DE2118219C3

DE2118219C3 - New X-ray contrast medium

Info

Publication number: DE2118219C3
Application number: DE2118219A
Authority: DE
Inventors: Georg Dr. Zöllner
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Zoellner Georg Dr 1000 Berlin De
Priority date: 1971-04-10
Filing date: 1971-04-10
Publication date: 1981-07-16
Also published as: FR2132810B1; IL39167A; ES401603A1; HU163446B; DD95265A5; DE2118219B2; AT316523B; DE2118219A1; BE781889A; IL39167A0; GB1391843A; CH574740A5; IT1048929B; AT318801B; AU463194B2; CA987339A; ZA722396B; AU4063372A; FR2132810A1; NL7204789A

Description

H₃C-C-NH ₃ CCN II. COOHCOOH JJ \\ N—C—CH,-RN-C-CH, -R i!i! HH II. I ϋI ϋ οο R =R = Y Y Y Y H OHO I:I: R =R = II:II: R =R = II. JJ III:III: JJ \\ // OHOH HH OCHOCH

ist von Larsen et al. (J. Am. Chem. Soc. 78, 3210—16 /1956]) erstmals synthetisiert und auf ihre Eignung als ■Röntgenkontrastmittel untersucht worden. Als Wert für die LD50 intravenös wurden bei der Maus 8,5 ±0,7 g/kg gefunden. Demgegenüber besaß die ebenfalls geprüfte hydroxylfreie 3,5-Di-acetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure der Formel U eine fast doppelt so günstige LD50 von 13,4±0,68 g/kg. Während II zu einem bedeutsamen Handelspräparat wurde, ist die Hydroxyverbindung I verständlicherweise für radiologische Zielsetzungen seither in der Literatur nicht mehr erwähnt worden.is from Larsen et al. (J. Am. Chem. Soc. 78, 3210-16 / 1956]) was first synthesized and tested for its suitability as a ■ X-ray contrast media have been investigated. The value for the intravenous LD50 in the mouse was 8.5 ± 0.7 g / kg found. In contrast, the hydroxyl-free 3,5-di-acetamido-2,4,6-triiodobenzoic acid which was also tested had formula U has an LD50 of 13.4 ± 0.68 g / kg that is almost twice as favorable. During II became a significant As a commercial preparation, the hydroxy compound I is understandably useful for radiological purposes has not been mentioned in the literature since then.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Hydroxyverbindung I in Form ihrer konzentrierten wäßrigen Lösungen mit physiologisch verträglichen Basen bei der intravenösen Anwendung am Menschen eine vorzügliche Allgemeinverträglichkeit besif.t Sie wird rasch über den Harn ausgeschieden und weist keinerlei schädigenden Einfluß auf die Nieren oder die Leber auf. Ihre Einwirkung auf den Kreislauf ist besonders gering, wie Versuche an Hunden ergaben. Während Verbindung II die Kontraktionskraft des Herzmuskels einige Zeit etwas vermindert, zeigt Verbindung I diesen Effekt nicht, sondern steigert eher den systolischen Druck etwas über der Ausgangswert. Dies bedeutet für Patienten mit wenig belastbarem Herzen — sogenannter relativer Insuffizienz, die schon bei sitzender Tätigkeit und fehlendem Training auftritt — oder mit einer gewissen Herzmuskelschwäche einen ins Gewicht fallenden Fortschritt Wegen ihrer besonderen Gewebeverträglichkeit eignet sie sich darüber hinaus auch für die angiographischen Untersuchungstechniken. It has now been found, surprisingly, that the hydroxy compound I was concentrated in the form of it aqueous solutions with physiologically compatible bases for intravenous use on humans Excellent general tolerance. It is quickly excreted in the urine and shows no harmful effects on the kidneys or liver. Their effect on the circulatory system is particularly low, as tests on dogs have shown. While compound II the contraction force of the If the heart muscle is somewhat decreased for some time, compound I does not show this effect, but rather increases it the systolic pressure slightly above the initial value. This means for patients with little resilience Hearts - so-called relative insufficiency, which occurs even when sitting down and not exercising - or with a certain cardiac insufficiency a significant progress because of their special Tissue compatibility, it is also suitable for angiographic examination techniques.

Die aus der deutschen Auslegeschrift 1129 260 bereits bekannte Methoxyverbindung HI zeigt zwar eine ebenso günstige Toxizität an der Ratte, bewirkt aber, wie eigene Versuche zeigten, eine starke Störung des Kreislaufs bei Hund und Mensch. Auch insofern war also das günstige pharmakologische Wirkungsbild von I nicht zuerwarten.The one from the German Auslegeschrift 1129 260 The already known methoxy compound HI shows an equally favorable toxicity in the rat but, as our own experiments have shown, a severe disturbance of the circulatory system in dogs and humans. Also in this respect was so the favorable pharmacological effect of I should not be expected.

Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung I gegenüber der Methoxyverbindung III wurde durch eine vergleichende Kreislaufanalyse demon-The superiority of the compound I according to the invention over the methoxy compound III was by means of a comparative cycle analysis

jo striert Beide Verbindungen wurden in Form ihrer Methylglucaminsalze in wäßriger Lösung eingesetzt.jo striert Both compounds were used in the form of their methylglucamine salts in aqueous solution.

Die hämodynamischen Analysen wurden an Beagle-Hunden eigener Schering-Züchtung durchgeführt Verglichen wurde die Beeinflussung des KreislaufesThe hemodynamic analyzes were performed on beagle dogs Own Schering breeding carried out. The effects on the circulation were compared

v> nach Injektion der Lösung von Verbindung I mit der durch die Injektion der Lösung, von Verbindung IH hervorgerufenen Wirkung. Die Dosis war mit 4 ml/kg Körpergewicht einer jeweils auf 300 mg J/ml eingestellten Lösung bewußt groß gehalten, um pharmakologisehe Effekte feststellen zu können. Diese liegen im wesentlichen zwischen den ersten 30 Sekunden bis zur 2. Minute nach Ende der intravenösen Injektion. Innerhalb dieser Zeit treten auch bei der diagnostischen Anwendung die weitaus meisten Zwischenfälle auf. v> after injection of the solution of compound I with the effect produced by the injection of the solution, of compound IH. The dose was deliberately kept large at 4 ml / kg body weight of a solution adjusted to 300 mg J / ml in order to be able to determine pharmacological effects. These are essentially between the first 30 seconds and the second minute after the end of the intravenous injection. During this time, the vast majority of incidents also occur in diagnostic applications.

Table 1

Maximaler Ausschlag der hämodynamischen Parameter in der 30. Sekunde und weiterer Verlauf in der 1. und 2. Minute nach InjektionsendeMaximum deflection of the hemodynamic parameters in the 30th second and further Course in the 1st and 2nd minute after the end of the injection

Parameterparameter

MeBergebnisse auf den gleich 100 gesetzten Ausgangswert bezogen
Megliumsalz-Lösxing von I Megliumsalz-Lösung von ItIMeasurement results related to the initial value set equal to 100
Meglium salt solution from I Meglium salt solution from ItI

Maximum I. Min. 2. Min. Maximum 1. Min. 2. Min.

Systol. Druck
Endodiastol. Druck
Druckamplitude
Herzfrequenz
Hcfz-Sehlagvolumcn
Merz-Zeit-Volumen
Peripherer Gesamtwiderstand Systol. pressure
Endodiastole. pressure
Pressure amplitude
Heart rate
Hcfz-sag volume
Merz time volume
Total peripheral resistance

Aus der Tabelle 1 ist ersichtlich, daß der systolischc, vor allem aber der klinisch wichtigere enddiastolische Druck abfallen. Der Druckvcrlust nach der Injektion derFrom Table 1 it can be seen that the systolic, but above all the clinically more important end-diastolic Pressure drop. The pressure loss after the injection of the

7171 8888 9898 7575 8686 9393 4747 7575 8686 3333 6868 8686 2424 1313th 1212th 3838 1818th 1717th 8282 8888 9494 7878 8787 9191 375375 230230 210210 630630 315315 155155 325325 195195 190190 520520 270270 160160 1818th 3939 4444 IOIO 3030th 5656

Lösung von I ist geringer und auch schneller wieder gesteigert als der nach der Injektion von III. Die Druckamplitude vergrößert sich bei Verbindung I nichtSolution of I is lower and also increased again more quickly than that after the injection of III. the Pressure amplitude does not increase with connection I.

in dem starken Maße wie bei Verbindung III, Eine ähnliche Tendenz zeigt die Herzfrequenz. Das Schlagvolumen bleibt nach der Injektion von I bei einer Steigerung um 275 in physiologischen Grenzen. Dagegen erhöht es sich nach der Injektion von III um den erheblichen Betrag von 530, Dennoch fällt der periphere Gesamtwiderstand bei II auf 10% des Ausgangswertes ab; bei I dagegen trotz der geringeren Steigerung des Schlagvolumens, nur auf 18%. Das Herz-Zeit-Volumen zeigt eine ähnliche Tendenz. Die Kreislaufveränderungen nach Injektion von I sind bei weitem nicht so extrem und viel ausgeglichener als nach Injektion von III.to the same extent as with compound III, the heart rate shows a similar tendency. The stroke volume remains within physiological limits after the injection of I with an increase of 275. On the other hand, after the injection of III, it increases by the considerable amount of 530. Nevertheless, it falls total peripheral resistance at II decreases to 10% of the initial value; with I, on the other hand, despite the lower Increase in stroke volume, only to 18%. The cardiac output shows a similar trend. the Circulatory changes after injection of I are nowhere near as extreme and much more balanced than after Injection of III.

Aus dem Dargestellten ergibt sich die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung I gegenüber der Methoxyverbindung III in der Kreislaufbeeinflussung.The superiority of the compound I according to the invention over the Methoxy compound III in influencing the circulation.

Die Erfindung betrifft demnach neue Röntgenkontrastmittel, enthaltend S-Acetamido-S-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure sowie deren wasserlöslichen Salze mit physiologisch verträglichen Basen.The invention accordingly relates to new X-ray contrast media containing S-acetamido-S-hydroxyacetamido-2,4,6-triiodobenzoic acid and their water-soluble salts with physiologically compatible bases.

Als physiologisch verträgliche Basen kommen beispielsweise in Betracht: Natronlauge, N-Methylglucamin, N.N-Dimethylglucamin, Äthanolamin, Diethanolamin, Morpholin usw. In gewissem Umfang kann man auch Alkali durch Erdalkali, wie Calcium- und Magnesiumhydroxid, ersetzen.Physiologically compatible bases are, for example: sodium hydroxide solution, N-methylglucamine, N.N-dimethylglucamine, ethanolamine, diethanolamine, Morpholine etc. To a certain extent one can also use alkaline earths such as calcium and alkali Magnesium hydroxide.

Es können auch Mischungen der Salze verwendet werden.Mixtures of the salts can also be used.

Die Synthese von 1 nach den von Larsen et al. (J. Am. Chem. Soc. 78, 3210—16 [1956] und entsprechende US-Patentschrift 30 76 024) gegebenen Vorschriften liefert in einem 5stufigen Verfahren die Verbindung I in einer Ausbeute von 7,5% der Theorie. Dabei wird 3-Amino-5-nitrobenzoesäure nacheinander hydroxyacetyliert, reduziert jodiert, acetyliet ^ und verseift Wird die Reaktionsfolge von Acetylierung und Hydroxyacetylierung vertauscht so kann, wie wir fanden, Verbindung I über die 5 Stufen in über 70%iger Ausbeute erhalten werden. Dazu wurde für die Hydroxyacetylierung der Jodverbindung das Verfahren von Hoey et al. (J. Med. Chem. 6, 24 [1963]), das mit niederen Fettsäurechloriden in Dimethylacetamid arbeitet, erstmals auf Acetoxyacetylchlorid übertragen.The synthesis of 1 according to the methods described by Larsen et al. (J. Am. Chem. Soc. 78, 3210-16 [1956] and corresponding US Pat. No. 3,076,024) gives the compound I in a 5-step process a yield of 7.5% of theory. 3-Amino-5-nitrobenzoic acid is hydroxyacetylated one after the other, reduces iodized, acetyliet ^ and saponified the reaction sequence of acetylation and hydroxyacetylation interchanged so, as we found, compound I can over the 5 steps in over 70% yield can be obtained. For this purpose, the method of Hoey et al. Was used for the hydroxyacetylation of the iodine compound. (J. Med. Chem. 6, 24 [1963]), who works with lower fatty acid chlorides in dimethylacetamide, for the first time transferred to acetoxyacetyl chloride.

example 1

S-Acetamido-S-hydroxyacetamido^Ae-trijodenbenzoesäure-Dihydrat S-Acetamido-S-hydroxyacetamido ^ Ae-triiodobenzoic acid dihydrate

Eine Suspension von 60 g 3-Acetamido-5-amino-2,4,6-trijodenbenzoesäure-Monohydrat in 180 ml Dimethylacetamid wird unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 27 ml Acetoxyacetylchlorid versetzt und anschließend ohne Kühlung 18 Stunden weitergerührt Dann wird das Reaktionsgemisch mil I Liter Wasser verdünnt und zur Verseifung der Acetoxyacetylgruppe auf dem Dampfbad vorsichtig mit konzentrierter Natronlauge (insgesamt etwa 65 ml) bei pH 8—10 eine Stunde lang behandelt Schließlich wird unter Eiskühlung die Titelverbindung mit Salzsäure ausgefällt und nach Rühren über Nacht abgesaugt Durch eine Reinigung des Rohproduktes über das aus Methanol isolierte Ammoniumsalz, Lösen in Wasser und erneutes Fällen mit Salzsäure werden 53 g = 78% der Theorie S-Acetamido-S-hydroxyacetamido^^.e-trijodberizoesäure-Dihydrat vom Schmelzpunkt 254°C (unter Zersetzung) erhalten.A suspension of 60 g of 3-acetamido-5-amino-2,4,6-triiodobenzoic acid monohydrate in 180 ml of dimethylacetamide, 27 ml of acetoxyacetyl chloride are added dropwise while cooling with ice and stirring then stirred for a further 18 hours without cooling. The reaction mixture is then added to 1 liter of water diluted and carefully concentrated with concentrated to saponify the acetoxyacetyl group on the steam bath Sodium hydroxide solution (about 65 ml in total) is treated at pH 8-10 for one hour. Finally, it is treated with ice-cooling the title compound precipitated with hydrochloric acid and, after stirring overnight, filtered off with suction through a Purification of the crude product via the ammonium salt isolated from methanol, dissolving in water and again Cases with hydrochloric acid are 53 g = 78% of theory S-acetamido-S-hydroxyacetamido ^^. E-triiodberizoic acid dihydrate obtained from melting point 254 ° C (with decomposition).

Example 2

3-Acetamido-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijoden-^1-1 benzoesäure-Dihydrat3-Acetamido-5-hydroxyacetamido-2,4,6-triiodo- ^1-1 benzoic acid dihydrate

Eine Lösung von 283 g Acetoxyessigsäure in 50 ml Dimethylformamid wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 17,4 ml Thionylchlorid und nach einer Stunde mit einer Lösung von 59 g 3-Acetamido-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure-Monohydrat in 50 ml Dimethylformamid versetzt Der über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührte Ansatz wird anschließend mit 300 ml Wasser verdünnt und wie in Beispiel 1 verseift und gereinigt Ausbeute: 49,5 g = 75% der Theorie 3-Acetamido-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure-Dihydrat vom Schmelzpunkt 254°C (unter Zersetzung). A solution of 283 g of acetoxyacetic acid in 50 ml of dimethylformamide is added dropwise while cooling with ice with 17.4 ml of thionyl chloride and after one hour with a solution of 59 g of 3-acetamido-5-amino-2,4,6-triiodo-benzoic acid monohydrate 50 ml of dimethylformamide are added. The batch, which is stirred at room temperature overnight, is then added to 300 ml Diluted water and saponified and purified as in Example 1. Yield: 49.5 g = 75% of theory 3-Acetamido-5-hydroxyacetamido-2,4,6-triiodobenzoic acid dihydrate, melting point 254 ° C (with decomposition).

_χ Formulierungsbeispiel 3 _χ Formulation example 3

Herstellung einer gebrauchsfertigen Methylglucaminsalzlösung: Preparation of a ready-to-use methylglucamine salt solution:

S-acetamido-S-hydroxyacetamido-

2,4,6-trijodbenzoesäure 525,0 g2,4,6-triiodobenzoic acid 525.0 g

^J> N-methyl glucamine 153.5 g Disodium edetate 0.1 g Bi-distilled water to 1000 ml

Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt und bei 120⁰C sterilisiert. Sie enthält 300 mg Jod/ml.The solution is filled into ampoules or Multivials and sterilized at 120 ⁰ C. It contains 300 mg iodine / ml.

Formulierungsbeispiel 4
Herstellung einer gebrauchsfertigen Mischsalzlösung:Formulation example 4
Preparation of a ready-to-use mixed saline solution:

S-acetamido-S-hydroxyacetamido

2,4,6-trijodbenzoesäure
N-Methyl-glucamin
Ätznatron '
Dinatriumedetat
Bidestiiliertes Wasser2,4,6-triiodobenzoic acid
N-methyl glucamine
Caustic soda '
Disodium edetate
Bi-distilled water

adad

628,8 g628.8 g

1633 g1633 g

6,4 g6.4 g

0,1 g0.1 g

1000 ml1000 ml

Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt und bei 120° C sterilisiert. Sie enthält 380 mg Jod/ml.The solution is filled into ampoules or multivials and sterilized at 120 ° C. It contains 380 mg iodine / ml.

Claims

Claims;

1. X-ray contrast medium containing 3-acetamido-5-hydroxyacetamido-2,4,6-triiodobenzoic acid

or their water-soluble salts with physiologically compatible bases.

2. X-ray contrast medium according to Claim 1, containing the sodium, calcium, N-methylglucamine or ethanolamine salt of S-acetamido-S-hydraxyacetamido-2,4,6-triiodobenzoic acid.

3-acetamido-5-hydroxyacetamido-2,4,6-triiodobenzoic acid the formula