DE2065956A1 - Phenoxyacetic acid derivs - Google Patents
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Abstract
Description
DIPL-ING. R. BEETZ SEN. - DTL.-!KG. K. UMPRECHT DIPL-ING. R. BEETZ SEN. - DTL.-! KG. K. UMPRECHT
DR.-ING. R. ΒΕΞ" :?.. · SA ;"F·..·PiIY-S. U. HEIDSICH DR.-ING. R. ΒΕΞ " :? .. · SA;" F · .. · PiIY-SU HEIDSICH
DR.-ING. W. Vä?Z - DIPL-IKG. J. SIEGFRIED DR.-ING. W. Vä? Z - DIPL-IKG. J. SIEGFRIED
Steinsdorfstraße 10 - 8000 München 22Steinsdorfstrasse 10 - 8000 Munich 22
56-26.59ΊΡ 3. 3. 137756-26.59ΊΡ 3/3 1377
P go 65 956.7
Laboratorien Fournier GmbH, Saarbrücken 3, Schopenhauerstr. 8 P go 65 956.7
Laboratorien Fournier GmbH, Saarbrücken 3, Schopenhauerstr. 8th
p-Acyloxim-phenoxyessigsäuren und ihre Derivate, ihre Herstellung sowie pharmazeutische Mittelp-Acyloxime-phenoxyacetic acids and their derivatives, their Manufacture as well as pharmaceutical agents
Die Erfindung betrifft p-Acyloxim-phenoxyessigsäuren.und
ihre Derivate
der allgemeinen FormelThe invention relates to p-acyloxime-phenoxyacetic acids and their derivatives
the general formula
R _ C -((Λ) -O - CH0 - C - R1 R _ C - ((Λ) -O - CH 0 - C - R 1
H \±/ 2 1AH \ ± / 2 1 A
NOH ■NOH ■
R=H, CH5, C2H5, C5H7, BrCH2 oder CgH5 undR = H, CH 5 , C 2 H 5 , C 5 H 7 , BrCH 2 or CgH 5 and
R' = OH, OCH3, OC2H5, NHOH, NHCH2CH2N(C2H5)2,R '= OH, OCH 3 , OC 2 H 5 , NHOH, NHCH 2 CH 2 N (C 2 H 5 ) 2 ,
Morpholino, Piperidino, 4-Methylpiperidino, 4-p-Chlorphenylpiperazino, Hexamethylenimino oder Dialkylamino,Morpholino, piperidino, 4-methylpiperidino, 4-p-chlorophenylpiperazino, hexamethyleneimino or dialkylamino,
ihr Herstellungsverfahren sowie pharmazeutische Mittel, die p-Acyloxim-phenoxyessigsäure(n) oder ihre Derivate als Wirkstoff enthalten.their manufacturing process and pharmaceutical agents, p-acyloxime-phenoxyacetic acid (s) or their derivatives contained as an active ingredient.
(Ausscneidung aus P 20 03
56-16.2^M Pn(Excerpt from P 20 03
56-16.2 ^ M Pn
709828/0955709828/0955
- U •- U •
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beruht allgemein auf der Umsetzung von Chloressigsäure mit dem entsprechenden p-Aoylphenol der FormelThe process for the preparation of the compounds according to the invention is generally based on the implementation of Chloroacetic acid with the corresponding p-aoylphenol the formula
mit R wie oben,with R as above,
also mit p-Hydroxybenzaldehyd, einem ggf. bromierten p-Hydroxyphenon oder p-Hydroxybenzophenon, durch Kochen am Rückfluß, wobei die entsprechende p-Acylphenoxyessigsäure durch Kondensation erhalten wird; die erhaltene Säure wird anschließend in das Oxim übergeführt; die Carboxylgruppe kann ggf. zuvor in ein Derivat umgewandelt sein. Die Oximbildung erfolgt durch Behandlung der p-Acylphenoxyessigsäure oder ihres fraktionellen Derivats mit Hydroxylamin-hydrochlorid in der Wärme.i.e. with p-hydroxybenzaldehyde, possibly a brominated one p-Hydroxyphenone or p-Hydroxybenzophenone, by refluxing, yields the corresponding p-acylphenoxyacetic acid is obtained by condensation; the acid obtained is then converted into the oxime; the If necessary, the carboxyl group can be converted into a derivative beforehand. The oxime is formed by treating the p-acylphenoxyacetic acid or its fractional derivative with hydroxylamine hydrochloride in the heat.
Die Säure kann nach üblichen Veresterungsverfahren in schwefelsaurem Medium in Anwesenheit eines Alkohols in einen Ester übergeführt werden.The acid can by conventional esterification processes in a sulfuric acid medium in the presence of an alcohol be converted into an ester.
Der Ester kann seinerseits durch Kochen am Rückfluß in Gegenwart eines aromatischen oder aliphatischen Amins oder eines Derivates hiervon in das entsprechende Amid übergeführt werden.The ester, in turn, can be prepared by refluxing in the presence of an aromatic or aliphatic amine or a derivative thereof can be converted into the corresponding amide.
Das Amid kann ferner auch aus der entsprechenden Säure über die nach an sich bekannten Verfahren hergestellte Zwischenstufe des Säurechlorids hergestellt werden. The amide can also be prepared from the corresponding acid by methods known per se Intermediate stage of the acid chloride are produced.
Die erhaltene Säure ist ferner gegebenenfalls durchThe acid obtained is also if necessary through
709828/0925 **"0RlaNAL 709828/0925 ** " 0RlaNAL
Zusatz von Brom zu einer Lösung der Säure in Essigsäure und in Gegenwart von Essigsäureanhydrid in das (o-bromierte Derivat überführbar, das seinerseits in Ester, Amide oder Oxime umgewandelt werden kann.Addition of bromine to a solution of the acid in acetic acid and in the presence of acetic anhydride in the (o-brominated derivative can be converted, which in turn is converted into Esters, amides or oximes can be converted.
Die Ester oder Oxime können ihrerseits durch Kochen am Rückfluß in Äthanol mit Hydroxylamin und Soda in die entsprechenden PhenoxymethyIcarbohydroxamsäuren übergeführt werden.The esters or oximes can in turn by refluxing in ethanol with hydroxylamine and soda into the corresponding phenoxymethylcarbohydroxamic acids be transferred.
Die Dehydratisierung der Ester von p-Formyl-oxim- -The dehydration of the esters of p-formyl oxime -
phenoxyessigsäuren durch Kochen am Rückfluß in Gegen- ·phenoxyacetic acids by refluxing in counter- ·
wart von Essigsäureanhydrid ermöglicht die Herstellung neuer chemischer Verbindungen wie etwa der Ester von p-Cyano-phenoxyessigsäuren. Die entsprechenden Amide sind durch Kochen dieser Ester in dem entsprechenden Amin zugänglich.Wart of acetic anhydride enables the production of new chemical compounds such as the esters of p-cyano-phenoxyacetic acids. The corresponding amides are obtained by boiling these esters in the corresponding Amine accessible.
Die Ester der p-Cyano-phenoxyessigsäuren sind mit Wasserstoffperoxid in alkalischem Medium in der Wärme in p-Carboxamid-phenoxyessigsäuren überfUhrbar. Diese Säuren können dann ihrerseits wieder verestert und dann in Amide übergeführt werden.The esters of p-cyano-phenoxyacetic acids are hydrogen peroxide convertible to p-carboxamido-phenoxyacetic acids in an alkaline medium when heated. These acids can then in turn be esterified again and then converted into amides.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die nach den vorstehend erwähnten Verfahren herstellbar sind, zeichnen sich besonders durch ihre pharmakologische Wirksamkeit aus, aufgrund deren sie z. B. als Wirkstoffe in Mitteln gegen Husten geeignet sind.The compounds according to the invention, which can be prepared by the processes mentioned above, show particularly through their pharmacological effectiveness from, due to which they z. B. are suitable as active ingredients in anti-cough agents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Herstellungsverfahren werden nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.The compounds according to the invention and their production processes are described below on the basis of working examples explained in more detail.
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Beispiel l; Herstellung von p-Acylphenoxyessigsäuren und ihren Derivaten Example l; Production of p-acylphenoxyacetic acids and their derivatives
1. Herstellung der Säuren1. Manufacture of acids
0,6 Mol Natriumhydroxid, 0,3 Mol p-Hydroxy^benzaldehyd oder p-Hydroxy^acetophenon oder dessen höhere Homologe wie p-Hydroxyäthiophenon oder p-Hydroxypropiophenon, p-Broraacetophenon oder p-Hydroxybenzophenon sowie 0,3 Mol Chloressigsäure werden in ein Gefäß mit 600 ml Wasser eingebracht.0.6 mole sodium hydroxide, 0.3 mole p-hydroxy ^ benzaldehyde or p-Hydroxy ^ acetophenone or its higher homologues such as p-Hydroxyäthiophenon or p-Hydroxypropiophenon, p-Broraacetophenon or p-Hydroxybenzophenon and 0.3 mol of chloroacetic acid are placed in a vessel with 600 ml of water brought in.
Die Lösung wird 8 h am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wird mit 12n-Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die ausgefallene Säure wird abfiltriert, in Äther wieder gelöst und mit verdünnter Säure extrahiert. Die Säure wird aus Wasser durch Abkühlen auf Umgebungstemperatur umkristallisiert .The solution is refluxed for 8 hours. After cooling, it is acidified to pH 3 with 12N hydrochloric acid. The precipitated acid is filtered off, redissolved in ether and extracted with dilute acid. The acid will recrystallized from water by cooling to ambient temperature.
Die mittlere Ausbeute dieser Verfahrensweise liegt bei etwa 65 %. The average yield of this procedure is about 65 %.
Diese Verfahrensweise gestattet die Herstellung von p-Formyl-phenoxyessigsäure, p-Acetyl-phenoxyessigsäure, p-Propionyl-phenoxyessigsaure, p-Bromacetylphenoxyessigsäure und p-Benzoylphenoxyessigsäure.This procedure allows the production of p-formyl-phenoxyacetic acid, p-acetyl-phenoxyacetic acid, p-propionyl-phenoxyacetic acid, p-bromoacetylphenoxyacetic acid and p-benzoylphenoxyacetic acid.
2. Veresterung2. Esterification
10 g einer nach 1. erhaltenen Säure werden in 15O ml Methanol oder Äthanol gelöst. Hierzu werden I50 ml wasser-10 g of an acid obtained according to 1. are in 15O ml Dissolved methanol or ethanol. For this purpose, 150 ml of water
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freies Benzol und 1 ml Jon-Schwefelsäure zugesetzt. Nach 2 h Kochen am Rückfluß wird das azeotrope Benzol-Alkohol-Gemisch abdestilliert, bis das ganze Benzol entfernt ist.free benzene and 1 ml of ionic sulfuric acid were added. After refluxing for 2 hours, the azeotropic benzene-alcohol mixture becomes distilled off until all of the benzene is removed.
Die alkoholische Lösung wird dann im Vakuum eingeengt. Das abgeschiedene öl wird in 200 ml Äthyläther aufgenommen, die A'therlösung mit V/asser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der Ätherlösung im Vakuum wird der Ester je nach dem Derivat in Form eines gelben Öles oder kristallin erhalten.The alcoholic solution is then concentrated in vacuo. The separated oil is in 200 ml of ethyl ether taken up, the ether solution washed with water and then dried over sodium sulfate. After evaporation of the Ether solution in vacuo, the ester is obtained in the form of a yellow oil or crystalline, depending on the derivative.
3. Herstellung der Amide 3. Production of the amides
3.1 aus den Estern 3. 1 from the esters
8 g eines nach 2. erhaltenen Esters werden in etwa 25 ml eines vorher über Kaliumcarbonat getrockneten Amins gelöst. Diese Lösung wird 3 h am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das entsprechende Amid kristallisiert im allgemeinen durch einfaches Abkühlen oder nach Zusatz einer geringen Menge Wasser aus. Die vollständige Ausfällung geschieht durch langsamen Zusatz von 200 bis 300 ml Wasser. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren in einer Mischung aus Alkohol und V/asser.8 g of an ester obtained according to 2. are in about 25 ml of an amine previously dried over potassium carbonate solved. This solution is refluxed for 3 hours. The corresponding amide generally crystallizes by simply cooling it down or after adding a small amount of water. The complete precipitation is done by slowly adding 200 to 300 ml of water. The cleaning is done by recrystallization in a mixture of alcohol and water.
3.2 aus den Säurechloriden3.2 from the acid chlorides
Es ist ferner möglich, zunächst in üblicher Weise die Chloride der entsprechenden Säuren herzustellen, die dann unter denselben Bedingungen wie in 3.1 in Gegenwart einesIt is also possible first of all to prepare the chlorides of the corresponding acids in the customary manner, which then under the same conditions as in 3.1 in the presence of a
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- Or- - Or-
Amins zum entsprechenden Amid umgesetzt werden.Amine to be converted to the corresponding amide.
Hierzu kann beispielsweise wie folgt verfahren werden:This can be done, for example, as follows:
a) Das Morpholinamid der p-Formyl-phenoxyessigsäure (p-Formyl-phenoxyacetyl-1-morpholin) wird erhalten durch die vorstehend unter 3.1 oder 3.2 erwähnte Verfahrensweise. Die Ausbeute beträgt 65 %. Das Amid ist in Alkohol löslich und in Wasser unlöslich. Der Schmelzpunkt des Amids liegt bei 116 0C.a) The morpholine amide of p-formyl-phenoxyacetic acid (p-formyl-phenoxyacetyl-1-morpholine) is obtained by the procedure mentioned above under 3.1 or 3.2. The yield is 65 %. The amide is soluble in alcohol and insoluble in water. The melting point of the amide is 116 ° C.
b) Das Amid des p-Chlorphenyl-4-piperazins der p-Formylphenoxyessigsäure wird durch die Verfahrensweise nach 3.2 in einer Ausbeute von 45 % erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 120 0C.b) The amide of p-chlorophenyl-4-piperazine of p-formylphenoxyacetic acid is obtained in a yield of 45 % by the procedure according to 3.2. The melting point is 120 ° C.
c) Das Amid des p-Chlorphenyl-4-piperazins der p-Acetylphenoxyessigsäure wird durch die Verfahrensweise nach 3.1 in einer Ausbeute von etwa 40 % erhalten. Sein Schmelzpunkt liegt bei II5 0C. Es ist löslich in Alkohol, wenig löslich in Äther und unlöslich in Wasser, Petroläther und Hexan.c) The amide of p-chlorophenyl-4-piperazine of p-acetylphenoxyacetic acid is obtained by the procedure according to 3.1 in a yield of about 40 % . Its melting point is II5 0 C. It is soluble in alcohol, slightly soluble in ether and insoluble in water, petroleum ether and hexane.
d) Das Morpholinamid der p-Acetyl-phenoxyessigsäure (p-Acetyl-phenoxyacetyl-1-morpholin) wird nach 3·1 erhalten; es ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser und Petroläther. Sein Schmelzpunkt liegt bei 112 0C, Ausbeute 60 %. d) The morpholine amide of p-acetyl-phenoxyacetic acid (p-acetyl-phenoxyacetyl-1-morpholine) is obtained after 3 × 1; it is soluble in alcohol and insoluble in water and petroleum ether. Its melting point is 112 ° C., yield 60 %.
e) Das p-Acetyl-phenoxyacetyl-l-methyl-4-piperidin wird nach 3·1 In einer Ausbeute von etwa 40 % erhalten. Sein Schmelzpunkt liegt bei 6O 0C. Es ist lösliche) The p-acetyl-phenoxyacetyl-1-methyl-4-piperidine is obtained after 3 × 1 in a yield of about 40 % . Its melting point is 6O 0 C. It is soluble
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•ν• ν
in Alkohol und Äther und unlöslich in Wasser und Petroläther.in alcohol and ether and insoluble in water and petroleum ether.
f) Das p-Acetyl-phenoxyacetyl-1-hexamethylenimin wird nach J.I in einer Ausbeute von 50 % erhalten. Es ist löslich in Alkohol und Äther und unlöslich in Wasser] der Schmelzpunkt beträgt 78 0C.f) The p-acetyl-phenoxyacetyl-1-hexamethyleneimine is obtained in a yield of 50 % according to JI. It is soluble in alcohol and ether and insoluble in water] the melting point is 78 0 C.
g) Das N-(p-Acetyl-phenoxyacetyl)-diathylaminoathylamin wird nach 3.I in einer Ausbeute von 35 % erhalten. Es ist unlöslich in Wasser und Petroläther und löslich in Alkohol und Äther; sein Schmelzpunkt liegt beig) The N- (p-acetyl-phenoxyacetyl) -diathylaminoethylamine is obtained according to 3.I in a yield of 35 % . It is insoluble in water and petroleum ether, and soluble in alcohol and ether; its melting point is
75 °C.75 ° C.
h) Das Piperidinamid der p-Formyl-phenoxyessigsäure wird durch die Verfahrensweise gemäß 3·1 oder 3*2 erhalten. Man erhält ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 96 0C, das in Äther, Alkohol und in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich und in Petroläther und Wasser unlöslich ist. Die Ausbeute beträgt etwa 60 %. h) The piperidinamide of p-formyl-phenoxyacetic acid is obtained by the procedure according to 3 * 1 or 3 * 2. This gives a crystalline product with a melting point of 96 0 C, which is insoluble soluble in ether, alcohol and in most organic solvents and petroleum ether and water. The yield is about 60 %.
i) Das Piperidinamid der p-Acetyl-phenoxyessigsäure wird nach 3.1 erhalten. Es stellt ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 97 0C dar; die Ausbeute beträgt etwa 60 %, Das Produkt ist in Alkohol und den meisten organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser, Äther und Petroläther unlöslich.i) The piperidinamide of p-acetyl-phenoxyacetic acid is obtained according to 3.1. It represents a crystalline product with a melting point of 97 ° C .; the yield is about 60 %. The product is soluble in alcohol and most organic solvents and insoluble in water, ether and petroleum ether.
4. Herstellung der Oxime4. Manufacture of the oximes
0,1 Mol eines nach 3. hergestellten Amids wird in ml absolutem Äthanol gelöst. Hierzu werden 7 g0.1 mol of an amide prepared according to 3 is dissolved in ml of absolute ethanol. 7 g
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Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,8 g Soda hinzugefügt, worauf diese Mischung 3 h am Rückfluß zum Sieden erhitzt wird.Hydroxylamine hydrochloride and 4.8 g soda added, whereupon this mixture is refluxed for 3 h.
Nach Zusatz von 100 ml Wasser und Eindampfen im Vakuum kristallisiert das Oxim in der Wasser-Alkohol-Lösung aus. Nach Filtration wird das Oxim durch Umkristallisieren in einer Alkohol-Wasser-Mischung gereinigt. After adding 100 ml of water and evaporating in vacuo, the oxime crystallizes in the water-alcohol solution the end. After filtration, the oxime is purified by recrystallization from an alcohol-water mixture.
Ausführungsbeispiele·Embodiments
a) Das p-Formyloxim-phenoxyessigsäure-piperidinamid wird unter den vorstehenden Bedingungen erhalten. Das kristallisierte Oxim fällt in einer Ausbeutea) The p-formyloxime-phenoxyacetic acid-piperidinamide is obtained under the above conditions. The crystallized oxime precipitates in one yield
von etwa 70 % an. Sein Schmelzpunkt liegt bei 135 0C. Es ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser.from about 70 % . Its melting point is 135 ° C. It is soluble in alcohol and insoluble in water.
b) Das p-Formyloxim-phenoxyessigsäure-1-morpholinamid wird unter den gleichen Bedingungen erhalten. Es ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser; sein Schmelzpunkt liegt bei 169 0C. Die Ausbeute beträgt 60 fo. b) The p-formyloxime-phenoxyacetic acid-1-morpholine amide is obtained under the same conditions. It is soluble in alcohol and insoluble in water; its melting point is 169 ° C. The yield is 60 %.
c) Die p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure wird ebenfalls unter den vorstehend genannten Bedingungen bei einem nahezu alkalischen pH-Wert, wie er beim Piperidin vorliegt, durch Einsatz einer äquimolaren Menge an Hydroxylaminhydrochlorid erhalten. Das Produkt fällt mit einer Ausbeute von 55 % an. Es ist löslich in Alkohol und wäßriger Bicarbonatlösung und unlöslich in Wasser.c) The p-acetyloxime-phenoxyacetic acid is also obtained under the above-mentioned conditions at an almost alkaline pH, as is the case with piperidine, by using an equimolar amount of hydroxylamine hydrochloride. The product is obtained with a yield of 55 % . It is soluble in alcohol and aqueous bicarbonate solution and insoluble in water.
d) Der p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure-äthylester wirdd) The ethyl p-acetyloxime phenoxyacetate is
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unter den oben genannten Bedingungen ausgehend von p-Acetyl-phenoxyessigsäure-äthylester in einer Ausbeute von 65 fo erhalten. Er ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser. Der Schmelzpunkt liegt bei 103 °c.obtained under the above conditions starting from ethyl p-acetylphenoxyacetate in a yield of 65 fo . It is soluble in alcohol and insoluble in water. The melting point is 103 ° C.
e) Das p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure-piperidinamid wird durch Kondensation des entsprechenden Amids mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Alkohol in Gegenwart von Soda durch Kochen am Rückfluß und anschließende Reinigung erhalten. Die Ausbeute beträgt 70 i>. Das Produkt ist in Alkohol löslich und in Wasser unlöslich; sein Schmelzpunkt liegt bei 163 0C.e) The p-acetyloxime-phenoxyacetic acid-piperidinamide is obtained by condensation of the corresponding amide with hydroxylamine hydrochloride in alcohol in the presence of soda by refluxing and subsequent purification. The yield is 70 %. The product is soluble in alcohol and insoluble in water; its melting point is 163 0 C.
f) Das p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure-l-morpholinamid wird nach der gleichen Verfahrensweise in einer Ausbeute von 70 ^ erhalten. Das Produkt ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser. Sein Schmelzpunkt beträgt 145 0C.f) The p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure-l-morpholinamid is obtained by the same procedure in a yield of 70 ^. The product is soluble in alcohol and insoluble in water. Its melting point is 145 0 C.
g) Das p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure-l-methyl-4-piperidinamid wird in einer Ausbeute von 60 % erhalten. Das Produkt ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser. λ Sein Schmelzpunkt beträgt 166 0C.g) The p-acetyloxime-phenoxyacetic acid-1-methyl-4-piperidinamide is obtained in a yield of 60 % . The product is soluble in alcohol and insoluble in water. λ Its melting point is 166 0 C.
h) Das p-Acetyloxim-phenoxyessigsaure-l-p-chlorphenyl-^- piperazinamid wird in einer Ausbeute von 6O % erhalten. Das Produkt ist löslich in Alkohol, sehr wenig löslich in Äther und unlöslich in Wasser. Sein Schmelzpunkt beträgt 194 0C.h) The p-Acetyloxim-phenoxyessigsaure-lp-chlorophenyl - ^ - piperazinamid is obtained in a yield of 6O % . The product is soluble in alcohol, very little soluble in ether and insoluble in water. Its melting point is 194 0 C.
i) Das p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure-l-hexamethylenimid wird in einer Ausbeute von 60 <?0 erhalten. Es ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser. Sein Schmelz-i) The p-acetyloxime-phenoxyacetic acid-l-hexamethyleneimide is used in a yield of 60 <? 0 received. It is soluble in alcohol and insoluble in water. His melting
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punkt beträgt 134 C.point is 134 C.
j) Das p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure-N-diäthylaminoäthylamid wird unter den gleichen Bedingungen in einer Ausbeute von etwa 50 fo erhalten. Es ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser. Sein Schmelzpunkt beträgt 130 0C.j) The p-acetyloxime-phenoxyacetic acid-N-diethylaminoethylamide is obtained under the same conditions in a yield of about 50 % . It is soluble in alcohol and insoluble in water. Its melting point is 130 ° C.
5. p-Brornacetyl-phenoxyessigsäure und ihr Oxim5. p-Bromoacetyl-phenoxyacetic acid and its oxime
Die p-Acetyl-phenoxyessigsäure läßt sich in ihr Bromderivat überführen.The p-acetyl-phenoxyacetic acid can be converted into its bromine derivative.
Die Einführung des Broms in die Methylgruppe erfolgt durch Einwirkung von Brom auf die in Essigsäure gelöste p-Acetyl-phenoxyessigsäure. Das Brom wird zu dieser Lösung in Gegenwart von Essigsäureanhydrid tropfenweise zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird gewaschen und aus kochendem Wasser umkristallisiert.The introduction of the bromine into the methyl group occurs through the action of bromine on that in acetic acid dissolved p-acetyl-phenoxyacetic acid. The bromine is added dropwise to this solution in the presence of acetic anhydride admitted. The precipitate obtained is washed and recrystallized from boiling water.
Das so bromierte Säurederivat kann dann durch die unter 2., J>. und 4. genannten Verfahrensweisen in die Ester, Amide und Oxime übergeführt werden.The acid derivative brominated in this way can then be obtained by the under 2. , J>. and 4. the procedures mentioned are converted into esters, amides and oximes.
Ausführungsbeispiele:Embodiments:
a) Bromacetyl-phenoxyessigsäure wird durch das obengenannte Bromierungsverfahren erhalten. Das Produkt fällt mit einer Ausbeute von etwa 70 f> an. Sein Schmelzpunkt liegt bei 143 0C. Es ist löslich in Alkohol und heißem Wasser und unlöslich in kaltem Wasser.a) Bromoacetyl-phenoxyacetic acid is obtained by the above-mentioned bromination process. The product is obtained with a yield of about 70 % . Its melting point is 143 ° C. It is soluble in alcohol and hot water and insoluble in cold water.
b) Der p-Bromacetyl-phenoxyessigsäure-äthylester wirdb) The ethyl p-bromoacetyl-phenoxyacetate is
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-H--H-
durch Veresterung der vorstehend beschriebenen Säure unter Anwendung der Verfahrensweise nach 2. in einer Ausbeute von etwa 90 % erhalten. Das Produkt ist löslich in Alkohol und Benzol und unlöslich in V/asser. Sein Schmelzpunkt beträgt Go 0C.obtained by esterification of the acid described above using the procedure according to 2. in a yield of about 90 % . The product is soluble in alcohol and benzene and insoluble in water. Its melting point is Go 0 C.
c) Das p-Bromacetjrl-phenoxyessigsäure-l-piperidinamid wird durch Kondensation des vorstehend beschriebenen Esters mit Piperidin unter den in 3.1 beschriebenen Bedingungen in einer Ausbeute von etwa 50 % erhalten. Das Produkt ist löslich in heißem Alkohol und unlöslich in Wasser. Sein Schmelzpunkt beträgt 96 0C.c) The p-bromoacetjrl-phenoxyacetic acid-1-piperidinamide is obtained in a yield of about 50 % by condensation of the ester described above with piperidine under the conditions described in 3.1. The product is soluble in hot alcohol and insoluble in water. Its melting point is 96 0 C.
d) Das p-Bromacetyloxim-phenoxyessigsäure-l-piperidinamid wird durch Kondensation des vorstehend beschriebenen Produktes mit Hydroxylamin in Gegenwart von Soda in einer Ausbeute von etwa 40 % erhalten. Es ist unlöslich in den üblichen Lösungsmitteln, sein Schmelzpunkt beträgt 220 0C.d) The p-bromoacetyloxim-phenoxyacetic acid-l-piperidinamide is obtained in a yield of about 40 % by condensation of the product described above with hydroxylamine in the presence of soda. It is insoluble in the usual solvents, its melting point is 220 ° C.
6. Herstellung der Hydroxamsäuren und ihrer Derivate6. Production of hydroxamic acids and their derivatives
Die erfindungsgemäßen Oxime der p-Acylphenoxyessigsäure bzw. ihrer Derivate können zu den entsprechenden Hydroxamsäuren bzw. deren Derivaten weiterverarbeitet werden.The oximes of p-acylphenoxyacetic acid according to the invention or their derivatives can be processed further to give the corresponding hydroxamic acids or their derivatives will.
Die allgemeine Verfahrensweise besteht im Lösen der entsprechenden Ester der· Phenoxyessigsäure bzw. ihrer p-Acyloximderivate in Äthanol, das Hydroxylamin und Soda enthält. Nach Kochen am Rückfluß und Abdampfen des Lösungsmittels wird die Hydroxamsäure in saurem Medium ausgefällt.The general procedure consists in dissolving the corresponding esters of phenoxyacetic acid or its p-acyloxime derivatives in ethanol, the hydroxylamine and Contains soda. After refluxing and evaporating the solvent, the hydroxamic acid becomes in an acidic medium failed.
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Ausführungsbeispiele:Embodiments:
a) p-Formyloxim-phenoxyaceto-hydroxamsäure ist entweder durch Lösen von 2 Grammatom Natrium, 1 Mol Hydroxylamin-hydrochlorid und 1 Mol p-Formyloxim-phenoxyessigsäure-äthylester, der beispielsweise nach 4. hergestellt wurde, in 500 ml Alkohol oder aus jü Grammatom Natrium, 2 Mol Hydroxylamin-hydrochlorid und p-Formylphenoxyessigsäure-äthylester, der nach 2. hergestellt wurde, zugänglich.a) p-Formyloxime-phenoxyaceto-hydroxamic acid is either by dissolving 2 gram atoms of sodium, 1 mole of hydroxylamine hydrochloride and 1 mole of p-formyloxime-phenoxyacetic acid ethyl ester, which was prepared, for example, according to 4., in 500 ml of alcohol or from jü gram atom Sodium, 2 moles of hydroxylamine hydrochloride and ethyl p-formylphenoxyacetate, which was produced after 2, accessible.
Nach Kochen am Rückfluß filtriert man das gebildete Natriumchlorid ab, fügt 200 ml Wasser hinzu und dampft den Alkohol im Vakuum ab. Die verbleibende wässerige Lösung wird auf pH 3 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und in Alkohol umkristallisiert,After refluxing, the sodium chloride formed is filtered off, 200 ml of water are added and the mixture is evaporated the alcohol in a vacuum. The remaining aqueous solution is acidified to pH 3. The precipitate obtained is filtered off and recrystallized from alcohol,
Das Produkt fällt in einer Ausbeute von etwa 50 % an. Es ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser; sein Schmelzpunkt liegt bei 198 0C.The product is obtained in a yield of about 50 % . It is soluble in alcohol and insoluble in water; its melting point is 198 0 C.
b) p-Acetyloxim-phenoxyaceto-hydroxamsäure wird ebenfalls unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen ausgehend von p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure-äthylester oder p-Acetyl-phenoxyessigsäure-äthylester in einer Ausbeute von 55 % erhalten. b) p-Acetyloxime-phenoxyaceto-hydroxamic acid is also obtained in a yield of 55% starting from p-acetyloxime-phenoxyacetic acid ethyl ester or p-acetyl-phenoxyacetic acid ethyl ester under the conditions described above.
7. Herstellung von p-Cyanoalkyl-phenoxyessigsäure und ihren Derivaten7. Preparation of p-cyanoalkyl-phenoxyacetic acid and its Derivatives
Aus den erfindungsgemäßen p-Formyloxim-phenoxyessigsäureestern lassen sich durch Wasserabspaltung mit Essig-From the p-formyloxime-phenoxyacetic acid esters according to the invention can be removed by splitting off water with vinegar
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säureanhydrid durch Kochen am Rückfluß die entsprechenden p-Cyanophenoxy-essigsäureester herstellen. Die entsprechenden Amide können durch Kochen am Rückfluß der vorstehend genannten Verbindung in Lösung im entsprechenden Amin oder durch Dehydratisierung von p-Formyloximphenoxyessigsäure-1-amidoverbindungen mit Essigsäureanhydrid erhalten werden.acid anhydride by refluxing the corresponding Prepare p-cyanophenoxy-acetic acid ester. The corresponding amides can by refluxing the abovementioned compound in solution in the corresponding amine or by dehydration of p-formyloximphenoxyacetic acid-1-amido compounds with acetic anhydride.
Die p-Cyanophenoxyessigsäure kann ihrerseits wiederum mit Wasserstoffperoxid zu p-Carboxamid-phenoxyessigsäuren in alkalischem Medium in der Wärme umgesetzt werden. Die- λ se Säuren können dann nach den unter 2. und j5· beschriebenen Verfahrensweisen verestert und anschließend in Amide übergeführt werden.The p-cyanophenoxyacetic acid can in turn be reacted with hydrogen peroxide to give p-carboxamide-phenoxyacetic acids in an alkaline medium under heat. DIE λ se acids may then in accordance with the under 2 and j5 · procedures described esterified and then converted to amides.
p-Carboxamidoxim-phenoxyacetyl-l-amidoverbindungen sind auch unmittelbar aus p-Carboxamid-phenoxyessigsäure durch Amidierung nach 3· zugänglich.p-Carboxamidoxime-phenoxyacetyl-1-amido compounds can also be obtained directly from p-carboxamide-phenoxyacetic acid by amidation after 3 ·.
Ausführungsbeispiele:Embodiments:
a) Der p-Cyanophenoxyessigsäureäthylester wird wie folgt erhalten:a) The ethyl p-cyanophenoxyacetate is as follows obtain:
Umwandlung des p-Formyl-phenoxyessigsäureäthylesters in das entsprechende Oxim durch Kondensation mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von wasserfreiem Pyridin in äquimolekularen Mengen durch Kochen am Rückfluß.Conversion of the ethyl p-formyl-phenoxyacetate into the corresponding oxime by condensation with hydroxylamine hydrochloride in the presence of anhydrous Pyridine in equimolecular amounts by refluxing.
Nach dem Umkristallisieren dieser Verbindung werden 15 g hiervon in 100 ml Essigsäureanhydrid am Rückfluß erhitzt. Man hydrolysiert anschließend mit 100 mlAfter this compound has been recrystallized, 15 g of it are refluxed in 100 ml of acetic anhydride heated. It is then hydrolyzed with 100 ml
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heißem Wasser. Nach dem Abkühlen wird mit 100 g Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, worauf das p-Cyanoderivat ausfällt. Es wird in der geringstmöglichen Menge Alkohol umkristallisiert.hot water. After cooling it is made alkaline with 100 g of sodium bicarbonate, whereupon the p-cyano derivative fails. It is recrystallized in the smallest possible amount of alcohol.
Man erhält auf diese Weise 9,5 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 57 0C.In this way, 9.5 g of the product with a melting point of 57 ° C. are obtained.
b) p-Carboxamid-phenoxyessigsäure erhält man durch Einwirkung von 15 ml Wasserstoffperoxid auf 8 g der vorstehend beschriebenen Verbindung, die in 100 ml Wasser mit J3 g Kaliumcarbonat erhitzt wird. Nach Abkühlung wird die Säure durch Zusatz von 12n-Salzsäure bis zu einem pH von j5 ausgefällt. Man erhält 7 g Säure mit einem Schmelzpunkt von 250 0C.b) p-Carboxamidephenoxyacetic acid is obtained by the action of 15 ml of hydrogen peroxide on 8 g of the compound described above, which is heated in 100 ml of water with J3 g of potassium carbonate. After cooling, the acid is precipitated by adding 12N hydrochloric acid up to a pH of 5. 7 g of acid with a melting point of 250 ° C. are obtained.
c) Der p-Carboxamid-phenoxyessigsäureäthylester wird durch Kochen am Rückfluß von 8 g der vorstehend beschriebenen Säure in 100 ml absolutem Äthanol und 100 ml Benzol hergestellt. Nach azeotroper Abdestillation des Benzols dampft man unter Vakuum ein, wobei der Ester ausfällt. Er wird in einer geringen Menge 95 folgern Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5 g Ester mit einem Schmelzpunkt von lk~5 0C.c) The ethyl p-carboxamide-phenoxyacetate is prepared by refluxing 8 g of the acid described above in 100 ml of absolute ethanol and 100 ml of benzene. After the benzene has been azeotropically distilled off, the mixture is evaporated in vacuo, the ester precipitating out. He is recrystallized 95 conclude ethanol in a small amount. 5 g of ester with a melting point of lk ~ 5 ° C. are obtained.
d) Das p-Carboxamid-phenoxyessigsäure-l-piperidinamid wird aus dem vorstehend beschriebenen Ester nach dem Verfahren gemäß 3·1 in einer Ausbeute von etwa 55 % erhalten. Sein Schmelzpunkt liegt bei 168 0C.d) The p-carboxamide-phenoxyacetic acid-1-piperidinamide is obtained from the ester described above by the process according to 3 × 1 in a yield of about 55 % . Its melting point is 168 0 C.
e) Das p-Cyano-phenoxyessigsäure-l-piperidinamid erhälte) The p-cyano-phenoxyacetic acid-l-piperidinamide is obtained
.· man entweder durch Wasserabspaltung aus dem p-Pormyloxim-phenoxyessigsäure-l-piperidinamid mit Essigsäure-. · Either by elimination of water from the p-Pormyloxim-phenoxyacetic acid l-piperidineamide with acetic acid
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anhydrid in der Wärme oder durch Behandlung des p-Cyano-phenoxyessigsäureäthylesters nach dem Verfahren gemäß 3.1. Die Ausbeute beträgt 90 %. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 112 0C, ist in Alkohol und Äther löslich und in Wasser unlöslich.anhydride in the heat or by treating the ethyl p-cyano-phenoxyacetate according to the method according to 3.1. The yield is 90 %. The product has a melting point of 112 ° C., is soluble in alcohol and ether and insoluble in water.
f) Das p-Carboxamidoxim-phenoxyessigsäure-l-piperidinamid erhält man nach dem Verfahren gemäß 4. ausgehend vom genannten Amid mit einer Ausbeute von 40 fo. Sein Schmelzpunkt liegt bei l80 0C; die Verbindung ist in Wasser unlöslich und in Alkohol löslich. f) The p-carboxamidoxime-phenoxyacetic acid-l-piperidinamide is obtained by the process according to 4. starting from the amide mentioned with a yield of 40 fo. Its melting point is at l80 0 C; the compound is insoluble in water and soluble in alcohol.
Pharmakologische Untersuchungen Pharmacological examinations
Die erfindungsgemaßen Oxime zeichnen sich durch günstige pharmakologische Wirkung gegen Husten aus.The oximes according to the invention are distinguished by a favorable pharmacological action against coughing.
Die Wirksamkeit gegen Husten sowie die akute Toxizität wurden an Mäusen untersucht. Als Vergleichssubstanz diente Codein. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle angegeben.The effectiveness against cough and the acute toxicity were investigated in mice. As a reference substance served codeine. The results obtained are shown in the table.
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R -R -
NOHNOH
-CEL-C-R' 2 II O-CEL-CR ' 2 II O
ο co coο co co
RVerbii
R.
RT idung
R T
Codeincomparison
Codeine
DE (mg/kg
J per os)Effective sarakia "
DE (mg / kg
J per os)
prozentuale
Verringerung
der Hustenzahl
() = Dosis (mg/kg)t against coughs
percentage
reduction
the number of coughs
() = Dose (mg / kg)
DL
(mg/kg per os)acute toxicity
DL
(mg / kg per os)
σ cn cnσ cn cn
Aus den Ergebnissen geht die günstige Wirkung bei Husten bei gleicher DE^0 wie für Codein sov/ie die demgegenüber signifikant verringerte Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen hervor.The results show the favorable effect on coughing with the same DE ^ 0 as for codeine, ie the significantly reduced toxicity of the compounds according to the invention.
p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure-N-morpholinamid (R = CH-,, R1 =n η) erweist sich dabei aufgrund seines vorteilhaften \—' therapeutischen Index gegenüber Codein als besonders günstig:p-acetyloxime-phenoxyacetic acid N-morpholino amide (R = CH ,, R 1 = n η) proves to be due to its advantageous \ - 'therapeutic index compared with codeine particularly favorable:
p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure- .,„p-Acetyloxim-phenoxyacetic acid-., "
N-morpholinamid * 750 " U) N-morpholinamide * 750 " U)
Codein : |~ = 0,136.Codeine: | ~ = 0.136.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT389105B (en) * | 1988-02-23 | 1989-10-25 | Gerot Pharmazeutika | NEW AROMATIC ALDEHYDE, THEIR PRODUCTION AND USE |
| WO2008035359A2 (en) * | 2006-06-12 | 2008-03-27 | Cadila Healthcare Limited | Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives |
-
1970
- 1970-01-27 DE DE19702065956 patent/DE2065956C3/en not_active Expired
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT389105B (en) * | 1988-02-23 | 1989-10-25 | Gerot Pharmazeutika | NEW AROMATIC ALDEHYDE, THEIR PRODUCTION AND USE |
| WO2008035359A2 (en) * | 2006-06-12 | 2008-03-27 | Cadila Healthcare Limited | Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives |
| WO2008035359A3 (en) * | 2006-06-12 | 2008-05-15 | Cadila Healthcare Ltd | Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| DE2065956B2 (en) | 1980-06-04 |
| DE2065956C3 (en) | 1981-02-19 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OGA | New person/name/address of the applicant | ||
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