DE2155002A1

DE2155002A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,2-DIPHENYL-3,6-DIOXO-4-HYDROXY-5-N-BUTYLTETRAHYDROPYRIDAZINE

Info

Publication number: DE2155002A1
Application number: DE19712155002
Authority: DE
Inventors: Walter Dipl Ing Dr Krastinat; Kurt Dipl Chem Dr Klemm; Erhard Langenscheid; Wolfgang Dipl Chem Dr Pruesse
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1971-11-05
Filing date: 1971-11-05
Publication date: 1973-05-17
Also published as: NL7214865A; AT318635B; AR194854A1; JPS4854091A; LU66408A1; FR2159994A5; ES408237A1; BE790923A; GB1354447A

Description

66 DT Oktober 1971 - 1 -66 DT October 1971 - 1 -

Byk Gulden Iiomberg Chemische Fabrik Gesellschaft mit beschränkter Haftung, KonstanzByk Gulden Iiomberg Chemical Factory Limited liability company, Constance

Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diphenyl-3,6-dioxo-4-hydroxy-5-n-butyl-tetrahydropyridazin Process for the preparation of 1,2-diphenyl-3,6-dioxo-4-hydroxy-5-n-butyl-tetrahydropyridazine

Aus der deutschen Patentschrift 1 031 309 ist bekannt, daß substituierte 3,4,6-Trioxo-hexahydropyridazine mit pharmazeutisch wertvollen Eigenschaften durch Kondensation von Monoacyl-diaryl-hydrazinen mit Oxalsäuredialkylestern in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels hergestellt werden können.From the German patent specification 1 031 309 it is known that substituted 3,4,6-trioxo-hexahydropyridazines with pharmaceutically valuable properties through condensation of monoacyl-diaryl-hydrazines with oxalic acid dialkyl esters can be prepared in the presence of an alkaline condensing agent.

Es hat sich gezeigt, daß das nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 031 309 au3 Capronsäure-N,I,^TI-diphenylhydrazid und Oxalsäurediäthylester erhaltene Reaktipnsprodukt (im nachstehenden mit dem internationalen Freizeichen DENPIDAZON₍ bezeichnet) im Gegensatz zu Literaturangaben (G. Hallmann et al., Chem.Ber. 90 (1957), 537-542) aufgrund des NMH-Spektrums (Deuterochloroform) zu g^g₂^A §X^B ₃ ¹,2-Diphenyl-3,6-dioxo-4-It has been shown that the reaction product obtained by the process of German patent 1 031 309 au3 caproic acid-N, I, ^TI -diphenylhydrazide and oxalic acid diethyl ester (in the following with the international free character DENPIDAZON ₍ denoted) in contrast to literature data (G. Hallmann et al., Chem. Ber. 90 (1957), 537-542) based on the LMWH spectrum (deuterochloroform) to g ^ g ₂ ^ A §X ^B ₃ ¹ , 2-diphenyl-3,6-dioxo-4-

BAD OFHQINALBAD OFHQINAL

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hydroxy-5-n-butyl-tetrahydropyridaziri der Formel I, und lediglich zu ca. 20 ^cß> in der desinotropen Ketoform als 1,2-Diphenyl-3,4,G~trioxo-5-n-butyl-hexahydropyridazin der I'onnel II vorliegt.hydroxy-5-n-butyl-tetrahydropyridazine of the formula I, and only about 20 ^c ß> in the desinotropic keto form as 1,2-diphenyl-3,4, G ~ trioxo-5-n-butyl-hexahydropyridazine of the I 'onnel II is available.

0--H0 - H

I 80 $ DENPIDAZOIiI $ 80 DENPIDAZOIi

II 20 $> II $ 20>

V/endet man da3 in der deutschen Patentschrift 1 031 beschriebene Verfahren zur Herstellung von I)EMPIl)AZON im technischen Maßstab an, so treten bei der Aufarbeitung dea Reaktionsgemisches beträchtliche Schwierigkeiten auf, und das Endprodukt wird in schlechter Ausbeute und geringer Reinheit erhalten. Die schlechte Ausbeute und geringe Reinheit sind dabei vor allem darauf zurückzuführen, daß sich der Oxalaäureesterüber-schuö, der für die Bildung von DENPIDAZON in befriedigender' Ausbeute unbedingt erforderlich ist (bei einem Molverhältnis Capronsäure-N,N'-diphenylhydrazid:Oxalsäurediäthyleater =1:1 beträgt die Ausbeute an DENPIDAZON im Reaktionsgemisch 20 °/>, bei dem Molverhältnis 1:2 50 bisIf one ends the process described in German Patent 1,031 for the preparation of I) EMPII) AZON on an industrial scale, considerable difficulties arise in working up the reaction mixture, and the end product is obtained in poor yield and low purity. The poor yield and low purity are mainly due to the fact that the excess oxalate, which is absolutely necessary for the formation of DENPIDAZONE in a satisfactory yield (with a molar ratio of caproic acid-N, N'-diphenylhydrazide: oxalic acid diethyl ether = 1: 1, the yield of DENPIDAZON in the reaction mixture is 20 ° />, with a molar ratio of 1: 2 50 to

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BAD ORtGJNALBAD ORtGJNAL

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60 $), nicht durch Destillation aus dem Reaktionsurodukt entfernen läßt, da bei den dafür erforderlichen Temperaturen Zersetzung eintritt. Vielmehr bleibt der Oxalsäureester in dem ebenfalls nicht vollständig entfernbaren organischen Lösungsmittel gelöst und wird durch die Alkalität der nach dem Versetzen de3 Reaktionsgemisches mit V/asser erhältlichen Lösung des Natriumsalzes von DENPIDAZON (pH = 9) unter Bildung von schwerlöslichem Dinatriumoxalat verseift, wodurch Aufarbeitung und Phasentrennung außerordentlich erschwert werden. Durch den mit der Verseifung gekoppelten Alkaliverbrauch wird der pH-V/ert der wäßrigen Lösung allmählich von pH 9 auf pH 7 reduziert, wodurch in zunehmendem Maße DENPIDAZON aus dem Natriumsalz freigesetzt wird und in die organische Phase übergeht. Eine weitgehend quantitative Extraktion von DENPIDAZON durch Alkali ist erst dann möglich, wenn der Oxalsäureester vollständig verseift ist. Ein Überschuß von Alkali bewirkt aber eine weitere Ausbeuteverminderung und die Bildung von Nebenprodukten. Bei einem pH-Wert >9 erleidet nämlich das DiSNPIDAZON in wäßriger Lösung eine der Benzilsäureumlagerung analoge Ringverengung unter Bildung von 1,2-Diphenyl-4-n-butyl-pyrazolon~(5)-carbonsäure-(3). Dieses Umlagerungsprodukt bildet ein unerwünschtes und schwer zu entfernendes Beiprodukt des nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 031 309 hergestellten DENPIDAZON-Rohproduktes (Gehalt an De)NPIDAZON <94 1°). Als weitere Verunreinigimgen wurden Hydrazobenzol, Azobenzol und Oxalsäuredianilid identifiziert.60 $), cannot be removed from the reaction product by distillation, since decomposition occurs at the temperatures required for this. Rather, the oxalic acid ester remains dissolved in the organic solvent, which is also not completely removable, and is saponified by the alkalinity of the solution of the sodium salt of DENPIDAZON (pH = 9), which is available after adding the reaction mixture with water, with the formation of sparingly soluble disodium oxalate, which leads to workup and phase separation become extremely difficult. Due to the alkali consumption coupled with the saponification, the pH value of the aqueous solution is gradually reduced from pH 9 to pH 7, as a result of which DENPIDAZONE is increasingly released from the sodium salt and passes into the organic phase. A largely quantitative extraction of DENPIDAZON by alkali is only possible when the oxalic acid ester has been completely saponified. However, an excess of alkali causes a further reduction in yield and the formation of by-products. At a pH value> 9, the DiSNPIDAZONE in aqueous solution suffers a ring narrowing analogous to the benzilic acid rearrangement with the formation of 1,2-diphenyl-4-n-butyl-pyrazolone (5) -carboxylic acid- (3). This rearrangement product forms an undesirable by-product, which is difficult to remove, of the DENPIDAZONE crude product (content of De) NPIDAZONE <94 °) prepared by the process of German patent specification 1,031,309. Hydrazobenzene, azobenzene and oxalic acid dianilide were identified as further impurities.

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von DENPIDAZON, welches auch im technischen Maßstab sehr gute Ausbeuten und ein reines Produkt liefert (Gehalt des Rohproduktes an DENPIIiAZON >99 #, Fp: 131-135°C).The present invention relates to a process for the production of DENPIDAZON, which also gives very good yields on an industrial scale and a pure product (content of the crude product DENPIIiAZON> 99 #, m.p .: 131-135 ° C).

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Gapronsäure-N,N'-diphenylhydrazid mit der ewei- bis vierfachen, vorzugsweise dreifachen, molaren Menge an Oxalsäuredialkylester in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, den während der Kondensation sich bildenden Alkohol kontinuierlich als Azeotrop zusammen mit einem Teil des Lösungsmittels abdestilliert und nach beendeter Reaktion ohne vorhergehendes Abdestillieren des verbleibenden Lösungsmittels den Überschuß an Oxalester mit Ammoniak in Oxalsäurediamid überführt.The process is characterized in that Gaproic acid-N, N'-diphenylhydrazide with the ewei- to four times, preferably three times, the molar amount of dialkyl oxalate in the presence of alkaline Reacts condensing agent in an inert organic solvent during the condensation forming alcohol is continuously distilled off as an azeotrope together with part of the solvent and after the reaction has ended, without prior distilling off the remaining solvent Excess oxalate converted into oxalic acid diamide with ammonia.

Durch die kontinuierliche azeotrope Abdestillation des bei der Umsetzung von Capronsäure-N,N'-diphenylhydrazid mit Oxalsäuredialkylester (zum Beispiel Oxalsäurediäthylester) sich bildenden Alkohols (zum Beispiel Äthanol) wird die Gleichgewichtslage zugunsten von DENPIDAZON verschoben und die Alkoholyue des Capronsäure-NjN'-diphenylhydrazids zu Hydrazobenzol verhindert. Dadurch lassen sich die nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 031 309 imThrough the continuous azeotropic distillation of the in the conversion of caproic acid-N, N'-diphenylhydrazide with dialkyl oxalate (for example diethyl oxalate) forming alcohol (for Example ethanol) the equilibrium position is in favor moved by DENPIDAZON and the alcohol of caproic acid-NjN'-diphenylhydrazide to hydrazobenzene prevented. This allows the according to the method of German patent specification 1 031 309 im

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Heaktionsprodukt auftretenden Verunreinigungen Hydrazobenzol, Azobenzol (aus Hydrazobenzol durch Disproportionierung entstanden) und Oxalsäuredianilid (durch. Umsetzung des bei der Disproportionierung des Hydrazobenzols entstandenen Anilins mit Oxalsäuredialkylester entstanden ) vermeiden.Impurities occurring as a result of the reaction Hydrazobenzene, azobenzene (formed from hydrazobenzene by disproportionation) and oxalic acid dianilide (by. Reaction of the aniline formed during the disproportionation of the hydrazobenzene with Oxalic acid dialkyl ester formed).

Die Überführung des überschüssigen Oxalsäureesters in Oxalsäurediamid erfolgt Vorzugsv/eise durch Zugabe von konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung zum Reaktionsgemisch. Dabei hat sich überraschenderweise gezeigt, daß sich aus dem Oxalsäureester das leicht abtrennbare Oxalsäurediamid bildet, ohne daß dabei das DENPIDAZON zu 1 ,a-Diphenyl-zj-n-butyl-pyrazolon-(5)-carbonsäure-(3) umgelagert wird. Dadurch werden die im Verfahren nach der deutschen Patentschrift 1 031 309 auftretenden Schwierigkeiten, die zu einer schlechten Ausbeute und einem stark verunreinigten Produkt führen, vermieden. Nach der Abtrennung des in organischem Lösungsmittel und Wasser unlöslichen Oxalsäurediamids durch Filtration kann das DENPIDAZON durch Ansäuern der wäßrigen Phase (Lösung des Natriumsalzes) ausgefällt werden,The excess oxalic acid ester is preferably converted into oxalic acid diamide by addition of concentrated aqueous ammonia solution to the reaction mixture. It has surprisingly has shown that the easily separable oxalic acid diamide is formed from the oxalic acid ester without this the DENPIDAZONE to 1, a-Diphenyl-zj-n-butyl-pyrazolon- (5) -carboxylic acid- (3) is relocated. Thereby the in the procedure according to the German patent specification 1,031,309 encountered difficulties, resulting in a poor yield and a highly contaminated Lead product, avoided. After the separation of the organic solvent and water insoluble Oxalic acid diamide can be filtered through the DENPIDAZON by acidifying the aqueous phase (solution of the sodium salt) to be precipitated,

Als Oxalsäuredialkylester können Ester der Oxalsäure mit nie.deren Alkoholen bis zu 7 O-Atomen, vorzugsweise der Oxalsäurediäthylester, verwendet werden.Oxalic acid dialkyl esters can be esters of oxalic acid with never.deren alcohols up to 7 O atoms, preferably the diethyl oxalate can be used.

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Als inerte Lösungsmittel kommen mit V/asser nicht mischbare organische lösungsmittel, wie höher siedende Äther, zinn Beispiel Di-n-propyl-äther, cyclische Kohlenwasserstoffe, sum Beispiel. Methyl-A cyclohexan, und vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Bensol oder Xylole oder insbesondere Toluol, in Präge. Das Verdünnungsverhältnis von Capronsäure-N,N'-diphenylhydrazid zu Lösungsmittel beträgt vorzugsweise 1:5 bis 1:6.Organic solvents that are not miscible with water, such as higher, are used as inert solvents boiling ethers, tin example di-n-propyl-ether, cyclic hydrocarbons, for example. Methyl-A cyclohexane, and preferably aromatic hydrocarbons, for example bensol or xylenes or especially toluene, in embossing. The dilution ratio from caproic acid-N, N'-diphenylhydrazide to solvent is preferably 1: 5 to 1: 6.

Als alkalische Kondensationsrnittel kommen Alkalihydride und vorzugsv/eise Alkalialkoliolate in Präge. Besonders bevorzugt ist dabei Natriummethylat, das auch als in Toluol lösliches 1:1 Addukt mit Qxal-3äurediäthylester verwendet werden kann.Alkali hydrides and preferably alkali alkali coliolates are used as alkaline condensation agents. Sodium methylate, which is also soluble in toluene as a 1: 1 adduct with Qxal-3 acid diethyl ester, is particularly preferred can be used.

Vorzugsweise, vor allem bei größeren Ansätzen, wird das Kondensationsmittel, zum Beispiel eine gerührte Suspension von Natriummethylat in Toluol oder eine Lösung des 1:1 Adduktes von Natriuinmethylat-Oxalsäurediäthylester in Toluol, innerhalb 1,5 bis 2 Stunden zu einer Lösung von Capronsäure-Ν,Ν¹-diphenylhydrazid und Oxalsäureester im organischen Lösungsmittel kontinuierlich zugegeben und gleichzeitig der bei der Kondensation entstehende Alkohol zusammen mit einem Teil des Lösungsmittels' azeotrop abdestilliert. Nach dem Eintragen des Kondensationsmittels wird das Reaktionsgemisch noch ca. bis 4 Stunden erhitzt, wobei* die Siedetemperatur vomPreferably, especially with larger batches, the condensation agent, for example a stirred suspension of sodium methylate in toluene or a solution of the 1: 1 adduct of sodium methylate-oxalic acid diethyl ester in toluene, becomes a solution of caproic acid Ν within 1.5 to 2 hours , Ν ¹ -diphenylhydrazide and oxalic acid ester in the organic solvent are added continuously and at the same time the alcohol formed during the condensation is azeotropically distilled off together with part of the solvent. After the condensation agent has been introduced, the reaction mixture is heated for another approx. Up to 4 hours, with * the boiling temperature from

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Siedepukt des Azeotrops zu dem des reinen Lösungsmittels ansteigt und damit das Ende der Reaktion anzeigt.Boiling point of the azeotrope to that of the pure solvent increases and thus indicates the end of the reaction.

In den nachstehenden Beispielen v/ird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.In the examples below, the inventive Procedure explained in more detail.

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example 1

In einen 500-1-Rührkessel werden 20 kg Capronsäure-N,N'-diphenylhydrazid, 19»6 kg Oxalsäurediäthylester und 85 Liter Toluol (trocken) gegeben und bei einer Temperatur von 135°C etwa 4 1 Toluol abdestilliert. Man senkt die Temperatur auf 125⁰C und gibt unter intensivem Rühren innerhalb von 2 Stunden möglichst gleichmäßig eine frisch bereitete Lösung des ΝαίτΐμΕΐιηθΐηνίΏ.ΐ-Oxalsäurediäthylester-Adduktes (4,2 kg Natriummethylat werden langsam in eine auf 15°C gekühlte Mischung von 11,6 kg Oxalsäurediäthylester und 3,5 Liter Toluol (trocken) eingetragen) zu, wobei gleichzeitig der bei der Umsetzung entstandene Alkohol als binäres Gemisch Toluol/Äthanol bzw. Methanol (Sdp.: 77°0) abdestilliert wird. Nach beendeter Adduktzugabe soll die Menge des Destillates etwa 36 Liter betragen. Man rührt unter langsamer Steigerung der Temperatur auf 130 bis 135 C noch 3,5 Stunden nach und destilliert während dieser Zeit unter Beibehaltung einer möglichst gleichmäßigen Destillationsgeschwindigkeit nochmals etwa 20 Liter Lösungsmittel ab. Die Dampftemperatur steigt dabei bis zum Siedepunkt des Toluols (110⁰O) an. Das abdestillierte Lösungsmittel wird während dieser Reaktionsphase jedoch laufend durch Zugabe der entsprechenden Menge an Toluol (trocken) ersetzt, so daß die Flüssigkeitsmenge konstant bleibt. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch unter Rühren über Nacht abkühlen.20 kg of caproic acid-N, N'-diphenylhydrazide, 19-6 kg of oxalic acid diethyl ester and 85 liters of toluene (dry) are placed in a 500-1 stirred kettle, and about 4 liters of toluene are distilled off at a temperature of 135.degree. Lowering the temperature to 125 ⁰ C. and with vigorous stirring within 2 hours as uniformly as possible a freshly prepared solution of the ΝαίτΐμΕΐιηθΐηνίΏ.ΐ-Oxalsäurediäthylester adduct (4.2 kg of sodium methylate are slowly into a cooled to 15 ° C mixture of 11 6 kg of diethyl oxalate and 3.5 liters of toluene (dry) added), while at the same time the alcohol formed during the reaction is distilled off as a binary mixture of toluene / ethanol or methanol (boiling point: 77 ° 0). When the adduct has been added, the amount of distillate should be around 36 liters. The mixture is stirred for a further 3.5 hours while slowly increasing the temperature to 130 to 135 ° C. and another 20 liters of solvent are distilled off during this time while maintaining the most uniform possible distillation rate. The steam temperature rises to the boiling point of toluene (110 ⁰ O). The distilled solvent is continuously replaced during this reaction phase by adding the appropriate amount of toluene (dry) so that the amount of liquid remains constant. The reaction mixture is then allowed to cool overnight while stirring.

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— Q _- Q _

In das auf 20 bis 3O⁰O abgekühlte Reaktionsgemisch werden unter Rühren innerhalb von 30 Minuten 20 1 einer konzentrierten wässerigen Ammoniaklösung (25 folg) gegeben, 20 Minuten nachgerührt und anschließend nacheinander 30 kg Eis, 70 Liter Wasser (enthärtet) und 0,6 Liter Natronlauge (30 °'oig) eingetragen. Nachdem das Natriumsalz des I)SIiPIMZON vollständig in Lösung gegangen ist (Rührzeit etwa 30 bis 45 Minuten), schaltet man das Rührwerk aus, läßt zur Phasentrennung 1 Stunde absetzen und trennt vom ausgefällten Oxalsäurediamid (Ausbeute: 5,4 bis 6 kg) ab. Die Toluolphase und die wässerige Phase des Filtrats (Gesamtvolumen etwa 240 Liter) werden anschliessend getrennt, die Toluolphase nochmals 40 Minuten mit 50 Liter 2n Ammoniaklösung ausgerührt und nach der erneuten Phasentrennung die beiden wässerigen Phasen vereinigt. Man gibt zur wässerigen Phase bei 20 bis 30 G 2 kg pulverisierte Aktivkohle und 1,2 kg Kieselgur (eisenfrei) zu, rührt noch 15 Minuten aus und saugt ab. 20 l of a concentrated aqueous ammonia solution (25 followings) are added to the reaction mixture cooled to 20 to 30 ⁰ O over the course of 30 minutes with stirring, followed by stirring for 20 minutes and then successively 30 kg of ice, 70 liters of water (softened) and 0.6 liters Sodium hydroxide solution (30 ° 'oig) entered. After the sodium salt of I) SIiPIMZON has completely dissolved (stirring time about 30 to 45 minutes), the stirrer is switched off, the phases are allowed to settle for 1 hour and the oxalic acid diamide which has precipitated is separated off (yield: 5.4 to 6 kg). The toluene phase and the aqueous phase of the filtrate (total volume about 240 liters) are then separated, the toluene phase is stirred for another 40 minutes with 50 liters of 2N ammonia solution and, after the renewed phase separation, the two aqueous phases are combined. 2 kg of powdered activated carbon and 1.2 kg of kieselguhr (iron-free) are added to the aqueous phase at 20 to 30 G, the mixture is stirred for a further 15 minutes and filtered off with suction.

Das Filtrat wird anschließend auf 60 bis 65⁰C erhitzt und während des Weiterheizens auf eine Temperatur von 75 bis 78⁰C die bis zur beginnenden Trübung benötigte Menge (34 bis 44 Liter) 1n Salzsäure unter Rühren zugegeben. Beim Trübungspunkt zeigt die Lösung einen charakteristischen, farbig-schillernden Oberflächenfilm. Man gibt dann bei 75 bis 80⁰C eine Kristallsuspension von DENPIDAZON als Impfkristalle zu, gibt dann weiter bis zu einem pH-Wert von 5 bis 6 langsam 40 bis 60 Liter 5 ?£iger Salzsäure zu und säuert anschließend durch Zugabe von 10 folger Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 an.The filtrate is then heated to 60 to 65 ⁰ C 1N hydrochloric acid was added during the further heating to a temperature of 75-78 ⁰ C, the amount to incipient turbidity required (34 to 44 liters) with stirring. At the cloud point, the solution shows a characteristic, colored, iridescent surface film. Are then added at 75 to 80 ⁰ C a crystal suspension of DENPIDAZON as seed crystals to, then passes to a pH 5-6 slowly 40 to 60 liters of 5? £ hydrochloric acid and it is then acidified by adding 10 follower hydrochloric acid up to a pH of 2.

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Das in langen Nadeln ausgefällte DENPIDAZON wird sofort bei 75 bis 8O⁰G heiß abgesaugt, der Filterrückstand ni't enthärtetem Wasser neutral gewaschen und im "Vakuum bei 80⁰C getrocknet. Ausbeute: 14,8 kg (62,5 % d.Th.) DENPIEAZON vom Pp.: 131 bis 133°C. Das erhaltene Produkt zeigt im Dünnschi chtchromatograiam (Kieselgel neutral GE¹OC^ nach Stahl, Cyclohexan/Chloroform/Eisessig = 4/5/1) neben dem Fleck des DENPIDAZON keine Verunreinigungen an 1,2-Diphenyl-4-n-butyl-pyrazolon-(5)-carbonsäure-(3), Hydrazobenzol, Azobenzol und Oxalsäuredianilid. The precipitated in long needles DENPIDAZON is immediately filtered hot with suction at 75 to 8O ⁰ G, the filter residue is washed neutral ni't softened water and in the "vacuum at 80 ⁰ C. Yield:. 14.8 kg (62.5% d.Th .) DENPIEAZON from Pp .: 131 to 133 ° C. the obtained product shows in the small ski chtchromatograiam (silica gel neutral GE OC ^ ¹ for steel, cyclohexane / chloroform / glacial acetic acid = 4/5/1) no impurities in addition to the spot of the DENPIDAZON to 1,2-Diphenyl-4-n-butyl-pyrazolone- (5) -carboxylic acid- (3), hydrazobenzene, azobenzene and oxalic acid dianilide.

Example 2

In einen 500-1-Rührkessel werden 20 kg Capronsäure-Ν,Ν'-diphenylhydrazid, 31,2 kg Oxalsäurediäthylester und 84|5 Liter Toluol (trocken) gegeben und bei einer Temperatur von 135°O etwa 4 1 Toluol abdestilliert. Man senkt die Temperatur auf 125°C und gibt unter intensivem Rühren innerhalb von 2 Stunden portionsweise eine gerührte Suspension von 4,2 kg Natriummethylat in 34 Liter Toluol (trocken) in kleinen Anteilen zu. Während der Zugabe der Natriummethylat-Toluol3uspension wird gleichzeitig der bei der Umsetzung entstandene Alkohol als binäres Gemisch Toluol/ Äthanol bzw. Methanol (Sdp.: 77°C) abdestilliert. Nach beendeter Zugabe des Kondensationsmittels soll die Menge des Destillates etwa 36 Liter betragen. Man rührt unter langsamer Steigerung der Temperatur auf 130 bis 135⁰C noch 3,5 Stunden nach und destilliert während dieser20 kg of caproic acid-Ν, Ν'-diphenylhydrazide, 31.2 kg of oxalic acid diethyl ester and 84.5 liters of toluene (dry) are placed in a 500-1 stirred kettle and about 4 liters of toluene are distilled off at a temperature of 135.degree. The temperature is lowered to 125 ° C. and, while stirring vigorously, a stirred suspension of 4.2 kg of sodium methylate in 34 liters of toluene (dry) is added in small portions over the course of 2 hours. During the addition of the sodium methylate-toluene suspension, the alcohol formed during the reaction is distilled off as a binary mixture of toluene / ethanol or methanol (boiling point: 77 ° C). When the addition of the condensing agent is complete, the amount of distillate should be about 36 liters. The mixture is stirred for a further 3.5 hours while slowly increasing the temperature to 130 to 135 ^° C. and during this time the mixture is distilled

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Zeit unter Beibehaltung einer möglichst gleichmäßigen Destillationsgeschwindigkeit nochmals etwa 20 Liter Lösungsmittel ab. Die Dampftemperatur steigt dabei bis zum Siedepunkt des Toluols (110⁰G) an. Das abdestillierte Lösungsmittel wird während dieser Reaktionsphase jedoch laufend durch Zugabe der entsprechenden Menge an Toluol (trocken) ersetzt, so daß die Flüssigkeitsmenge konstant bleibt. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch unter Rühren über Nacht abkühlen.Time, while maintaining as uniform a distillation rate as possible, again about 20 liters of solvent. The steam temperature rises to the boiling point of toluene (110 ⁰ G). The distilled solvent is continuously replaced during this reaction phase by adding the appropriate amount of toluene (dry) so that the amount of liquid remains constant. The reaction mixture is then allowed to cool overnight while stirring.

Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Ausbeute: 14,6 kg (61,5 # d.Th.) DENPIDAZOIi vom Fp.: 131 bis 133 C. Das erhaltene Produkt zeigt im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel neutral GFpc-, nach Stahl, Cyclohexan/Chloroform/Eisessig = 4/5/1) neben dem Fleck des DENPIDAZON keine Verunreinigungen an 1,2-Diphenyl-4-n-butyl-pyrazolon-(5)-carbonsäure-(3), Hydrazobenzol, Azobenzol und Oxalsäuredianilid.Working up is carried out as described in Example 1. Yield: 14.6 kg (61.5% of theory) DENPIDAZOIi of melting point: 131 to 133 C. The product obtained shows in the thin layer chromatogram (Silica gel neutral GFpc-, according to Steel, cyclohexane / chloroform / glacial acetic acid = 4/5/1) besides the stain of the DENPIDAZON no contamination of 1,2-diphenyl-4-n-butyl-pyrazolon- (5) -carboxylic acid- (3), Hydrazobenzene, azobenzene and oxalic acid dianilide.

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Claims

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Claims

Process for the preparation of 1,2-diphenyl-3,6-dioxo-4-hydroxy-5-n-butyl-tetrahydropyridazine, characterized in that caproic acid-N, N'-diphenylhydrazide with the two to four times the molar amount of dialkyl oxalate in the presence of alkaline Reacts condensation agent in an inert organic solvent during the Condensation forming alcohol continuously as an azeotrope together with a part of the solvent is distilled off and, after the reaction has ended, without prior distillation of the remaining solvent, the excess of oxalate with ammonia in oxalic acid diamide convicted.

2. The method according to claim 1, characterized in that that the oxalic acid diethyl ester is used as the oxalic acid dialkyl ester.

3. The method according to any one of claims 1 or 2, characterized in that the alkaline Condensing agent an alkali metal alkoliolate is used.

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4. The method according to claim 3, characterized in that that the alkali metal alcoholate used is sodium methylate or the 1: 1 adduct of sodium methylate used with diethyl oxalate.

5. The method according to claim 4, characterized in that a suspension of sodium methylate in toluene or a solution of the 1: 1 adduct of sodium methylate-oxalic acid diethyl ester in toluene to a solution of caproic acid-N, IF ^f -diphenylhydrazide and oxalic acid dialkyl ester organic solvent is continuously added and at the same time the alcohol formed during the condensation is distilled off azeotropically together with part of the solvent.

6. The method according to any one of claims 1 to 5 »characterized in that the inert organic solvent toluene is used.

7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the excess oxalic acid dialkyl ester by adding a concentrated aqueous ammonia solution to the ^; Reaction mixture converted into oxalic acid diamide.

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66 DT October 1971 - 14 -

8 - The method ispielen in the B _e 1 and 2 described for the preparation of 1,2-diphenyl-A-3, o-dioxo - ^ - hydroxy-Sn-butyl-tetrahydro-

pyridazine.

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