DE2153902A1

DE2153902A1 - ANTIMICROBIALLY EFFECTIVE NITROFURA DERIVATIVES AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME

Info

Publication number: DE2153902A1
Application number: DE2153902A
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr Phil Berger; Rudi Dr Phil Gall; Harmut Dr Rer Nat Merdes; Winfriede Dr Med Sauer; Kurt Dr Ing Stach; Wolfgang Dr Med Voemel
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1971-10-29
Filing date: 1971-10-29
Publication date: 1973-05-03
Also published as: NL7214621A; ES407933A2; HU164715B; ATA61774A; ZA727504B; FR2158313A2; SU509235A3; AR197054A1; AR197008A1; AT327882B; SU511006A3; ATA61874A; AR197055A1; AT320628B; GB1348088A; JPS4852769A; AT327883B; IL40639A0; PL82632B1; AU4827772A

Description

ßOEIIRlNGER MANNHEIM GMBH .1696 cßOEIIRLNGER MANNHEIM GMBH .1696 c

Antimikrobiell wirksame Nitrofuran-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben.Antimicrobial Nitrofuran Derivatives and Processes for Manufacture of the same.

Zusatz zur Patentanmeldung Aktenzeichen P 20 30 218.5Addition to the patent application file number P 20 30 218.5

Gegenstand der Hauptanmeldung sind Nitrofuran-Derivate der allgemeinen Formel I,The main application relates to nitrofuran derivatives in general Formula I,

B - -Het-(H) -"* N = C-N-R,B - -Het- (H) - "* N = C-N-R,

In welcher der mit "ilejb" bezeichnete Formelteil aromatischen Charakter aufweist, der gegebenenfalls mit niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylriiercapto-y.-Alky-lamino-j! Halogen-, Hydroxy-, Azido- oder Cyanogruppen substituiert ist und entwederIn which the part of the formula labeled "ilejb" is aromatic Has character which, if appropriate, with lower alkyl, alkoxy, Alkylriiercapto-y.-Alky-lamino-j! Halogen, hydroxy, Azido or cyano groups is substituted and either

•c^ einen Fünfring mit swei oder drei Heteroatomen, ... .jedoch mindestens einem Stickstoffatom oder• c ^ a five-membered ring with two or three heteroatoms, ... .but at least one nitrogen atom or

einen Sechsring mit ein bis drei Stickstoffatomen odera six-membered ring with one to three nitrogen atoms or

γ) . eine bicyclische Verbindung, in welcher zwei der unter et) und ß) beschriebenen Ringe so kondensiert sind, daß .sie ein Stickstoffatom gemeinsam haben, darstellt,γ). a bicyclic compound in which two of the rings described under et) and ß) are condensed in such a way that they share a nitrogen atom have, represents,

v/obei B mit einem in #») -Stellung zu einem Ringstickstoffatora befindlichen Kohlenstoffatom und der rechte Formelteil mit einem anderen "s.ubstituierbaren Kohlenstoffatom vcn "Het" verbunden ist,v / obei B with a in # ») position to a ring nitrogenatora located carbon atom and the right part of the formula with another "see substitutable carbon atom vcn "Het" is connected,

Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, iw die Zahlen 0 oder 1,Y is an oxygen or sulfur atom, iw the numbers 0 or 1,

X Wasserstoff, eine niedero Alkylgruppe odar oine nicclore ■Acylgruppo, 'X is hydrogen, a lower alkyl group or a nicclore ■ acyl group, '

309818/1178309818/1178

»AD“AD

B ein Bindestrich, wobei für den Fall, daß m die Zahl 1 bedeutet, B auch eine Vinylgruppe sein kann und R, R, und R₂ Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkylmercaptoalkylgruppe, wobei zwei der Reste R, R, und R^ zusammen mit dem N-Atom auch einen aliphatischen 5- oder 6~Ring bilden können, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 weitere Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann, bedeuten,B is a hyphen, where, in the event that m is the number 1, B can also be a vinyl group and R, R, and R _{2 are} hydrogen or a lower alkyl, alkoxyalkyl or alkylmercaptoalkyl group, two of the radicals R, R, and R ^ together with the N atom can also form an aliphatic 5- or 6-ring, which can optionally be interrupted by 1 or 2 further heteroatoms, such as oxygen, sulfur or nitrogen,

deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung •derselben, sowie deren Verwendung zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Arzneimitteln. . -their pharmacologically acceptable salts, processes for their production • the same, as well as their use for the production of antimicrobial drugs. . -

Es wurde nun in Ausgestaltung des Erfindungsgedankens der Hauptanmeldung gefunden, daß auch Verbindungen der Formel I¹ eine überraschend gute Harnwirksamkeit aufweisen und deshalb insbesondere zur Behandlung von Harnwegsinfekten geeignet sind.In an embodiment of the inventive concept of the main application, it has now been found that compounds of the formula I ^{1 also have} a surprisingly good urinary activity and are therefore particularly suitable for the treatment of urinary tract infections.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach NitrofuranDerivate der allgemeinen Formel I *, The present invention accordingly relates to nitrofuran derivatives of the general formula I * ,

in der X ein Sauerstoff oder Schwefelatom, Het ein Triazolopyridazinoder Thiadiazolsystem und R eine Dialkylaminogruppe, acylierte Aminogruppe, acylierte Aminoalkylaminogruppe, Carbalkoxyalkylaminogruppe, Horpholxnogrtappe oder in 4-Stellung durch Hydroxyl, Alkyl oder Hydroxyalkyl substituierte Cycloalkylamino-, Piperidino oder Piperazinylgruppe darstellt,in which X is an oxygen or sulfur atom, Het is a triazolopyridazine or Thiadiazole system and R is a dialkylamino group, acylated amino group, acylated aminoalkylamino group, Carbalkoxyalkylamino group, Horpholxnogrtappe or substituted in the 4-position by hydroxyl, alkyl or hydroxyalkyl Cycloalkylamino, piperidino or piperazinyl group represents

sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.and their pharmacologically acceptable salts.

• -Av • -Av

178178

Die erfindungsgemäßen Verbindungen I¹ werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II,The compounds I ¹ according to the invention are prepared by using compounds of the general formula II,

' (II)'(II)

Het—N = CH-O-R₁ Het-N = CH-OR ₁

in welcher X und Het die obengenannte Bedeutung haben und R, eine niedere Alkylgruppe bedeutet, bzw. deren Salze mit Verbindungen "H - R, in welcher R die obengenannte Bedeutung hat,in which X and Het have the abovementioned meaning and R, denotes a lower alkyl group, or their salts with compounds "H - R, in which R has the meaning given above,

■ umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen I¹ d ■ converts and, if desired, the compounds obtained I ¹ d

■ in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt oder die Gruppe R in an sich bekannter Weise verändert. ■ converted into their pharmacologically acceptable salts or the group R changed in a manner known per se.

Die Verbindungen II lassen sich mit H-R vorteilhaft in Alkohol oder Dioxan unter Erwärmung umsetzen. In manchen Fällen kann die Reaktivität der Verbindungen II dadurch gesteigert werden, daß man diese vor der Umsetzung in entsprechendsAdditionssalze von -Minöralsäuren, z.B. in die Hydrochloride, überführt.The compounds II can advantageously be reacted with H-R in alcohol or dioxane with heating. In some cases the The reactivity of the compounds II can be increased by converting them into corresponding addition salts of -Minoral acids, e.g. converted into the hydrochloride.

Wenn die Gruppe R eine Acylamino- oder cycloalkylaminogruppe darstellt'/ dann kann diese nach der Herstellung des Grundgerüsts mit üblichen Acelierungsverfahren, z.B. mit Säureanhydriden oder Isocyanaten, bzw. Alkylierungsverfahren, z.B. mit Alkylhalogeniden, ™ aus einer Aminogruppe hergestellt werden.If the group R represents an acylamino or cycloalkylamino group, then this can be produced from an amino group after the basic structure has been prepared using customary acelation processes, for example with acid anhydrides or isocyanates, or alkylation processes, for example with alkyl halides.

Die als Ausgangsprodukt verwendeten Verbindungen II erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel III,The compounds II used as starting material are obtained by reacting compounds of the formula III,

j] (in)j] (in)

Het—NHet — N

in der X und Het die oben angegebene Bedeutung haben,in which X and Het have the meaning given above,

mit entsprechenden Orthoestern oder durch Umsetzung entsprechender η5orfercr rarbonylderivate (wio ζ.B. N-Acetylderivate) mit Trialkoxon i umί 3 u^r aboraten.aboraten with corresponding orthoesters or by reacting corresponding η5orfercr carbonyl derivatives (wio ζ .B. N-acetyl derivatives) with trialkoxon i umί 3 u ^ r.

30981S/117Ö30981S / 117Ö

Man stellt die-pharmakologisch vertraglichen Salze beispielsweise durch Neutralisation der basischen Verbindungen der Formel I¹ mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren her. Hierzu eignen ι sich z. B. Salzsäure/ Schwefelsäure/ Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure. Essigsäure/'Milchsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure/ .Maleinsäure; Bernsteinsäure oder Alkylsulfonsäuren.The pharmacologically acceptable salts are prepared, for example, by neutralizing the basic compounds of the formula I ¹ with non-toxic inorganic or organic acids. For this purpose, z. B. hydrochloric acid / sulfuric acid / phosphoric acid, hydrobromic acid. Acetic acid / lactic acid, citric acid, oxalic acid, malic acid, salicylic acid, malonic acid / maleic acid; Succinic acid or alkyl sulfonic acids.

Die Substanzen Γ können in flüssiger oder* fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/ ,oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. .Tartrat- oder • Borat-Puffer, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie A'thylendiamintetraessigsäure) , hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose/ Mannit/ Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure) Gelatine, Agar-Agar, Calcium phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen I¹ auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden; sie werden dazu z. B. mit pulverförmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Salbengrundlagen vermischt·The substances Γ can be administered orally and parenterally in liquid or solid form. The injection medium used is preferably water which contains the stabilizers, solubilizers and / or buffers customary for injection solutions. Such additives are, for example, tartrate or borate buffers, ethanol, dimethyl sulfoxide, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity regulation. Solid carriers are e.g. B. starch, lactose / mannitol / methyl cellulose, talc, highly dispersed silica, higher molecular weight fatty acids (such as stearic acid) gelatin, agar agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats or solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycols). Preparations suitable for oral administration can, if desired, contain flavorings and sweeteners. For external use, the substances I ¹ according to the invention can also be used in the form of powders and ointments; they are z. B. mixed with powdery, physiologically compatible diluents or conventional ointment bases

In den folgenden Beispielen werden die neuen Substanzen und die erfindungsgemäßen Verfahren zu deren Herstellung näher erläutert: ' , . . ; .In the following examples, the new substances and the processes according to the invention for their preparation are explained in more detail explains: ',. . ; .

_Λ « _{Λ A} - »AD ORIGINAL _Λ « _{Λ A} -» AD ORIGINAL

309818/1 178309818/1 178

example 1

3- (5-Witro--2 -furyl) -6- (carbaethoxyroethylamino-mothylen) -arainos-bria ν, ο 1 ο [4 _τ 3-bj pyridasin 3- (5-Wi tro - 2 -fury l) -6 - (carbaeth oxyroeth ylamino-mothylen) -araino s-bria ν, ο 1 ο [4 _τ 3-bj pyrid asin

O,6 g rohes 3-(5-Nitro-2-furyl)-ö-aethoxymethylenamino-s-triazolo{4_r3-b_pyridazin in 12 ml heißem Dioxan gelöst, versetzt man un.ter Rühren bei 50 - 60°C mit 0, 3 ml Aminoessigsäursii-chyl-ester, läßt 15 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren, saugt dann das angefallene feste Produkt ab, wäscht es mit Dio::ar> und Äther und kristallisiert es (0, 62 g) aus 8 ml einer Mischung von 80 % Dioxan und 20 % Dimethylformamid unter Verwendung von Aktivkohle um, wobei 0,46 g der gewünschten, lichtempfindlichen Substanz vom Fp. 205/2OS C (Zers.) erhalten werdenO, 6 g of crude 3- (5-nitro-2-furyl) -o-aethoxymethylenamino-s-triazolo _{4-r 3 b_pyridazin in 12 ml hot dioxane dissolved, stirring at 50 un.ter offset - 60 ° C with 0.3 ml Aminoessigsäursii-chyl-ester, left to stir for 15 minutes at this temperature, then sucks off the solid product obtained, washes it with Dio :: ar> and ether and crystallizes it (0.62 g) from 8 ml of a mixture of 80% dioxane and 20% dimethylformamide using activated charcoal to obtain 0.46 g of the desired photosensitive substance with a melting point of 205/2OS C (decomp.)

Das Ausgangsprodukt wird wie folgt erhalten:The starting product is obtained as follows:

20 g 3-(5-Nitro-2~furyl)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin erhitzt man mit 400 ml ortho-Ämeisensäuretriäthylester und 6o ml Acetanhydrid 1,5 Stunden unter Rückfluß, verdünnt nach dem Erkalten mit 600 ml Benzol, gibt dann noch 400 bis 600 ml Äther zu, versetzt mit Aktivkohle, rührt einige Zeit durch, saugt ab, wäscht gründlich mit Benzol nach, dampft das Filtrat im Vakuum schonend auf ein Volumen von ca. 2 50 ml ein, saugt die angefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit Isopropanol und Äther und trocknet sie bei 80⁰C im Vakuum. Man erhält so 12,3 g 3- (5-Nitro~2-furyl) -6-äthoxyrnethylenamino-s-triazolo [4, 3-bJ λ pyridazin (Fp. 19O/192°C); äie Substanz sollte unter Luftausschluß aufbewahrt werden. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von 70 % Benzol und 30 % Dioxan hat die Substanz einen. Schmelzpunkt von 193 - 195°C.20 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine are heated under reflux with 400 ml of triethyl orthoformate and 60 ml of acetic anhydride for 1.5 hours and then diluted cooling with 600 ml of benzene, then adding 400 to 600 ml of ether, adding activated charcoal, stirring for some time, suctioning off, washing thoroughly with benzene, and gently evaporating the filtrate in vacuo to a volume of approx. 2 50 ml a, sucks off the accumulated crystals, washes them with isopropanol and ether and dries them at 80 ⁰ C in a vacuum. This gives 12.3 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-ethoxyrnethylenamino-s-triazolo [ 4,3-bJ λ pyridazine (melting point 19O / 192 ° C.); The substance should be stored in the absence of air. After recrystallizing from a mixture of 70 % benzene and 30% dioxane, the substance has a. Melting point of 193-195 ° C.

«AD«AD

3098 18/11703098 18/1170

Beispiel 2 Example 2

3- (5~Nitro-2-furyl)-5- (carbaethoxymethylamino-methylen) -amino-1, 2, 4-thiadiazol 3- (5- nitro-2-furyl) -5- (carbaethoxymethylamino- methylene) -amino-1,2,4- thiadiazole

1,07 g rohes 3-(5-Nitro-2-furyl) -5-aethoxymethylenamino-l, 2,4-thiadiazol (Fp. 129/160OC), welches aus 3~(5~Nitro-2-furyl)-5-amino-1,2,4-thiadiazol und überschüssigem Orthoameisensäuretriäthylester durch zweistündiges Rückflußkochen erhalten wird, löst man in 2 5 ml Mischung von Benzol-Dioxan 1:1 in der Hitze, gibt bei 10 C unter Rühren o_# 6 ml Aminoessigsäure-aethylester zu, saugt nach einständigem Nachrühren«bei IO C ab, wäscht mit Benzol und Äther und kristallisiert das so erhaltene Produkt (0, 91 g, Fp. 180/186°) aus 5 ml Dioxan um, wobei 0,59 g der gewünschten Substanz erhalten werden (Fp. 194/196°C).1.07 g of crude 3- (5-nitro-2-furyl) -5-aethoxymethyleneamino-1,2,4-thiadiazole (melting point 129 / 160OC), which consists of 3 ~ (5 ~ nitro-2-furyl) - 5-amino-1,2,4-thiadiazole and excess triethyl orthoformate is obtained by refluxing for two hours, dissolve in 2 5 ml mixture of benzene-dioxane 1: 1 in the heat, _{add at 10 C with stirring o #} 6 ml aminoacetic acid ethyl ester to sucking by stirring einständigem "at IO C, washed with benzene and ether, and crystallizing the product thus obtained (0 91 g, Fp. 180/186 °) from 5 ml dioxane to obtain 0.59 g of the desired Substance can be obtained (mp. 194/196 ° C).

32.7 g rohes 5-Nitro~2-furamicUn-hydrochlorid (Fp- 232-234 C) suspendiert man in 910 ml absolutem Aceton, trägt unter Rühren' 32 g Trichlorjaethylsulfenvlchlorid ein, tropft dann bei 0 bis 5°C 91 ml Triäthylaiiiin in 20 Minuten zu, rührt 40 Minuten und anschließend 2 Stunden bei 50 bis 55 C. Mach dem Erkalten saugt man das ausgeschiedene Triathy.lr.minhydrochlorid ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein, reibt den Eindainpf rückstand mit Wasser an, stellt mit Matriuraacetat auf etwa pH 5 ein, saugt vom Ungelösten ab, reibt das noch feuchte Material mit Methanol an, saugt ab, wäscht mit Methanol nach und erhält nach dem Trocknen im Vakuum bei 80°C 17,5 g rohen 3-(5--Nitro-2-f uryl)-5-chlor-l, 2 ,4-thiacUassol vom Fp. 160-162⁰C, welches ims Methanol-Dioxan '1:1 unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert werden kann; Fp. 167-168°C.32.7 g of crude 5-nitro-2-furamicUn hydrochloride (melting point 232-234 ° C.) are suspended in 910 ml of absolute acetone, 32 g of trichloroethylsulfenyl chloride are added while stirring, and 91 ml of triethylaiiiin are then added dropwise at 0 to 5 ° C. Minutes, stirred for 40 minutes and then for 2 hours at 50 to 55 C. After cooling, the precipitated triathy.lr.min hydrochloride is suctioned off, the filtrate is evaporated in vacuo, the residue is rubbed in with water and adjusted to about with Matriura acetate pH 5, sucks in undissolved material, rubs the still moist material with methanol, sucks off, rewashes with methanol and, after drying in vacuo at 80 ° C., gives 17.5 g of crude 3- (5-nitro-2 1 can be recrystallized using activated carbon; -f uryl) -5-chloro-l, 2, 4-thiacUassol, mp 160-162 ⁰ C, which ims methanol-dioxane -1. M.p. 167-168 ° C.

13.8 g des so erhaltenen Rohproduktes löst man in einer Mischung aus 500 ml Äthanol und 15O ml Dioxan, leitet13.8 g of the crude product thus obtained are dissolved in a Mixture of 500 ml of ethanol and 15O ml of dioxane, conducts

«A0 ORIGINAL 30 98 18/ 1*^7 8 «A0 ORIGINAL 30 98 18/1 * ^ 7 8

4 Stunden bei 70°C unter Rühren Ar.inioniakgas ein, vorsetzt die Lösung mit /iktivkohie, saugt heiß ab, engt das klare Filtrat im Vakuum auf ca. 70 ml ein, saugt das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht mit Äthanol, Wasser und zuletzt mit Äther und erhält so 7,5 g rohes 3-(5~Nitro-2-furyl)-5-amino-l,2 ,4-thiadiazol; Fp. 277-278°C {Zers.).Ar.inioniakgas a 4 hours at 70 ° C with stirring, the Solution with / iktivkohie, sucks off hot, constricts the clear The filtrate in vacuo to about 70 ml, the precipitated crystals are suctioned off, washed with ethanol, water and finally with Ether and thus receives 7.5 g of crude 3- (5 ~ nitro-2-furyl) -5-amino-1,2,4-thiadiazole; M.p. 277-278 ° C (dec.).

Beis'piel3Example 3

3-(5-Hitro-2-furyl)-6-(acetamidomethylen)-amino-s-triazolo L4_r 3-b j · pyridazin 3- (5-Hitro-2-furyl) -6- (acetamidometh ylene) - a mino-s-triazolo L4 _r 3-bj · pyridazine

0,57 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(aminoτnetl·ιylen}-amino-s-triazolo [4^3-pyridazin rührt man zwei Stunden bei 60 C mit 12 ml Acetanhydrid, saugt dann ab, wäscht das erhaltene Produkt mit Acetanhydrid und Äther und kristallisiert es (0,55 g-, .Fp. 25O/26O°C, Aufsch.) aus 7 ml Dioxan-Dimethylformamid-Gemisch 1:1 um, wobei 0,35 g der gewünschten Verbindung erhalten werden (Fp. 258/260OC Zers.)0.57 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (aminoτnetl · ιylen} -amino-s-triazolo [4 ^ 3-pyridazine the mixture is stirred for two hours at 60 ° C. with 12 ml of acetic anhydride, then suctioned off, the product obtained is washed with acetic anhydride and Ether and it crystallizes out (0.55 g-,. Mp. 250/260 ° C., slurry) 7 ml of dioxane-dimethylformamide mixture 1: 1 μm, with 0.35 g of the desired Compound can be obtained (m.p. 258 / 260OC dec.)

0,9 cj 3~(5-Nitro-2-furyl)-6-äthoxymethylenamino-s--triazolot4, 3-b]-pyriäazin löst man in 20 ml absolutem Dioxan, leitet bei 50 C ca. 5 Minuten lang Aramoniakgas 'durch, rührt dann noch 15 Minuten bei dieser Temperatur nach, saugt nach dem Erkalten ab, wäscht mit Dio und erhält so O,77 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(aminoinethylen-amino)-s triazolo[4,3-b]pyridazin, welches nach Uinkristallisation aus 35 ml Dimethylformamid als intensiv gelbes Pulver anfällt; Fp. 269-272°C (Aufschäumen). -■ ·0.9 cj 3 ~ (5-nitro-2-furyl) -6-ethoxymethyleneamino-s-triazolot4, 3-b] -pyriaazine dissolve in 20 ml of absolute dioxane, pass aramonia gas through for about 5 minutes at 50 ° C., then stir in for a further 15 minutes after this temperature, sucks off after cooling, washes with Dio and thus obtains 0.77 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (aminoethylene-amino) -s triazolo [4,3-b] pyridazine, which after crystallization from 35 ml Dimethylformamide is obtained as an intensely yellow powder; M.p. 269-272 ° C (Foaming). - ■ ·

.A.A

bad 309818/1178 bath 309818/1178

Beispiel 4Example 4

3-(5~Nitro~2-furyl) -6- (methylcarbamoyl-amidomethylen) -amino-striazolo [4_t3-bJpyridazin3- (5-nitro-2-furyl) -6- (methylcarbamoyl-amidomethylene) -amino-striazolo [4 _t 3-bJpyridazine

0,46 g Methylisocyanat in 20 ml abs. Pyridin gelöst, versetzt man mit 1,08 g 3-{5-Nitro-2-furyl) ~6- (aminomethylen) -amino-s-triazolo-Dl.3-bjpyridazin, rührt eine Stunde bei 100 C nach, saugt nach dem Erkalten die feste Substanz ab, wäscht mit Pyridin und mit Äther nach und erhält 1,1g der gewünschten Substanz. Fp. 234/236°C (Zers.0.46 g of methyl isocyanate in 20 ml of abs. Dissolved pyridine is added with 1.08 g of 3- {5-nitro-2-furyl) ~ 6- (aminomethylene) -amino-s-triazolo-Dl.3-bjpyridazine, stir for one hour at 100 ° C., after cooling the solid substance is suctioned off, washed with pyridine and with ether after and receives 1.1g of the desired substance. Mp. 234/236 ° C (dec.

B eis pi e 1 " 5Example 1 "5

3-(5-Nitro-2-furyl) -6- (4-methyl-l-piperazinyl-methylen) -amino-striazolo C4,3-b3pyridazin3- (5-Nitro-2-furyl) -6- (4-methyl-1-piperazinyl-methylene) -amino-striazolo C4,3-b3-pyridazine

0,9 g 3-(5-Nitro-2-furyl) -6-(äthoxymethylenamino)-s-triazolo-[4,3-b3-pyridazin werden in 20 ml heißem Dioxan gelöst und unter Rühren mit 0,6 g N-Methylpiperazin bei 50°C versetzt. Man saugt nach 15 Minuten das entstandene Kristallisat ab und kristallisiert aus 15 ml eines Gemisches von 70 % Dioxan und 30 % Dimethylformamid um, wobei 0,77 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-methyl-l-piperazinylmethylenamino)-s-triazolo-£4,3-bJpyridazin erhalten werden; Fp. 247-248°C.0.9 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (ethoxymethyleneamino) -s-triazolo- [4,3-b3-pyridazine are dissolved in 20 ml of hot dioxane and, with stirring, with 0.6 g of N. -Methylpiperazine added at 50 ° C. After 15 minutes, the resulting crystals are filtered off with suction and recrystallized from 15 ml of a mixture of 70% dioxane and 30 % dimethylformamide, 0.77 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (4-methyl- l-piperazinylmethyleneamino) -s-triazolo-£ 4,3-bJpyridazine are obtained; Mp 247-248 ° C.

Beispiel 6Example 6

• 3-(5-Nitro-2-thienyl)-6-(cyclohexylaminomethylen)-amino-striazolo[4,3-b]pyridazin • 3- (5-Nitro-2-thienyl) -6- (cyclohexylaminomethylene) -amino-striazolo [4,3-b] pyridazine

Eine 60°C heiße Lösung von 1,2 g 3-(5-Nitro-2-thienyl)-6-äthoxymethylen-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin in 30 ml Dioxan wird rr.it 0,7 ml Cyclohexylamin tropfenweise versetzt, 15 Minuten nachgerührt und abgekühlt, wobei Kristallisation eintritt. Nach Absaugen und Waschen mit Dioxan und Äther erhält man nach dem Trocknen 0,9 g der gewünschten Substanz in dünnschichtchromatographinch einheitlichen, gelben Kristallen vom Fp. 212-215°C.A 60 ° C. solution of 1.2 g of 3- (5-nitro-2-thienyl) -6-ethoxymethylene-amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine in 30 ml of dioxane, 0.7 ml of cyclohexylamine is added dropwise and the mixture is stirred for 15 minutes and cooled, whereby crystallization occurs. After suctioning off and washing with dioxane and ether, one obtains after the Dry 0.9 g of the desired substance in thin-layer chromatography uniform, yellow crystals with a melting point of 212-215 ° C.

30 98 18/Λ.17 830 98 18 / Λ.17 8

Elementaranalyse und Spektrum bestätigen die angegebene Struktur. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:Elemental analysis and spectrum confirm the stated structure. The starting material is obtained as follows:

5-Nitro-thiophen-2-aldehyd wird in Alkohol mit 3-Hydrazino-6-chlorpyridazin zum Hydrazonj( Fp. 283 C Zers.) umgesetzt. Dieses wird in Eisessig mit Bleitetracetat oxydativ cyclisiert. Das so erhaltene 3-(5-Nitro-2-thienyl) -e-chlor-s-triazolofjl, 3-bJpyridazine Fp. 215-217°cJ wird in üblicher Weise durch Umsetzung mit Phthalimid-Kalium und nachfolgende Säurespaltung zum 3-(5-Nitro-2-thienyl)-6-amino-s-triazolof^/3-bjpyridazin aminiert. Die Aminoverbindung wird mit Orthoameisensäuretriäthylester in Gegenwart von Acetanhydrid erhitzt, wobei 3-(5-Nitro-2-thienyl)-6-äthoxymethylen-aminos-triazolo[4,3-b]pyridazin erhalten wird (Fp. 18o - 182°C).5-Nitro-thiophene-2-aldehyde is dissolved in alcohol with 3-hydrazino-6-chloropyridazine converted to hydrazonj (melting point 283 C decomp.). This is oxidatively cyclized in glacial acetic acid with lead tetracetate. The thus obtained 3- (5-Nitro-2-thienyl) -e-chloro-s-triazolofjl, 3-bJpyridazine m.p. 215-217 ° C is in the usual way by reaction with phthalimide potassium and subsequent acid cleavage to 3- (5-nitro-2-thienyl) -6-amino-s-triazolof ^ / 3-bjpyridazine aminated. The amino compound is treated with triethyl orthoformate in the presence of acetic anhydride heated, with 3- (5-nitro-2-thienyl) -6-ethoxymethylene-aminos-triazolo [4,3-b] pyridazine is obtained (m.p. 18o-182 ° C).

Beispiel 7Example 7

3- (5-Nitro-2-furyl) -e-Ccyclohexylaminomethylen) -amino-s-triazoio3- (5-Nitro-2-furyl) -e-cyclohexylaminomethylene) -amino-s-triazoio ΪΑ j ΪΑ j 3-b3 pyr idazin3-b3 pyridazine

O,9 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-äthoxymethylenamino-s-triazolo U,3-bjpyridazin in 15 ml heißem Dioxan gelöst, versetzt man bei 5O--6O°C-unter Rühren mit 0,6 ml Cyclohexylamin, hält 15 Minuten auf dieser Temperatur, versetzt nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit 50 ml Äther und kristallisiert das ausgefallene Material (0,66 g) aus 20 ml Dioxan-Benzol (1:1) unter Verwendung von Aktivkohle um, wobei 0,45 der" gewünschten Verbindung erhalten werden (Fp.. 201°C) .O, 9 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-ethoxymethyleneamino-s-triazolo U, 3-bjpyridazine dissolved in 15 ml of hot dioxane are added at 50 ° -60 ° C. with stirring with 0, 6 ml of cyclohexylamine, held at this temperature for 15 minutes, treated after cooling to room temperature with 50 ml of ether and the precipitated material (0.66 g) crystallized from 20 ml of dioxane-benzene (1: 1) using activated charcoal, whereby 0 , 45 of the "desired compound can be obtained (mp. 201 ° C.).

B e i s ρ i e 1 8 B is ρ ie 1 8

3-(5-Nitro-2-furyl) -6- (4-hydroxypiperidino-methylen) -sinino-striazolo [4_? 3-b.j pyridazin3- (5-Nitro-2-furyl) -6- (4-hydroxypiperidino-methylene) -sinino-striazolo [4 _? 3-bj pyridazine

0, 9 g 3-(5"-Nitro-2-furyl) -6-äthoxymethylenamino-s-fcriazolo _L4,3-blpyridazin in 15 ml heißem Dioxan gelöst, versetzt man mit 0,6 g 4~Hydroxypiperidin bei 5O-6O°C, läßt 15 Minuten bei dieser Temperatur reagieren, saugt dann bei Raumtemperatur das feste Material ab, wäscht mit Dioxan und Äther und erhält so 0,83 g der gewünschten Substanz. (Fp. 23O/2 36°C).0.9 g of 3- (5 "-nitro-2-furyl) -6-ethoxymethyleneamino-s-fcriazolo _L 4,3-pyridazine dissolved in 15 ml of hot dioxane, 0.6 g of 4-hydroxypiperidine is added at 5O- 60 ° C., allowed to react for 15 minutes at this temperature, then sucks off the solid material at room temperature, washed with dioxane and ether and thus obtained 0.83 g of the desired substance (melting point 23O / 236 ° C.).

309818/1178309818/1178

JOJO

Beispiel 9 Example 9

3-(5-Nitro-2-furyl·) -6-(4- 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (4- β β -hydroxyathyl-piperidino-methylen) -amino-s-triazolo[4,S-b^-hydroxyethyl-piperidino-methylene) -amino-s-triazolo [4, S-b ^

Aus O, 9 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6—äthoxymethylenamino-e-triazolo £4.3--b3pyridazin und 0,77 g 4 -(ß-Uydroxyäthyl) -piperidin erhäli man analog Beispiel 8 0,98 g der gewünschten Verbindung, (Fp. 208/213⁰C).From 0.9 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-ethoxymethyleneamino-e-triazolo £ 4.3-b3pyridazine and 0.77 g of 4- (β- uroxyethyl) -piperidine are obtained analogously to Example 8 0 , 98 g of the desired compound, (mp. 208/213 ⁰ C).

Example IO

3-(5-Nitro-2-thienyl) -e-Cmorpholinomethylen) -amino-s-triazolo-/~4, 3 -b*1 pyr idaz in 3- (5-Nitro-2-thienyl) -e-cmorpholinomethylene) -amino-s-triazolo - / ~ 4, 3 -b * 1 pyridaz in

2,4 ß N-Porii'iylinorpholin werden in 9 ral Dioxan gcloest, 1,9 £il Phosphoroxychlorid zugotropft und die erhaltene Loeoung i Stunde bei 25° iiachgeruehrt. Dann werden 2,6 g 3-(5-Hitro~2-thienvl)~ ~6-amino-s-triazolo[4₄3-b]pyridaain zugegeben und mit 6 ml Dicxan nachgespuelt. D'ie duennfluescige Suspension wird 1,5 Stunden bei 35-40° nachgeruehrt und ueber Nacht bei Bamatemperatur aufbewahrt. Dann saugt nan ab, vaescht rait Dioxan und traegt die Kristalle in Eiswasser ein. Nach Neutralisieren mit verd. waessrigeia Ammoniak saugt man erneut ab, waesehi rait V/asser und Methanol und erhaelt so 1,7 g = 40 ^cp 3-(5-3Titro-2-thienyl)-6-(norpholincmethylen)-anino-s-triaHolo[4,3-b]pyridasin. Aus Dimethylformamid unter Kohlezusatz umkristallioiert, schmelzen die gelben Ilristaile bei 228-231°.2.4 μl of N-poriiylinorpholine are dissolved in 9 ral of dioxane, 1.9 μl of phosphorus oxychloride are added dropwise and the solution obtained is stirred at 25 ° for 1 hour. Then 2.6 g of 3- (5-Hitro ~ 2-thienvl) ~ ~ 6-amino-s-triazolo [4 ₄ 3-b] pyridaain are added and rinsed with 6 ml of Dicxan. The thin fluid suspension is stirred for 1.5 hours at 35-40 ° and stored overnight at Bama temperature. Then nan sucks off, vaescht rait dioxane and puts the crystals in ice water. After neutralization with dilute aqueous ammonia, it is again suctioned off, waesehi rait water and methanol and thus 1.7 g = 40 ^c p 3- (5-3titro-2-thienyl) -6- (norpholine methyl) -anino- s-triaHolo [4,3-b] pyridaseine. Recrystallized from dimethylformamide with the addition of carbon, the yellow ilristails melt at 228-231 °.

Spektren und Elementaranalysebestätigen die Struktur. Das Ausgangsprodukt wird wie folgt erhalten:Spectra and elemental analysis confirm the structure. The starting product is obtained as follows:

5-Nitro-thiophen-2-aldehyd wird in Alkohol mit 3-Hydrazino-6-chlor-pyridazin zum Hydrazon, F. 283° Z., umgesetzt. Dieses Wird in Eisessig mit Bleitetracetat oxydativ cyclisiert. Das5-Nitro-thiophene-2-aldehyde is dissolved in alcohol with 3-hydrazino-6-chloropyridazine to the hydrazone, mp 283 ° Z., converted. This is oxidatively cyclized in glacial acetic acid with lead tetracetate. That

3098 18/1178 ^BAD °3098 18/1178 ^BAD °

so erhaltene 3- (5-Nitro-2-thienyl) -6-c>ilor-s~triazolo £4, 3-b]-pyridazin( F. 215 - 217°) wird in üblicher Weise durch Umsetzung mitPhthalimid-Kaliura und nachfolgende Säurespaltung aminiert. Fp. des Rohprodukts 24O°C.3- (5-nitro-2-thienyl) -6-c> ilor-s ~ triazolo £ 4, 3-b] -pyridazine ( F. 215 - 217 °) is aminated in the usual way by reaction with phthalimide potassium and subsequent acid cleavage. Mp. Of the crude product 240 ° C.

Beispiel 11Example 11

3-(5-Nitro-2-thienvl)--6-(dimethvlaminoinethvlen)-amino-s-tria2olo 14,3-bIpyridazin3- (5-Nitro-2-thienvl) - 6- (dimethvlaminoinethvlen) -amino-s-tria2olo 14.3-bipyridazine

0,8 g 3-(5-Nitro-2-thienyl)-6-amino-s-triazolo (.4, 3~bjpyridazin werden in einer Mischung aus 3 ml Η,ΐϊ-Dimethylformamid und0.8 g of 3- (5-nitro-2-thienyl) -6-amino-s-triazolo (.4, 3-bjpyridazine are in a mixture of 3 ml Η, ΐϊ-dimethylformamide and

1 ml NjH-Difflethylfornaraid-diaethylacetal suspendiert und1 ml of NjH-Difflethylfornaraid-diaethylacetal suspended and

2 Stunden im Vasaerbad unter Kixehren erhitzt. Danach wird abgekuehlt, abgesaugt und der Rueckstand mit ΙΪ,Ιΐ-Dimethylforruaujid gewaschen. Es werden so 0,4 g - 4I ^c/> 3-(5-liitro-2- -thienyl)-6-(diiaethylaininoiaethylen)-a!nino-G~triazolo[4j3-^] pyridazin vom Fp. 247-249° erhalten. Kach dem Umkristallisieren aus Η,ϊϊ-Diraethylforiaainid unter Eohlesusatz schmelzen die gelben Kristalle bei 249-252°. Spektren und Elementaranalyse bestaetigen die Struktur.Heated for 2 hours in the Vasa bath under Kixehren. It is then cooled, filtered off with suction and the residue washed with ΙΪ, Ιΐ-Dimethylforruaujid. There are thus 0.4 g - 41 ^c /> 3- (5-liitro-2-thienyl) -6- (diiaethylaininoiaethylene) -a! Nino-G ~ triazolo [4j3- ^] pyridazine of melting point 247-249 ° received. After recrystallization from Η, ϊϊ-diraethylforiaainid with the addition of Eohl, the yellow crystals melt at 249-252 °. Spectra and elemental analysis confirm the structure.

Beispiel 12Example 12

3-(5-Nitro-2-furyl)-6-[(2-acetaminoäthyl)-aminomethylen]-aminos-triazolo(4,3-b]pyridazin3- (5-Nitro-2-furyl) -6 - [(2-acetaminoethyl) aminomethylene] aminos-triazolo (4,3-b] pyridazine

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 3-(5-Nitro-2-furyl) -6-äthoxymethylenamino-s-triazolo [4_#3-b]pyridazin und N-Acetyl-äthylendiamin in Dioxan die gewünschte Verbindung in gelblichen Kristallen vom Fp. 176-181°.In a manner analogous to that described in Example 1, the desired compound is obtained from 3- (5-nitro-2-furyl) -6-ethoxymethyleneamino-s-triazolo [4 _# 3-b] pyridazine and N-acetyl-ethylenediamine in dioxane in yellowish crystals of melting point 176-181 °.

Elementaranalyse und Spektrum bestätigen die angegebene StrukturElemental analysis and spectrum confirm the stated structure

309818/1178309818/1178

Claims

1, nitrofvuran derivatives of the general formula Γ:

(I ¹ )

in which X is an oxygen or sulfur atom, Het a triazolopyridazine or Thiaäiazolsystem and R a Dialkylaminogrui> pe, acylated amino group, acylated aminoalkylamino group, carballcoxyalkylamino group, morpholino group or

substituted in the 4-position by hydroxyl, alkyl or hydroxyalkyl Cycloalkylamino, piperidino or piperaz.inyl group represents

and their phai'macologically acceptable salts.

2. 3- (5-Mitro-2-furyl) -6- (carbaethoxymethylamino-methylene) -amino-s- | 4,3-bj pyridazine

3. 3- (5-Nitro-2-furyl) -5- (carbaethoxymethylamino-methylene) -amino-1,2,4-thiadiazole . .

W 4. 3- (5-Nitro-2-furyl) -6- (acetamidomethylene) -amino-s-triazolo [4,3-bJ-pyridazine

5. 3- (5-Ni tro-2-furyl) -6- (methylcarbamoyl-amidomethylene) -amino-s-triazolo [_4, 3-bJ pyridazine

6. 3- (5-Nitro-2-furyl) -6- (4-methyl-1-piperazinyl-methylsnamino) -striazolof4, 3-bJ pyridazine

, .3- (S-Niiro ^ -thit ^ nyl) -6- (cyclohexyluminoir.ethylene) ^ aminQ-s ~ triazolof4,3-bipvriäazine

Ü. 3- {5-Ni i t o -'-'- fuiyl) -6- (cyclohexylamino-rO-ethylene) -amino-n-triar.olo- [4, 3-bj pyr i da; -: i η

309818/117 8309818/117 8

9. 3- (5-Nitro-2-furyl) -6- (4-hydroxypiperidino-methylene) -amino-striazolo [4,3-bj'pyridazine

10. 3- (5-Nitro-2-fury1) -6- (4-β-hydroxyaethy1-piperidino-methylene) -amino-s-triazolo [4,3-bJpyridazine

11. 3- (5-Nitro-2-thienyl) -6- (morpholinomethylene) -amino-s-triazolo- [4, 3-b3 pyridazine

12. 3- (5-Nitro-2-thienyl) -6- (dimethylaminomethylene) -amino-s-triazolo- {4 _# 3-b3pyridazine

13. 3- (5-Nitro-2-furyl) -6- [(2-acetaminoethyl) aminomethylene] -amino'- i s-triazolo [4,3-b] pyridazine

4 ;. Process for the preparation of compounds of the general Porinel I ¹

(I ¹ )

He t N = C R

in which X is an oxygen or sulfur atom, Heb is a triazolo pyridazine or thiadiazole and R is a dialkylamino • group, acylated amino group, acylated aminoalliylamino group, CarbalkoxyalKylamino group, morpholino group or substituted in the 4-position by hydroxyl, alkyl or hydroxyalkyl Cycloalkyleimino, piperidino or piperazinyl group represents

and their pharmaceutically acceptable salts.

3 0 9 8 ] 0 / I 1 7 83 0 9 8] 0 / I 1 7 8

draws that compounds of the formula II

II

] He t N =] He t N =

HO _? __JI Ij Het N = C- 0-R ₁

H .H .

in which X and Het have the meaning given above and R. represents a lower alkyl group

with an AmLn of the formula II - R

in which R has the meaning given above

converts and, if necessary, the compounds I ^{1 obtained are converted} into their pharmacologically acceptable salts or the group R is changed in a manner known per se.

15. Use of nitrofuran derivatives of the general formula I ¹ and their pharmacologically acceptable salts for the production of medicaments with an antimicrobial effect. )

aL6. Medicaments, characterized by a content of compounds of the formula I ¹ , as well as their pharmacologically acceptable salts.

SAD ORfGiNAL 309818/117 8