)-l,3-dwuwodoro-2H^l,4-benzodwu- azepin-2-onu.Reakcje 7-chloro-l- (2-dwuetyloaminoetylo)-5- (2- -fluorofenylo)-l,3-dwiuwodoro - 2H-l,4Hbenzodwuaze- pin-2-onu z iloscia Chlorowodoru nie wieksza od rów- nomolowej przeprowadza sie korzystnie w orga¬ nicznym rozpuszczalniku takim, jak metanol, eta¬ nol, izopropanol, aceton altp., szczególnie korzystnie przy pomocy alkoholowego roztworu kwasu solne¬ go, na przyklad etanolowego iroztworu kwasu sol¬ nego, przy czym monochlorowodorek wytracic moz¬ na przy pomocy dodania eteru. W wiekszych szar¬ zach mozna monochlorowodorek wytworzyc rów- nte**przez wprowadzenie do roztworu 7-chloro-l- I -t2-dwuetyiloaminoetylo) - 5 - (2 - fluorotfenylo)-1,3- / jdwuwodoro-2H-l,4-foenzodwiuazepin-2-onu równo- / .^molowej ilosci gazowego chlorowodoru. . lekcje dwuchlorowodorku 7-chloro-l-(2-dwuety- ^loBminoetylp) (7 $ - (2-iluorafenylo)-l,3-dwuwodon -2H-l,4-ibenzodWuazepin-2-onu z równomolowa ilos¬ cia zasady równiez korzystnie przeprowadza sie w organicznym rozpuszczalniku takim, jak metanol, etanol, aceton, chloroform itp. lufo ich mieszani¬ nach. Jako zasady w rachube Wchodza wodorotlen¬ ki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek so¬ dowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenki .metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek barowy, aminy jak trójetyloamina itp. Szczególnie, stosuje sie zasade tworzaca z chlorowodorem sól rozpusz¬ czalna w uzywanym w reakcji rozpuszczalniku lufo w uzywanej mieszaninie rozpuszczalników. W in¬ nym, szczególnie korzystnym sposobie wytwarzania stosuje sie 7-chloro-l-(2-dwuetyloaminoetylo)-5-(2- -fluorofenylo) - 1,3 - dwuwodoro - 2H-l,4-foemzodwu- azepin-2-on jako zasade, a w innym korzystnym przypadku wytwarzania dwuchlorowodorek roz¬ puszcza sie W wodzie i wytworzony monochloro^ wodorek 7 - chloro-1 ^(2-dwuetyloaminoetylo)-5-(2- -fluorofenylo) - 1,3 - dwuwodoro - 2H-l,4-foenzodwu- azepln-2-onu ekstrahuje odpowiednim rozpuszczal¬ nikiem, zwlaszcza chlorkiem metylenu.Podane nizej przyklady wyjasniaja -blizej sposób wytwarzania wedlug wynalazku. W przykladach tych, wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza, a stosowanym eterem jest eter etylo¬ wy.Przyklad 1. 38,8 g (0,1 mola) 7-chloro-l-(2- -dwuetyloaminoetylo)-5-(2-fluorofenylo) -1,3 - dwu- wodoro-2H-l,4-foenzodwuazepin-2-onu proszkuje sie dokladnie, zaWiesza W 115 ml etanolu i mieszajac, .Wkrapla 16,8 ml 6 N etanolowego roztworu kwasu solnego, przy czym zawiesina przechodzi powoli w klarowny roztwór. Po ukonczeniu wkraplania od¬ parowuje sie roztwór reakcyjny pod zmniejszonym cisnieniem a pozostajacy jasno-zolty olej rozpusz¬ cza sie w 28 ml etanolu, zadaje 250 ml eteru i po¬ zostawia przez noc W temperaturze 0°C, przy czym otrzymuje sie monochlorowodorek l?jóhloro-l-(Z- MiWuetyloammoetyio)-5-^-fluórofenylo) - 1,3 - dwu- Wodoiro-ZM-l,4^benzodWUazepln-2-onii ó temperatu¬ rze topnienia z02°C—z03°C.CuHttNsOClF-HCl obliczono: G 59,44 H 5,70 N 9,90 Cl 16,71% (424,34) znaleziono: C 59,56 H 5,84 N 9,80 Cl 16,98% 4 Przyklad II. W reaktorze z mieszadlem do mieszaniny 56,20 kig wody, 10,60 kg 28% lugu so¬ dowego i 60,50 kg toluenu w ijemperaturze 25°C, podczas intensywnego mieszania dodaje Kie porcjami 5 15,54 kg (33,72 moli) dwucMorowodorku 7-chloro- -l-'(2-dwuetyloam'inoetylo) - 5 - (2 - fiuorofenylo)-l,3- -idwuwodoro-2H-l,4-ibenzodwuazepin-2-onu. Po za¬ konczeniu dodawania mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze przez 30 minut i nastepnie przetlacza io do zbiornika stozkowego. Reaktor przemywa sie 36,5 kg toluenu i popluczyny laczy z mieszanina reakcyjna. Nastepnie oddziela sie warstwe wodna, przetlacza ja do drugiego zbiornika stozkowego i ekstrahuje 48,5 kg toluenu. Obydwa wyciagi ito- 15 luenowe przemywa sie teraz dwukrotnie 40 kg i raz 25 kg wody, laczy i przetlacza do kotla destylacyj¬ nego. Nastepnie oddestylowiiije sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 35°C—45^C. Po rozpuszczeniu oleistej pozostalosci 20 w 31,0 kg absolutnego etanolu, doprowadza sie w ciagu 30 minut 5,620 litrów 6,0 N etanolowego roz¬ tworu kwasu solnego utrzymujac temperature za pomoca chlodzenia w granicach 25°C i 30°C. Po za¬ konczeniu wprowadzania mieszanine miesza sie 25 jeszcze przez 5 minut i oddestylowuje rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30°C—35°C, pozostalosc rozpuszcza w 7,5 kg abso¬ lutnego etanolu w temperaturze 25°C zadaje 31,5 kg eteru i zaszczepia. Po odsaczeniu przemywa sie 30 krystaliczny produkt dwukroitnie po 5,5 litra mie¬ szaniny eteru i alkoholu o stosunku 5,3 :1 ozieblo^ nej do temperatury 0°C i nastepnie suszy w tem¬ peraturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac monochlorowodorek 7-chlorowi-(2-dwuetylo^ aiminoetylo)-5-i(2Hfluorofenylo)-l,3-dwuwodoro - 2H- -l,4-benzodwuazepin-2-onu o temperaturze topnie¬ nia 203,5°C.Przyklad III. 2,3 g (5,0 mola) dwuchloro¬ wodorku 7 - chloro-l-(2-dwuetyloamiinoetylo)-5-(2- 40 nfluorofenylo)-l, 3-dwuwodoro - 2H - 1,4-benzodwu- azepin-2-onu i 2,1 g (5,4 mola) 7-chlOro-l-(2-dWu- etyloammoetyló)-5-(2-ifluorofenylo) -1,3- dwuwodoro- -2H-l,4-benzodwuazepin-2-onu rozpuszcza sie ra¬ zem w 5 iml etanolu i zadaje 15 nn eteru. Po za- 45 szczepieniu i pozostawieniu przez noc otrzymuje sie imonocMorówodórek 7-chloro-l-(2^dWuetyloamino- etylo)-5-(2-fiuorofenylo)-l, 3-dwuwodóro - 2M - 1,4- -benzodwuazepin-2-onu o temperaturze topnienia 203°C. 50 Przyklad IV. 2,3 g '(5,0 mola) dwuchlorowo¬ dorku 7-chloro-l-(2^dwuetyioaminoetylo)-5- (2-fluo- rofenyloJ-ljSHdwuwodoro - 2H - 1,4 - benzodwiuaze- pin-2-onu zawiesza sie w 2,5 mi etanolu, zadaje roztworem 0,33 g (5y0 'mola) wodorotlenku potaso- M wego w 2,5 ml etanolu i wytrzasa przez 30 minut na wytrzasarce. Nastepnie odsacza sie wytracony chlorek potasowy a przesacz zageszcza pod zmniej* szonym cisnieniem do 3 mL Po dodaniu 3 ml ete¬ ru lekko metny roztwór saczy isie, zadaje ponow- M nie 3 ml eteru i zaszczepia, otrzymujac monocMo- rowodorek 7 - chloro -1 - (2-dwuetyloamkioetylo)-5- -(2-£luorofenyao)-l,3-dwuwodoro - 2H-l,4-foenzodwai- azepin-2-onu o temperaturze topnienia 202°C—-203°C* Przyklad V. 1 g (217 imola) dwuchioroiwo- 65 dorku 7^chloro-lj(2- rofenylo)-l,3Hdwuwodoro-2H-l, 4-lbenzodwuazepin-2- -onu rozpuszcza sie w 20 ml wody i ekstrahuje trzykrotnie kazdorazowo po 25 ml chlorku mety¬ lenu. Ekstrakty chlorku metylenu suszy sie .przy pomocy siarczanu sodowego i odparowuje do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrysta- lizowaniu pozostalosci z (mieszanie etanolu i eteru otrzymuje sie monochlorowodorek 7-chloro-l-(2- -dwuetyloaminoeitylo)-5- (2-rfjluorofenylo)-1,3-dwuwo- doro-2H-l,4-benzodwuazepin-2-onu o temperaturze topnienia 202°—203°C. PL PL