DE2110577A1 - OEstratrienes, process for their production and medicinal preparations - Google Patents
OEstratrienes, process for their production and medicinal preparationsInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
5, März 1971 u.Z.: F 955 G (Vo/kä)March 5, 1971 ET: F 955 G (Vo / kä)
Case DUI - 1147Case DUI - 1147
KONIEKLIJKE NEDERLANDSCHE GIST- EN SPIRITUSFABRIEK N.V. Delft, NiederlandeKONIEKLIJKE NEDERLANDSCHE GIST- EN SPIRITUSFABRIEK N.V. Delft, the Netherlands
" Östratriene, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate ""Estratrienes, process for their manufacture and medicinal products "
Priorität: 6. März 1970, Grossbritannien, Nr, 10 995/70Priority: March 6, 1970, Great Britain, No. 10 995/70
Die Erfindung betrifft neue Östratriene der allgemeinen FormelThe invention relates to new estatrienes of the general formula
(D(D
in der die 6,7- und 9,li-Steilung gegebenenfalls ungesättigt ist und R ein Wasserstoffatom, ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 9 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit höchstens 6 C-Atomen, ein Arylrest mit höchstens 10 C-Atomen, der gegebe-in which the 6, 7 and 9, li positions are optionally unsaturated and R is a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon radical with 1 to 9 carbon atoms, a cycloalkyl radical with at most 6 carbon atoms, an aryl radical with a maximum of 10 carbon atoms, the given
-gruppe
nenfalls durch eine Nitro-/oder Methoxygruppeη substituiert ist,
eine Adamantyl-, Furyl- oder Thienylgruppe, R-L ein Wasserstoffatom
oder die Gruppe -OR2, in der R2 ein Wasserstoffatom, ein
aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 3 C-Atomen,-group
is optionally substituted by a nitro / or methoxy group, an adamantyl, furyl or thienyl group, R- L is a hydrogen atom or the group -OR 2 , in which R 2 is a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon radical with at most 3 carbon atoms,
109838/1708109838/1708
eine ß-Dimethylaminoäthylgruppe, ein sich von Essigsäui-u oder Schwefelsäure ableitender Acylrest oder dessen Alkalimotallsalz oder eine lH-Tetrazolylgruppe und R, ein Y/asserstoifa^om, eins Hydroxyl- oder Aeetoxygruppe oder ein Carbony!sauerstoffatom ist.a ß-Dimethylaminoäthylgruppe, a from Essigsäui-u or Acyl radical derived from sulfuric acid or its alkali metal salt or a 1H-tetrazolyl group and R, a Y / asserstoifa ^ om, one Hydroxyl or ethoxy group or a carbonyl oxygen atom is.
Die Östratriene der allgemeinen Formel I sind wegen ihrer östrogenen bluteholesterinspiegelsenkenden Wirkung wertvolle Arzneimittel. In einigen Fällen besteht ein günstiges Verhältnis zwischen beiden Aktivitäten. Die Verbindungen können sowohl in der Human- als auch Veterinärmedizin eingesetzt una oral oder parenteral verabfolgt werden.The oestrienes of general formula I are estrogenic because of their Blood holesterol-lowering effect valuable drugs. In some cases there is a favorable relationship between both activities. The compounds can be used both in human and veterinary medicine una orally or parenterally administered.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Östratriene der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entwederThe invention also relates to a process for the preparation of the estatrienes of the general formula I, which is characterized is that one either
(a) nach bekannten Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formeln III, IV oder VIII(a) using known methods a compound of the general Formulas III, IV or VIII
(III)(III)
dH-RdH-R
RiO'RiO '
(IV)(IV)
109838/1708109838/1708
(VIII)(VIII)
en-ηen-η
denen
in / R undthose
in / R and
2 Ql°Qn angegebene Bedeutung hat, decarboxyliert und das Produkt nach bekannten Methoden in das Östratrien der allgemeinen Formel I überführt oder (b) nach bekannten Methoden 14oi-Hydroxyöstron in ein 14-0C, Dihydroxy-östraiarien der allgemeinen Formel VI 2 Ql ° Qn has the meaning given, decarboxylated and the product converted by known methods into the estatriene of the general formula I or (b) according to known methods 14oi-hydroxyestrone in a 14-0C, dihydroxy-estra arien of the general formula VI
Γ--ΟΗΓ - ΟΗ
(VI)(VI)
in der R2 die oben abgegebene Bedeutung hat, überführt und diese Verbindung mit einem Aldehyd der allgemeinen Formelin which R 2 has the meaning given above, and this compound is converted with an aldehyde of the general formula
R-CHO
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, kondensiert.R-CHO
in which R has the meaning given above, condensed.
die Die Östratriene der allgemeinen Formel I, in der/6,7- und 9,11-Stellung gesättigt sind, R1 die Gruppe -OR2 und R, ein Wasserstoff atom ist und R die obige Bedeutung hat, entsprechen der allgemeinen Formel IIThe estatrienes of the general formula I, in the / 6,7- and 9,11-positions are saturated, R 1 is the group -OR 2 and R, is a hydrogen atom and R has the above meaning, correspond to the general formula II
k O k O
(II)(II)
CH-RCH-R
109838/1708109838/1708
Diese Verbindungen können nach an eich bekannten Methoden durch Decarboxylierung einer Cv3ti.-airien-17ß-carbonsäure der allgemeinen Formel IIIThese compounds can be carried out according to methods known per se Decarboxylation of a Cv3ti.-airien-17ß-carboxylic acid of the general Formula III
dOOHdOOH
(III)(III)
in der R und R2 die obige Bedeutung haben, hergestellt werden. Die Decarboxylierung kann z.B. durch Erhitzen der Carbonsäure in einem organischen Lösungsmittel mit Bleitetraacetat unter Stickstoff als Schutzgas durchgeführt v/erden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind 1\T,N-Dimethylformamid, NfN-Dimethylacetamid, Acetonitril, 2,4-,6-Collidin, Hexamethylphosphorsäuretriamid Diäthylenglykoldimethyläther und N-Methyl-2-pyrrolidon. in which R and R 2 have the above meaning. The decarboxylation can be carried out, for example, by heating the carboxylic acid in an organic solvent with lead tetraacetate under nitrogen as protective gas. Examples of suitable solvents are 1 \ T, N-dimethylformamide, N f N-dimethylacetamide, acetonitrile, 2,4-, 6-collidine, hexamethylphosphoric acid triamide, diethylene glycol dimethyl ether and N-methyl-2-pyrrolidone.
Nach einer Abwandlung dieses Verfahrens kann die Decarboxylierung auch mit einer 14<X,17(y-Phenylborylendioxy-östratrien-17ßcarbonsäure der allgemeinen Formel IVAccording to a modification of this process, the decarboxylation can also be carried out with a 14 <X, 17 (γ-phenylborylenedioxy-estatriene-17β-carboxylic acid of the general formula IV
(IV)(IV)
durchgeführt werden, in der R2 die obige Bedeutung hat. Das er haltene 14<X,17oi-Phenylborylendioxy-östratrien der allgemeinen Formel Vbe carried out, in which R 2 has the above meaning. The 14 <X, 17oi-Phenylborylendioxy-estatriene of the general formula V obtained
109^38/170109 ^ 38/170
(V)(V)
kann hierauf nach an sich bekannten Methoden in ein Östratrien der allgemeinen Formel II umgewandelt werden. Diese Umwandlung kann in zwei Reaktionsstufen durchgeführt werden:can thereupon be converted into an estatriene of the general formula II by methods known per se. This transformation can be carried out in two reaction stages:
(a) Zunächst wird ein 14oi,17<y-Phenylborylendioxy-östratrien der allgemeinen Formel IV in alkalischer Lösung, z.B. einem Gemisch aus verdünnter Kalilauge und Aceton und vorzugsweise bei etwas erhöhten Temperaturen, z.B. 50 bis 60 C, verseift.(a) First, a 14oi, 17 <γ-phenylborylenedioxy-oestatriene is used general formula IV in alkaline solution, e.g. a mixture of dilute potassium hydroxide solution and acetone and preferably saponified at slightly elevated temperatures, e.g. 50 to 60 C.
(b) Das auf diese Weise erhaltene 14<V,17<V-Dihydroxy-östratrien der allgemeinen .Formel VI(b) The 14 <V, 17 <V-dihydroxy-oestratriene obtained in this way the general formula VI
RO'RO '
(VI)(VI)
OHOH
kann hierauf durch Umsetzung mit einem'Aldehyd der allgemeinen Formelcan then by reaction with an aldehyde of the general formula
R-CHOR-CHO
in der R die obige Bedeutung hat, in das entsprechende 14o(»17i(-Methylendiox.y-östratrien der allgemeinen Formel II überführt werden.in which R has the above meaning, in the corresponding 14o (»17i (-Methylenediox.y-estatriene of the general formula II be convicted.
Die Umsetzung mit dam Aldehyd wird vorzugsweise bei Räumt empera-The reaction with the aldehyde is preferably carried out at Räum empera-
en
tür in Gegenwart einer starkr Säure als Katalysator, wie Per-en
in the presence of a strong acid as a catalyst, such as per-
109838/1708109838/1708
chlorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure', Salzsäure oder Phosphorpentoxid, und gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, v/ie einem halogenierten /Llkan, Methylacetat, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dimethylformamid, durchgeführt«chloric acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid ', hydrochloric acid or Phosphorus pentoxide, and optionally in an inert organic Solvent, v / ie a halogenated / Llkan, methyl acetate, Ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran, benzene or dimethylformamide, carried out"
Bei der Decarboxylierung einer Östratrien-17ß-carbonsäure der allgemeinen Formel III oder einer 14i(,17a'-Phenylborylendioxy-& östratrien-17ß-carbonsäure der allgemeinen Formel IV mit Bleitetraacetat wird gleichzeitig ein Gemisch der entsprechenden 6<¥- und 6ß-Acetoxydenvate der Verbindungen der allgemeinen Formel II bzv/. der allgemeinen Formel V erhalten.In the decarboxylation of an estatriene-17ß-carboxylic acid of the general formula III or a 14i (, 17a'-phenylborylenedioxy & Estratriene-17ß-carboxylic acid of the general formula IV with lead tetraacetate is simultaneously a mixture of the corresponding 6 <¥ - and 6ß-acetoxy derivatives of the compounds of the general Formula II or /. of the general formula V obtained.
Die Östratrien-lTß-carbonsäuren der allgemeinen Formel III sind neue Verbindungen. Einige dieser Carbonsäuren sind in der Patentanmeldung P 19 45 877.6 beschrieben.The estatriene-lTß-carboxylic acids of the general formula III are new connections. Some of these carboxylic acids are described in patent application P 19 45 877.6.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel III können in einem 8stufigen Verfahren aus dem bekannten 14<V,17^-Dihydroxyprogesteron hergestellt werden.The carboxylic acids of the general formula III can in one 8-step process from the well-known 14 <V, 17 ^ -dihydroxyprogesterone getting produced.
a) Zunächst wird 140f,17(X-Dihydroxyprogesteron in der 11-Stellung z.B. mit Cunninghamella blakesleeana, Curvularia lunata oder Aspergillus ochraceus zum ll,14öi,170f-Trihydroprogesteron hydroxyliert.a) First, 140f, 17 (X-dihydroxyprogesterone in the 11-position, for example with Cunninghamella blakesleeana, Curvularia lunata or Aspergillus ochraceus, is hydroxylated to 11, 14öi, 17 0f -trihydroprogesterone.
b) Das Produkt von (a) kann zum entsprechenden 9(11)-Dehydroderivat dehydratisiert werden. Das liW-lsomer kann z.B. mit Methansulfcnylchlorid zum 110f,14<x,17tf-Trihydroxyprogesteron-11-methansulfonat acyliert werden, das hierauf in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,b) The product from (a) can give the corresponding 9 (11) -dehydro derivative becoming dehydrated. The liW isomer can e.g. Methanesulfonyl chloride to 110f, 14 <x, 17tf-trihydroxyprogesterone-11-methanesulfonate are acylated, which then in a suitable organic solvent, such as dimethylformamide,
mit Lithiumchlorid erhitzt wird, und das lA^. is heated with lithium chloride, and the lA ^.
/d.h. das llß, ^V/ i.e. das llß, ^ V
9(ll)~dehydroprogesteron liefert. Das liJi-xs^jjy/riaiTii ηιΐΐ N-Bromacetamid umgesetzt werden, wobei das entsprechende 9(11)-Dehydroderivat anfällt. Vorzugsweise v/ird diese Umsetzung bei Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, durchgeführt.9 (ll) ~ provides dehydroprogesterone. The liJi-xs ^ jjy / riaiTii ηιΐΐ N-bromoacetamide are implemented, with the corresponding 9 (11) -Dehydroderivat is obtained. This reaction is preferably carried out at room temperature in a suitable organic solvent such as pyridine.
c) Das Produkt von (b) kann in der 1,2-Stellung, z.B. durch Umsetzung mit Selendioxid oder 2,3-Diehlor-4,5~dieyanbenzochinon oder durch Vergärung mit einem geeigneten Mikroorganismus, wie Corynebacterium simplex, zum enxsprechenden 14Q(,W-^ihydroxy-pregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion dehydriert werden.c) The product of (b) can be in the 1,2-position, e.g. by reaction with selenium dioxide or 2,3-diehlor-4,5 ~ dieyanbenzoquinone or by fermentation with a suitable microorganism, like Corynebacterium simplex, to the corresponding one 14Q (, W- ^ ihydroxy-pregna-1,4,9 (11) -triene-3,20-dione dehydrated will.
d) Das in (c) erhaltene Pregnatrienderivat kann hierauf z.B. durch Erhitzen in Pyridin oder N,N-Dimethylformamid mit Zinkstaub zum 3 * 14a, 17Cf-Trihydroxy-19-nor-pregna-l, 3 »-5 (10), 9 (11 )-tetraen-20-on aromatisiert werden.d) The pregnatriene derivative obtained in (c) can then e.g. by heating in pyridine or N, N-dimethylformamide with zinc dust to 3 * 14a, 17Cf-Trihydroxy-19-nor-pregna-l, 3 »-5 (10), 9 (11) -tetraen-20-one be flavored.
e) Die 9(11)-Doppelbindung der in (d) erhaltenen Verbindung kann hierauf erneut reduziert werden, z.B. katalytisch in Gegenwart von Platinoxid oder Palladium als Katalysator. Man erhält das 3*14ö.,170(-Trihydroxy-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-20-on und sein 9ß-Isomer. Diese Verbindungen können durch Kristallisation oder SäulenChromatographie voneinander getrennt werden.e) The 9 (11) double bond of the compound obtained in (d) can then reduced again, e.g. catalytically in the presence of platinum oxide or palladium as a catalyst. You get das 3 * 14ö., 170 (-Trihydroxy-19-nor-pregna-l, 3,5 (10) -trien-20-one and its 9β isomer. These compounds can be separated from one another by crystallization or column chromatography will.
Jedes dieser Isomeren kann hierauf zum entsprechenden 90!- und 9ß-Isomer einer Osi;ratrien-17ß-carbonsäure der allgemeinen Formel III umgecetat v/erden. 'Each of these isomers can then lead to the corresponding 90! - and 9ß-isomer of an Osi; ratrien-17ß-carboxylic acid of the general Formula III umgecetat v / ground. '
10 9 8 3 8/170»10 9 8 3 8/170 »
f) Das (y-Isomer des Produktes von (e) z.B., d.h. das 3,I4tf,17O'-Trihydroxy-19-nor-pre{3<na-l ,3, 5(10)-trien-20-on kann in einen entsprechenden Äther der alH gemeinen Formel VIIf) (y-isomer of the product of (e), for example, the 3, I4tf, 17O'-trihydroxy-19-nor-pre {3 <na-l, 3, 5 (10) -trien-20 -one ie can be converted into a corresponding ether of the general formula VII
:=■ ο: = ■ ο
ν OHν OH
(VII)(VII)
umgewandelt werden, in der Pil ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 3 C-Atomen, eine ß-Dimethylaminoäthyl- oder IH-Tetrazolylgruppe ist. Diese Umsetzung erfolgt mit einem entsprechenden Halogenid der allgemeinen Formel RA-hal oder einem Sulfat der allgemeinen Formel (RA)pSO,. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, -hydrid oder -carbonat, durchgeführt. Der Äther der allgemeinen Formel VJI, in der Ri eine Methylgruppe bedeutet, kann auch durch Umsetzung mit Diazomethan in Diäthyläther hergestellt v/erden.be converted, in which Pil is an aliphatic hydrocarbon radical with a maximum of 3 carbon atoms, a ß-dimethylaminoethyl or IH-tetrazolyl group. This reaction takes place with a corresponding halide of the general formula RA-hal or a sulfate of the general formula (RA) pSO ,. The reaction is preferably carried out in an organic solvent in the presence of a base, for example an alkali metal hydroxide, hydride or carbonate. The ether of the general formula VJI, in which Ri denotes a methyl group, can also be prepared by reaction with diazomethane in diethyl ether.
g) Der in (f) erhaltene i'ither der allgemeinen Formel VII kann durch Oxydation, z.B. mit Natriumhypobromid in Gegenwart eines Arkalimetallhydroxids zur entsprechenden 17ß-Carbonsäure oxydiert werden.g) The i'ither of the general formula VII obtained in (f) can be obtained by oxidation, e.g. with sodium hypobromide in the presence of an arkali metal hydroxide to the corresponding 17β-carboxylic acid are oxidized.
h) Das Produkt von (g) kann hierauf mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel fi-CIIO, in der R die obige Bedeutung hat, in üblicher Weise zur cn !.sprechenden östratr^en-17ß-carbonsüure der allgemeinen Formel III umgesetzt werden.h) The product of (g) can then with an aldehyde of the general Formula fi-CIIO, in which R has the above meaning, in the usual Way to the corresponding estatrate-17ß-carboxylic acid of the general formula III are implemented.
109838/1708109838/1708
In glfiioher Weise kann das 913-Isomer des Produktes von (e) in das entsprechende 9ß-isuuer einer ösiratrien-17ß-carbon säure der allgemeinen Formel III überführt werden.Similarly, the 913 isomer of the product of (e) into the corresponding 9ß-isuuer of an ösiratrien-17ß-carbon acid of the general formula III are converted.
Die 14<V, lTOf-Phenylborylendioxy-östratrien-] 7ß-carbonsäuren der allgemeinen Furmel IV können in analoger Weise durch Umsetzung einec 14-tf,170[-Dihydroxy-17ß-cärbonsäurederivats von (g) mit Phenylboronsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei Raumtemperatur hergestellt v/erden.The 14 <V, ITOf-phenylborylenedioxy-estatriene] 7 [beta] -carboxylic acids the general formula IV can be implemented in an analogous manner a 14-tf, 170 [-dihydroxy-17β-carboxylic acid derivative of (g) with phenylboronic acid in a suitable solvent, such as acetone or tetrahydrofuran, preferably prepared at room temperature.
Die Östratriene der allgemeinen Formel II können auch aus einer 14 <V, 17(Y-Methylendioxyandrosten~17ß-carbonsäure der allgemeinen Formel VIIIThe estatrienes of the general formula II can also be made from a 14 <V, 17 (Y-Methylenedioxyandrosten ~ 17ß-carboxylic acid of the general Formula VIII
(VIII)(VIII)
CH-%CH-%
in der R die obige Bedeutung hat, hergestellt werden. Zunächst v/ird diese Verbindung auf die vorstehend beschriebene Weise für die Östratricn-17ß-carbonsäuren der allgemeinen Formel III decarboxyliert und das erhaltene Androstenderivat der allgemeinen Formel IXin which R has the above meaning. First of all, this compound is decarboxylated in the manner described above for the estratric-17β-carboxylic acids of the general formula III and the androstened derivative of the general formula IX obtained
(IX)(IX)
CH-WCH-W
wird hierauf in an sich bekannter Weise in ein Östratrien der allgemeinen Formel II überführt. is then converted in a manner known per se into an estatriene of the general formula II.
109838/1708109838/1708
Diese Umsetzung kann in zwei Reakti ons stufen 'lure ng e führt werden:This implementation can result in two reaction stages will:
a) Daa Androstenderivat dor allgemeinen Formel IX kann zunächst in der 1,2-Stellung z.B. durch Umsetzung mit Selendioxida) Daa Androstenivat dor general formula IX can initially in the 1,2-position e.g. by reaction with selenium dioxide
- oder durch Vergärung mit einem geeigneten Mikroorganismus, wie Corynebacterium Simplex, dehydriert werden.- or by fermentation with a suitable microorganism, like Corynebacterium Simplex, become dehydrated.
b) Das erhaltene 1,2-Dehydroderivat kann hierauf z.B. durch Befc handlung mit Naphthyllithium aromatisiert v/erden. Die Umsetzung wird vorzugsv/eise in siedendem Tetrahydrofuran und unter Stickstoff als Schutzgas durchgeführt. Das erhaltene 3-Hydroxyöstratrien kann hierauf in den entsprechenden 3-Äther der allgemeinen Formel II auf die oben zur Herstellung der Äther der allgemeinen Formel VII beschriebene Weise umgewandelt werden.b) The 1,2-dehydro derivative obtained can then, for example, by Befc treatment with naphthyllithium flavored v / earth. The implementation is preferably in boiling tetrahydrofuran and carried out under nitrogen as protective gas. The 3-hydroxyestratriene obtained can then be converted into the corresponding 3-ethers of the general formula II in the manner described above for the preparation of the ethers of the general formula VII being transformed.
Nach einer Abwandlung dieses Verfahrens wird eine 140f,170f-Phenylborylendioxy-androst-4-en-3-on-17ß-carbcnsäure zum W 14 <V, 17o'-Phenylborylendioxy-androst-4-en-3-on decarboxyliert. Diese Verbindung kann hierauf in an sich bekannter V/eise in die Östratrione der allgemeinen Formel II umgewandelt werden. According to a modification of this process, a 140f, 170f-phenylborylenedioxy-androst-4-en-3-one-17β-carboxylic acid is decarboxylated to give W 14 <V, 17o'-phenylborylenedioxy-androst-4-en-3-one. This compound can then be converted into the estatrione of the general formula II in a manner known per se.
Diese Umwandlung kann in vier Reaktionsstufen durchgeführt werden:This conversion can be carried out in four reaction stages will:
a) Zunächst kann das 140f,,17Q(-Phenylboryleridioxy--androst-4-en-3-on auf die vorstehend für die entsprechenden Östratriene der allgemeinen Formel V beschriebene Weise zum 140f,17°(-Dihydroxy-androst-4-en-3-on verseift werden.a) First, the 140f ,, 17Q (-Phenylboryleridioxy - androst-4-en-3-one refer to the above for the corresponding estatrienes of the general formula V described manner to 140f, 17 ° (-dihydroxy-androst-4-en-3-one to be saponified.
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b) Die in (a)" erhaltene Verbindung wird in der 1,2-Stel lung ζ. B. durch Vergärung mit ßjrsc-m geeigneten nikroorgan: ~nrui.} wie Corynebacterium siiaplez, dehydriei't.b) The compound obtained in (a) "is in the 1,2-position ζ. B. by fermentation with ßjrsc-m suitable microorgan: ~ nrui. } such as Corynebacterium siiaplez, dehydriei't.
c) Das 1,2-Dehydroderivat, d.h. 14- <Y,17<*-DihydrGx;}'-andrcsta-l,4-dien-3-tJU, kann hierauf mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R-CHO, in der R die obige Bedeutung hat, auf die für die entsprechenden östratriene der allgemeinen Formel VI beschriebene V/eise kondensiert werden.c) The 1,2-dehydro derivative, i.e. 14- <Y, 17 <* - DihydrGx;} '- andrcsta-l, 4-diene-3-tJU, can then with an aldehyde of the general formula R-CHO, in which R has the above meaning, to the for the corresponding estatrienes of the general formula VI described May be condensed.
d) Das erhaltene 14it, 17af-Tiethylendioxyuerivat kann hierauf auf die vorstehend "beschriebene Weise zum entsprechenden 3-Hydroxy-östratrien ai*onatisiert und in einen entsprechenden 3-Äther der allgemeinen Formel II umgewandelt v/erden.d) The 14it, 17af-Tiethylenedioxyuerivat obtained can then on the manner described above to the corresponding 3-hydroxy-estratriene ai * onated and in a corresponding 3-ether of the general formula II converted to ground.
Die Androsten-lTß-carbcnsäuren der allgemeinen Formel VIII sind ebenfalls neue Verbindungen. Einige dieser Verbindungen sind in der Patentanmeldung V 19 45 878.7 beschrieben.The androstene-lTß-carboxylic acids of the general formula VIII are also new compounds. Some of these compounds are described in patent application V 19 45 878.7.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel VIII können aus dem bekannten 140^ 17£¥»21-Trihydro;;:;y progesteron hergestellt v/erden. Zunächst kann diese Verbindung z.B. durch Oxydation mit Perjoclsäure bei üauntemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridln und Viassex·, zur 14°(,17<Vr-Dihydroxy-androat-4-en-3-on-17ß-carbonsäure oxydiert v/erden. Diese Verbindung kann hierauf durch Umsetzung mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R-CHO, in der R die obige Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in eine Androsten~17ß-carbonsäure der allgemeinen Formel VIII über fühl-1 γ/er den.The carboxylic acids of the general formula VIII can be prepared from the known 140 ^ 17 £ ¥ »21-trihydro ;;:; y progesterone. First of all, this compound can be oxidized to 14 ° (, 17 < V r -dihydroxy-androate-4-en-3-one-17β-carboxylic acid v / This compound can then, by reaction with an aldehyde of the general formula R-CHO, in which R has the above meaning, in a manner known per se into an androstene-17ß-carboxylic acid of the general formula VIII .
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Die 14ft, 17A'-Dihydroxy--aridrost-4-en-3-on-17ß-carboriHäur2 kann auch zur Herstellung der 14tf,^tf-Phenylborylendiozy-aridrost-4-en-3-on-17ß-carbonsäure verv/endet v/erden. Die Herstellung erfolgt in gleicher V/eise wie sie zur Herstellung der entsprechenden ÖE !Γ,-r.trieijderivate der allgemeinen Formel IV beschrieben ist.The 14ft, 17A'-dihydroxy-aridrost-4-en-3-one-17ß-carboric acid 2 can also for the production of 14tf, ^ tf-Phenylborylendiozy-aridrost-4-en-3-one-17ß-carboxylic acid v / ends v / earth. The production is carried out in the same way as for the production of the corresponding ÖE! Γ, -r.trieijderivate of the general formula IV described is.
Nach einem anderen Merkmal der Erfindung können die Östratriene der allgemeinen Formel II auch aus dem bekannten 14#^Hydroxyöstron hergestellt werden. Diese Verbinnung kann zunächst in einen entsprechenden i-Äther der allgemeinen Formel XAccording to another feature of the invention , the estatrienes of the general formula II can also be produced from the known 14 # ^ hydroxyestrone. This connection can first be converted into a corresponding i-ether of the general formula X
umgewandelt werden, in der IU die obige Bedeutung hat. Die Umsetzung kann in gleicher Weise durchgeführt werden, wie sie * vorstehend zur Herstellung der Äther der allgemeinen Formel VII beschrieben ist.be converted, in which IU has the above meaning. The reaction can be conducted in the same manner as * described above for the preparation of ethers of the general formula VII.
Ein Östronderivat der allgemeinen Formel X kann mit Hydrazin zum entsprechenden 17-Hydrazon umgesetzt v/erden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie Triäthylamin. Das Hydrazin kann anschliessend oxydiert werden, z. B. mit Jod in einem Gemisch aus Tr iät hy lan; in und Tetrahydrofuran. Das erhaltene 17-Jodderivat kann anschliOGnena z.B. mit Natrium in einem Alkohol zürn entsprechenden 16-J^ehydroderivat reduziert werden, das nach Umwandlung in dasAn estrone derivative of the general formula X can be reacted with hydrazine to give the corresponding 17-hydrazone. The reaction is preferably carried out in the presence of a catalyst such as triethylamine. The hydrazine can then be oxidized, e.g. B. with iodine in a mixture of Tr iät hy lan; in and tetrahydrofuran. The 17-iodine derivative obtained can then be reduced to the corresponding 16-iodine derivative, for example with sodium in an alcohol, which after conversion into the
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, z.B. mit einer Persäure, erneut reduziert werden kann, z.B. mit Li^hiurnal uminiumhydrid. Man erhält ein 14Ci, 17Ct'-Dihydroxy-östratrieri der allgemeinen Formel VI. Diese Verbindung kann hierauf auf die vorstehend beschriebene V/eise mit dem Aldehyd de^ allgemeinen Formel R-CHO, in der R die obi^a Bedeutung hat, zum Öntratrien der allgemeinen Formel II kondensiert werden., e.g. with a peracid, can be reduced again, e.g. with lithium aluminum hydride. One receives a 14Ci, 17Ct'-dihydroxy-oestratrieri of the general formula VI. These Compound can thereupon in the way described above with the aldehyde de ^ general formula R-CHO, in which R the obi ^ a Has meaning condensed to Öntratrien the general formula II will.
Gemäss einer Abwandlung dieses Verfahrens wird ein Östronderivat der allgemeinen FormelAccording to a modification of this process, an estrone derivative is used the general formula
in der Ri die obige Bedeutung hat, auf die vorstehend beschriebene V/eise in das entsprechende 17flf-Hydroxyandrosten'derivat, d.h. das 14 o:,17(V-I)ihydroxy-aridrost-4-en-5-on, umgewandelt. Die Umwandlung dieser Verbindung in die Östratriene der allgemeinen Formel II wurde bereits vorstehend beschrieben.in which Ri has the above meaning, converted into the corresponding 17flf-Hydroxyandrosten'derivat, ie the 14 o :, 17 (VI) ihydroxy-aridrost-4-en-5-one, in the process described above. The conversion of this compound into the estatrienes of the general formula II has already been described above.
Ein Östratrien der allgemeinen Formel II, das nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten wurde, kann aur Herstellung anderer Östratriene der allgemeinen Formel I oder II verwendet werden.An estatriene of the general formula II, which was obtained by one of the processes described above, can aur Preparation of other estatrienes of the general formula I or II can be used.
Ein Östratrien der allgemeinen Formel II, in der Rp die gleiche Bedeutung hat v/ie RA ) kann in das entsprechende Öatratrien der allgemeinen Formel II, in der Rp ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Erhitzen mit sinem Alkalimetallaalz eines niederen Alkyl-An oestratriene of the general formula II, in which Rp has the same meaning v / ie RA ) can be converted into the corresponding oatratriene of the general formula II, in which Rp is a hydrogen atom, by heating with an alkali metal salt of a lower alkyl
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mercaptans in einem geeigneten Lösungsmittel, wie ίί,N-^iπ-^thy 1-iomiu, umgewandelt v/erden.mercaptans in a suitable solvent, such as ίί, N- ^ iπ- ^ thy 1-iomiu, converted to / earth.
Die gleiche Umsetzung kann auch mit einem 14<Y, 17tf-üih.7dr ;xyüstratrien der allgemeinen Formel VI durchgeführt werden, in der 1*2 üie gleiche Bedeutung hat, wie RA. Las auf diese V/eise erhaltene 3,14=K-17iY-Trihydroxy-östra~l,3,5O O)-trien kann hierauf die vorstehend beschriebene V/eise mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel R-CHO, in der R die obige Bedeutung hat, zum Östratrien der allgemeinen Formel II kondensiert v/erden, in der V/asserstoff atom bedeutet.The same implementation can also be done with a 14 <Y, 17tf-üih.7dr; xyüstratrien of the general formula VI, in which 1 * 2 has the same meaning as RA. Read this way 3.14 = K-17iY-trihydroxy-estra ~ l, 3.5O O) -triene obtained can then the above-described V / eise with the aldehyde of the general formula R-CHO, in which R has the above meaning, for Estratrienes of the general formula II condensed v / ground, in which hydrogen means atom.
Ein Östratrien der allgemeinen Formel II, in der R2 ein sich von Essigsäure oder Schwefelsäure ableitendex- Acylrest ist, wird vorzugsweise durch Umsetzen eines entsprechenden 3-Hydroxy-Östratriens der allgemeinen Formel II mit dem entsprechenden Säurechlorid oder -anhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, hergestellt.An estratriene of the general formula II, in which R 2 is a dex acyl radical derived from acetic acid or sulfuric acid, is preferably prepared by reacting a corresponding 3-hydroxy-estratriene of the general formula II with the corresponding acid chloride or anhydride in a suitable solvent, such as Pyridine.
Zur Herstellung eines Östratriens der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom ist, wird ein 3-Hydroxyöstratrien der allgemeinen Formel II zunächst mit einem 5-Chlor-lH-tetrazol oder einem 2-Chlor-l,3-oxazolderivat in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, in Gegenwart einer Base als Katalysator umgesetzt. Der erhaltene entsprechende 3-A.ther wird hierauf in V/asserstoffatmosphäre und in Gegenwart eines Metalles oder Metalloxids als Katalysator in einem geeigneten organischen Lösungsmittel zu einem Östratrien der allgemeinen Formel I reduziert, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet. Die Umsetzung kann z.3. in Äthanol als Lösungsmittel mit Palladium-To prepare an estratriene of the general formula I in which R 1 is a hydrogen atom, a 3-hydroxyestratriene of the general formula II is first treated with a 5-chloro-1H-tetrazole or a 2-chloro-1,3-oxazole derivative in a suitable organic solvents, such as acetone, reacted in the presence of a base as a catalyst. The corresponding 3-aether obtained is then reduced in a hydrogen atmosphere and in the presence of a metal or metal oxide as a catalyst in a suitable organic solvent to give an estratriene of the general formula I in which R 1 is a hydrogen atom. The implementation can z.3. in ethanol as a solvent with palladium
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auf-Hol;:kohle als. Katalysator durchgeführt v/erden.auf-Hol;: coal as. Catalyst carried out v / earth.
Ein Gfslratricn der allgemeinen Formel I, in dor die 9(H)-Stellung gesättigt ist, kann zur Herstellung dor entsprechenden 9(11)-Dehyciroderivate verv/endet v/erden. Die Dehydrierung kann z.B. mit Chloranil in einem geeigneten organischen Lösung^ mittel, wie tert.-Butanol, durchgeführt- v/erden.A compound of the general formula I in which the 9 (H) position is saturated, can be used for the preparation of the corresponding 9 (11) -Dehyciroderivate verv / ends v / earth. The dehydration can e.g. with chloranil in a suitable organic solution ^ medium, such as tert-butanol, carried out v / ground.
Ein 6,7-Dehydr-östratrien der allgemeinen Formel I kann in an sich "bekannter V/eise aus dem entsprechenden Androstanderivat der allgemeinen Formel IX hergestellt werden. Diese Umsetzung kann in einem dreistufigen Verfahren durchgeführt werden:A 6,7-dehydr-oestratriene of the general formula I can be used in "known method can be prepared from the corresponding androstane derivative of the general formula IX. This reaction can be carried out in a three-step process:
a) Zunächst wird das Androstanderivat in der 1,2-Stellung auf die vorstehend beschriebene V/eise dehyäriert.a) First, the androstane derivative is in the 1,2-position the method described above dehydrates.
b) Das erhaltene 1,2-Dehydroderivat wird hierauf in der 6,7-Stellung dehydriert, z.B. durch Umsetzung mit 2,.3-Dichlor-5,6-dicyan—1,4—benzochinon in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dicxan, unter Säurekatalyse bei Raumtemperatur. b) The 1,2-dehydro derivative obtained is then in the 6,7-position dehydrated, for example by reaction with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone in a suitable organic solvent, such as Dicxan, with acid catalysis at room temperature.
e) Das ^erhaltene Androsta-1,4,6-trien-Derivat wird hierauf durch Behandlung mit Kaphthy!lithium auf die vorstehend beschriebene Weise zum 6,7-Dehydro-östratrien der allgemeinen Formel I aromatisiert.e) The ^ obtained Androsta-1,4,6-triene derivative is then by treatment with kaphthyl lithium to that described above Flavored way to the 6,7-dehydro-oestratriene of the general formula I.
Die 6-Acetoxyderivate der östratriene der allgemeinen Formel II, die durch Decarboxylierung einer Ü3tratrien-17ß-carbonsäure der allgoi."ojii>;n Formel IH mit Bleitst:-aacetat erhalten wurden, können in üblicher V/eise zu den entsprechenden 6-Hydroxy-The 6-acetoxy derivatives of the estatrienes of the general formula II, the decarboxylation of a Ü3tratrien-17ß-carboxylic acid der allgoi. "ojii>; n Formula IH with lead st: -aacetat were obtained, can in the usual V / eise to the corresponding 6-hydroxy
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derivaten der Östratrione der allgemeinen Pceine! TI verseift werden. Diese Umsetzung kann z.B. durch Kochen eines 6~/icetoxydsrivats in Diaxan mit verdünnter Natronlauge durchgeführt v/erden.derivatives of the estatrione of the common pceine! TI to be saponified. This reaction can be carried out, for example, by boiling a 6 ~ / icetoxide derivative in Diaxan with dilute sodium hydroxide solution.
Das auf diene Weise erhaltene 6-Hydroxyderivat kann in das entsprechende 6-Oxoderivat eines Östratriens der allgemeinen Formel II durch Oxydation z.B. mit Chromtrioxid in Essigsäure, fe überführt werden.The 6-hydroxy derivative obtained in this way can be converted into the corresponding 6-Oxoderivat of an estratriene of the general formula II can be converted into acetic acid, fe by oxidation, e.g. with chromium trioxide.
Beim Verseifen der 6-Acetoxyderivate, die durch Decarboxylierung einer 14 ölITa'-Phenylborylendioxy-östratrien-lTß-carbonsäure der allgemeinen Formel IV mit Bleitetraacetat erhalten wurden, auf die vorstehend beschriebene Weise wird gleichzeitig die Phenylborylendioxygruppe hydrolytisch abgespalten. Das auf diese Weise erhaltene 6-Hydroxyderivat der 140(,17Q-■ Dihydroxy-ö'stratriene der allgemeinen Formel VI kann dann mitWhen saponifying the 6-acetoxy derivatives by decarboxylation a 14 oil ITa'-phenylborylenedioxy-estratriene-lTß-carboxylic acid of the general formula IV with lead tetraacetate were obtained in the manner described above simultaneously the phenylborylenedioxy group is split off hydrolytically. The 6-hydroxy derivative of the 140 (, 17Q- ■ dihydroxy-ö'stratrienes of the general formula VI obtained in this way can then be mixed with
dem Aldehyd der allgemeinen Formel Pu-CHO, in der R die obige ψ Bedeutung hat, auf die vorstehend beschriebene V/eise kondensiert werden. Die auf diese Weise hergestellton 6-Hydroxyderivate der Östratriene der allgemeinen Formel II können ebenfallsthe aldehyde of the general formula Pu-CHO, in which R has the above ψ meaning, are condensed in the manner described above. The 6-hydroxy derivatives of the estratrienes of the general formula II prepared in this way can also be used
zur Herstellung der entsprechenden 6-Oxoderivate auf d-e vorstehend beschriebene Weise verwendet werden.for the preparation of the corresponding 6-oxo derivatives on d-e above can be used.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneiprüparato, die mindestens ein üsti'atrien der allgemeine]) Formel i und ^ugübenenfalls einen phurmakologisch verträglichen Tr:\;.-_-or otter ein Verdünnungsmittel enthsü lon. Die Arznei stoffe Kinnen y.u übj i"];<in .',:'::- neipräparaten foi'jnuliert werden. Die b^voruugton Ar:;no 1 prnpar'i--The invention also relates to medicinal preparations which contain at least one usti'atrien of the general formula i and, if necessary, a pharmacologically acceptable drink or otter a diluent. The medicinal substances Kinnen yu üj i "];<in . ',:' :: - neipreparaten foi'jnulated. The b ^ voruugton Ar:; no 1 prnpar'i--
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το sind oial verabreichbare Präparate, insbesondere Tabletten einsehliesslich Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Pillen und Kapseln, sowie Präparate zur parenteralen Verabreichung. Die Tabletten und Pillen können in üblicher Weise mit einem oder mehreren pharmakölogisch verträglichen Verdünnungsmitteln formuliert werden und sie können Gleitmittel enthalten. Der Arzneistoff kann auch zusammen mit einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel in Kapseln, z.B. aus Gelatine, enthalten sein. Flüssige Präparate können als Suspensionen, Emulsionen, Sirup oder Elixiere in Wasser oder anderen üblichen Flüssigkeiten sur Herstellung oral vera.brcichbarer Arzneiprä-' parate hergestellt werden. το are oially administrable preparations, in particular tablets, including tablets with delayed release of active ingredient, pills and capsules, as well as preparations for parenteral administration. The tablets and pills can be formulated in a conventional manner with one or more pharmacologically acceptable diluents and they can contain lubricants. The medicinal substance can also be contained in capsules, for example made of gelatin, together with a solid or liquid diluent. Liquid preparations can be produced as suspensions, emulsions, syrups or elixirs in water or other common liquids for the production of orally vera.brcichbaren medicinal preparations.
Der Arzneistoff kann auch zu parenteral verabreichbaren Arzneipräparaten formuliert werden, z.B. als Suspension oder Emulsion in sterilem V/asser oder einer geeigneten organischen Flüssigkeit für Irijektionspräparate, z.B. einem pflanzlichen Cl, wie Maisöl oder Olivenöl, oder einer sterilen Lösung in V/asser oder einem organischen Lößungsmittel,The medicinal substance can also be used in medicinal preparations which can be administered parenterally be formulated, e.g. as a suspension or emulsion in sterile water or a suitable organic liquid for injection preparations, e.g. a vegetable oil, such as corn oil or olive oil, or a sterile solution in water or an organic solvent,
Die Tagosdosis zur parenteralen Verabfolgung kann von 100 bis 250 mg betragen. Eine geeignete Konzentration des Arzneistoffes in einem Injektionspräparat beträgt 100 mg/ml. Zur oralen Verabreichung kann die Tagesdosis von 0,1 bis 500 mg betragen. Ein Arzneipräparat kann z.B. durch Auflösen von 8 g 3-Hydraxy-14f>',17°i-hexyliuendioxy-östra-l,3,5(10)-trien in 1 ■ Liter gereinigtem Maisöl und Filtrieren der erhaltenen Lösung hergestellt werden. Mit jeweils 0,25 ml dieser Lösung werden Weichgelatinekapseln gefüllt.The daily dose for parenteral administration can range from 100 to 250 mg. A suitable concentration of the drug in an injection preparation is 100 mg / ml. For oral administration the daily dose can be from 0.1 to 500 mg. A medicinal preparation can e.g. by dissolving 8 g of 3-hydroxy-14f> ', 17 ° i-hexyliuendioxy-oestr-1,3,5 (10) -triene in 1 liter of purified corn oil and filtering the resulting solution will. Soft gelatin capsules are filled with 0.25 ml of this solution each time.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
Beispiel 1example 1
a) Eine Lösung von 20 g 14flf,17cv,21-fPrihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion in einem Gemisch aus 300 ml Tetrahydrofuran und 45 ml Wasser wird mit einer Lösung von 19,5 g Perjodsäure (HrJOg) in 78 ml V/asser in solcher Geschwindigkeit versetzt, dass die Zugabe Innerhalb stwä 15 Minuten beendet ist.. Sodann wird das Gemisch 2 1/2. Stunden bei 25°C stehengelassen, hierauf mit 280 ml V/asser versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit V/asser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 17,5 g 14(Y,17it'-Dihydroxy-andro3t-4-er>-3-on-17ß-carbonsäure vom F. 200 bis 205°C.a) A solution of 20 g of 14flf, 17cv, 21- f prihydroxy-pregn-4-en-3,20-dione in a mixture of 300 ml of tetrahydrofuran and 45 ml of water is mixed with a solution of 19.5 g of periodic acid (H. r JOg) in 78 ml v / water is added at such a rate that the addition is complete within about 15 minutes. The mixture is then 2 1/2. Left to stand for hours at 25 ° C., then treated with 280 ml of v / ater and evaporated under reduced pressure. The precipitated crystals are filtered off, washed with water and dried under reduced pressure. Yield 17.5 g of 14 (Y, 17 i t'-dihydroxy-andro3t-4-er> -3-one-17β-carboxylic acid with a melting point of 200 to 205 ° C.
b) Eine Suspension von 200 g 14ö(,17iY-Dihydroxy-androst-4-en-3-on-17ß-carbonsäure in 10 Liier Methylenchlorid, 200 g Paraform-b) A suspension of 200 g of 14 (, 17iY-dihydroxy-androst-4-en-3-one-17β-carboxylic acid in 10 Liier methylene chloride, 200 g paraform
^ aldehyd und 200 ml 70prozentiger Perchlorsäure wird 30 Minuten kräftig gerührt. Sodann wird die organische Lösung neutral gewaschen, eingedampft und mit 8 Liter Methylisobutylketon verdünnt. >Nach seloktiver Extraktion mit V/asser bei p„ 5,95 wird die Methylisobutylketonlösung eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton^ umkristallisiert. Ausbeute 12,1 g 14?,17<¥-Methylendioxy-androst-4-en-3-on-17ß-earbonsäure vom F. 295,5 Ms 297°C.^ aldehyde and 200 ml of 70 percent perchloric acid is 30 minutes vigorously stirred. The organic solution is then washed neutral, evaporated and diluted with 8 liters of methyl isobutyl ketone. > After selective extraction with V / ater at p "becomes 5.95 the methyl isobutyl ketone solution evaporated. The residue is recrystallized from acetone ^. Yield 12.1 g of 14?, 17 ¥ -Methylenedioxy-androst-4-en-3-one-17β-carboxylic acid of m.p. 295.5 Ms 297 ° C.
c) 10 g 14w,170i-Methylendioxy-androst-4-en-3-on-17ß-carbonsäure werden in 350 ml Dimethylformamid gelöst. Durch die Lösung wird 1 Stunde Stickstoff hindurchgeleitet. Danach wird die Lö-c) 10 g of 14w, 170i-methylenedioxy-androst-4-en-3-one-17ß-carboxylic acid are dissolved in 350 ml of dimethylformamide. Nitrogen is passed through the solution for 1 hour. Then the
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sung auf 3 20 G erhitzt und mit 76 g Bleitetrascetat versctrt. Jiach 30 Minuten wird das Dimethylformamid abdesöjliiert, und der Rückstand mit Methylisobutylketon verdünnt, mit 5prczeitiger wässriger Perchlorsäure, konzentrierter Natriumcarbonatlösung und Wasser u--utral gewaschen. Bas Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Silikagel ehromatographiert. Benzol v/ird als Lauf mittel verwendet. Kach Urakristallisation aus Aceton v/erden 2,9 g 3+(V,17of'-Methylendioxy-androc-t-4-en-3-cn vom F, 189 bis 191°C erhalten.Solution heated to 3 20 G and sealed with 76 g of lead tetrascetate. After 30 minutes, the dimethylformamide is removed and the Residue diluted with methyl isobutyl ketone, with 5prczeitiger aqueous perchloric acid, concentrated sodium carbonate solution and water u - utral washed. The solvent is distilled off and the residue is chromatographed on silica gel. benzene is used as an eluent. Kach urocrystallization from acetone v / earth 2.9 g 3+ (V, 17of'-methylenedioxy-androc-t-4-en-3-cn from F, 189-191 ° C.
d) 100 ml einer Suspension von 2,73 g 14 iV-l'itSt-i-iethylendioxyandrost-4-en-3-on in V/asser, hergestellt durch l6stündiges Schütteln des Steroids in »Fa33or mit Glasperlen, v/erden mit einer Gärflüssigkeit versetzt, die aus 15 Liter V/asser besteht, und 0,4 g/Liter FoiTaalüehyd und 4 g/Liter einer konzentrierten Form des Mikroorganismus Ccrynebacterium simplex (Paste) enthält. Hach 28stündiger Fermentation"unter Belüften und Rühren bei Raumtemperatur wird die Gärmaische zweimal mit 6 Liter Hethylisobuty!keton extrahiert. Der Methylisobutylketonextrakt wird filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristal3ioiert·« Ausbeute 1,8? g 14<\',ITy-Mcthylendioxy-androsta-l,4-dien-3-on vom P. 150 bis 13?-" G,d) 100 ml of a suspension of 2.73 g of 14-iV-i-l'itSt iethylendioxyandrost-4-en-3-one in v / ater, prepared by shaking the steroid in l6stündiges »F a33or with glass beads, v / ground mixed with a fermentation liquid, which consists of 15 liters V / water, and 0.4 g / liter FoiTaalüehyd and 4 g / liter of a concentrated form of the microorganism Ccrynebacterium simplex (paste). After fermentation for 28 hours, with aeration and stirring at room temperature, the fermentation mash is extracted twice with 6 liters of methyl isobutyl ketone. The methyl isobutyl ketone extract is filtered and evaporated. The residue is recrystallized from acetone. Yield 1.8 g 14 <\ ', ITy- Mcthylenedioxy-androsta-l, 4-dien-3-one from P. 150 to 13? - "G,
e) Ein Gen! sch au π ;.-?,4 g Naphthalin, 230 mg Lithium und 18 ml wasserfreiem Te t x-ali.v ir of uran wird 90 Minuten im Stickstof !'strom unter Rück fix.;:;.?, gekocht und gerührt, ilach Zusatz von 0,2 ml Diphenylmethan wird das Gemisch weitere 15 Minuten unter Rückfluss gek-ciii und 1.'. ·_^νΓ mit ei nor Lösung von 1,61 ge) A gene! sch au π; .- ?, 4 g naphthalene, 230 mg lithium and 18 ml anhydrous Te t x-ali.v ir of uran is in the nitrogen stream for 90 minutes under back fix.;:;.?, boiled and stirred, after adding 0.2 ml Diphenylmethane, the mixture is refluxed for a further 15 minutes gek-ciii and 1. '. · _ ^ ΝΓ with a solution of 1.61 g
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14tf,17iV-Mythylendioxy-androsta.--l,4-dien-3-on in 24 ml Tetrahydrofuran versetzt. Dat. Geraisch wird 30 Minuten! gekocht und gerührt und danach mit V/asser versetzt, zur Abtrennung des Naphthalins dampfdestilliert und mit Methylisοbutylketon extrahiert. Der Extrakt wird mit Wassei gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert. Benzol wird als Laufmnttel verwendet. Nach Umkristallisation aus Methanol v/erden 0,80 g 3-Hydroxy-14Of, 17tf-m3thvlend:i oxy-östräl,3,5(lO)-trien vom F. 207 bis 2080G erhalten.14tf, 17iV-Mythylendioxy-androsta .-- 1,4-dien-3-one added to 24 ml of tetrahydrofuran. Dat. Geraisch is 30 minutes! boiled and stirred and then mixed with water, steam distilled to separate the naphthalene and extracted with methyl isobutyl ketone. The extract is washed with water and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel. Benzene is used as a running gear. After recrystallization from methanol v / grounding 0.80 g of 3-hydroxy-TEMPERATURE 14oF, 17tf-m3thvlend: i oxy-östräl, 3.5 (lO) -triene obtained, mp 207-208 0 G.
a) Eine Suspension von 10,5 g 14ty, 17q/-I>ihydroxy~androst~4-en-3-on-17ß-carbonsäure in 105 ml Dioxan wird mit 10,5 ml Paraldehyd und 0,1 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt, 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit 200 ml Wasser versetzt. Die sich abscheidenden Kristalle werden abgesaugt; und getrocknet. Ausbeute 10,4 g 14^, 17°t-Äthylidendioxy-androy 1-4-a) A suspension of 10.5 g of 14ty, 17q / -I> ihydroxy-androst-4-en-3-one-17β-carboxylic acid in 105 ml of dioxane is mixed with 10.5 ml of paraldehyde and 0.1 ml of 70 percent perchloric acid , Stirred for 2 1/2 hours at room temperature and then treated with 200 ml of water. The crystals which separate out are suctioned off; and dried. Yield 10.4 g 14 ^, 17 ° t-Äthylidenendioxy-androy 1-4-
en-3-on-17ß-carbonsäure vom F. 228 bis 2300C,en-3-one-17.beta.-carboxylic acid, mp 228-230 0 C,
b) Gemäss Beispiel l(c) wird 14°i',17iV -iithylidendiox.v-androst-4 en-3-on-17ß-carl)onGäure zum 14 <X, 17^-Äth/lidendi oxy-androst-4-en-3-on decarboxyliert. F. 140 bus 142,5°0.b) According to example l (c) 14 ° i ', 17iV -iithylidendiox.v-androst-4 en-3-on-17ß-carl) onGäure zum 14 <X, 17 ^ -äth / lidendi oxy-androst-4-en-3-one decarboxylated. F. 140 to 142.5 ° 0.
c) Gemäss Beispiel l(d) v/ird 14Ot, 17°<-λΠ\/1 idendioxy-androst-4 en-3-on in das 14o;,17£)<-Äthyliäendioxy~iUHirüsta-l,4-dien-3-cn umgewandelt. P. 2Ο3 bis 204°C.c) According to Example l (d) v / ird 14Ot, 17 ° <-λΠ \ / 1 idendioxy-androst-4 en-3-one in the 14o;, 17 £ ) <-ätthyliäendioxy ~ iUHirüsta-1,4-dien -3-cn converted. P. 2Ο3 to 204 ° C.
d) Gemäss Beispiel l(e) wird das 14<X, ΓΛΥ-A'thylidendiuxy-anaro sta-l,4-dien-3-on zum 3-Hydroxy-14(\,l7c\-athvlidündioxy-östral,3,5(10)-trien aromatisiert. F. 235 bis '24O0C.d) According to Example l (e), the 14 <X, ΓΛΥ-ethylidendiuxy-anaro sta-l, 4-dien-3-one becomes 3-hydroxy-14 (\, l7c \ -athvlidündioxy-estral, 3, 5 (10) -triene flavored. F. 235 to '24O 0 C.
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Beispiel 3Example 3
a) Gemäss Beispiel 2(a) wird die 14#,17tf.-I)ihydro./..y--andrust-4-en-3-on-17ß-carbonsäure mit Hexänal umgesetzt. Dio erhaltene 14 0(,17iV-Hexylidendioxy-aridrost-4-en-3-on-17ß-Gar'bonsäure schmilzt bei 176 bis 177°C.a) According to Example 2 (a), the 14 #, 17tf.- I) ihydro./..y--andrust-4-en-3-on-17ß- carboxylic acid is reacted with hexenal. The 14 0 (, 17iV-Hexylidenedioxy-aridrost-4-en-3-one-17β-carboxylic acid obtained melts at 176 to 177 ° C.
I)) Gemäss Beispiel l(c) wird 14«f,17of-Hexylideiidioxy-androst-4-en-3-on-17ß-carbonsäui'e zum 14 <Y, 17«^-Hexylidendioxy-andrüst-4-en-3-on decarboxyliert. i1. 91,5 bis 101,5°CI)) According to Example 1 (c) 14 "f, 17of-Hexylideiidioxy-androst-4-en-3-one-17ß-carboxylic acid becomes 14 <Y, 17" ^ - Hexylidenendioxy-andrü-4-en- 3-one decarboxylated. i 1 . 91.5 to 101.5 ° C
c) Gemäss Beispiel l(d) v/ird 14w,17w-Hexylidendioxy-androst-4-en-3-on zum 14<V,17iV-Hexylidendioxy-ana3:osta-l,4-dlen-3-on mikrobiologisch dehydriert. F. 125,5 bis 126°C.c) According to example l (d) v / ird 14w, 17w-hexylidenedioxy-androst-4-en-3-one for 14 <V, 17iV-Hexylidenedioxy-ana3: osta-1,4-dlen-3-one microbiologically dehydrated. M.p. 125.5 to 126 ° C.
d) Gemäss Beispiel l(e) wird das 14oi,17<Y-Hexylideiidioxy-androsta-1, 4-dien-3-on zum 3-Hydroxy-14 0(,17iY-hexylidendioxy-östra~ l,3,5(10)-trJen aromatisierü. Die Verbindung ist ein Öl. I.R.(in CHCl,): . vm^v = 36ΟΟ, 1607, 1581, 1493, 1148 undd) According to Example 1 (e) the 14oi, 17 <Y-hexylideiidioxy-androsta-1,4-dien-3-one becomes 3-hydroxy-14 0 (, 17iY-hexylidendioxy-oestra ~ l, 3.5 ( 10) -trJen aromatizing. The compound is an oil. IR (in CHCl,):. V m ^ v = 36ΟΟ, 1607, 1581, 1493, 1148 and
1104 cm"1. N.M.R/(in CDCl3): S^ 0,80, 0,88, 4,0 (breit),1104 cm " 1. NMR / (in CDCl 3 ): S ^ 0.80, 0.88, 4.0 (broad),
5,05 (Triplett), 6,62, 6,68 und 7,27 (AB-Spektrum) ppm.5.05 (triplet), 6.62, 6.68 and 7.27 (AB spectrum) ppm.
Beispiel 4Example 4
a) 5,5 Liter eines Nährmediums, das 0,5 °ß> Glucose und 0,5 c/<> a) 5.5 liters of a nutrient medium containing 0.5 ° ß> glucose and 0.5 c / <>
Maisquellwasser enthält, v/erden mit 275 ml einer Schüttelkultur von Aspergillus ochraceus beimpft. Der Mikroorganismus wird bei 26°C unter kräftigem Rühren und Belüften gezüchtet. Nach 24 Stunden wird eine Lösung von 1,4 g 14Gi,17(V~Dihydroxyprogesteron in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 72 Stun den ist die Umwandlung beendet. Die Gärmai3che wird abfiltriert und das Filtrat f^Ji&^ä1/ ψ^η i li>fcer Kethyiieobutylke- Contains corn steep water, inoculated with 275 ml of a shaking culture of Aspergillus ochraceus. The microorganism is grown at 26 ° C with vigorous stirring and aeration. After 24 hours, a solution of 1.4 g 14Gi, 17 (V ~ Dihydroxyprogesteron is added in 20 ml of dimethylformamide. After 72 stun the conversion is complete. The Gärmai3che is filtered off and the filtrate f ^ Ji & ä ^ 1 / ψ ^ η i li> fcer Kethyiieobutylke-
ORIGINAL INSPECT«) ORIGINAL INSPECT «)
ton extrahiert. Der Extrakt wird unter verminlertesi L-ruck eingedampft und der Rückstand aus Methanol uiaki ■ ^ ,a Hi si ort. Ausbeute 0,4 g IlO(,14off17^-Trihydroxyprogesteron vom 1^. 232 bis 234,5°C.sound extracted. The extract is evaporated with reduced pressure and the residue from methanol uiaki ^, a Hi si ort. Yield 0.4 g (ILO, 14oF f ^ 17 -Trihydroxyprogesteron from 1 ^. 232 to 234.5 ° C.
b)'Eine gerührte Suspension von 5 g llc{,14crf 17*Y-'i'rihydrox.yprogesteron in 50 ml Pyridin wird tropfenv/else mit 1,2 ml Methansulfonylchlorid versetzt, 90 Minuten bei Raumtemperatür stehengelassen und anschliessend in 750 ml Wasser eingegossen. Ausbeute 5,6 g lief,14^ ,17*-Trihydroxyprcgo3teron-llmethansulfonat vom F. 160 bis l6l°C.b) 'A stirred suspension of 5 g llc {, 14cr f 17 * Y-'i'rihydrox.yprogesteron in 50 ml pyridine is added dropwise with 1.2 ml methanesulfonyl chloride, left to stand for 90 minutes at room temperature and then in 750 ml Poured water. Yield 5.6 g ran, 14 ^, 17 * -Trihydroxyprcgo3teron-llmethansulfonat from 160-160 ° C.
c)Eine Lösung von 5.5 g H(X, 14«,17ö-Trihydroxyprogesteron-llmethansulfonat und 5,5 g Lithiumchlorid in 55 ml Dimethylformamid wird 30 Minuten auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,5 g 14«, 17^-Dihydroxy-9(ll)-dehydroprogesteron vom F. bis 2410Cc) A solution of 5.5 g of H (X, 14 ", 17ö-trihydroxyprogesterone-llmethanesulfonate and 5.5 g of lithium chloride in 55 ml of dimethylformamide is heated for 30 minutes to 100 ° C. After cooling, the reaction mixture is mixed with 20 ml of water precipitated crystals are filtered and dried. yield 3.5 g of 14 ", 17 ^ -dihydroxy-9 (ll) -dehydroprogesteron from F. to 241 0 C.
d) Ein Gemisch aus 10 g 140[,17^-Dihydroxy-9(il)-dehydroprogesteron, 6,6 g Selendioxid, 2 ml Pyridin und 500 ml tert.-Butanol wird 17 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das ausgeschiedene Selen wird abfiltriert, das Filtrat mit 2,5 ml Methylisobutylketon verdünnt und mit 1 η Natronlauge, 0,5 η Schwefelsäure und V/asser gewaschen. Die organische Losung wird eingedampft und der braune kristalline Rückstand mit 50 ml Methanol angerieben. Ausbeute 2,0 g nahezu weisses 14ot,17°f-Dihydroxyl,9(ll)^bis-dehydrbprogesteron vom F. 268 bis 2720C,d) A mixture of 10 g of 140 [, 17 ^ -dihydroxy-9 (III) -dehydroprogesterone, 6.6 g of selenium dioxide, 2 ml of pyridine and 500 ml of tert-butanol is refluxed for 17 hours. The precipitated selenium is filtered off, the filtrate is diluted with 2.5 ml of methyl isobutyl ketone and washed with 1 η sodium hydroxide solution, 0.5 η sulfuric acid and water / water. The organic solution is evaporated and the brown crystalline residue is rubbed with 50 ml of methanol. Yield 2.0 g of almost white 14ot, 17 ° f-dihydroxyl, 9 (ll) ^ bis-dehydrbprogesteron, mp 268-272 0 C,
109838/1708109838/1708
e) Ein Geraisch aus 1,0 g 14<V, 17rt-Dihydroxy-l, 9(ll)-bis-dehvdroprogeatercn, 30 ml Pyridin, das 0,5 ml Wasser enthält, und 20 g Zinlcstaub wird 210 Hinuten unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Each dem Abkühlen wird der Zinlcstaub abfiltrjsrt und mit Methylisobutylketon ausgewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in 25 ml Methylisobutylketon gelöst. Die Lösung wird mit 1 η Schwefelsäure und V/asser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,50 g 3,140t,17«-Trihydroxy-19-nor-pregna-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-20-on vom F. 230 bis ?35°C.e) A device made from 1.0 g of 14%, 17rt-dihydroxy-l, 9 (ll) -bis-dehydroprogeatercn, 30 ml of pyridine containing 0.5 ml of water and 20 g Tin dust is refluxed and stirred for 210 minutes. Each time it cools, the tin dust is filtered off and washed with methyl isobutyl ketone washed out. The filtrate is evaporated and the residue is dissolved in 25 ml of methyl isobutyl ketone. The solution is washed with 1 η sulfuric acid and water / water. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue recrystallized from methanol. Yield 0.50 g 3.140 t, 17 "-trihydroxy-19-nor-pregna-l, 3.5 (10), 9 (II) -tetraen-20-one from 230 to - 35 ° C.
f) Eine Lösung von ~,40 g 3,14ci',17^'-Trihydroxv-19-nor-pregnal,3,5(lO),9(ll)-tetraen~-2O~on in 15 ml eines Gemisches (1 : 1) von Methanol und Methylenchlorid wird mit 10 mg Platinoxid 'j Stunden in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert. Als Laufmittel wird Benzol mit 5 c/> Aceton verwendet. Ausbeute 120 mg einer unpolaren und 160 mg einer polaren Verbindung. Die unpolare Verbindung ist das 3,14w,170[-Trihydroxy-i9-nor-9ß-pregna-l,3,5(10)-trien-20-on vom F. 167 bis 169°O, Die polare Verbindung ist das 3,140i,17{V-Trihydroxy-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-20-on (das g^ic-Isomer) vom 51« 244 bis 2460C.f) A solution of ~, 40 g 3.14 c i ', 17 ^' -trihydroxv-19-nor-pregnal, 3.5 (10), 9 (ll) -tetraen ~ -2O ~ one in 15 ml of a mixture (1: 1) of methanol and methylene chloride is shaken with 10 mg of platinum oxide 'j hours in hydrogen atmosphere. After the catalyst has been filtered off, the filtrate is evaporated. The residue is chromatographed on silica gel. Benzene with 5 c /> acetone is used as the mobile phase. Yield 120 mg of a non-polar and 160 mg of a polar compound. The non-polar compound is the 3,14w, 170 [-Trihydroxy-i9-nor-9ß-pregna-l, 3,5 (10) -trien-20-one from F. 167 to 169 ° O, the polar compound is that 3,140i, 17 { V-Trihydroxy-19-nor-pregna-1,3,5 (10) -trien-20-one (the g ^ ic isomer) from 5 1 «244 to 246 ° C.
g) Eine Suspension von 10 g 3,14c(.17<V-Trihydroxy-19-nor-pregna-· l,3,5(10)-trien-20-on in 250 ml Chloroform und 100 ml 30prozentiger Kalilauge v/ird tropfenweise und unter Rühren mit 30 ml Dimethylsulfat versetzt. Nach 4 1/2 Stunden werden nochmalsg) A suspension of 10 g 3.14c (.17 <V-trihydroxy-19-nor-pregna- · 1,3,5 (10) -trien-20-one in 250 ml of chloroform and 100 ml of 30 percent strength Potash lye is added dropwise and with stirring with 30 ml of dimethyl sulfate. After 4 1/2 hours will be again
109838/1708109838/1708
25 ml Kalilauge und 7,5 ml Dimethylsulfat zugegeben. Wach 6stündiger Umsetzung wird die organische Lösung κν/uirnai mit verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumbiearbonatlösung und Wasser gewaschen und 16 bis 18 Stunden über Kaliumcarbonat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung von Chloroform und Heptan umkristallisiert. Ausbeute 6,7 g 3-l-lethoxy-14-0(,ll0(-' dihydroxy-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien~20-on vom F. 162 bis 1630C.25 ml of potassium hydroxide solution and 7.5 ml of dimethyl sulfate were added. After 6 hours of reaction, the organic solution κν / uirnai is washed with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium carbonate solution and water and dried over potassium carbonate for 16 to 18 hours. The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue is recrystallized from a mixture of chloroform and heptane. Yield 6.7 g of 3-l-lethoxy-14-0 (, ll 0 (- ' dihydroxy-19-nor-pregna-l, 3,5 (10) -trien ~ 20-one with a melting point of 162 to 163 0 C.
h) 1 g 3-Methoxy-14r:,l7nr-dihydroxy-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-20-on v/erden in 10 ml Dioxan gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise mit IO ml einer Lösung γοη 0,7 Mol Natriumhypobromit in 650 ml 2,5 η Natronlauge versetzt. Die Temperatur wird bei 25 bis. 35 C gehalten. Wach 40minütigem kräftigem Rühren werden 7 ml einer 2-molaren Lösung von iiatriumbisulfit zugegeben, bis die gelbe Lösung verschwunden ist. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Nach Extraktion mit Methylisobutylketon v/ird die wässrige Lösung angesäuert und erneut mit Methylisobutylketon extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,85 g 3~Methoxy-14iK,17ofdihydroxy-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-carbopsäure vom P. 145 bis U7°C.h) 1 g of 3-methoxy-14r :, l 7 nr-dihydroxy-19-nor-pregna-l, 3,5 (10) -trien-20-one dissolved in 10 ml of dioxane. 10 ml of a solution γοη 0.7 mol sodium hypobromite in 650 ml 2.5 η sodium hydroxide solution are added dropwise to this solution. The temperature will be at 25 to. Maintained 35 C. After stirring vigorously for 40 minutes, 7 ml of a 2 molar solution of iiatrium bisulfite are added until the yellow solution has disappeared. The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure and the residue is treated with water. After extraction with methyl isobutyl ketone, the aqueous solution is acidified and extracted again with methyl isobutyl ketone. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is recrystallized from aqueous methanol. Yield 0.85 g of 3-methoxy-14iK, 17ofdihydroxy-oestra-1,3,5 (10) -triene-17β-carbopic acid from P. 145 to U7 ° C.
i) Gemäss Beispiel(2 a) werden 2,0 g 3~Methoxy-14C(,17^-dihydroxy-östra-1,3,5(lO)-trien-17I3~carboneäure mit Paraldehyd kondensiert. Ausbeute 2,0 g j5-Methoxy-140(,17(y-äthylidendioxy-i) According to Example (2a), 2.0 g of 3-methoxy-14C (, 17 ^ -dihydroxy-oestra-1,3,5 (10) -triene-17I3 -carbonic acid condensed with paraldehyde. Yield 2.0 g of 5-methoxy-140 (, 17 (y-ethylidendioxy-
109838/1708109838/1708
5stra-l,3,5(10)-trien-17ß-carbonaäure vom P. 171 bis 174°C.5stra-1,3,5 (10) -triene-17ß-carboxylic acid from the P. 171 to 174 ° C.
j) Gemäss Beispiel 1 (e) werden 16,0 g 3-Methoxy-J.4<v,17iV-äthylidendjnxy-östra-1,3,5(IO)-trien-17ß-carbonsäure decarboxyliert. Das Produkt wird an Silikagel chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird Benzol verwendet. Nach Umkristalii. sation aus Methanol werden folgende Produkte erhalten: 7,8 g '3-Methoxy-14(V,17a-äthylidendioxy-östra-l,3, 5(10)-trien vom F. 124 bis 125°C undj) According to Example 1 (e), 16.0 g of 3-methoxy-J.4 <v, 17iV-ethylidene-oxy-estra-1,3,5 (IO) -triene-17β-carboxylic acid decarboxylated. The product is purified by chromatography on silica gel. Benzene is used as the mobile phase. After Umkristalii. The following products are obtained from methanol: 7.8 g of 3-methoxy-14 (V, 17a-ethylidenedioxy-oestra-1,3,5 (10) -triene from 124 to 125 ° C and
0,8 g eines Gemisches aus 3-Methoxy-6<Y- und 6ß-acetoxy-14°(, äthylidendioxy-östra-1,3,5(10)-trien; IH (in CHOU): ν nnv. = 1720, l608, 1-197, 1399 und 1120 cm"1 N.M.R. (in GDGl3): ο"= 0,80, 0,84, 1,32 (Dublett), 2,08, 2,14, 3,80, 4,0 (breit), 5,ί-9 (Quadruplett), 6,1 (breit), 6,9 (Multiplett) und 7,3 (Multiplett) ppm.0.8 g of a mixture of 3-methoxy-6 <Y- and 6ß-acetoxy-14 ° (, ethylidendioxy-oestra-1,3,5 (10) -triene; IH (in CHOU): ν nnv . = 1720 , 1608, 1-197, 1399 and 1120 cm " 1 NMR (in GDGl 3 ): ο" = 0.80, 0.84, 1.32 (doublet), 2.08, 2.14, 3.80, 4.0 (broad), 5, ί-9 (quadruplet), 6.1 (broad), 6.9 (multiplet) and 7.3 (multiplet) ppm.
Beispiel 5Example 5
a) Gemäss Beispiel 4(g) werden 10,0 g 3,14ck',17<V-Trihydroxy-19-nor-9ß-pregna-l,3,5(10)-trien-20-on mit Dimethylsulfat in Chloroform und V/asser und mit Natronlauge anstelle von Kalilauge veräthert. Ausbeute 4,4 g 3-Methoxy-140(,17<V-dihydroxy-19-nor~9ß-pregna-"|f3i5(10)-trien~20-on vom P. 129 bis 1330C.a) According to Example 4 (g), 10.0 g 3.14 c k ', 17 <V-trihydroxy-19-nor-9β-pregna-1,3,5 (10) -trien-20-one with dimethyl sulfate etherified in chloroform and water and with sodium hydroxide solution instead of potassium hydroxide solution. Yield 4.4 g of 3-methoxy-140 (, 17 <V-dihydroxy-19-nor-pregna 9SS ~ "| f 3i5 (10) -triene-20 ~ on from P. 129-133 0 C.
b) Gemäss Beispiel 4(h) werden 43,0 g 3-Methoxy-14o<,170t~dihydroxy-19-nor-9ß-pregna-l,3,5(10)-trien-20-on zu 3-Methoxy-14o(,17ßi-aihydroxy-9ß-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-carbonsäure e lach Reinigung durch selektive Extraktion mit Natronlauge bei ρ-.- S5S xuiu. Umkristallisation aus Benzol werden 27,4 g reine Carbonsäure \?or:· F0 150 C (Zersetz-ung) erhalten.b) According to Example 4 (h) 43.0 g of 3-methoxy-14o <, 170t ~ dihydroxy-19-nor-9ß-pregna-1,3,5 (10) -trien-20-one are converted to 3-methoxy -14o (, 17ßi-aihydroxy-9ß-östra-l, 3,5 (10) -triene-17ß-carboxylic acid e lach purification by selective extraction with sodium hydroxide solution at ρ -.- S 5 S xuiu. Recrystallization from benzene are 27, get * F 0 150 C (dec-ung): 4 g pure carboxylic acid \ or?.
c) Gemäss Beispiel 2 (a) v/erden 23,5 g 3-Methozy-lA(y..l'iü-di hydroxy-9ß-östra-l,3,5(lC')-trien-17ß-carbonsäure mit Paralaenyd kondensiert. Ausbeate 9,5» g 3-Methoxy~14tf Λ7ίV-ät}·lylidendiox<y-9ß-östra-l,3, 5(lO)-irien-17ß-carbonsäure vom P. 255 bis 2560C.c) According to Example 2 (a), 23.5 g of 3-methozy-lA (y..l'iü-di hy droxy-9ß-östra-l, 3.5 (lC ') -triene-17ß- carboxylic acid condensed with paralaenyd, yield 9.5 g of 3-methoxy ~ 14tf ~ 7 ~ V-ät} · lylidendiox < y-9ß-oestra-1,3, 5 (10) -irien-17ß-carboxylic acid from P. 255 to 256 0 C.
d) 'Gemäss .Beispiel l(c) v/erden 4,0 g 3-Methox.y-14<y,17<?-äthylidendioxy-9ß-östra-l,3j5(10)-trien-17ß-Cirbonsäure decarboxyliert.' Ausbeute 280 mg 3-Methoxy-14 4,17°^ thy lidendioxy-9ß-d) According to Example 1 (c), 4.0 g of 3-methoxy-14 <y, 17 <? - ethylidenedioxy-9β-estra-1,3j5 (10) -triene-17β-cirboxylic acid are grounded decarboxylated. ' Yield 280 mg of 3-methoxy-14 4.17 ° ^ thy lidendioxy-9ß-
^ östra-l,3,5(10)-trien als Öl.^ östra-l, 3,5 (10) -triene as an oil.
IR (in CHCl-z): ν = 2842, 1629, 1602, 1570, 1490, 1399 und + 1115 cm"1.IR (in CHCl-z): ν = 2842, 1629, 1602, 1570, 1490, 1399 and + 1115 cm " 1 .
N.M.R. (in GDCl5):^= 0,77 (Dublett), 0,90, 3,76, 3,8 (breit), 4,8 (Quadruplett), 6,55, 6,63 und 7,15 (AB-Spektrum) ppm.NMR (in GDCl 5 ): ^ = 0.77 (doublet), 0.90, 3.76, 3.8 (broad), 4.8 (quadruplet), 6.55, 6.63 and 7.15 ( AB spectrum) ppm.
a) Gemäss Beispiel 2(a) werden 8 g 3-Hethoxy-14u,17o'-dihydroxyöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-carbonsäure mit n-Pentanaü kondensiert. Ausbeute 7,5 g 3-Methoxy-14<¥,173-pentylidendioxy-östra- * l,3,5(10)-trien-17ß-carbonsäure vom F. 135 Ms 136°0.a) According to Example 2 (a), 8 g of 3-methoxy-14u, 17o'-dihydroxyöstra-1,3,5 (10) -triene-17ß-carboxylic acid condensed with n-Pentanaü. Yield 7.5 g of 3-methoxy-14 <¥, 173-pentylidendioxy-oestra- * 1,3,5 (10) -trien-17ß-carboxylic acid of mp 135 Ms 136 ° 0.
b) Gemäss Beispiel l(o) werden 7,5 g 3-Methoxy-14<Y, 17^-pentyli dendioxy-östra-1,3, 5^(10)-trien-17ß-carbon3äure mit Bleitetra™ acetat decarboxyliert. Nach Umkristallisatlon aus wässrigem Me thanol werden 3,4 g 3-Methoxy-140(,17ty-pentylidendioxy-östa>al,3,5(10)-trien vom F. 71 bis 73°G erhalten.b) According to Example l (o) 7.5 g of 3-methoxy-14 <Y, 17 ^ -pentyli dendioxy-oestra-1,3,5 ^ (10) -triene-17ß-carboxylic acid are decarboxylated with lead tetra ™ acetate. After Umkristallisatlon from aqueous Me THANOL added 3.4 g of 3-methoxy-140 was obtained (, 17ty-pentylidendioxy-Östa> al, 3,5 (10) -triene, mp 71 to 73 ° G.
Beispiel 7Example 7
a) S©mass Beispiel 2Ca) werden 8 g 3-Methoxy-14o(,174-dihydrG-zy-=-ö3tra»l93e5(10)-trien-17ß-car'bonsäure niit n-Hexanal konden- ^i^r--fiο Ausbeuts 7S4 g 3-M0thoxy-14£K,17^-hexylidendioxj-östra~a) S © mass Example 2Ca) 8 g of 3-methoxy-14o (, 174-dihydrG-zy - = - ö3tra >> l 9 3 e 5 (10) -triene-17β-carboxylic acid with n-hexanal condensate ^ i ^ r-fiο Yield 7 S 4 g 3-M0thoxy-14 £ K, 17 ^ -hexylidendioxj-östra ~
10983S/170810983S / 1708
l,3,5(10)-trien-17ß-carbonsäure vom P. 136 bin 137°C.1,3,5 (10) -triene-17β-carboxylic acid of P. 136 at 137 ° C.
b) Gemäss Beispiel l(c) werden 7,4 g 3-Methaxy-14a\17ft-hexylidendioxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-earbonsäure decarbox.yl iert. Nach Urakristallisation aus wässrigem Methanol werden 4,3 g 3-Methoxy-14o[,17or-hexylidendioxy-östra-l,3, 5(10)-trien vom P. 79 "bis 800C erhalten.b) According to Example 1 (c) 7.4 g of 3-methaxy-14a \ 17ft-hexylidenedioxy-oestra-1,3,5 (10) -triene-17ß-carboxylic acid are decarboxylated. After Urakristallisation from aqueous methanol 4.3 g 3-methoxy-14o [, 17or-hexylidendioxy-estra-l, 3, 5 (10) -triene from P. 79 "to 80 0 C obtained.
Beispiel 8Example 8
a) Gemäss Beispiel 2(a) werden 13 g 3-Methoxy-14o?,17<Y-dihydrüxy-östra-l,3,5(10)-trien~17ß-carbonsäure mi4· benzaldehyd kondensiert. Ausbeute 14,4 g 3-Methoxy-14^,17^-benzylidendioxyöstra-l,3,5(lO)-trien-17ß-carbonsäure vom F. 195 bis 1960C.a) According to Example 2 (a), 13 g of 3-methoxy-14o?, 17 <Y-dihydroxy-oestra-1,3,5 (10) -triene-17β-carboxylic acid are condensed with 4-benzaldehyde. Yield 14.4 g of 3-methoxy-14 ^, 17 ^ -benzylidendioxyöstra-l, 3,5 (lO) -triene-17.beta.-carboxylic acid, mp 195-196 0 C.
b) Gemäss Beispiel l(c) werden 14 g 3-Methoxy-140c,170f-benzylidendioxy-östra-13,5(10)-trien-17ß-carbonsäure decarboxyliert. Nach Umkristal!isation aus wässrigem Methanol werden 1,5 g 3-Methoxy-14 %IT^-benzylidendioxy-östra-1,3,5(10)-trien vomb) According to Example l (c) 14 g of 3-methoxy-140c, 170f-benzylidendioxy-oestra-13,5 (10) -triene-17ß-carboxylic acid are decarboxylated. After recrystallization from aqueous methanol, 1.5 g of 3-methoxy-14 % IT4 -benzylidendioxy-oestra-1,3,5 (10) -triene are obtained
P. 152 bis 153°C erhalten.P. obtained from 152 to 153 ° C.
Beispiel 9Example 9
a) Eine Lösung von 2,1 g 14(X,170(-Dihydroxy-androst-4-en-3-on-17ß-carbonsäure in 20 ml Aceton wird mit 0,72 g Phenylboronsäure versetzt. Nach 5 Minuten v/erden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 1,75 g 14<X,170(-Phonylborylendioxy-androst-4-en~3-on-17ß-carbonsäure vom P. 243 bis 244°C (Zersetzung).a) A solution of 2.1 g of 14 (X, 170 (- D ihydroxy-androst-4-en-3-one-17.beta.-carboxylic acid in 20 ml acetone is treated with 0.72 g of phenylboronic acid v After 5 minutes /. the precipitated crystals are filtered off and recrystallized from benzene.Yield 1.75 g 14 <X.170 (-phonylborylenedioxy-androst-4-en-3-one-17β-carboxylic acid with a temperature of 243 to 244 ° C (decomposition).
b) Gemäss Beispiel l(c) werden 15,6 g der in (a) erhaltenenb) According to Example l (c), 15.6 g are obtained in (a)
Verbindung decarboxyliert. Ausbeute 5,8 g 14o(,17Cf-Phenylbory-Compound decarboxylated. Yield 5.8 g 14o (, 17Cf-phenylbory-
109838/1708109838/1708
lendioxy-androst-4-en-3-on vom F. 248 bis 2520C,lendioxy-androst-4-en-3-one from F. 248 to 252 0 C,
c) 16 g des in(b) erhaltenen Produktes werden in ?& ml Aceton und 28 ml 5n Kalilauge gelöst. Fach JOminütigem Kochen wird dje obere Schicht abgetrennt, eingedampft, mit Benzol verdünnt und mit V/asser neutral gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rücketand aus Heptan umkristallisiert. Ausbeute 6 g'14(y,170f"~Dihydroxy-androst-4-en-3-on vom F. 209 bisc) 16 g of the product obtained in (b) is dissolved in? & mL of acetone and 28 ml of 5N potassium hydroxide solution. After boiling for one minute, the upper layer is separated off, evaporated, diluted with benzene and washed neutral with water. After the solvent has evaporated, the residue is recrystallized from heptane. Yield 6 g'14 (y, 170f "~ dihydroxy-androst-4-en-3-one from mp 209 to
» 21lV » 21lV
d) Gemäss Beispiel l(d) wird eine Suspendon von 25 g 14öi,17fl(-^ihydroxy--androst-4-en-3-on in Wasser mit Corynebaeterium simplex dehydriert. Aus der Gärmaische werden 18 g 14(V,17iV-I'ihydroxy-androsta-l,4-dien-3-on vom F. 230 bis 2320C isoliert.d) According to Example 1 (d), a suspendon of 25 g 14öi, 17fl (- ^ ihydroxy - androst-4-en-3-one in water is dehydrated with Corynebaeterium simplex. 18 g 14 (V, 17iV -I'ihydroxy-androsta-l, 4-dien-3-one was isolated from F. 230-232 0 C.
e) Eine Suspension von 4,0 g l£n<,17(V-I)ihydroxy-androsta-l,4-dien-3-on in 60 ml Dioxan wird mit 10 ml Hexaliydrohnü-aldehyd und 0,2 ml TOprozentlger Perchlorsäure versetzt. Nach 30 Minu-e) A suspension of 4.0 g l £ n <, 17 (V-I) i-hydroxy-androsta-l, 4-dien-3-one in 60 ml of dioxane is aldehyde with 10 ml of Hexaliydrohnü- and 0.2 ml of TO per cent perchloric acid are added. After 30 minutes
* ten wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml V/asser versetzt und mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Sodann wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchloridextrakt eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 4,5 g 14&',17(Y-Cyclohexylinethyjendioxy-androstnl,4-dien-3-on vom F. 225 bis 2260C. * th the reaction mixture is mixed with 200 ml v / water and neutralized with dilute sodium bicarbonate solution. The mixture is then extracted with methylene chloride, the methylene chloride extract is evaporated and the residue is recrystallized from acetone. Yield 4.5 g 14 &', 17 (Y-Cyclohexylinethyjendioxy-androstnl, 4-dien-3-one, melting at 225-226 0 C.
f) Gemäss Beispiel 1 (e) werden 560 mg 14i\',17fr-Cyclohexylniethylendioxy-androsta-l,4-dien-3-on zum 3-Hydroxy-14(V, 17Qf-Cyelohexylmethylendioxy-üütra-i, ■ji Ό (lO)-trien arornal isiert. Ausbeute 2,90 mg Öl.f) According to Example 1 (e) 560 mg 14i \ ', 17fr-Cyclohexylniethylenedioxy-androsta-1,4-dien-3-one are converted to 3-hydroxy-14 ( V, 17Qf-Cyelohexylmethylendioxy-üütra-i, ■ j i Ό (10) -triene aromatized. Yield 2.90 mg oil.
109838/1708109838/1708
IE (in KBr); ν mov = + 3350, 3O6O, 3020, 1610, 1582, 1501 und χ 1215 cm"1.IE (in KBr); ν mov = + 3350, 3O6O, 3020, 1610, 1582, 1501 and χ 1215 cm " 1 .
N.M.IL (in CDCl3 ):<f~ 0,81, 3,9 (breit), 4,7 (breit), 6,53, 6,6 und 7,7 (AB-Spektrum) ppm.NMIL (in CDCl 3 ): <f ~ 0.81, 3.9 (broad), 4.7 (broad), 6.53, 6.6 and 7.7 (AB spectrum) ppm.
Beispiel 10Example 10
a) Gemäss Beispiel 9(e) werden 4 g 14(Y,17Q-3ib.ydroxy-androstal,4-dien-3-on mit 2-Methylpropanal kondensiert. Ausbeute 4 g 14tV,17<Y-(2-Methylpropyliden)-dioxy-androsta-l,4-dien-3-on vom P. 163 bis 164°C.a) According to Example 9 (e), 4 g of 14 (Y, 17Q-3ib.ydroxy-androstal, 4-dien-3-one condensed with 2-methylpropanal. Yield 4g 14tV, 17 <Y- (2-methylpropylidene) -dioxy-androsta-l, 4-dien-3-one from P. 163 to 164 ° C.
b) Gemäss Beispiel l(e) werden 550 mg des in (a) erhaltenen Produkts zum 3~Hydruxy-14qf,17Ct-(2-methylpropyliden)-dioxyöstra-1,3,5(10)-trien aromatisiert. Ausbeute 250 mg Öl.b) According to example l (e), 550 mg of that obtained in (a) are obtained Product to 3 ~ hydruxy-14qf, 17Ct- (2-methylpropylidene) -dioxyöstra-1,3,5 (10) -triene flavored. Yield 250 mg oil.
P. 235 bis 237°C.P. 235 to 237 ° C.
Beispiel 11Example 11
a) Gemäss Beispiel 9(e) werden 13,6 g 14c(,17<Y-Dihydroxyandrosta-l,4-dien-3-on mit n-Hexanal kondensiert. Ausbeute 16,5 g 14of, 17C(-Hexylidendioxy-androsta-l,4-dien-3-on vom P. 125 bis 1260C.a) According to Example 9 (e), 13.6 g of 14c (, 17 <Y- D ihydroxyandrosta-1,4-dien-3-one are condensed with n-hexanal. Yield 16.5 g of 14of, 17C (-hexylidenedioxy- androsta-l, 4-dien-3-one from P. 125 to 126 0 C.
b) Gemäss Beispiel l(e) werden 16,5 g der in (a) erhaltenen Verbindung zum 3-Hydroxy-14°(,17<Y-hexylidendioxy-(Jstra-l,3, 5(10)-trien aromatisiert. Ausbeute 10,6 g Öl.b) According to Example 1 (e), 16.5 g of the compound obtained in (a) are aromatized to give 3-hydroxy-14 ° (, 17 < Y-hexylidenedioxy- (Jstra-1, 3, 5 (10) -triene. Yield 10.6 g of oil.
IR (in CHCl,): ν mnv = 3600, 1607, 1581, 1493, 1148 undIR (in CHCl,): ν mnv = 3600, 1607, 1581, 1493, 1148 and
1104 cm""1.1104 cm "" 1 .
N.M.R. (in CDCl3): cT= 0,80, 0,88, 4,0 (breit), 5,05 (Triplett), 6,62, 6,68 und 7,27 (AB-Spektrum) ppm.NMR (in CDCl 3 ): cT = 0.80, 0.88, 4.0 (broad), 5.05 (triplet), 6.62, 6.68 and 7.27 (AB spectrum) ppm.
109838/1708109838/1708
Beispiel 12Example 12
a) Gemäss Beispiel 9(e) werden 4 g 14^, 17ff-I>ihyu±oxy-anarustal,4-dien-3-on mit η-Decanal kondensiert. Ausbeute 4,8 g 14Ä,17of-Decylidendioxy-androsta-l,4-dien-3-on vom F. 108 bis 10.9°C.a) According to example 9 (e) 4 g 14 ^, 17ff-I> ihyu ± oxy-anarustal, 4-dien-3-one condensed with η-decanal. Yield 4.8 g 14Ä, 17of-decylidenedioxy-androsta-1,4-dien-3-one with a melting point of 108 bis 10.9 ° C.
b) Gemäss Beispiel 1 (e) v/erden 550 mg der in (a) erhaltenen Verbindung zum 3-Hydroxy-14d[,17fli-decylidendioxy-östra-l,3, 5(10)·b) According to Example 1 (e), 550 mg of the compound obtained in (a) give 3-hydroxy-14d [, 17fli-decylidendioxy-oestra-l, 3, 5 (10) ·
P trien aromatisiert. Ausbeute 350 mg öl.P triene flavored. Yield 350 mg of oil.
IR (in KBr): ν mw = + 3380, 3060, 3020, 1610, 1583, 1500, 1150 und 1110 cm"1.IR (in KBr): ν mw = + 3380, 3060, 3020, 1610, 1583, 1500, 1150 and 1110 cm " 1 .
H-M-E. (in CDCl5): <f= 0,79, 1,25, 3,9 (breit), 4,9 (breit), 6,52, 6,60 und 7,13 (AB-Spektrum) ppm.HME. (in CDCl 5 ): <f = 0.79, 1.25, 3.9 (broad), 4.9 (broad), 6.52, 6.60 and 7.13 (AB spectrum) ppm.
a) Gemäss Beispiel 9 (a) werden 1 g 3-Methoxy-14ff,17Q'-dihydroxy-östra-1,3,5(10)-trien-17iicarbonsäure mit Phenylboronsäure umgesetzt. Ausbeute 1,1 g 3-Methoxy-140(,17<V-phenylborylendioxyöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-carbonsäure vom F. 229 bis 230°C.a) According to Example 9 (a) 1 g of 3-methoxy-14ff, 17Q'-dihydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene-17iicarboxylic acid with phenylboronic acid implemented. Yield 1.1 g of 3-methoxy-140 (, 17 <V-phenylborylenedioxyestra-1,3,5 (10) -triene-17β-carboxylic acid from 229 to 230 ° C.
b) Gemäss Beispiel 1 (c) werden 1 g der in (a) erhaltenen Verbindung decarboxyliert. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Silikagel (Laufmittel Benzol) und Umkristallisation aus wässrigem Aceton und wässrigem Methanol werden folgende Produkte erhalten:b) According to Example 1 (c), 1 g of the compound obtained in (a) is obtained decarboxylated. After purification by column chromatography on silica gel (benzene as the eluent) and recrystallization the following products are obtained from aqueous acetone and aqueous methanol:
0,3 g 3-Methoxy--14<X, 170(-phenylborylendioxy-östra-l,3,5(1O)-trien vom F. 147 bis 149°C0.3 g of 3-methoxy-14 <X, 170 (-phenylborylenedioxy-oestra-1,3,5 (10) -triene from 147 to 149 ° C
60 mg eines Gemisches von 3-Methoxy-6tf- und 6ß-acetoxy-140(,-17or-phenylborylendioxy-östra-lf3,5(10)-trien. 60 mg of a mixture of 3-methoxy-6tf- and 6ß-acetoxy-140 (, -17or-phenylborylenedioxy-oestra-lf3,5 (10) -triene.
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ο) Gerriäss Beispiel ? (c) v/erden 48 g 3-Methoxy-14<¥, 17#-phcnylborylendioxy-östr-a-l,3,5(30)~trien verseift. Ausbeute nach Umkristallisation aus v/äGsrigem Methanol 22,9 g 3-iuethoxy-14<V,— 17(y-dihydroxy-östra-l,3,5(10)-trien vom F. 157 bis 0 ο) Gerriäss example? (c) 48 g of 3-methoxy-14 <¥, 17 # -phynylborylenedioxy-oestr-al, 3,5 (30) ~ triene are saponified. Yield after recrystallization from aqueous methanol: 22.9 g of 3-iuethoxy-14 <V, - 17 (y-dihydroxy-oestra-1,3,5 (10) -triene with a melting point of 157 to 0
d) Gemäss Beispiel 2 (a) werderf 5 g 3-l-lethoxy-140f, 17iK-dihydroxy-östra-1, 'j,5(lö)-trien mit p-LTitrobenzaldehyd kondensiert. Ausbeute 5,2 g 3-Methoxy-14ci, 17(V-(4 '-nitrobenzyliden)-dioxyöstra-l,3,5(lO)-trien vom P. 151 bis 152°C.d) In accordance with Example 2 (a) werderf 5 g of 3-l-lethoxy-140f, 17iK-dihydroxy-estra-1, 'j, 5 (luh) -triene with pL T itrobenzaldehyd condensed. Yield 5.2 g of 3-methoxy-14ci, 17 ( V- (4 '-nitrobenzylidene) -dioxyöstra-1,3,5 (10) -triene of P. 151 to 152 ° C.
Beispiel 14Example 14
Ein Gemisch aus 5 g 3-Methoxy-140(,17o('-dihydroxy-östra-l,3, 5(1O)-trien, 20 ml Dioxan, IO ml Furfurol und 1,8 g Phosphorpentoxid wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, die organische Lösung mit verdünnter Natriumcarbonatlösung, 50prozentiger Nptriumbisulfi+-lösung und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abfiltriert und der Rückstand an Silikagel chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird Benzol verv/endet. Nach Umkristallisat'ion aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat werden 3,4 g 5-Methoxy-14cf,170(-(2-furfuryliden)-dioxy-östra-l,3,5(lO)-trien vom F. 143 bis 144°C erhalten.A mixture of 5 g of 3-methoxy-140 (, 17o ('- dihydroxy-oestra-l, 3, 5 (1O) -triene, 20 ml of dioxane, 10 ml of furfural and 1.8 g of phosphorus pentoxide is stirred for 24 hours at room temperature. After that, the mixture extracted with ethyl acetate, the organic solution with dilute sodium carbonate solution, 50 percent Nptriumbisulfi + solution and washed water. The solvent is filtered off under reduced pressure and the residue on silica gel purified by chromatography. Benzene is used as the mobile phase verv / ends. After recrystallization from a mixture of methanol and ethyl acetate, 3.4 g of 5-methoxy-14cf, 170 (- (2-furfurylidene) -dioxy-oestra-1,3,5 (10) -triene are obtained obtained from 143 to 144 ° C.
Gemäss Beispiel 14 v/erden 4 g 3-Methoxy-i4af,170i-dihydroxyöstra-l,3,5(10)-trien mit 'J1hiophen-2-aldehyd kondensiert. Ausbeute 3,6 g 3-Metho^j-14f>;,170(-(2-thionylraethylen)-Qioxy-öi;tra" ^l,3,5(10)-trien vom F. 157 bis 1580C.According to Example 14 v / ground 4 g of 3-methoxy-i4af, 170i-dihydroxyöstra-l, 3,5 (10) -triene with 'J 1 condensed hiophen-2-aldehyde. Yield 3.6 g of 3-metho ^ j-14f>170;, (- (2-thionylraethylen) -Qioxy-oil; tra "^ l, 3,5 (10) -triene, mp 157-158 0 C.
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"Beispiel 16"Example 16
Geraäss Beispiel 14 werden 4 g 3-Methoxy-14°(, JY'V-dih.ydroxyöstra-l,3,5(10)-trien mit lTapiithalin-l-aldehyd kondensiert. Ausbeute 5,0g 3-Methoxy-143,173-(l-naphthylmethylen)-dioxyöstra-i,3,r5(IO)-trien vom F. 220 bis 2230C.According to Example 14, 4 g of 3-methoxy-14 ° (, JY'V-dih.ydroxyöstra-1,3,5 (10) -triene are condensed with tapithalin-1-aldehyde. Yield 5.0 g of 3-methoxy-143,173- (l-naphthylmethylene) -dioxyöstra-i, 3, r5 (IO) -triene from F. 220 to 223 0 C.
Beispiel 17Example 17
Gemäss Beispiel 14 v/erden 4 g 3-Methoxy~14c<,17Q'-dihydroxy-P östra-1,3,5(10)-trien mit 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd kondensiert. Ausbeute 4 g 3-Methoxy-14<-T(,17Q:--(;>' ,4 ' ,5'-trimethoxybenzyliden)-dioxy-östra-l,3, 5(10)-t.rien als Öl. IR (in CHClx): ν m_ = 2840, 1596, 1496, 1460, 1385 und 1128 cm"1.According to Example 14, 4 g of 3-methoxy ~ 14 c <, 17Q'-dihydroxy-P oestr-1,3,5 (10) -triene are condensed with 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde. Yield 4 g of 3-methoxy-14 <-T (, 17Q: - (;>',4',5'-trimethoxybenzylidene) -dioxy-oestra-1,3, 5 (10) -t.riene as an oil. IR (in CHCl x): ν _ m = 2840, 1596, 1496, 1460, 1385 and 1128 cm '1.
Ή. M. R. (in CDCl3): <f= 0,87, 3,8 (Hultiplett), 4,1 (breit), 5,87, 6,61, 6,78, 6,70 und 7,23 (AB-Spektrum) ppm. Ή. MR (in CDCl 3 ): <f = 0.87, 3.8 (hultiplette), 4.1 (broad), 5.87, 6.61, 6.78, 6.70 and 7.23 (AB- Spectrum) ppm.
Gemäss Beispiel 14 werden 250 mg 3-Methoxy-140(,170f~dihydroxyöstra-1,3,5(10)~trien mit Adamantan-1-carboxaldehyd kondensiert. Ausbeute 115 mg 3~Methoxy-14ff,17Q'~(l-adamantylmethylen)-dioxy-östra-i,3,5(lO)-trien vom P. 9'j bis 960C.According to Example 14, 250 mg of 3-methoxy-140 (, 170f ~ dihydroxyestra-1,3,5 (10) ~ triene are condensed with adamantane-1-carboxaldehyde. Yield 115 mg of 3 ~ methoxy-14ff, 17Q '~ (l- adamantylmethylene) -dioxy-oestra-i, 3,5 (10) -triene from P. 9'j to 96 0 C.
Gemäss Beispiel 2 (a) werden 500 mg 3-Methoxy-14c<, 170^-dihydroxy-östra-1,3,5(lü)-trien mit Crotonaldehyd kondensiert. Ausbeute 311 mg 3-Methoxy-14w,170(-(2-butenyliden)-dioxy-östral,3,5(lO)-trien vom P. 92 bis 94°CAccording to Example 2 (a), 500 mg of 3-methoxy-14c <, 170 ^ -dihydroxy-oestra-1,3,5 (lü) -triene are obtained condensed with crotonaldehyde. Yield 311 mg of 3-methoxy-14w, 170 (- (2-butenylidene) -dioxy-estral, 3,5 (10) -triene from P. 92 to 94 ° C
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Beispiel 20Example 20
a) G-eiaäss Beispiel 4 (g) werden 5,5 g 3,14^-Dihyd.roxy-ostral,3,5(10)-trien-17-on mit Dimethylsulfat umgesetzt. Ausbeute nach Umkristallisation aus Methanol 13,4 g 3~Methoxy-l 43-hydroxy-östra-l,3,5(lO)-trien-17-on vom F. 124 bis 1280C.a) According to Example 4 (g), 5.5 g of 3,14 ^ -dihyd.roxy-ostral, 3,5 (10) -trien-17-one are reacted with dimethyl sulfate. Yield after recrystallisation from methanol, 13.4 g of 3 ~ methoxy-l 43-hydroxy-estra-l, 3,5 (lO) -triene-17-one, melting at 124 to 128 0 C.
b) Ein Gemisch aus 3,5 g der in (a) erhaltenen Verbindung, 3 ml Hydrazinhydrat und 35 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,6 g 3-Methoxy-14o^hydroxy-ostra-l,3,5(10)-trien-17-on-17-hydrazon vom F. 157 bis 1590Cb) A mixture of 3.5 g of the compound obtained in (a), 3 ml of hydrazine hydrate and 35 ml of ethanol is refluxed for 2 hours. The mixture is then diluted with water, and the precipitated crystals are filtered off and dried. Yield 3.6 g of 3-methoxy-14o-hydroxy ^ ostra-l, 3,5 (10) -trien-17-on-17-hydrazone, melting at 157-159 0 C.
c) Ein Gemisch aus 3,3 g der in (b) erhaltenen Verbindung, 165 ml Tetrahydrofuran und 82,5 ml Triäthylamin wird unter Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von 5»9 g Jod in 16,5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30 Minuten Wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Methylisobutylketon gelöst und mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumthiosulfatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Danach v/ird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 2,9 g 3-Methüxy-14W-hydroxy-17~;jodöstra-i,3,5(lO),l6-tetraen vom F. 164 bis 1660G.c) A mixture of 3.3 g of the compound obtained in (b), 165 ml of tetrahydrofuran and 82.5 ml of triethylamine is added dropwise under nitrogen with a solution of 5-9 g of iodine in 16.5 ml of tetrahydrofuran. After 30 minutes, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in methyl isobutyl ketone and washed with dilute hydrochloric acid, water, dilute sodium thiosulfate solution and again with water. The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue is recrystallized from methanol. Yield 2.9 g of 3-Methüxy-14W-hydroxy-17 ~; jodöstra-i, 3,5 (lO), l6-tetraene, melting at 164 to 166 0 G.
d) Eine gerührte Lösung von 2,8 g der in (c) erhaltenen Verbindung in 154- ml Äthanol wird mit 20 g Natrium in Stücken versetzt. Das Gemisch v/ird 75 Minuten unter Rückfluss gekocht, sodann mit Wasser verdünnt und mit Methylisobutylketon extra-d) A stirred solution of 2.8 g of the compound obtained in (c) 20 g of sodium are added in pieces in 154 ml of ethanol. The mixture is refluxed for 75 minutes, then diluted with water and extracted with methyl isobutyl ketone
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hiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach UsJcri.stallisation aus Methanol werden 1,3 g 3-Methoxy-14«y-^hydroxy-östral,3,5(10),l6-tetraen vom F. 78 bis 84°G erhalten.here. The extract is washed with dilute hydrochloric acid and water and the solvent is distilled off. After UsJcri.stallisation 1.3 g of 3-methoxy-14 «y- ^ hydroxy-estral, 3.5 (10), 16-tetraene are obtained from methanol obtained from 78 to 84 ° G.
e) Ein gerührtes Gemisch aus 960 mg der in (d) erhaltenen Verbindung, 960 mg wasserfreiem Natriumacetat, 4,8 ml Benzol und 4,8 ml Äthylacetat wird tropfenv/eise mit 3 ml einer 40prozentigen Lösung von m-Chlorperbeniioesäure in Äthylacetat versetzt. Nach 30 Minuten wird, das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung und V/asser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 63O mg 3-Methoxy-14tX-hydroxy-l6£y,17°4-epoxy-östra-l,3,5(lO)-trien. vom P. 133 bis 134°C.e) A stirred mixture of 960 mg of the compound obtained in (d), 960 mg of anhydrous sodium acetate, 4.8 ml of benzene and 4.8 ml of ethyl acetate are added dropwise with 3 ml of a 40 percent strength Solution of m-Chloroperbeniioesäure added in ethyl acetate. After 30 minutes, the mixture is diluted with ethyl acetate and washed with dilute potassium carbonate solution and water. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue recrystallized from methanol. Yield 63O mg 3-methoxy-14tX-hydroxy-16 £ y, 17 ° 4-epoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene. from the P. 133 to 134 ° C.
f) Zu einer gerührten Lösung von 250 mg Lithiumaluminiunhydrid in 7,5. ml Diäthyläther, wuttie tropfenweise eine Lösung von 550 mg der in (e) erhaltenen Verbindung in 12,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht, sodann wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch vorsichtige Zugabe von Methylisobutylketon zersetzt. Schliesslich wird das Gemisch mit weiterem Methylisobutylketon extrahiert. Der Extrakt wird mit 6 η Schwefelsäure, verdünnter Kaliumcarbonatlösung und schliesslieh mit V/asser gewaschen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 440 mg 3-Methoxy-140i,17<X-dihydroxy-östra-l,3,5(lO)-trien vomf) To a stirred solution of 250 mg lithium aluminum hydride in 7.5. ml of diethyl ether wuttie a solution of 550 mg dropwise the compound obtained in (e) is added to 12.5 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The mixture is refluxed for 2 1/2 hours boiled, then excess lithium aluminum hydride is decomposed by carefully adding methyl isobutyl ketone. Finally the mixture is extracted with more methyl isobutyl ketone. The extract is diluted with 6 η sulfuric acid Potassium carbonate solution and then washed with water. Thereafter the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is recrystallized from methanol. yield 440 mg of 3-methoxy-140i, 17 <X-dihydroxy-oestra-1,3,5 (10) -triene vom
F. 158 bis 1610C.F. 158 to 161 0 C.
109838/1708109838/1708
g) Gemäas Beispiel 6 (e) werden 2CO mg der In (f) erhaltenen Verbindung mit Faraldehjd Iconcionsiert. Ausbeute nach umkrictal-Ii sation aus Methanol 170 mg " 3-Methoxsr->149[, 17ft-äthylidendioxyöstra-l,3,5(lC)-trien von F. 128 Ms 0 g) According to Example 6 (e), 2CO mg of the compound obtained in (f) are Iconcioniert with Faraldehjd. Yield after umkrictal-Ii sation from methanol 170 mg "3-Methoxs r -> 149 [, 17ft-ethylidendioxyöstra-1,3,5 (lC) -triene of F. 128 Ms 0
.Ein Gemisch aus 1,2 g 3-Hydroxy-14C(,17iV-hexylidendioxy-öütra-1,3,5(10)-trien, 20 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid, 0,9 g einer 50prozentigen Dispersion von Natriumhyörid in Mineralöl und 2,2g Isopropyljoaid wird 24 Stunden auf 30 C erwärmt und gerührt. Nach dem Verdünnen mit V/asser und Extrahieren mit Methylenchlorid v/ird der Extrakt mit Y/asser neutral gewaschen. Danach v/ird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand an Sillkagel chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch aus Heptan und Benzol verwendet. Nach Umkristallisation aus Methanol werden 670 mg 3-Hydrox3r-14ci, 17#~hex7lidendioxy-östi-a-1,3,5(10)-trien-3-isopropyläther vom i1· b2 bis 65 C erhalten.A mixture of 1.2 g of 3-hydroxy-14C (, 17iV-hexylidendioxy-öütra-1,3,5 (10) -triene, 20 ml of hexamethylphosphoric acid triamide, 0.9 g of a 50 percent dispersion of sodium hyoride in mineral oil and 2, 2 g isopropyl joaid is warmed and stirred for 24 hours to 30 ° C. After dilution with water and extraction with methylene chloride, the extract is washed neutral with water, then the solvent is distilled off and the residue is purified by chromatography on silica gel. A mixture of heptane and benzene is used as the mobile phase.After recrystallization from methanol, 670 mg of 3-Hydrox3 r -14 c i, 17 # ~ hex7lidendioxy-esti-a-1,3,5 (10) -triene-3-isopropyl ether are obtained obtained from i 1 · b2 to 65 C.
Gemäss Beispiel 21 werden 1,5 g 3-Hydrory-14qf,17°f-hexylidendioxy-östra-3 ,3,5(lC)-trien mit Allylbromiri kondensiert. Ausbeute 0,9 g 3-IIydroxy~14c<,17o(-hexylidendioxy-östra-l,3»5(10)-trien-3-allyläther vom P. 83 bis 84°C.According to Example 21, 1.5 g of 3-hydrory-14qf, 17 ° f-hexylidenedioxy-oestra-3 , 3.5 (IC) -triene condensed with Allylbromiri. yield 0.9 g of 3-hydroxy ~ 14c <, 17o (-hexylidenedioxy-oestra-1,3 »5 (10) -triene-3-allyl ether from P. 83 to 84 ° C.
Beispiel "23Example "23
Ein Gemisch aus 3,7 g 3-Hydroxy-14w,17o(-hexylidendioxy-östral,3,5(10)-trien, 3,6 g einer 50prozentigen Dispersion von I.atriumhydrid in Mineralöl, 50 ml HexamethylphosphorsäuretriamidA mixture of 3.7 g of 3-hydroxy-14w, 17o (-hexylidendioxy-estral, 3.5 (10) -triene, 3.6 g of a 50 percent dispersion of sodium hydride in mineral oil, 50 ml of hexamethylphosphoric acid triamide
109838/1708109838/1708
und 5.8 g 2-Dimethylarainoäthylchlorid-hydrocblorId wird 7 Stunden
gerührt. 1-Jach dem Verdünnen mit Wasser v/ird das Gemisch mit
Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mJ t V/asser neutral
gewaschen. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand an
Silikagel chromatographisch gereinigt. Es wird mit Benzol, Chloroform und Methanol eluiert. Ausbeute 71 mg ^-Hydroxy-l^,
17öJ-hexylidendioxy-östra-lJ3i5(l0)-trien-3-(ß"dimethylaminoäthyl)-äther
als Öl.
IR (in CHCIv): ν = 2780, 1603, 1570, 1492 und 1106 cm"1.and 5.8 g of 2-dimethylarainoethyl chloride hydrochloride is stirred for 7 hours. After diluting with water, the mixture is extracted with methylene chloride and the extract is washed neutral with water. The solution is evaporated and the residue is purified by chromatography on silica gel. It is eluted with benzene, chloroform and methanol. Yield 71 mg of ^ -hydroxy-l ^, 17öJ-hexylidendioxy-oestra-l J 3 i 5 (l0) -triene-3- (ß "dimethylaminoethyl) -ether as an oil.
IR (in CHCIv): ν = 2780, 1603, 1570, 1492 and 1106 cm " 1 .
N.H.R. (in CDCl5): cf= 0,78, 0,87, 2,35, 3,9 (breit), 4,03
(Triplett), 4,9 (breit), 6,57, 6,63 und 7,17 (AB-Spektrum) ppm.
Maximum im Massenspektrurn: 441.
Berechnet für C28^4-3"'^'5: 441.NHR (in CDCl 5 ): cf = 0.78, 0.87, 2.35, 3.9 (broad), 4.03 (triplet), 4.9 (broad), 6.57, 6.63 and 7.17 (AB spectrum) ppm. Maximum in the mass spectrum: 441.
Calculated for C28 ^ 4-3 "'^' 5 : 441.
Beispiel 24Example 24
Eine Lösung von 100 mg 3-Methoxy-14o(,17<v-äthylidendioxy-öötral,3,5(10)-trien und 200 mg des liatriumsalzes von Äthy!mercaptan in 1,5 m.l Ν,Ν-Dimethylformamid v/ird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Wasser ein gegossen und mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Das Produkt wird abfiliriert und getrocknet. Ausbeute 86 g 3-Hydroxy-14o(,^tf-äthylidendioxy-östra-l ,3,5 (lO)-trien in amoi'pher Form, IR (in CHCl,): ν ra„„ = 3603, 1609, 1585, 1497, 1401, 1126 und 1097 cm" .A solution of 100 mg of 3-methoxy-14o (, 17 <v-ethylidendioxy-ötral, 3,5 (10) -triene and 200 mg of the liatrium salt of ethyl mercaptan in 1.5 ml of Ν, Ν-dimethylformamide v / ird Boiled under reflux for 5 hours. After cooling, the mixture is poured into water and neutralized with dilute hydrochloric acid. The product is filtered off and dried. Yield 86 g of 3-hydroxy-14o (, ^ tf-ethylidenedioxy-oestra-1,3, 5 (10) -triene in amolic form, IR (in CHCl,): ν ra "= 3603, 1609, 1585, 1497, 1401, 1126 and 1097 cm".
K.H.R. (in CDOl3 + Spur DMSO-D^): (T= 0,80, 1,28 (Dublett), 3,9 (breit), 5,12, (dublett), 6,50, 6,5? und 7,08 (AB-Spektrum)KHR (in CDOl 3 + track DMSO-D ^): (T = 0.80, 1.28 (doublet), 3.9 (broad), 5.12, (doublet), 6.50, 6.5? and 7.08 (AB spectrum)
109838/1708109838/1708
Beispiel 25Example 25
a) Gemäss Beispiel 24 werden 100 mg 3-Methoxy-14or,17iY-dih:ydroxyöstra-l,3,5'(10)-trien verseifx. Ausbeate 25 mg 3,14o(,17iV-r-i]rihydroxy-östra-l,3,5(i.O)-trien vom F. 189 bis 1920C.a) According to Example 24, 100 mg of 3-methoxy-14or, 17iY-dih: ydroxyöstra-1,3,5 '(10) -triene are saponified. Ausbeate 25 mg 3,14o (, 17iV- r -i] rihydroxy-estra-l, 3,5 (iO) -triene, mp 189-192 0 C.
b) Gemäss Beispiel 9 (e) werden 20 mg der in (a) erhaltenen Verbindung mit Paraldehyd kondensiert. Ausbeute 15 mg 3~Hydruj:y-140f,17ö-äthylidendioxy-östra-l,3,5(10)-trien. Das Produkt istb) According to Example 9 (e), 20 mg of the compound obtained in (a) are obtained condensed with paraldehyde. Yield 15 mg 3 ~ Hydruj: y-140f, 17ö-ethylidendioxy-oestra-1,3,5 (10) -triene. The product is
mit dem in Beispiel 2 hergestellten Endprodukt identisch. λ identical to the end product prepared in Example 2. λ
5 g 3-Hydroxy-14^,17iV-hexylidendioxy-östra-l,3,5(10)-trien v/erden in 70 ml Pyridin gelöst. Unter kräftigem Rühren wird die Lösung mit 4,2 ml Acetylchlorid versetzt. Nach 15 Minuten wird das Gemisch abfiltriert und das Filtrat zwischen V/asser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Lösung wird mit In Salzsäure und sohliesslich mit ^asser neutral gewaschen, Kach dem Eindampfen der organischen Lösung wird der Rückstand an Silikagel chromatographisch gereinigt. Zur Eluierung werden Heptan .' und Tetrachlorkohlenstoff verwendet. Ausbeute 4,2 g 3-Hydroxy-14tf,17£y~hexylidendioxy-östra-l,3,5(10)-trien~3~acetat als Öl* IR (in CHCl,): ν mav = 1760, 1745, + 1603, + 1588, 1490, 1149 und 1109 cm*"1.5 g of 3-hydroxy-14 ^, 17 i V-hexylidenedioxy-oestra-1,3,5 (10) -triene v / earth dissolved in 70 ml of pyridine. 4.2 ml of acetyl chloride are added to the solution while stirring vigorously. After 15 minutes the mixture is filtered off and the filtrate is partitioned between water and methylene chloride. The organic solution is washed neutral with 1N hydrochloric acid and then with water. After the organic solution has been evaporated, the residue is purified by chromatography on silica gel. Heptane is used for elution. ' and carbon tetrachloride is used. Yield 4.2 g of 3-hydroxy-14tf, 17 £ y ~ hexylidenedioxy-oestra-1,3,5 (10) -triene ~ 3 ~ acetate as oil * IR (in CHCl,): ν mav = 1760, 1745, + 1603, + 1588, 1490, 1149 and 1109 cm * " 1 .
K.M.R. (in GDCl5): (T= 0,79, 0,87, 2,24, 3,9 (breit), 4,93 (Triplett), 6,72, 6,74 und 7,28 (AB-Spektrum) ppm.KMR (in GDCl 5 ): (T = 0.79, 0.87, 2.24, 3.9 (broad), 4.93 (triplet), 6.72, 6.74 and 7.28 (AB- Spectrum) ppm.
109838/1708109838/1708
Beispiel 27Example 27
2,4 ml Pyridin werden "bei O Ms 10 C unter Ausscnluss von Feuchtigkeit und unter kräftigem Rühren tropf env/eise rniö ^, 9 ml Chlorsulfonsäure versetzt. Danach wird das Gemisch mit einer Lösung von 450 mg 3-Hydroxy-14tf,17^-bc^vlideiTdi3:i:y-östra-l,3, 5(10)-trien in 6,6 ml Pyridin versetzt und 10 Minuten auf 70 C ex·- wärmt. .Sodann werden bei 35 C unter kräftigem Rtüiren 45 ml gesättigte Natriumchloridlösung zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, und das FiItrat wird mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst, mit verdünnter NaLriumbicarbonatlösung auf pH 7,1 eingestellt. Die Lösung wircJ mit Methylenchlorid gewaschen und mit Diäthylather extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft. Ausbeute 280 mg des Natriumsalzes von 14a,17iV-Hexylidendioxy-östra-l,3,5(lO)-trien-3-yl-sulfat als Öl. IR (in KBr): ν „,αΥ = + 3450, + 3060, 1608, 1579, 1492, 1240,2.4 ml of pyridine are added dropwise to 9 ml of chlorosulfonic acid at 0 ms 10 C with the exclusion of moisture and vigorous stirring -bc ^ vlideiTdi3: i: y-östra-l, 3, 5 (10) -triene in 6.6 ml of pyridine and heated to 70 ° C. for 10 minutes. Then 45 ml saturated sodium chloride solution was added. the precipitated crystals are filtered off and the FiItrat is extracted with diethyl ether. the solvent is evaporated and the residue dissolved in water, adjusted with dilute NaLriumbicarbonatlösung to p H 7.1. the solution wircJ washed with methylene chloride and extracted with Diäthylather The ether extract is evaporated. Yield 280 mg of the sodium salt of 14a, 17iV-hexylidenedioxy-oestr-1,3,5 (10) -trien-3-yl sulfate as an oil. IR (in KBr): ν ", αΥ = + 3450, + 3060, 1608, 1579, 1492, 1240,
1109 und 1058 cm"1.1109 and 1058 cm " 1 .
N.M.R. (in DMSO-D6): S= 0,77, 0,83, 3,9 (breit), 4,9 (breit)NMR (in DMSO-D 6 ): S = 0.77, 0.83, 3.9 (broad), 4.9 (broad)
und 6,8 bis 7,3 (Multiplett) ppm.and 6.8 to 7.3 (multiplet) ppm.
Beispiel 28Example 28
Ein Gemisch aus 2,0 g 3-Hydroxy~14oi,17c/-hexylidendioxy-östral,3,5(10)-trien, 1,1 g l-Phenyl-5-chlor-lH-tetrazol, 1,5 g Kaliumcarbonat und 50 ml Aceton wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Danach wird das Gemisch mit Methylisobutyl keton extrahiert, Äer Extrakt mit Kochsalzlösung neutral gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. !lach Umkristalliaation aus Methanol werden 2,0 g 3-Hydroxy-140(,17<V-hexyliden~A mixture of 2.0 g of 3-hydroxy ~ 14oi, 17c / -hexylidenedioxy-oestral, 3.5 (10) -triene, 1.1 g of 1-phenyl-5-chloro-1H-tetrazole, 1.5 g Potassium carbonate and 50 ml of acetone are refluxed for 16 hours and stirred. Thereafter, the mixture with methyl isobutyl Extracted ketone, the extract washed neutral with sodium chloride solution and evaporated under reduced pressure. ! laughing recrystallization 2.0 g of 3-hydroxy-140 (, 17 <V-hexylidene ~
109838/1708109838/1708
dioxy-östra-l, 5,5(lC)-trien-3-(l-phenyl-iH-te±razülyl)-äther vom P. 88 bis 89 C erhalten.dioxy-oestra-l, 5 , 5 (lC) -trien-3- (l-phenyl-iH-te ± razülyl) -ether from P. 88 to 89 C.
Beispiel 29Example 29
Eine Lösung ν ^ η 1,0 g der in Beispiel 28 erhaltenen Verbindung in 35 ml Benzol wird mit 100 mg mit Wasser angefeuchteten lOprozentigem Talladium-auf-Holzkohle als Katalysator 60 Stunden unter Rühren bei 45 C mit Wasserstoff hydriert. Während dieser Zeit werden in regelmässigen Abständen fünf weitere Anteile von jeweils 100 mg des Katalysators zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wird die Suspension über Dicalcit filtriert, das Filtrat rät etwas Hethylisobutylketon versetzt und die erhaltene Lösung eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 590 mg 14CV,17tV-Hexylidendioxy-östral,3,5(lO)-trien vom F. 112 bis 113°CA solution ν ^ η 1.0 g of the compound obtained in Example 28 in 35 ml of benzene is hydrogenated with 100 mg of 10 percent talladium on charcoal moistened with water as a catalyst for 60 hours at 45 ° C. with hydrogen. During this time, five further portions of 100 mg each of the catalyst are added at regular intervals. After the reaction has ended, the suspension is filtered through dicalcite, a little ethyl isobutyl ketone is added to the filtrate and the resulting solution is evaporated. The residue is recrystallized from methanol. Yield 590 mg of 14CV, 17tV-hexylidenedioxy-oestral, 3,5 (10) -triene with a melting point of 112 to 113 ° C
Ein Gemisch aus 1 g 3-Hethoxy-l^ (\,17<V-äthylidendio:xy-ö3tra-1,3,5(10)-trien, 15 ml Dioxan, 60 ml tert,-Butanol und 4 g Chloranil wird 23 Stunden unter Stickstoff gekocht und gerührt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Filtrats wird der Rückstand in Hethylenchiorid aufgenommen und nit verdünnter Natronlauge, verdünnter Salzsäure, In Katriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser neutral gewaschen. Danach wird · Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand an Silikag:; v<a.:jmatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird Bensol verwenuet. Nach Umkristallisation aus wässrigem !'ethanol werden 200 mg 3~Methoxy-14oc«17«-äthylidendioxy-östra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen vom P. 115 Ms lib C erhalten.A mixture of 1 g of 3-methoxy-l ^ (\, 17 <V-ethylidene: xy-ö3tra-1,3,5 (10) -triene, 15 ml of dioxane, 60 ml of tert-butanol and 4 g of chloranil is used Boiled and stirred for 23 hours under nitrogen. After filtering and evaporation of the filtrate, the residue is taken up in methylene chloride and washed neutral with dilute sodium hydroxide solution, dilute hydrochloric acid, sodium bicarbonate solution and finally with water. The solvent is then distilled off and the residue on silica :; v <a.:j matographically purified. Bensol is used as the mobile phase. After recrystallization from aqueous ethanol, 200 mg of 3-methoxy-14oc "17" -ethylidenedioxy-oestra-1, 3.5 (10), 9 (II ) tetraene obtained from P. 115 Ms lib C.
109838/1708109838/1708
Beispiel 31Example 31
a) In ein Gemisch von 15,0 g 14Qf,17(y-Hexylidendicxy-androsta-1,4-dien-3-on, 600 ml reines Dioxan und 10 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet, bis die Konzentration 1,25 Mol HCl/Liter beträgt. Das Gemisch wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit 19 Stunden bei Kaumtemperatur gerührt und sodann mit verdünnter natronlauge neutralisiert. Hierauf wird das Gemisch mit angesäuertem Aluminiumoxid in Benzol verrührt, abfiltriert und das PJltrab eingedampft. Der Rückstand wird an Silikate] Chromatograph!sch gereinigt. Benzol wirda) In a mixture of 15.0 g of 14Qf, 17 (y-hexylidendicxy-androsta-1,4-dien-3-one, 600 ml of pure dioxane and 10 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyan-1,4-benzoquinone hydrogen chloride gas is passed in until the concentration is 1.25 mol HCl / liter. The mixture will Stirred in the absence of moisture for 19 hours at barely temperature and then neutralized with dilute sodium hydroxide solution. The mixture is then stirred with acidified aluminum oxide in benzene, filtered off and the PJltrab evaporated. The residue is purified by chromatography on silicates. Benzene will
als Laufmittel verwendet. Nach Umkristallisation aus Methanol werdenused as a solvent. After recrystallization from methanol will
/""'2,0 g 14<y,iyo(-Hexylidendioxy-androsta-l,4,6-trien-3-on vom/ "" '2.0 g 14 <y, iyo (-hexylidendioxy-androsta-l, 4,6-trien-3-one from
P. 112 bis 113°C erhalten.P. obtained 112 to 113 ° C.
b) Gemäss Beispiel 1 (e) v/erden 550 mg der in (a) erhaltenen Verbindung aromatisiert. Ausbeute 51 mg 5-Hy droxy-14^',17QVlIeXylidendiüxy-östra-l,3,5(10-),6-tetraen als Öl.b) According to Example 1 (e), 550 mg of that obtained in (a) are grounded Compound flavored. Yield 51 mg of 5-hydroxy-14 ^ ', 17QVlIeXylidenedioxy-estra-1,3,5 (10 -), 6-tetraene than oil.
IR (in KBr): ν = + 3340, 3030, 1615, 1575, 1492 undIR (in KBr): ν = + 3340, 3030, 1615, 1575, 1492 and
11IcLJm.11IcLJm. —-
1108 cm"1.1108 cm " 1 .
N.M.R. (in CDCl3): cf= 0,80, 0,87, 3,9 (brr.it), 5,0 (breit), 5,5 (breit), 5,95 und 6,4 (AB-Spektruia), G,53, 6,59 und 7,1 (AB-Spektrum) ppm.NMR (in CDCl 3 ): cf = 0.80, 0.87, 3.9 (brr.it), 5.0 (broad), 5.5 (broad), 5.95 and 6.4 (AB- Spektruia), G, 53, 6.59 and 7.1 (AB spectrum) ppm.
Bei.spiel 32Example 32
790 mg des in Beispiel 4 (j) erhaltenen Produktgemisches, 8 ml Dioxan und 3 ml 2n Kalilauge werden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Sodann wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und das Dioxan unter vermindertem Druck abdestii-790 mg of the product mixture obtained in Example 4 (j), 8 ml of dioxane and 3 ml of 2N potassium hydroxide solution are refluxed for 2 hours. The mixture is then neutralized with dilute hydrochloric acid and the dioxane is distilled off under reduced pressure.
10 9 8 3 8/170810 9 8 3 8/1708
liert. Der kristalline Rückstand wird abfiltrjert und mit V'asser gswaschen. Nach dom Trocknen werden 640 mg eines Gemisches von 3-MethOicy-6c(.-- und 6ß-hydroxy-140f,170f-äthylidendic:-:.y-östral,3,5(10)-trien erhalten.lates. The crystalline residue is filtered off and washed with water washing. After dom drying, 640 mg of a mixture are obtained of 3-MethOicy-6c (- and 6ß-hydroxy-140f, 170f-ethylidendic: - :. y-oestral, 3,5 (10) -triene obtain.
IR (in CHCl* ): ν mo__ - 3605, 1608, 1578, 149I5 1400 undIR (in CHCl *): ν mo __ - 3605, 1608, 1578, 149I 5 1400 and
1120 cm"1.1120 cm " 1 .
N.M.R. (in CDGl5): S^ 0,82, 1,30 (Dublett), 3,67, 3,77,NMR (in CDGl 5 ): S ^ 0.82, 1.30 (doublet), 3.67, 3.77,
3,9 (breit), 4,7 (breit), 5,13 (Quadruplett) und 6,6 bis 7,4 (Multiplett) ppm.3.9 (wide), 4.7 (wide), 5.13 (quadruplet) and 6.6 to 7.4 (multiplet) ppm.
Beispiel 33Example 33
620 mg des in Beispiel 32 erhaltenen Produktgemisohes werden in 9 ml Ghromtrioxidreagenz (hergestellt durch Mischen einer Lösung von 300 mg Chromtrioxid in 1 ml Wasser und 9 ml Essigsäure) gelöst. Nach 45minütigem Rühren wird das Gemisch mit verdünnter Natronlauge neutralisiert und mit Methylisobutylkoton extrahiert. Die organische Lösung wird mit verdünnter Natronlauge und V/asser neutral gewaschen und eingedampfb. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus wässrigem Methanol werden 330 mg 3-Methoxy-14«,17<V-äthylidendioxy-östra-l^,5(lO)-trien-6-on vom P. 100 bis 103°C erhalten.620 mg of the product mixture obtained in Example 32 are in 9 ml chromium trioxide reagent (prepared by mixing a solution of 300 mg chromium trioxide in 1 ml water and 9 ml acetic acid) solved. After stirring for 45 minutes, the mixture is neutralized with dilute sodium hydroxide solution and with methyl isobutyl koton extracted. The organic solution is washed neutral with dilute sodium hydroxide solution and water and evaporated. After recrystallization of the residue from aqueous methanol are 330 mg of 3-methoxy-14 ", 17-V-ethylidendioxy-oestra-1 ^, 5 (10) -trien-6-one obtained from P. 100 to 103 ° C.
a) Gemäss Beispiel 9 (c) wird das in Beispiel 13 (b) erhaltene Produktgemisch verseift. Man erhält ein Gemisch aus 3-Methoxy~ - und 6ßf140i,17°(~trihydroxy-östra-l,3,5(10)~trien.a) According to Example 9 (c), the product mixture obtained in Example 13 (b) is saponified. This gives a mixture of 3-methoxy ~ - and 6ß f 140i, 17 ° (~ trihydroxy-estra-l, 3,5 (10) trien ~.
t
IE (in CHCl3): ν max = 3602, 3490, 2833, 1608, 1570, 1490 und
1032 ein"1. t
IE (in CHCl 3 ): ν max = 3602, 3490, 2833, 1608, 1570, 1490 and 1032 a " 1 .
109838/170 8109838/170 8
H.M.E* (in CDGl5): 6 = 0,81, 3,2 (breit), 3,75, 3,9 (breit), 4,8 (breit), 6,85 und 6,6 bis 7,4 (Multipiett) ppm.HME * (in CDGl 5 ): 6 = 0.81, 3.2 (broad), 3.75, 3.9 (broad), 4.8 (broad), 6.85 and 6.6 to 7.4 (Multiplet) ppm.
b) Geraäss Beispiel 9 (e) verden 3 g des in (a) erhaltenen Produktgemisches mit n—Hexanal kondensiert. Man erhält ein Geraisch aus 3-Methoxy-6c(- und 6ß-hydroxy-14G?,17c(-hexylidendioxyöstra-l,3,5(lO)-trien. Ausbeute 2,2 g.b) Device example 9 (e) verden 3 g of that obtained in (a) Product mixture condensed with n-hexanal. One receives a device from 3-methoxy-6c (- and 6ß-hydroxy-14G?, 17c (-hexylidenedioxyöstra-1,3,5 (10) -triene. Yield 2.2g.
IE (in KBr): ν max = 3350, 3090, 3065, 3035, 1610, 1572, 1495, 1239, + 1105 und 1040 cm"1.IE (in KBr): ν max = 3350, 3090, 3065, 3035, 1610, 1572, 1495, 1239, + 1105 and 1040 cm " 1 .
N.M.R. (in CDCl5): a = 0,80, 0,87, 3,77, 3,9 (breit), 4,7 (Multiplett), 4,9 (Multiplett), 6,87, 6,8 und 7,2 (AB-Spektrurn) ppm,NMR (in CDCl 5 ): a = 0.80, 0.87, 3.77, 3.9 (broad), 4.7 (multiplet), 4.9 (multiplet), 6.87, 6.8 and 7.2 (AB spectrum) ppm,
Gemäss Beispiel 33 v/erden 2,2 g des in Beispiel 34 erhaltenen Produktgemisches oxydiert. Ausbeute 1,4 g 3-Hethoxy-14flt,17<V-hexylidendioxy-östra-1,3,5(10)-trien-6-on als Öl. ' IR (in CHCl,,): ν mov = 1680, l6O7, 1565, 1492, 1104 undAccording to Example 33, 2.2 g of the product mixture obtained in Example 34 are oxidized. Yield 1.4 g of 3-Hethoxy-14flt, 17 <V-hexylidendioxy-estra-1,3,5 (10) -triene-6-one as an oil. 'IR (in CHCl ,,): ν mov = 1680, 1607, 1565, 1492, 1104 and
1034 cm"1.1034 cm " 1 .
N.M.R. (in CDCl5): <f= 0,82, 0,87, 3,83, 4,0 (breit)NMR (in CDCl 5 ): <f = 0.82, 0.87, 3.83, 4.0 (broad)
4,96 (Triplett), 7,29 und 6,9 bis 7,6 (Multiplett) ppm.4.96 (triplet), 7.29 and 6.9 to 7.6 (multiplet) ppm.
109838/1708109838/1708
Claims (1)
(a) eine Verbindung der .a"· l£~nieinen Formeln III, IV oder VIII44 · Verfaliren for the production of the oestrienes according to claim 1, characterized in that either by known methods
(a) a compound of the formula III, IV or VIII
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