DE2048080A1

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Publication number: DE2048080A1
Application number: DE19702048080
Authority: DE
Priority date: 1970-09-30
Filing date: 1970-09-30
Publication date: 1972-05-25
Also published as: BE773173A; DE2048080C3; GB1356145A; FR2108681A5; DE2048080B2; CH546759A

Description

Badische Anilin- & Soda-Fabrik AGBadische Anilin- & Soda-Fabrik AG

Unsere Zeichen: O.Z. 27 050 D/Fe 6700 Ludwigshafen, den 29.9-1970Our symbols: O.Z. 27 050 D / Fe 6700 Ludwigshafen, September 29th, 1970

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten, 3,3-disubstituierten ß-Lactamen Process for the preparation of N-substituted, 3,3- disubstituted β-lactams

Gegenstand der Erfindung iat ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten, 3,3-disubstituierten ß-Lactamen aus ß-Acyloxycarbonsäureamiden in Gegenwart von basischen Verbindungen .The invention relates to a process for the preparation of N-substituted, 3,3-disubstituted β-lactams ß-Acyloxycarboxamides in the presence of basic compounds .

Aus der belgischen Patentschrift 733 442 ist die Herstellung von 3,3-disubstituierten ß-Lactamen durch Dehydrohalogenierung von ß-Halogencarbonsäureamiden in Gegenwart von basischen Verbindungen bei erhöhter Temperatur bekannt.The Belgian patent 733 442 describes the production of 3,3-disubstituted β-lactams by dehydrohalogenation of ß-halocarboxamides in the presence of basic Known compounds at elevated temperature.

Das Verfahren hat den Nachteil, daß bei der Verwendung von ß-Chlorcarbonsäureamiden als Ausgangsstoffe die erzielbaren Ausbeuten zu wünschen übrig lassen. Dieser Nachteil tritt zwar nicht auf, wenn man von den ß-Bromcarbonsäureamiden ausgeht. Bei der Ausübung eines Verfahrens im technischen Maßstab muß aber das Brom, das bei der Reaktion als Bromwasserstoff abgespalten wird, aus Gründen der Wirtschaftlichkeit zurückgewonnen werden. Ein verlustarmer Kreislaufprozess für die Rückgewinnung des Broms erfordert dabei einen erheblichen technischen Aufwand.The process has the disadvantage that when using ß-chlorocarboxamides as starting materials, the achievable Yields leave much to be desired. This disadvantage does not occur when starting from the ß-bromocarboxamides. When carrying out a process on an industrial scale but the bromine, which is split off as hydrogen bromide in the reaction, must for reasons of economy to be recovered. A low-loss cycle process for the recovery of the bromine requires a considerable one technical effort.

Es wurde nun gefunden, daß man N-substituierte 3,3-disubstituierte ß-Lactame der Formel IIt has now been found that N-substituted 3,3-disubstituted β-lactams of the formula I

R² R ²

3 ·3 ·

R^-C -0 = 0 τ-R ^ -C -0 = 0 τ-

R⁴-0 - N - R¹ t
HR ⁴ -0 - N - R ¹ t
H

in der R , R , R , R gleich oder verschieden sind und jeweils einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeuten, darüber hinaus R einin which R, R, R, R are identical or different and are each mean an aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic radical, in addition R is a

474/69 209822/1020 -2-474/69 209822/1020 -2-

-2- O.Z. 27 050-2- O.Z. 27 050

2 32 3

Wasserstoffatom bezeichnen kann und R und R zusammen mit dem "benachbarten Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen , gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden, Ring bilden können, vorteilhaft erhält, wenn man N-monosubstituierte, o<v,oc -disubstituierte ß-Acyloxycarbonsäureamide der Formel IICan denote hydrogen atom and R and R together with the "adjacent carbon atom a cycloaliphatic, optionally being able to form a heteroatom-containing ring, advantageously obtained when N-monosubstituted, o <v, oc -disubstituted ß-Acyloxycarboxamides of the formula II

Ϋ f
R⁵ - 0 - 0 - OH -G-O- NH -R¹ II , Ϋ f
R ⁵ - 0 - 0 - OH -GO- NH -R ¹ II,

" 0 R³ 0"0 R ³ 0

in der R , R , R und R die angegebene Bedeutung haben und R für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht, in Gegenwart basischer Verbindungen auf Temperaturen von 150 bis 400 ⁰G erwärmt.in which R, R, R and R have the meaning indicated and R represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a phenyl radical, basic compounds to temperatures of 150 heated in the presence of ⁰ to 400 G.

Das erfindungsgemäße Verfahren liefert eine große Zahl 3,3-di-subatituierter ß-lactame auf einfachem Wege. Gegenüber dem bekannten Verfahren ist bei der Cyclokondensation die Abgangsgruppe, d. h. das austretende Brom, durch eine wohlfeilere Aoylatgruppe ersetzt. Die Ausgangsverbindungen, die am Stickstoff monosubstituierten, in oC-Stellung disubstlfcuierten und gegebenenfalls in ß-Stellung zusätzlich substituierten ß-Acyloxycarbonsäureamide der Formel II sind wesentlich einfacher zugänglich als die entsprechend substituierten ß-Bromcarbonsäureamide.The process according to the invention provides a large number of 3,3-di-substituted β-lactams in a simple manner. Opposite to the known process is in the cyclocondensation the leaving group, d. H. the escaping bromine, through a cheaper aoylate group replaced. The starting compounds which are monosubstituted on the nitrogen and disubstituted in the oC position and β-acyloxycarboxamides of the formula II which are optionally additionally substituted in the β-position much more easily accessible than the correspondingly substituted β-bromocarboxamides.

Durch übliche Veresterungsreaktionen lassen sich derartige ß-Acetoxycarbonsäurederivate leicht und ohne Schwierigkeiten herstellen. These can be carried out by customary esterification reactions Prepare ß-acetoxycarboxylic acid derivatives easily and without difficulty.

Ausgangsstoffe gemäß der Definition der Formel II und dementsprechend Bndstoffe der Formel I sind solche, in deren Formeln R , R , R und R gleich oder verschieden sind und jeweils einenStarting materials according to the definition of formula II and accordingly Bndstoffe of the formula I are those in whose formulas R, R, R and R are identical or different and each one

Alkylrest mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atomen, wie einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Isooctylrest, einen Oycloalkylrest mit 5 bis 10 O-Atomen, wie einen Oyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest, einenAlkyl radical with 1 to 10, preferably 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl or isooctyl radical, an Oycloalkylrest with 5 to 10 O atoms, such as a cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl radical, a

209822/1020 -"³"209822/1020 - " ³ "

_3_ o.Z. 27 050_3_ o.d. 27 050

Aralkylrest mit 7 bis 10 G-Atomen, wie einen Benzyl- oder Phenyläthylre st,Aralkyl radical with 7 to 10 carbon atoms, such as a benzyl or phenylethylre st,

oder einen Arylrest mit 6 Ms 12 G-Atomen, wie einen Phenyl-, Naphthyl- oder Diphenylrest oder substituierte Phenylreste und darüber hinaus R auch, ein Wasserstoffatom bedeuten.or an aryl radical with 6 Ms 12 G atoms, such as a phenyl, Naphthyl or diphenyl radicals or substituted phenyl radicals and, in addition, R also represents a hydrogen atom.

R und R können außerdem¹ zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom, mit dem beide Reste verbunden sind, einen vorzugsweise 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen oder heterocyclischen Ring bilden, so daß unter den Bedingungen des Verfahrens Spiroverbindungen, beispielsweise 2-Aryl-j/""i-oxo-2-aza-spiro(5,5)-nonan7, hergestellt werden können.R and R can also ¹ are connected together with the adjacent carbon atom to which both radicals, a preferably 5- or 6-membered cycloaliphatic or heterocyclic ring, so that under the conditions of the process of spiro compounds, for example, 2-aryl-j / ""i-oxo-2-aza-spiro (5,5) -nonan7, can be prepared.

12 3
Die Substituenten R , R und R können gegebenenfalls noch durch eine oder mehrere unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen und/oder Atome substituiert sein, beispielsweise durch Äther-, Thioäther-, Cyan-, Nitrogruppen, durch Halogenatome oder Aikylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.12 3
The substituents R, R and R can optionally also be substituted by one or more groups and / or atoms which are inert under the reaction conditions, for example by ether, thioether, cyano, nitro groups, by halogen atoms or alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms.

R stellt bevorzugt eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie einen Methyl-, ithyl-, n-Propyl-, η-Butyl- oder Isobutylrest, einen Oycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest, wie einen Phenyl- oder Naphthylrest oder einen durch einen oder mehreren Substituenten, wie Aikylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Nitrogruppen tragenden Phenylrest dar, von denen aromatische Reste, wie der Phenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Äthoxyphenyl-, 4-0hlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl- oder ß-Naphthylrest ganz besonders geeignet sind.R preferably represents an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, like a methyl, ithyl, n-propyl, η-butyl or Isobutyl radical, an Oycloalkylrest with 5 to 8 carbon atoms or an aryl radical, such as a phenyl or naphthyl radical or one by one or more substituents, such as Alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, alkoxyl groups with 1 to 4 carbon atoms, halogen atoms or nitro groups bearing phenyl radicals, of which aromatic radicals, such as the phenyl, 4-methoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl or ß-naphthyl radical in particular are suitable.

2 "52 "5

Wenn R und R^ die gleiche Bedeutung haben, stehen sie bevorzugt für geradkettige Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl-, Äthyl- oder n-Propylreste, oder für Phenylreste. Bilden R und R⁵ zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Ring, so bedeu-If R and R ^ have the same meaning, they preferably represent straight-chain alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, in particular methyl, ethyl or n-propyl radicals, or phenyl radicals. If R and R ⁵ together with the adjacent carbon atom form a cycloaliphatic ring, then

2 3
ten R und R zusammen vorzugsweise einen Tetramethylen- oder Pentamethylenrest.2 3
th R and R together preferably a tetramethylene or pentamethylene radical.

209822/1020 -4-209822/1020 -4-

-4- ο. ζ. 27 050-4- ο. ζ. 27 050

¥enn R und R^y niclit identisch sind, stellt der eine Rest mit Vorteil einen ATkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und der andere einen Arylrest, wie einen Phenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Chlorphenyl- oder 3-Mtrophenylrest dar.If R and R ^{y are} not identical, one radical advantageously represents an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms and the other an aryl radical, such as a phenyl, 4-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl or 3-methrophenyl radical .

R^ ist bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.R ^ is preferably hydrogen or methyl.

In den besonders bevorzugten Fällen, in denen R^ ein Wasserstoff atom bezeichnet, ist die Ausgangsverbindung der formel II ein in dc-Stellung zweifach substituiertes ß-Hydroxypropionsäurederivat. Bedeutet R eine Methylgruppe, so ist die Ausgangsverbindung ein Derivat einer entsprechend sub-In the particularly preferred cases in which R ^ is hydrogen atom, is the starting compound of the formula II a β-hydroxypropionic acid derivative which is disubstituted in the dc position. If R is a methyl group, the starting compound is a derivative of a corresponding sub-

2 32 3

stituierten ß-Hydroxybuttersäure. Die Reste R und R bedeuten in diesem Falle insbesondere Jeweils eine Methylgruppe oder gemeinsam einen ientamethylenrest.substituted ß-hydroxybutyric acid. The radicals R and R mean in this case, in particular, one methyl group in each case or one ientamethylene radical together.

Demgemäß sind Beispiele für I-substituierte, in oC disubstituierte B-AcyloxycarbonsEureamide «ϋί,,βί -Dimethyl-, oC, c^-Diäthyl-, 06, oC -Di-n-propyl-, ot ,oC -Bi~n-butyl-, oC-Methyl-«^-propyl, oc-Äthyl-ot -ö-bwtyl-, ^-Methyl-°t phenyl-ß-acetoxypropionsäureamlde, die entsprechend substituierten ß-Acetoxybuttersäure:amide oder i-(Acetoxymethyl)-hexahydrobenzoesäureamide, die am Ami&stißtrstoff durch Phenyl-, 4-Ghlorphenyl, 4-Methoxyphe.nyl, 4-l.thoxypheiiyl, 3-Nitrophenyl, 2_r4-Dichlorphenyl oder ß-laphthyl, oder auch durch Methyl, Ithyl, Oyclohexyl oder Cyelopentyl substituiert sind.Accordingly, examples of I-substituted, in oC disubstituted B-AcyloxycarbonsEureamide «ϋί ,, βί -dimethyl-, oC, c ^ -Diethyl-, 06, oC -Di-n-propyl-, ot , oC -Bi ~ n- butyl-, oC-methyl - «^ - propyl, oc-Äthyl- ot -ö-bwtyl-, ^ -Methyl- ° t phenyl-ß-acetoxypropionic acid amides, the correspondingly substituted ß-acetoxybutyric acid: amide or i- (acetoxymethyl) - hexahydrobenzoesäureamide that at Ami & stißtrstoff by phenyl, 4-Ghlorphenyl, 4-Methoxyphe.nyl, 4-l.thoxypheiiyl, 3-nitrophenyl, 2 _r 4-dichlorophenyl or ß-laphthyl, or by methyl, Ithyl, Oyclohexyl or substituted Cyelopentyl are.

5
R kann grundsätzlich für beliebige organische Reste stehen, sofern die Acyloxygruppe R-C-O*- als Abgangsgruppe für die5
R can in principle stand for any organic radicals, provided the acyloxy group RCO * - is used as a leaving group for the

Cyclisierungsreaktion zum ß-Iactam geeignet ist. Im einfachsten Fall steht R⁵ für Wasserstoff. In diesem Falle ist die Abgangsgruppe eine Formyloxygruppe. Weitere Beispiele für Acyloxygruppen, die bei der Oyclisierungsreaktion zum ß-Lactam abgespalten werden können, sind die Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Pivaloyloxy-, Acetoxypivaloyloxy-, Ohlor'- und Brompivaloyloxygruppe sowie die Benzoyloxygruppe. 2 0 9 8 2 2/1 0 2 0Cyclization reaction to ß-lactam is suitable. In the simplest case, R ⁵ stands for hydrogen. In this case the leaving group is a formyloxy group. Further examples of acyloxy groups which can be split off in the cyclization reaction to form β-lactam are the acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy, acetoxypivaloyloxy, chloro and bromopivaloyloxy groups and the benzoyloxy group. 2 0 9 8 2 2/1 0 2 0

-5- ο.ζ. 27 050-5- ο.ζ. 27 050

Bevorzugt bedeutet R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenatoffatomen oder einen Phenylrest. Von besonderer techniacher Bedeutung ist die Methylgruppe, da die Acetoxygruppe eine sehr gute und gleicherweise wirtschaftliche Abgangagruppe daratellt. Es handelt sich bei den Ausgangsverbindungen daher zweckmäßigerweise um entsprechend der Formel II substituierte ß-Acetoxycarbonsäureamide.R preferably denotes a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or a phenyl radical. from The methyl group is of particular technical importance, there the acetoxy group is a very good and equally economical one Departure group is shown. These are the Starting compounds are therefore expediently substituted by β-acetoxycarboxamides corresponding to formula II.

Die als Kondensationsmittel verwendeten basischen Verbindungen werden in mindestens stöchiometrisoher Menge eingesetzt. Mit Vorteil werden sie in einem 1 bis 5 molaren Überschuß, im Verhältnis zum Ausgangsmaterial, verwendet.The basic compounds used as condensing agents are used in at least a stoichiometric amount. They are advantageously used in a 1 to 5 molar excess in relation to the starting material.

Als basische Verbindungen kommen Verbindungen von den Metallen der ersten, zweiten, dritten Hauptgruppe, ersten, zweiten, dritten, vierten, siebten oder achten Nebengruppe des Periodischen Systems der Elemente in Betracht. Bevorzugt basische Verbindungen sind die Carbonate, Hydrogencarbonate und Oxide der vorgenannten Metalle. Besonders geeignet sind Carbonate oder Hydrogencarbonate der Metalle lithium, Natrium, Kalium und Blei, insbesondere Natriumcarbonat und Natriumhydrogenoarbonat oder Gemisohe dieser Salze.The basic compounds are compounds from the metals of the first, second, third main group, first, second, third, fourth, seventh or eighth subgroup of the Periodic Table of the Elements. Preferred basic compounds are the carbonates, hydrogen carbonates and oxides of the aforementioned metals. Particularly suitable are carbonates or hydrogen carbonates of the metals lithium, Sodium, potassium and lead, in particular sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate or mixtures of these salts.

Als basische Verbindungen können aber auch tertiäre Amine von einer Basenkonstante größer oder gleich 10 als Kondensationsmittel verwendet werden.However, tertiary amines with a base constant greater than or equal to 10 can also be used as basic compounds as condensing agents be used.

Beispielsweise sind folgende tertiäre Amine als Kondensationsmittel geeignet: Trimethylamin, Iriäthylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Methyldiisopropylamin, Dimethylbenzylamin, Dimethylcyclohexylamin, N-Methylmorpholin, N,N*-Dimethylpiperazin oder Diazabicyclo-/~~2,2,2_7-octan.For example, the following tertiary amines are suitable as condensing agents: trimethylamine, iriethylamine, tripropylamine, Tributylamine, methyldiisopropylamine, dimethylbenzylamine, Dimethylcyclohexylamine, N-methylmorpholine, N, N * -dimethylpiperazine or diazabicyclo- / ~~ 2,2,2_7-octane.

Die Cyclokondensationareaktion wird bei einer Temperatur zwi-The cyclocondensation reaction is carried out at a temperature between

sehen 150 und 400 ⁰C, insbesondere zwischen 170 und 370 ⁰C durchgeführt.see 150 and 400 ⁰ C, in particular between 170 and 370 ⁰ C carried out.

Die Reaktion kann je nach den gewählten Auagangsstoffen der Formel II und den verwendeten Kondensationsmitteln in hetero-The reaction can, depending on the selected starting materials Formula II and the condensing agents used in hetero-

209822/1020 _₆.209822/1020 _ ₆ .

-6- O.Z. 27 050-6- O.Z. 27 050

gener oder homogener, fester öder flüssiger Phase, unter Normaldruck, bei vermindertem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.generic or homogeneous, solid or liquid phase, under Normal pressure, be carried out at reduced or increased pressure.

In der Regel wird die Reaktion bei Verwendung von Metallcarbonaten, -hydrogencarbonaten und/oder -oxiden ohne Zugabe von Lösungsmitteln in heterogener Phase durchgeführt. Gegebenenfalls werden hochsiedende, inerte WärmeÜberträger, z. B. Paraffinöl, Siliconöl oder Phthalsäurediester, angewendet, im allgemeinen in einer Menge von 100 bis 1000 Gew.#, bezogen auf den Ausgangsstoff.As a rule, when using metal carbonates, the reaction is hydrogen carbonates and / or oxides carried out without the addition of solvents in a heterogeneous phase. If necessary, high-boiling, inert heat exchangers, z. B. paraffin oil, silicone oil or phthalic acid diester, used, generally in an amount of 100 to 1000 wt. #, based on the starting material.

fc Bei Verwendung der bevorzugten Kondensationsmittel Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat haben sich zwei Varianten des Verfahrens besonders bewährt.fc When using the preferred condensing agent sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate, two variants of the process have proven particularly useful.

Bei der einen Ausführungsform des Verfahrens wird das Gemisch von Ausgangsverbindung und Kondensationsmittel unter Normaldruck oder bei vermindertem Druck erhitzt. Die Reaktionsbedingungen, insbesondere Druck und Temperatur, werden so aufeinander abgestimmt, daß das entstehende ß-Lactam, das im allgemeinen einen niederen Siedepunkt hat ala die Ausgangsverbindung, während der Reaktion aus dem Reaktionsgefäß abdestllliert werden kann. Die Reaktionsdauer beträgt hierbei in der Regel 0,5 bis 4 Stunden. Aus dem Destillat wird das w Reaktionsprodukt üblicherweise durch Umkristallisieren oder fraktionierte Destillation abgetrennt.In one embodiment of the process, the mixture of starting compound and condensing agent is heated under normal pressure or under reduced pressure. The reaction conditions, in particular pressure and temperature, are coordinated so that the β-lactam formed, which generally has a low boiling point as the starting compound, can be distilled off from the reaction vessel during the reaction. The reaction time here is generally 0.5 to 4 hours. W the reaction product is usually separated by recrystallization or fractional distillation from the distillate.

einer anderen Verfahrensweise wird das Kondensationsmittel in einem inerten Wärmeüberträger, vorzugsweise einem Phthalsäurediester, dessen alkoholische Komponente 4 bis 8 0-Atome enthält, erhitzt. Die Ausgangsverbindung wird kontinuierlich mit der gleichen Geschwindigkeit zudosiert, mit der das entstehende ß-Lactam abdestilliert. Ausgangsverbindungen mit einem Schmelzpunkt bis etwa 100 ⁰O werden vorteilhaft als Schmelze zugetropft oder zugepumpt, während Ausgangsverbindungen in fester Form mittels der für diese Zwecke üblichen Vorrichtungen , beispielsweise über eine Dosierschnecke, zugegeben werden.In another procedure, the condensing agent is heated in an inert heat exchanger, preferably a phthalic acid diester, the alcoholic component of which contains 4 to 8 0 atoms. The starting compound is metered in continuously at the same rate at which the β-lactam formed is distilled off. Starting compounds with a melting point of up to about 100 ⁰ O are advantageously added dropwise or pumped in as a melt, while starting compounds in solid form are added by means of the devices customary for this purpose, for example via a metering screw.

2 0 9 8 2 2/1020 -7-2 0 9 8 2 2/1020 -7-

-7- O.Z. 27 050-7- O.Z. 27 050

Wenn tertiäre Amine als Kondensationsmittel verwendet werden, empfiehlt sich, die Umsetzung in Anwesenheit von lösungsmitteln in homogener flüssiger Phase. Sie wird unter Druck durchgeführt, sofern die Siedepunkte der Amine und/oder der lösungsmittel unterhalb der Reaktionstemperatur liegen.When tertiary amines are used as condensing agents, It is advisable to carry out the implementation in the presence of solvents in a homogeneous liquid phase. It is done under pressure, provided that the boiling points of the amines and / or the solvents are below the reaction temperature.

Als lösungsmittel können die Amine selbst, aber auch andere, unter den Bedingungen der Reaktion inerte lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid und bevorzugt Dirnethylformamid sowie N-Methylpyrrolidon, dienen,The amines themselves, but also other, Solvents inert under the conditions of the reaction, such as dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride and preferably dirnethylformamide and N-methylpyrrolidone, to serve,

Die mit den erfindungsgemäßen Verfahren erzielbaren Ausbeuten an ß-lactamen liegen in der Regel etwas niedriger als nach, dem Verfahren der genannten belgischen Patentschrift. Durch die großen Vorteile der leichten Zugänglichkeit der Ausgangsprodukte und der einfachen Durchführbarkeit des Verfahren wird dieser Nachteil jedoch bei weitem überwogen. Dies umsoThe yields that can be achieved with the process according to the invention in ß-lactams are usually slightly lower than after, the method of said Belgian patent specification. Due to the great advantages of easy accessibility of the starting products and the ease with which the procedure can be carried out however, this disadvantage is far outweighed. All the more so

5 mehr, als man auf die Rückgewinnung der Abgangsgruppe R-G-O-,5 more than can be expected from the recovery of the leaving group R-G-O-,

η insbesondere wenn die wohlfeile Acetoxygruppe verwendet 0 wird, verzichten kann. Das Reaktionsgemisch ist außerdem wesentlich weniger korrosiv als bei Anwesenheit von Halogenid- :\ ionen. η can do without, especially if the inexpensive acetoxy group is used. The reaction mixture is also much less corrosive than in the presence of halide ions.

Vie aus der Beschreibung und den Beispielen hervorgeht, ist das erfindungsgemäße Verfahren besonders zur Herstellung von ß-lactamen geeignet, die am Stickstoff einen aromatischen Rest tragen. Bei der Herstellung von N-Methylverbindungen ist die Ausbeute verhältnismäßig niedrig. In diesem Zusammenhang ist für N-Methyl-ß-acetoxyplvaloylamid die Peststellung von Interesse, daß beim Erhitzen über 100 ⁰C ein Gleichgewicht zu dem ß-Hydroxycarbonsäure-N-acylamid beobachtet werden kann.As can be seen from the description and the examples, the process according to the invention is particularly suitable for the preparation of β-lactams which carry an aromatic radical on the nitrogen. In the production of N-methyl compounds, the yield is relatively low. In this context, N-methyl-ß-acetoxyplvaloylamid the Peststellung of interest that can be observed on heating above 100 ⁰ C is a balance to the ß-hydroxycarboxylic acid-N-acyl amide.

CH, - 0 - 0 - OH₉ - CJ - 0 - NH - CH,
0 CH₃ 0CH, - 0 - 0 - OH ₉ - CJ - 0 - NH - CH,
0 CH ₃ 0

CH,CH,

HOCH₀ - C - C -N - C - CH , *- ι tt t η -> HIGH ₀ - C - C - N - C - CH, * - ι tt t η ->

CH₃ 0 CH₃ 0CH ₃ 0 CH ₃ 0

209822/1020 ~⁸~209822/1020 ~ ⁸ ~

-8- O.Z. 27 050-8- O.Z. 27 050

Die nach dem Verfahren herstellbaren Verbindungen sind wertvoll zur Herstellung von Textilhilfsmitteln und Schädlingsbekämpfungsmitteln sowie unter anderem von ß-Aminocarbonsäuren und Pharmazeutika.The connections that can be made by the process are valuable for the production of textile auxiliaries and pesticides as well as ß-aminocarboxylic acids, among others and pharmaceuticals.

Die in den Beispielen angegebenen Teile sind, soweit nicht anders angegeben, Gewichtsteile.The parts specified in the examples are, if not otherwise indicated, parts by weight.

example 1

100 Teile 2,2-Dimethyl-3-acetoxypropionylanilid (MG 235» Schmp. 72 bis 73 ⁰O) werden mit 120 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat innig vermischt und bei 100 Torr rasch auf 220 G erhitzt. Bei einem Druck zwischen 100 bis 200 Torr wird innerhalb 90 Minuten allmählich bis auf eine Temperatur von 350 ⁰G erhitzt.100 parts of 2,2-dimethyl-3-acetoxypropionylanilid (MG 235 »mp. 72-73 ⁰ O) of anhydrous sodium carbonate with 120 parts are intimately mixed and heated at 100 Torr rapidly to 220 G. At a pressure between 100 to 200 Torr is heated over 90 minutes gradually up to a temperature of 350 ⁰ G.

Das zwischen 170 und 250 G übergehende Destillat wird durch fraktionierte Destillation in 9 Teile Ausgangsmaterial und 35,2 Teile 1-Phenyl-3,3-dimethylazetidinon-(2) aufgetrennt. Das entspricht, bezogen auf umgesetztes Ausgangsmaterial, 51,8 io der Theorie. Die Verbindung hat einen Siedepunkt bei 3 Torr von 122 bis 123 ⁰G. IR-GO 1733 cm""¹.The distillate passing over between 170 and 250 g is separated by fractional distillation into 9 parts of starting material and 35.2 parts of 1-phenyl-3,3-dimethylazetidinone- (2). Based on the converted starting material, this corresponds to 51.8 % of theory. The compound has a boiling point at 3 torr of 122 to 123 ⁰ G. IR-GO 1733 cm "" ¹ .

Example 2

132,6 Teile 2,2-Dimethyl-3-acetoxypropionyl-4-methoxyanilid (MG 265,2; Schmp. 65 bis 66 ⁰G) werden mit 150 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat innig vermischt und bei 40 Torr rasch auf 240 ⁰C erhitzt. Bei einem Druck zwischen 40 bis 70 Torr wird innerhalb von 90 Minuten allmählich weiter bis auf 350 ⁰G erhitzt.132.6 parts of 2,2-dimethyl-3-acetoxypropionyl-4-methoxyanilide (MW 265.2; melting point 65 to 66 ⁰ G) are intimately mixed with 150 parts of anhydrous sodium carbonate and quickly heated ^{to 240 ° C. at 40 torr.} At a pressure between 40 to 70 Torr is heated within 90 minutes gradually further to 350 ⁰ G.

Das zwischen 180 und 260 ⁰G übergehende Destillat wird durch fraktionierte Destillation in 5 Teile Ausgangsmaterial und 53 Teile N-(4^LMethoxyphenyl)-3,3-dimethylacetidinon-(2) aufgetrennt. Das entspricht, bezogen auf umgesetztes Ausgangsmaterial 53,6 io der Theorie= Die Verbindung hat einen Siedepunkt bei 1 Torr von 132 bis 134 ⁰O, Schmp. 68 bis 69 ⁰O (aus Benzol/Petroläther)νThe distillate passing over between 180 and 260 ⁰ G is separated by fractional distillation into 5 parts of starting material and 53 parts of N- (4 ^L methoxyphenyl) -3,3-dimethylacetidinone- (2). Based on the converted starting material, this corresponds to 53.6 io of theory = the compound has a boiling point of 132 to 134 ⁰ O at 1 torr, melting point 68 to 69 ⁰ O (from benzene / petroleum ether) ν

209822/1020 -9-209822/1020 -9-

-9- -ο.ζ. 27-9- -ο.ζ. 27

Example 5

HO Teile 2,2-Dimethyl-3-acetoxypropionyl-(3i*-nitranilid) (MG 280, Schmp. 118 bis 119 ⁰O) werden mit 150 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat innig vermischt und bei 5 bis 10 Torr rasch auf 220 ⁰O erhitzt. Bei einem Druck zwischen 20 und Torr wird innerhalb von 90 Minuten allmählich bis auf 350 ⁰G erhitzt.HO parts of 2,2-dimethyl-3-acetoxypropionyl- (3i * -nitranilide) (MW 280, melting point 118 to 119 ⁰ O) are intimately mixed with 150 parts of anhydrous sodium carbonate and quickly heated ^{to 220 0 O at 5 to 10 Torr} . At a pressure between 20 Torr and is heated within 90 minutes gradually up to 350 ⁰ G.

Das zwischen 200 bis 260 ⁰G übergehende Destillat wird aus Benzol/Pertroläther (Mischungsverhältnis 3:1) umkristallisiert. Man erhält 4-6,6 Teile K-(3^l-liitrophenyl)-3,3-dimethylacetidinon-(2). Das entspricht, bezogen auf umgesetztes Ausgangsmaterial, 42,1 # der Theorie. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 105 bis 106 ⁰O.The distillate passing over between 200 to 260 ⁰ G is recrystallized from benzene / perertrol ether (mixing ratio 3: 1). 4-6.6 parts of K- (3 ^l -liitrophenyl) -3,3-dimethylacetidinone- (2) are obtained. Based on the converted starting material, this corresponds to 42.1 # of theory. The compound has a melting point of 105 to 106 ⁰ O.

Example 4

In einem Riihrgefäß wird eine Aufschlämmung von 150 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat in 200 Volumenteilen Dioctylphthalat auf 270 ⁰C erhitzt. Unter kräftigem Rühren läßt man im Verlauf von einer Stunde 135 Teile 2,2-Dimethyl-3-acetoxypropionyl-(4^l-chloranilid) (MG 269,5) einfließen und destilliert das entstehende Reaktionsprodukt gleichzeitig bei 50 bis 80 Torr in eine mit Wasser gekühlte Vorlage. Durch fraktionierte Destillation des Rohaustrages erhält man 7 Teile Ausgangsstoff und 48,8 Teile N-(4*-Ghlorphenyl)-3,3-dimethylacetidion-(2). Das entspricht, bezogen auf umgesetztes Ausgangsmaterial, 49 °h der Theorie. Die Verbindung hat einen Siedepunkt bei 2 Torr von 135 bis 136 ⁰G, Schmelzpunkt 59 bis 60 ⁰C (aus Benzol/Petroläther).In a Riihrgefäß a slurry is heated from 150 parts of anhydrous sodium carbonate in 200 parts by volume of dioctyl phthalate to 270 ⁰ C. With vigorous stirring, 135 parts of 2,2-dimethyl-3-acetoxypropionyl- (4 ^l -chloroanilide) (MW 269.5) are allowed to flow in over the course of one hour and the resulting reaction product is distilled at the same time at 50 to 80 torr in a water chilled template. Fractional distillation of the crude output gives 7 parts of starting material and 48.8 parts of N- (4 * -chlorophenyl) -3,3-dimethylacetidione- (2). Based on the converted starting material, this corresponds to 49 ° h of theory. The compound has a boiling point at 2 Torr of 135 to 136 ⁰ G, melting point 59 to 60 ⁰ C (from benzene / petroleum ether).

Example 5

90 Teile 1-Acetoxymethyl-hexahydrobenzoylanilid (MG 275, Schmp. 59 bis 60 ⁰G) werden mit 270 Teilen Natriumhydrogencarbonat innig vermischt und bei 5 bis 10 Torr rasch auf 200 ⁰C erhitzt. Bei einem Druck von 5 Torr wird innerhalb von 40 Minuten allmählich auf 250 ⁰G erhitzt.90 parts of 1-acetoxymethyl-hexahydrobenzoylanilid (MW 275, mp. 59-60 ⁰ G) are mixed intimately with 270 parts of sodium hydrogen carbonate and heated at 5 to 10 Torr rapidly to 200 ⁰ C. At a pressure of 5 Torr is heated gradually over 40 minutes to 250 ⁰ G.

209822/1020 "¹⁰~209822/1020 " ¹⁰ ~

-10- O.Z. 27 050-10- O.Z. 27 050

Das zwischen 150 und 200 ⁰O übergehende Destillat wird durch fraktionierende Destillation in 11 Teile Ausgangsstoff und 31, 7 g 2-Phenyl-/_""1-oxo-2-aza-spiro(3,5)-nonan7 aufgetrennt. Das entspricht, bezogen auf umgesetzten Ausgangsstoff, 51,7 $> der Theorie. Die Verbindung hat einen Siedepunkt von 158 bis 160 ⁰G bei 1 Torr und einen Schmelzpunkt von 69 ⁰C (aus Petroläther).The distillate passing over between 150 and 200 ⁰ O is separated by fractional distillation into 11 parts of starting material and 31.7 g of 2-phenyl - / _ "" 1-oxo-2-aza-spiro (3,5) -nonan7. Based on the converted raw material, this corresponds to $ 51.7> theory. The compound has a boiling point of 158 to 160 ⁰ G at 1 Torr and a melting point of 69 ⁰ C (from petroleum ether).

Example 6

110 Teile 2-Methyl-2-phenyl-3-aceto:xy-propionylanilid (MG- 297) werden mit 250 Teilen Natriumcarbonat innig vermischt und bei einem Druck von 1 bis 2 Torr rasch auf 200 ⁰G erhitzt. Bei dem gleichen Druck wird anschließend innerhalb von 30 Minuten die Temperatur allmählich auf 270 ⁰G erhöht.110 parts of 2-methyl-2-phenyl-3-aceto: xy-propionylanilid (MG-297) are mixed with 250 parts of sodium carbonate intimately and heated at a pressure of 1 to 2 Torr rapidly to 200 ⁰ G. At the same pressure, the temperature is gradually raised to 270 ⁰ G, then within 30 minutes.

Das zwischen 170 und 220 ⁰G übergehende Destillat wird durch fraktionierende Destillation in 8 Teile Ausgangsstoff und 46,5 Teile 1,3-Diphenyl-3-methyl-azetidinon-(2) aufgetrennt. Das entspricht, bezogen auf umgesetzten Ausgangsstoff, 57 # der Theorie. Die Verbindung hat einen Siedepunkt von 175 ⁰C bei 1 Torr.The transitioning 170-220 ⁰ G distillate is separated by fractional distillation in 8 parts of starting material and 46.5 parts of 1,3-diphenyl-3-methyl-azetidinone (2). Based on the converted raw material, this corresponds to # 57 of theory. The compound has a boiling point of 175 ^° C. at 1 torr.

209822/1020209822/1020

-11--11-

Claims

-11- O.Z. 27 050

Claims

Process for the preparation of N-substituted 3,3-disubstituted ß-lactams of the general formula I.

R ³ - G - G = 0

R * -6 -N -R ¹ ^τ >

in which R, R, R, R are the same or different and each mean an aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic radical, in addition R ^ "can mean a hydrogen atom and R and R ^ together with the adjacent carbon atom a cycloaliphatic, optionally can form a heteroatom-containing ring, characterized in that N-monosubstituted, ic , ^ i -disubstituted β-acyloxycarboxamides of the general formula

_R -G - 0 - OH - G - 0 - NH - R ¹ II, 5 it * ■ * H

0 R ^ 0

in which R, R, R and R have the meaning indicated and R represents a hydrogen atom, an alky! .Group having 1 to 3 carbon atoms or a phenyl radical, basic in the presence of compounds at temperatures of 150 to 400 ⁰ G heated.

2. The method according to claim 1, characterized in that

ot, o (.- disubstituted β-acetoxypropionylamides which are substituted on the nitrogen by an aromatic radical are used as starting materials used.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that sodium carbonate and / or sodium hydrogen carbonate is used as the basic condensing agent.

Badische Anilin- & Soda-Fabrik AG,

2 0 9822/1020