DE2052990A1

DE2052990A1 - Schistosomicidal and amoebacidal thiomorph - oline deriv

Info

Publication number: DE2052990A1
Application number: DE19702052990
Authority: DE
Inventors: Atso Dr Neuallschwil Uvespaa (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-12-13
Filing date: 1970-10-28
Publication date: 1971-05-19
Also published as: CH557372A

Abstract

4- N-(5-Nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl -thiomorpholine (I) and its salts are pharmaceutical and veter parasiticides esp. against schistosomes and amoebae: They are prepared from 2-substd. -5-nitrothiazoles (II) by conversion into (I), y may be (a) -N=CH-X where X is a residue exchangeable with thiomorpholino (e.g. etherified) OH; or OH esterified with org. or inorg. acids, (b) free or reactively substd. NH2, (c) S-oxothiomorpholino-methyleneamino which is reduced to thiomorpholinomethyleneamino. (I) can also be prepared by nitration of 4- -(2thiazolyl)-formimidoyl thiomorpholine.

Description

Neues Thiazolderivat und Verfahren zu seiner Herstellung. New thiazole derivative and process for its preparation.

Gegenstand der Erfindung ist das 4-[N-(5-Nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin der Formel sowie Verfahren zu seiner Herstellung.The invention relates to 4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) formimidoyl] thiomorpholine of the formula as well as process for its manufacture.

Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So besitzt sie eine Wirkung gegen Schistosomen, insbesondere S. mansoni, wie sich in Versuchen an der mit Schistosomen infizierten Maus, beispielsweise bei mehrmaliger Verabreichung von 15-45 mg/kg s.c., und am mit Schistosomen infizierten Hamster, z.B. bei einmaliger Gabe von 50-110 mg/kg i.m. zeigt. Die neue Verbindung ist auch gegen S. japonicum wirksam, wie sich im Tierversuch, z.B. The new compound has valuable pharmacological properties. So it has an effect against schistosomes, especially S. mansoni, like himself in experiments on the mouse infected with schistosomes, for example in repeated cases Administration of 15-45 mg / kg s.c., and to hamsters infected with schistosomes, e.g. with a single dose of 50-110 mg / kg i.m. shows. The new connection is also effective against S. japonicum, as shown in animal experiments, e.g.

am infizierten Hamster bei einmaliger Gabe von 150-560 mg/kg i.m. zeigt. Sie besitzt aber auch eine amoebicide Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B. am Hamster bei durch E. hystolytica verursachten Leberabszessen bei oraler Verabreichung von 100 mg/kg zeigt. Die neue Verbindung kann daher als antiparasitäres Mittel, vor allem als Chemotherapeuticum gegen Schistosomen und Amoeben Verwendung finden.on infected hamsters with a single dose of 150-560 mg / kg i.m. shows. But it also has an amoebicidal effect, as shown in animal experiments, e.g. in hamsters in liver abscesses caused by E. hystolytica after oral administration of 100 mg / kg shows. The new compound can therefore be used as an anti-parasitic agent, mainly used as a chemotherapeutic agent against schistosomes and amoebas.

Die neue Verbindung wird nach an sich bekannten Verfahren erhalten. The new compound is obtained by methods known per se.

So kann man z.B. in einer Verbindung der Formel in der Y ein in den Thiomorpholinomethylenaminorest überftlhrbarer Rest ist, Y in diesen Rest überfUhren.So you can, for example, in a compound of the formula in which Y is a radical that can be converted into the thiomorpholinomethyleneamino radical, Y convert into this radical.

Y ist z.B. eine Gruppierung der Formel N-CH-X, in der X ein gegen den Thiomorpholinorest austauschbarer Rest ist und die durch Austausch von X gegen den Thiomorpholinorest in den Thiomorpholinomethylenaminorest überführt wird. Der austauschhars Rest X ist insbesondere eine verätherte Hydroxygruppe, z.B. eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierte Hydroxygruppe, wie eine Alkoxygruppe, z.B. eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Aethoxygruppe oder Methoxygruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe, wie eine ! Benzyloxygruppe, eine Mercaptogruppe, wie z.B. eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, z.B. eine den oben genannten verätherten Hydroxygruppen entsprechende verätherte Mercaptogruppe, eine Äminogruppe, z.B. eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe, wie eine Diniederalkylaminogruppe, z.B. eine Dimethylaminogruppe, eine Ammoniumgruppe, z.B. eine von den genannten Aminogruppen abgeleitete Ammoniumgruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe. Y is, for example, a grouping of the formula N-CH-X, in which X is against the thiomorpholino residue is exchangeable and the by exchange of X against the thiomorpholino radical is converted into the thiomorpholinomethyleneamino radical. Of the Exchanger's remainder X is in particular an ethereal one Hydroxyl group, e.g. one substituted by an aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical Hydroxy group such as an alkoxy group, e.g., a lower alkoxy group such as an ethoxy group or methoxy group, or an optionally substituted aralkoxy group such as a ! Benzyloxy group, a mercapto group such as a free or etherified mercapto group, e.g. an etherified one corresponding to the etherified hydroxyl groups mentioned above Mercapto group, an amino group, e.g. a mono- or disubstituted amino group, such as a di-lower alkylamino group, e.g. a dimethylamino group, an ammonium group, e.g. an ammonium group derived from the amino groups mentioned or an esterified one Hydroxyl group.

Veresterte Hydroxygruppen sind z.B. mit einer Carbonsäure, z.B. einer aliphatischen Carbonsäure, wie Chlorameisensäure oder Chlorcarbonylameisensäure, oder einer aromatischen Carbonsäure, wie einer Benzoesäure, veresterte Hydroxypuppen oder vorzugsweise mit einer starken anorganischen oder organischen Säure veresterte Hydroxygruppen, wie mit einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, einer Sulfonsäure, z.B. einer Arylsulfonsäure, wie Benzol- oder Toluolsulfonsäure, Chlorsulronsäure oder Chlor-Sifinsäure, oder einer halogenierten Säure des Phosphors, wie dichlorphosphoriger Säure, Dichlorphosphorsäure oder Tetrachlorphosphorsäure, oder gegebenenfalls mit entsprechenden Bromverbindungen veresterte Hydroxylgruppen. Esterified hydroxy groups are, for example, with a carboxylic acid, e.g. aliphatic carboxylic acid, such as chloroformic acid or chlorocarbonylformic acid, or an aromatic carboxylic acid such as benzoic acid, esterified hydroxy groups or preferably esterified with a strong inorganic or organic acid Hydroxy groups, such as with a hydrohalic acid, e.g. hydrochloric or hydrobromic acid, a sulfonic acid, e.g. an aryl sulfonic acid such as benzene or toluene sulfonic acid, Chlorosulonic acid or chlorosifinic acid, or a halogenated acid of phosphorus, such as dichlorophosphoric acid, dichlorophosphoric acid or tetrachlorophosphoric acid, or hydroxyl groups which are optionally esterified with corresponding bromine compounds.

Der Austausch erfolgt in üblicher Weise, insbesondere durch Umsetzen mit Thiomorpholin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines basischen Kondensationsmittels, wie Pyridin oder Alkalicarbonate oder -acetate, wie Natriumcarbonat oder -acetat. The exchange takes place in the usual way, in particular by repositioning with thiomorpholine, optionally in the presence of a condensing agent, e.g. a basic condensing agent such as pyridine or alkali carbonates or acetates, such as sodium carbonate or acetate.

Ein weiterer in den Thiomorpholinomethylenaminorest Uberführbarer Rest Y ist eine freie oder gegebenenfalls reaktionsfähig abgewandelte Aminogruppe. Another convertible into the thiomorpholinomethyleneamino radical The radical Y is a free or optionally reactive modified amino group.

Die Ueberführung erfolgt in Ublicher Weise, z.B. The transfer takes place in the usual way, e.g.

durch Umsetzung mit N-Formylthiomorpholin oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, mit der Massgabe, dass mindestens eine der beiden re;erenden Gruppen reaktionsfähig abgewandelt ist. Ein reaktionsfähiges Derivat des N-Formylthiomorpholins ist beispielsweise ein Thioamid oder insbesondere ein Acetal, oder ein Salz davon, oder ein Amidin oder Amidiniumsalz, z.B. ein Diniederalkylamidiniumsalz, wie beispielsweise ein N,N-Dimethyl-N' ,N' --thapentylenformamidiniumsalz, oder ein Salz eines Thioiminoäthers, Enoläthers (Iminoäthers) oder vor allem Enolesters (Iminoesters, sog. Vilsmeier Reagens), oder ein Additionsprodukt von N-Formylthiomorpholin mit einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid.by reaction with N-formylthiomorpholine or a reactive one Derivative thereof, with the proviso that at least one of the two re; ering groups is modified responsively. A reactive derivative of N-formylthiomorpholine is for example a thioamide or in particular an acetal, or a salt thereof, or an amidine or amidinium salt, e.g., a di-lower alkylamidinium salt such as an N, N-dimethyl-N ', N' -thapentylenformamidinium salt, or a salt of a thioiminoether, Enol ethers (imino ethers) or especially enol esters (imino esters, so-called Vilsmeier Reagent), or an addition product of N-formylthiomorpholine with a Lewis acid, like boron trifluoride.

Als EnoMther kommen insbesondere solche in Frage, die, wie oben für X beschrieben, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste enthalten. Als Enolester kommen insbesondere solche in Frage, die einen Säurerest einer der oben für X beschriebenen Säuren enthalten, wie vor allem einen Rest der Formel OPOC12 oder ein Chloratom, d.h. z.B. Particularly suitable as EnoMther are those which, as above for X described, contain aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals. as Enol esters are particularly those that have an acid residue of one of the above for the acids described for X contain, above all, a radical of the formula OPOC12 or a chlorine atom, i.e. e.g.

Imidchloride. Als Acetale kommen insbesondere solche in Frage, in denen die Alkoholkomponente ein niederes Alkanol oder Alkandiol ist, wie z.B. das Dimethylacetal von N-Formylthiomorpholin. Gegebenenfalls kann man Kondensationsmittel, z.B.Imide chlorides. Particularly suitable acetals are those in where the alcohol component is a lower alkanol or alkanediol, such as the Dimethylacetal of N-formylthiomorpholine. If necessary, one can use condensation agent, e.g.

die oben genannten verwenden.use the above.

Eine reaktionsfähig abgewandelte Aminogruppe ist insbesondere die Isocyanatogruppe, die sich beispielsweise durch Umsetzung mit N-Formylthiomorpholin in den Thiomorpholinomethylenaminorest überführen lässt. A reactive modified amino group is in particular Isocyanato group, which can be formed, for example, by reaction with N-formylthiomorpholine can be converted into the Thiomorpholinomethylenaminorest.

Y kann auch für den S-Oxo-thiomorpholinomethylenaminorest stehen, der durch Reduktion in den Thiomorpholinomethylenaminorest übergeführt wird. Die Reduktion wird in Ublicher Weise durchgeführt, z.B. mit Reduktionsmitteln, wie Triphenylphosphin in Tetrachlorkohlenstoff, Thioglykolsäure oder Natriumdithionit. Y can also stand for the S-oxo-thiomorpholinomethyleneamino radical, which is converted into the thiomorpholinomethyleneamino radical by reduction. the Reduction is carried out in the usual way, e.g. with reducing agents such as triphenylphosphine in carbon tetrachloride, thioglycolic acid or sodium dithionite.

Die neue Verbindung kann man auch erhalten, wenn man 4- [N-(2-Thiazolyl) formimidoyl1 -thiomorpholin nitriert. The new compound can also be obtained by using 4- [N- (2-thiazolyl) formimidoyl1 -thiomorpholine nitrated.

Die Nitrierung wird in der für die Thiazolchemie bekannten Weise durchgeführt, zweckmässig unter milden Bedingungen z.B. mit Salpetersäure in einer wasserfreien Carbonsäure, z.B. in Eisessig, wobei dafür Sorge getragen werden muss, dass der Thiomorpholinring nicht angegriffen wird.The nitration is carried out in the manner known for thiazole chemistry, expediently under mild conditions e.g. with nitric acid in an anhydrous Carboxylic acid, e.g. in glacial acetic acid, whereby care must be taken that the Thiomorpholine ring is not attacked.

Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden. The reactions mentioned can be carried out in a customary manner in Presence or absence of diluents and / or catalytic agents in the case of reduced, normal or elevated temperature, if necessary in a closed vessel and / or be carried out under an inert gas atmosphere.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze des Endstoffs können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mXt organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phsphorsäuren, salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alieyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aeptel-, Wein-, Zitrönen-, Ascorbin-, Malein-, gy. Depending on the process conditions and starting materials, one obtains the end product in free form or in that also included in the invention Form of its acid addition salts. For example, basic, neutral, acidic or mixed salts, optionally also hemi-, sesqui- or polyhydrates thereof can be obtained. The salts of the end product can be used in a manner known per se, e.g. be converted into the free base with alkalis or ion exchangers. Of the the latter can be converted into organic or inorganic acids, especially those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts are to win salts. Examples of such acids are: hydrohalic acids, Sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, Propion, amber, glycol, milk, aeptel, wine, lemon, ascorbic, maleic, gy.

droxymalein- oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzos-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salteyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon- Aethansulfon-, Hydroxyläthansulfon-, Aethylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.droxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoin, p-aminobenzos, Anthranil, p-hydroxy-benzoic, salteyl or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulfone Ethanesulfonic, hydroxylethanesulfonic, ethylene sulfonic acid; Halobenzenesulfone, Toluenesulfone, Naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z.B. die Pikrate,können auch zur Reinigung der erhaltenen Base dienen, indem man die-Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen der Base in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter- der freien Base sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. These or other salts of the new compound, such as the picrates, can also serve to purify the base obtained by converting the base into salts, separates this and in turn frees the base from the salts. As a result of the tight Relationships between the base in free form and in the form of its salts have been preceded and subsequently under the free base, appropriately and appropriately, if appropriate also to understand the corresponding salts.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischc.produkt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschr tte vornimmt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet wird. The invention also relates to those embodiments of the method after which one at some stage of the process as an intermediate product available connection goes out and carries out the missing procedural steps, or in which a starting material is formed or optionally under the reaction conditions is used in the form of a salt.

So kann man beispielsweise insbesondere bei den beiden erstgenannten Verfahrensweisen die Amidine und Amidiniumsalze, die Enoläther und Enolester bzw. deren Salze, und die Acetale des N-Formylthiomorpholins und 2-Formylamino-5-nitrothiazols und die Kondensationsprodukte mit Lewis-Säuren unter den Reaktionsbedingungen bilden. Man kann z.B. So you can, for example, especially with the first two Procedures the amidines and amidinium salts, the enol ethers and enol esters or their salts, and the acetals of N-formylthiomorpholine and 2-formylamino-5-nitrothiazole and form the condensation products with Lewis acids under the reaction conditions. One can e.g.

mit dem Amin in Gegenwart eines Säurehalogenids der angegebenen Säuren, oder einer Lewis-Säure umsetzen. Verwendet man dabei als Säurehalogenid Phosgen, so entsteht unter Kohlendioxydabspaltung intermediär das entsprechende Imidchlorid, das dann erfindungsgemäss weiterreagiert.with the amine in the presence of an acid halide of the specified acids, or a Lewis acid. If phosgene is used as the acid halide, in this way, the corresponding imide chloride is formed as an intermediate with the elimination of carbon dioxide, which then continues to react according to the invention.

Man kann aber z.B. auch 2-Amino-5-nitrothiazol mit einem Thiomorpholin-4-carbonsäurehalogenid, z.B. -chlorid, in einem N,N-disubsituierten Formamid, z.B. einem N,N-Diniederalkylformamid, wie Dimethylfqrmamid umsetzen. Dabei entsteht intermediär ein N,N-disubstituiertes N',N'-)-Thiapentylenformamidiniumhalogenid, das dann erfindungsgemäss mit dem 2-kino-5-nitro-thiazol weiterreagiert. But you can also, for example, 2-amino-5-nitrothiazole with a thiomorpholine-4-carboxylic acid halide, e.g. chloride, in an N, N-disubstituted formamide, e.g. an N, N-di-lower alkylformamide, how to implement dimethylfqrmamid. This creates an N, N-disubstituted intermediate N ', N' -) - Thiapentylenformamidiniumhalogenid, which then according to the invention with the 2-kino-5-nitro-thiazole continues to react.

Ferner kann man z.B. ein N-Formyl-N-[5-nitrothiazolyl-(2)]-sulfonamid mit einem Thiomorpholiniumsalz, z.B. Also, for example, an N-formyl-N- [5-nitrothiazolyl- (2)] sulfonamide can be used with a thiomorpholinium salt, e.g.

einer Benzolsulfonsäure umsetzen. Dabei entsteht intermediär der Iminoester des [5-Nitrobhiazolyl-(2)]-formamids, der dann erfindungsgemäss mit dem Thiomorpholiniumsalz zum gewUnschten Endprodukt reagiert. Die Sulfonamide sind hierbei vorzugsweise aromatische Sulfonamide, z.B. Benzol- oder p-Toluolsulfonamide.convert a benzenesulfonic acid. The iminoester is formed as an intermediate of [5-nitrobhiazolyl- (2)] - formamide, which then according to the invention with the thiomorpholinium salt reacts to the desired end product. The sulfonamides here are preferably aromatic Sulfonamides, e.g. benzene or p-toluenesulfonamides.

Man kann auch 2-Amino-5-nitro-thiazol mit Orthoameisensäuretriäthylester umsetzen und den intermediär genildeten N-(5-(Nitro-2-thiazolyl)-ameisensäureiminoester mit Thiomorpholin zum gewünschten Endprodukt weiterreagieren lassen. Bei dieser Beaktion kann man vorteilhaft Katalysatoren, z.B. Bortrifluorid zusetzen. You can also use 2-amino-5-nitro-thiazole with triethyl orthoformate convert and the intermediate N- (5- (nitro-2-thiazolyl) -formic acid iminoester let react further with thiomorpholine to give the desired end product. At this Reaction can advantageously be added to catalysts, e.g. boron trifluoride.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen wrden. The starting materials are known or can be used according to known ones Methods would be gained.

Die neue Verbindung kann als heilmittel in Form von pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Präparaten verwendet werden, welche die neue Verbindung in freier Form oder in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Anwendung geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzukker, Stärke, Stearylakohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oeles Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen, (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. The new compound can be used as a remedy in the form of pharmaceutical or veterinary preparations containing the new compound in free form or in the form of their salts, especially those which can be used therapeutically Acid addition salts, together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers that are used for enteral, e.g. oral, or parenteral Application are included. Such substances come into being for the formation of the same in question that do not react with the new compounds, such as water, gelatin, Milk sugar, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, Gum, polyalkylene glycols, petroleum jelly, or other known excipients. the pharmaceutical preparations can e.g. as tablets, coated tablets, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as elixir or syrup), suspensions or emulsions are present. If necessary, they are sterilized and / or

oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach Üblichen Methoden hergestellt.or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, Wetting or emulsifying agents, solubilizers, salts to change the osmotic Pressure or buffer. You can also use other therapeutically valuable substances contain. The preparations are manufactured according to the usual methods.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel 1 Zu einer Lösung von 57,2 g 4-Formylthiomorpholindimethylacetal in 100 ml absoluten Dioxan wird eine Lösung von 47,0 g 2-Amino-5-nitro-thiazol in 1000 ml absolutem Dioxan gegeben. Man kocht anschliessend 3 Stunden unter Rückfluss und dampft dann die Lösung ein. Der Eindampfrückstand wird zuerst aus 350 ml Toluol und dann nochmals aus 250 ml 2-Aethoxyäthanol umkristallisiert. Man erhält so das 4-[N-(5-Nitro-2-thiazolyl) -formimidoyl] -thiomorpholin der Formel vom F. 168-170°.Example 1 A solution of 47.0 g of 2-amino-5-nitro-thiazole in 1000 ml of absolute dioxane is added to a solution of 57.2 g of 4-formylthiomorpholine dimethylacetal in 100 ml of absolute dioxane. The mixture is then refluxed for 3 hours and the solution is then evaporated. The evaporation residue is recrystallized first from 350 ml of toluene and then again from 250 ml of 2-ethoxyethanol. The 4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) formimidoyl] thiomorpholine of the formula is obtained in this way from the F. 168-170 °.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Formylthiomorpholin-dimethylacetal kann in folgender Weise hergestellt werden: 100,8 g Thomojrpholin und 150 g Dimethylformamid dimethylacetal werden 4 Stunden bei einer allmählich von 120° bis auf 1500 steigenden Oelbadtemperatur gerdihrt. Während der ersten Stunde. destillieren 110 ml tiefsiedende Anteile ab. Nach vierstündigem Riihren wird das Reaktuibsgemisch fraktioniert. Man erhält 10 das 4-Formyl-thiomorpholindimethylacetal vom Kp. 11-116°/15 Torr. The 4-formylthiomorpholine dimethylacetal used as the starting material can be prepared in the following way: 100.8 g thomojrpholine and 150 g dimethylformamide dimethylacetal are 4 hours at a gradually increasing from 120 ° to 1500 Oil bath temperature reduced. During the first hour. distill 110 ml low-boiling Shares off. After stirring for four hours, the reaction mixture is fractionated. Man 10 receives the 4-formyl-thiomorpholine dimethylacetal with a boiling point of 11-116 ° / 15 Torr.

Beispiel 2 Tabletten enthaltend 500 mg 4-[N-(5-Nitro-2-thiazolyl)-formimdoyl]-thiomorpholin können in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: pro Tablette 4-[N-(5-Nitro-2-thiazolyl-formimidoyl]-thiomorpholin Weizenstärke 70>0 mg Kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke 30,0 mg Magnesiumstearat 6,o mg Talk 19,0 mg 625,0 mg Herstellung Die Hälfte der Weizenstärke wird auf dem Wasserbad mit der 4-fachen Menge Wasser verkleistert. Der Wirkstoff wird mit diesem Kleister geknetet, bis eine plastische Masse entstanden ist. Dann wird die kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke portionenweise eingearbeitet. Die plastische Nasse wird durch ein Sieb von 4-5 mm Maschenweite getrieben und bei 450C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb von 0,8-1,4 mm Maschenweite geschlagen und die restlichen Spreng-, Gleit- und Schmiermittel zugesetzt. Example 2 Tablets containing 500 mg of 4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) -formimdoyl] -thiomorpholine can be produced in the following composition: 4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl-formimidoyl] -thiomorpholine) per tablet Wheat starch 70> 0 mg Colloidal silica with hydrolyzed starch 30.0 mg Magnesium stearate 6.0 mg Talc 19.0 mg 625.0 mg Production Half of wheat starch is gelatinized on the water bath with 4 times the amount of water. The active substance is kneaded with this paste until a plastic mass is formed. then the colloidal silica is incorporated in portions with hydrolyzed starch. The plastic wet is forced through a sieve of 4-5 mm mesh size and at 450C dried. The dried granulate is passed through a sieve of 0.8-1.4 mm mesh size beaten and the remaining disintegrants, lubricants and lubricants added.

Nach erneuter Homogenisation werden auf übliche Weise Tabletten mit 11,5 mm Durchmesser und einem Gewicht von 625 mg gepresst.After renewed homogenization, tablets are added in the usual way Pressed 11.5 mm in diameter and weighing 625 mg.

Claims

4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) formimidoyl] thiomorpholine of the formula and its salts.

2. Pharmaceutical preparations containing 4-1N- (5-nitro-2-thiazolyl) -formimidoyl] -thiomorpholine of the formula or a therapeutically useful acid addition salt thereof.

3. Process for the preparation of 4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl) -formimidoyl] -thiomorpholine of the formula and its salts, characterized in that in a compound of the formula In which Y is a group that can be converted into the thiomorpholinomethyleneamino group, Y is converted into this group converts the free compound or another salt.