DE2104346B2

DE2104346B2 - TRIS- (4-BROMOBENZYLIDENAMINO) GUANIDINE AND METHOD FOR MANUFACTURING IT

Info

Publication number: DE2104346B2
Application number: DE19712104346
Authority: DE
Inventors: Erhardt Dipl Chem Dr 6233 Kelkheim Raether Wolfgang Dr 6072 Dreieichenhain Winkelmann
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG, vormals Mei ster Lucius & Bruning, 6000 Frankfurt
Priority date: 1971-01-30
Filing date: 1971-01-30
Publication date: 1973-06-28
Also published as: DE2104346A1

Description

und dessen nichttoxischen, physiologisch vertragliehen Salze.and its non-toxic, physiologically tolerated Salts.

2. V erfahren zur Herstellung von Tris-(4-brombenzylidenamino)-guanidin und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 4-Brombenzaldehyd mit einem Salz des Triaminoguanidins umsetzt und jegebenenfalls aus dem Reaktionsprodukt durch Zusatz einer Base, die einen pK-Weri von 5 oder weniger besitzt, das Tris-{4-brombeszylidenamino)-guanidin freisetzt.2. V experience for the preparation of tris (4-bromobenzylideneamino) guanidine and its salts, characterized in that one is known per se Way 4-bromobenzaldehyde reacts with a salt of triaminoguanidine and if necessary from the reaction product by adding a base which has a pK value of 5 or less, the tris (4-bromobeszylideneamino) guanidine releases.

3030th

Bis - (4 - chlorbenzylidenamino) - guanidin - hydrochlorid (Robenzidene) ist nach Science 1970 (Vol. 168), S. 373 und 374, als Wirkstoff gegen Coccidiose bekannt.Bis - (4 - chlorobenzylideneamino) - guanidine hydrochloride (Robenzidene) is according to Science 1970 (Vol. 168), S. 373 and 374, known as an active ingredient against coccidiosis.

Die Erfindung betrifft Tris-(4-brombenzyli'^l';nnmino)-guanidin der Formel IThe invention relates to tris (4-bromobenzyli ' ^l '; nnmino) guanidine of the formula I.

BK OBK O

CH=N-NCH = N-N

CH=N-N
HCH = NN
H

C=N-N=-CH-< OC = N-N = -CH- < O

BrBr

4040

4545

und dessen nichttoxischen, physiologisch verträglichen Salze. Diese Verbindungen zeigen eine ausgeprägte Wirkung gegen Coccidiose.and its non-toxic, physiologically acceptable salts. These connections show a pronounced Effect against coccidiosis.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Tris-(4-brombenzylidenamino)-guanidin der Formel I bzw. dessen Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 4-Brombenzaldehyd mit einem Salz des Triaminoguanidins umsetzt und gegebenenfalls aus dem Reaktionsprodukt durch Zusatz einer Base, die einen pK-Wert von 5 oder weniger besitzt, das Tris-(4-brombenzylidenamino)-guanidin freisetzt.The invention also relates to a process for the preparation of tris (4-bromobenzylideneamino) guanidine of the formula I or its salts, which is characterized in that one is known per se Way 4-bromobenzaldehyde reacts with a salt of triaminoguanidine and optionally from the Reaction product by adding a base which has a pK value of 5 or less, tris (4-bromobenzylideneamino) guanidine releases.

Tris - (4 - brombenzylidenamino) - guanidin erhält man in Form seiner Salze zweckmäßig durch Umsetzen von 3 Mol 4-Brombenzaldehyd und 1 Mol Triaminoguanidin-Salz. Ein Überschuß an 4-Brombenzaldehyd kann angewendet werden, bringt jedoch im allgemeinen keine Vorteile. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man in einer alkoholischwäßrigen Lösung, derart, daß man zu einer alkoholischen Lösung von 4-Brombenzaldehyd eine wäßrige Lösung von Triaminoguanidin-Salz hinzufügt. Das Verhältnis von Alkohol zu Wasser kann zwischen "> ■ 1 und 10:1 liegen und beträgt vorzugsweise 3:1.Tris (4-bromobenzylideneamino) guanidine is advantageously obtained in the form of its salts by reacting 3 mol of 4-bromobenzaldehyde and 1 mol of triaminoguanidine salt. An excess of 4-bromobenzaldehyde can be used but is generally of no benefit. The reaction is advantageously carried out in a solvent or distributing agent. It is preferable to work in an aqueous alcoholic solution such that an aqueous solution of triaminoguanidine salt is added to an alcoholic solution of 4-bromobenzaldehyde. The ratio of alcohol to water can range from "> ■ 1 and 10: 1 and preferably 3: 1.

Als Alkohole kommen beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol in Betracht Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 100" C liegen, zweckmäßig arbeitet man bei 60 bis 8O⁰C. Ein geringer Zusatz von Säure als Kondensationskatalysator ist vorteilhaft. Man verwendet zweckmäßig die gleiche Säure, die das vorliegende Triaminoguantdin-Saiz bildet. Die Reaktionszeiten betragen je nach den angewandten Reaktionsbedingungen wenige Sekunden bis einige Minuten. Es empfiehlt sich, das Reaktionsgemisch noch einige Minuten bei erhöhter Temperatur zu halten.Suitable alcohols, for example methanol, ethanol, propanol or isopropanol, in consideration The reaction temperature may be between 0 and 100 "C, advantageously carried out at 60 to 8O ⁰ C. A small addition of acid as the condensation catalyst is advantageous. Expedient to use the same acid , which forms the present triaminoguantdin salt. The reaction times are a few seconds to a few minutes, depending on the reaction conditions used. It is advisable to keep the reaction mixture at elevated temperature for a few minutes.

Die Salze des Tris-(4-brombenzylidenamino}-guanidins werden in kristalliner und für die meisten Verwendungszwecke genügend reiner Form nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches durch Filtrieren erhalten. Gegebenenfalls kann eine Reinigung dun}, Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, ζ. B. aus Alkoholen, v. ■_ Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, <xkr auch aus aromatischen Kohlenwasserstoffen v.ie Benzol, Toluol, Xylol oder ähnlichem, durchgeführt werden.The salts of tris (4-bromobenzylideneamino} guanidine become in crystalline and sufficiently pure form for most uses according to the Cooling the reaction mixture obtained by filtration. If necessary, cleaning can be done Recrystallization from a suitable solvent or solvent mixture, ζ. B. from alcohols, v. ■ _ Methanol, ethanol, propanol or butanol, <xkr also made from aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or the like will.

Als physiologisch verträgliche Salze des Ir., (4 - brombenzylidenamino) - guanidins kommen a ο organische Salze, beispielsweise Hydrochloride, tu drobromide. Sulfate, Methosulfate, Phosphate, inlei organische Salze, wie Acetate, Propionate, Lactate, w. Betracht. Zweckmäßig setzt man ein entsprechende Salz des Triaminoguanidins zur Herstellung do Tris - (4 - hrombenzylidenamino)- guanidin - Salzes cnThe physiologically compatible salts of Ir. (4-bromobenzylideneamino) -guanidines include organic salts, for example hydrochloride, tu drobromide. Sulfates, methosulfates, phosphates, inlei organic salts such as acetates, propionates, lactates, w. Consideration. A corresponding salt of triaminoguanidine is expediently used for the preparation of the tris (4-chromobenzylideneamino) guanidine salt cn

Um die freie Guanidin-Base zu erhalten, wird d<is Bis-(4-brombenzylidenamino)-guanidin in Lösung oder in Suspension mit einer Base behandelt, die einer; pK-Werl von 5 oder weniger besitzt. Als solche Basen kommen neben Ammoniak organische Basen, wie Methylamin, Dimethyiamin, Trimethylamin, Athyiamin, Triäthylamin, Pyrrolidin sowie Piperidin, in Betracht, insbesondere aber basische anorganische Verbindungen, wie Alkali- und Erdalkalibicarbonale, -carbonate oder -hydroxide. Schwache Basen wie z. B. Pyridin sind ungeeignet.To obtain the guanidine free base, d <is Bis- (4-bromobenzylideneamino) -guanidine in solution or in suspension treated with a base which is one; Has a pK value of 5 or less. In addition to ammonia, organic bases such as Methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, triethylamine, pyrrolidine and piperidine, in Consideration, but especially basic inorganic compounds, such as alkali and alkaline earth bicarbonals, carbonates or hydroxides. Weak bases such as B. Pyridine are unsuitable.

Tris-(4-brombenzylidenamino)-guanidin und seine physiologisch verträglichen Salze eignen sich zur Therapie und Prophylaxe der Coccidiose von Haustieren, wie Schweinen, Kälbern, Schafen und Kaninchen, insbesondere von Geflügel, wie Hühnern und Piten. Die Verbindung wirkt außerdem auch gegen Nematoden, z. B. gegen Hakenwürmer.Tris (4-bromobenzylideneamino) guanidine and its physiologically acceptable salts are suitable for Therapy and prophylaxis of coccidiosis in domestic animals such as pigs, calves, sheep and rabbits, especially poultry such as chickens and pits. The compound also counteracts Nematodes, e.g. B. against hookworms.

Tris-(4-brombenzylidenamino)-guanidin und seine physiologisch verträglichen Salze können grundsätzlich den vor Coccidiose zu schützenden Tieren als solche verabreicht werden. Zweckmäßig ist jedoch die Verwendung der neuen Wirkstoffe in Mischung mit einem geeigneten inerten Trägermaterial. Als Trägermaterial bieten sich die üblichen Futtermittelmischungen an, insbesondere solche für Geflügel. Der Wirkstoff wird zweckmäßig dem Futter der Tiere in einer Wirkstoffkonzentration von 50 bis 1500 ppm, vorzugsweise 80 bis 200 ppm, zugemischt.Tris (4-bromobenzylideneamino) guanidine and its physiologically acceptable salts can in principle administered as such to the animals to be protected from coccidiosis. However, it is useful Use of the new active ingredients in a mixture with a suitable inert carrier material. As a carrier material The usual feed mixes are ideal, especially those for poultry. The active substance is expediently the feed of the animals in an active substance concentration of 50 to 1500 ppm, preferably 80 to 200 ppm mixed in.

Geflügel - Coccidiose wird von verschiedenen Eimeria-Arten hervorgerufen, unter denen Eimeria tenella eine besondere Bedeutung zukommtPoultry - Coccidiosis is caused by several types of Eimeria, including Eimeria tenella is of particular importance

Die Wirksamkeit des Tris - (4 - brombenzylidenamino)-guanidins gegenüber Geflügel-Coccidiose entspricht etwa der des bekannten Wirkstoffes Robenzi-The effectiveness of tris - (4 - bromobenzylideneamino) guanidine compared to poultry coccidiosis roughly corresponds to that of the well-known active ingredient robenzi

dene. In bezug auf die Verträglichkeit ist jedoch Tris-(4-bromtenzylidenamino)-guamdin dem Robenzidene überlegen, wie aus dem im folgenden angeführten Verträglichkeitsversuch hervorgeht.dene. In terms of compatibility, however, is tris (4-bromotenzylideneamino) -guamdin superior to the Robenzidene, as can be seen from the compatibility test listed below.

Herstellungsbeispiel
Tris-(4-brombenzylidenamino}-guanidinManufacturing example
Tris (4-bromobenzylideneamino} guanidine

Zu einer 50° C warmen Lösung von 55,5 g (0,3 Mol) 4-Brombenzaldehyd in 600 ml Äthanol wird eine Lösung von 14,0 g (0,1 Mol) Triaminoguanidin-hydrochlorid in 140 ml Wasser und 10 ml 2 n-Salzsäure auf einmal unter Rühren zugegeben.To a 50 ° C solution of 55.5 g (0.3 mol) 4-bromobenzaldehyde in 600 ml of ethanol is a solution of 14.0 g (0.1 mol) of triaminoguanidine hydrochloride in 140 ml of water and 10 ml of 2N hydrochloric acid were added all at once with stirring.

Nach wenigen Minuten fällt ein Salz aus; die Reaktionsmischung wird nach Verdünnen mit etwas Äthanol noch 10 Minuten lang bei 60° C gerührt. Nach Abkühlen wird das Salz filtriert, mit Äthanol gewasche!, und getrocknet Man erhält 64 g Tris- {4 - brombenzylidenamino) - guanidin - monohydrathydrochlorid (entsprechend 97% der Theorie) in Form eines leicht gelblichen, feinkristallinen Pulvers vom Zersetzungspunkt 215°C.A salt precipitates after a few minutes; the reaction mixture, after diluting with a little ethanol, is stirred at 60 ° C. for a further 10 minutes. After cooling, the salt is filtered, washed with ethanol and dried. 64 g of tris (4 - bromobenzylideneamino) guanidine monohydrate hydrochloride (corresponding to 97% of theory) are obtained in the form of a slightly yellowish, finely crystalline powder with a decomposition point of 215 ° C.

Eine wäßrige Suspension von 64 g Tris-(4-brombenzylidenamino) - guanidin - monohydrat - hydrochlorid in 500 ml Wasser und 50 ml Äthanol werden nach Zugabe von 42 ml 2 n-Sodalösung bei 50° C U) Minuten lang gerührt. Man erhält Tris-(4-brombenzylideni>mino)-guanidin in 93%iger Ausbeute als gelbes Pulver vom Schmelzpunkt 185° C.An aqueous suspension of 64 g of tris (4-bromobenzylideneamino) - guanidine - monohydrate - hydrochloride in 500 ml of water and 50 ml of ethanol, after adding 42 ml of 2N soda solution at 50 ° C U) stirred for minutes. Tris (4-bromobenzylideni> mino) guanidine is obtained in 93% yield as a yellow powder with a melting point of 185 ° C.

Wirkungsb-ispieleImpact games

Die nachstehenden Ergebnisse wurden an männlichen Küken gewonnen. Diese werden in Gruppen zu je 4 Küken eingeteilt und danach die Durchschnittsgewichte pro Gruppe bestimmt. Die prophylaktische Behandlung beginnt 2 Tage vor der Infektion und wird bis zum nachstehend angegebenen jeweiligen Versuchsende durchgeführt. Die zu prüfenden W^;rkstoffe werden gleichmäßig und maschinell dem Futter zugemischt, das folgende Zusammensetzung hat:The following results were obtained on male chicks. These are divided into groups of 4 chicks each and then the average weights per group are determined. The prophylactic treatment begins 2 days before the infection and is carried out until the end of the respective test indicated below. The W to be examined ^; Ingredients are mixed evenly and by machine into the feed, which has the following composition:

Dorschmehl 7,0%Cod flour 7.0%

Gerstenschrot 5,0%Barley meal 5.0%

Sojaschrot, extr. getoastet 18,0%Soy meal, extr. toasted 18.0%

Maisschrot 41,5%Corn meal 41.5%

Weizenschrot 20,0%Wheat meal 20.0%

Weizenkleie 5,0%Wheat Bran 5.0%

Kohlensaurer Futterkalk 1,0%Carbonated feed lime 1.0%

Phosphorsaurer Futterkalk 1,0%Phosphoric acid feed lime 1.0%

Vitaminvormischung 1,5%Vitamin premix 1.5%

In 1 kg der fertigen Futtermischung sind folgende Vitamine enthalten:The following vitamins are contained in 1 kg of the finished feed mixture:

Vitamin A 4000 IEVitamin A 4000 IU

Vitamin D3 500 IEVitamin D3 500 IU

Vitamin E 2,5 mgVitamin E 2.5 mg

Vitamin B2 1,6 mgVitamin B2 1.6 mg

Vitamin K 3 1,0 mgVitamin K 3 1.0 mg

Vitamin B12 5,0 mgVitamin B12 5.0 mg

Pantothensaures Calcium 2,25 mgCalcium pantothenate 2.25 mg

Futter und Wasser werden den Küken jeweils zur freien Aufnahme angeboten. Die Küken werden gruppenweise zu vieren in Drahtkäfigen bei einer Temperatur von 30⁰C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 65% gehalten.The chicks are offered food and water for free consumption. The chicks are kept in groups of four in wire cages at a temperature of 30 ^° C. and a relative humidity of 65%.

Zum Zweck der Infektion werden den Küken am dritten Tag nach Beginn der prophylaktischen Behandlung jeweils 120 000 sporolierte Oocysten eines Laborstammes von Eimeria tenella mit Hilfe einer Schlundsonde appliziert. Bei dieser Dosierung treten bei den jeweils zur Kontrolle mitgeführten infizierten, aber nicht behandelten Tieren im allgemeinen 5 bis 6 Tage nach der Infektion manifeste Krankheitserscheinungen wie Blut im Kot, starke Gewichtsabnahme und erste Todesfälle, auf. Die Mortalität während der ganzen Versuchsdauer von 13 Tagen beträgt bei dieser Kontrollgruppe über 80%. Der Höhepunkt der Erkrankung zeigt sich 5 bis 6 Tage nach der Infektion mit einer entsprechend hohen Mortalität, überlebende Küken weisen eine deutliche Gewichtsabnahme im Vergleich mit den nicht infizierten und unbehandelten Küken auf (Null-Kontrolle). Während der Dauer des Versuches zeigten die Kotbefunde der mit Tris-(4-brombenzyIidenamino)-guanidin behandelten Tiergruppen keine Abweichung von der Norm. Dasselbe gilt für die Null-Kontrollen.For the purpose of infection, the chicks are given on the third day after the start of prophylactic treatment 120,000 sporolated oocysts each of a laboratory strain of Eimeria tenella with the aid of a Gavage applied. At this dosage, the infected, but untreated animals generally manifested symptoms such as blood in the feces, severe weight loss 5 to 6 days after infection and first deaths. The mortality during the entire test duration of 13 days is over 80% in this control group. The peak of the disease shows up in 5 to 6 days After infection with a correspondingly high mortality, surviving chicks exhibit a distinct Weight loss compared with the uninfected and untreated chicks (zero control). During the duration of the experiment, the fecal findings showed that with tris- (4-brombenzyIidenamino) -guanidine treated groups of animals no deviation from the norm. The same goes for the zero controls.

Dagegen zeigten die infizierten, aber nicht behandelten Kontrollgruppen 4 bis 7 Tage nach der Infektion starke Blutbeimengungen im dünnflüssigen Kot.In contrast, the infected but untreated control groups showed 4 to 7 days after infection strong blood in the thin feces.

Die Sektion der behandelten Küken am Ende der Versuche ergab keine pathologische Veränderung der Blinddärme. Das gleiche gilt für die Null-Kontrollen. Dagegen zeigten die Tiere der infizierten Kontrollgruppen eine ausgeprägte hämorrhagische Entzündung der Blinddärme.
Zur Beurteilung der coccidiostatischen Wirkung wird einerseits die Gewichtsentwicklung der Küken herangezogen. Nach Versuchsende wird das Durchschnittsgewicht pro Versuchsgruppe festgestellt und die prozentuale durchschnittliche Gewichtsveränderung bestimmt. Außerdem wird mikroskopisch bei 125fächer Vergrößerung die Anzahl der im Kot ausgeschiedenen, nicht spomlierten Oocysten bestimmt und wie folgt bewertet:Dissection of the treated chicks at the end of the experiments did not reveal any pathological changes in the appendix. The same goes for the zero controls. In contrast, the animals of the infected control groups showed pronounced hemorrhagic inflammation of the appendix.
On the one hand, the weight development of the chicks is used to assess the coccidiostatic effect. After the end of the test, the average weight per test group is determined and the percentage average change in weight is determined. In addition, the number of non-spomlated oocysts excreted in the feces is determined microscopically at 125x magnification and rated as follows:

5555

6060

45 Anzahl der Oocysten
pro Gesichtsfeld45 number of oocysts
per field of view

2 bis 102 to 10

11 bis 5011 to 50

51 bis 20051 to 200

201 bis 400201 to 400

über 400over 400

WertungsafferScoring affair

1
2
3
4
5
61
2
3
4th
5
6th

Die prophylaktische Wirkung des Tris-(4-brombenzylidenamino)-guanidin, das in einer Dosierung von 120 ppm dem vorstehend angegebenen Futter beigemischt war, ist in der nachstehenden Tabelle aufgezeigt:The prophylactic effect of tris- (4-bromobenzylideneamino) -guanidine, that in a dosage of 120 ppm to the feed specified above was added is shown in the table below:

VersuchstiereLaboratory animals Gewichts
zunahmeWeight
increase über
lebende
Tiereabove
living
animals Oocysten
index
Obis 6Oocysts
index
Obis 6 Behandelte Küken
(Erfindung)
Infizierte Kontrolle ....
Null-Kontrolle
Mit Robenzidene
behandelte Küken
(Vergleich) Treated chicks
(Invention)
Infected control ....
Zero control
With Robenzidene
treated chicks
(Comparison) 68,0
2,4
67,6
6568.0
2.4
67.6
65 D /O
Ö/O
1/8
8/8
8/8D / O
O / O
1/8
8/8
8/8 0,8
5,7
00.8
5.7
0

Es ergibt sich, daß bei prophylaktischer Verwendung von 120 ppm Tris-(4-brombenzylidenamino)-guanidin im Futter die Küken trotz Infektion während der Versuchsdauer von 13 Tagen eine Gewichtszunahme aufwiesen, die der der Null-Kontrolle entspricht und daß sämtliche behandelten Küken die Infektion überstanden, während die Mortalität der nichtbehandelten. infizierten Kontrolltiere über 80% lag.It turns out that with prophylactic use of 120 ppm tris (4-bromobenzylideneamino) guanidine Despite the infection, the chicks gained weight in the feed during the test period of 13 days which corresponds to that of the zero control and that all treated chicks survived the infection, while the mortality of the untreated. infected control animals was over 80%.

Zur Feststellung der Verträglichkeit des Tris-4 - brombenzylidenamino) - guanidins wurden zwei Gruppen von je 4 Küken, die bei Versuchsbeginn 3 Tage alt waren, 1000 ppm des genannten Wirkstoffes (I) dem vorstehend genannten Futter beigemischt. Zum Vergleich wurden 1000 ppm des bekannten B^;.s - (4 - chlorbenzylidenamino) - guanidin (Robenzidene) (II) anderen Gruppen von Küken in gleicher Weise appliziert. Die Ergebnisse nach einer Versuchsdauer von 17 Tagen sind in der nachstehenden Tabelle enthalten:To determine the tolerance of the tris-4-bromobenzylideneamino) guanidine, two groups of 4 chicks each, which were 3 days old at the start of the experiment, were admixed with 1000 ppm of the active ingredient (I) mentioned above. For comparison, 1000 ppm of the known B ^; .s - (4 - chlorobenzylideneamino) - guanidine (Robenzidene) (II) applied to other groups of chicks in the same way. The results after a test duration of 17 days are contained in the table below:

⁵ Wirkstoff ⁵ active ingredient GewichtszunahmeWeight gain I (Erfindung)
II (Vergleich)
io Unbehandelte
Kontrolle ....I (invention)
II (comparison)
io untreated
Control .... 197,4%
35,1%
154,2%197.4%
35.1%
154.2%

überlebende Tieresurviving animals

8/8 1/88/8 1/8

8888

Es ergibt sich, daß sämtliche Tiere die hohe Dosierung des Wirkstoffs I überlebten, während nur 1 von 8 Tieren die gleich hohe Dosierung des Wirkstoffs 11 überlebte.It turns out that all animals use the high dosage of active ingredient I survived, while only 1 out of 8 animals received the same dose of active ingredient 11 survived.

Claims

Patent claims:

1. Tris (4-bromobenzylideneamino) guanidine der formula

O VCH = N-N

C = N-N = CH- <O> Br

Br- (OVcH = N-N