DE2039693A1 - Process for the preparation of a new thiepine derivative - Google Patents
Process for the preparation of a new thiepine derivativeInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Thiepinderivat, ein Verfahren zu seiner Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche die neue Verbindung enthalten, λ und deren Verwendung als Arzneimittel.The present invention relates to a new thiepine derivative, a process for its production, pharmaceutical preparations which contain the new compound, λ and their use as medicaments.
Das l-(8-Nitro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,fJthiepin-10-yl)-piperazin sowie seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.The 1- (8-nitro-10, ll-dihydro-dibenzo [b, fJthiepin-10-yl) -piperazine and its addition salts with inorganic or organic acids have not yet become known.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen wertvolle zentrale und periphere pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler oder parenteraler Verabreichung narkosepotenzierend, hypnotisch, motilitätshemmend, antiemetisch und tranquili- ™ sierend auf die Kampfmaus. Ferner zeigen sie sympathicolytische Aktivität. Im Verhältnis zu den genannten dämpfenden Eigenschaften ist ihre kataleptische Eigenwirkung gering. Diese pharmakologischen Eigenschaften, die durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int.Pharmacodyn. 120, 450 (1959) und W. Theobald et al., Arzneimitte !forsch. IJ-, 561 (1967) ] erfasst werden,As has now been found, such compounds have valuable central and peripheral pharmacological properties and a high therapeutic index. When administered orally or parenterally, they have an anesthetic, hypnotic, motility-inhibiting, anti-emetic and tranquilizing effect on the fighting mouse. They also show sympathicolytic activity. In relation to the mentioned damping properties, their own cataleptic effect is low. These pharmacological properties, which are determined by selected standard tests [cf. R. Domenjoz and W. Theobald, Arch. Int.Pharmacodyn. 120, 450 (1959) and W. Theobald et al., Arzneimittel! Forsch. IJ - , 561 (1967)],
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charakterisieren die neuen Verbindungen als geeignet zur Behebung von Schlafstörungen, Spannungs- und Erregungs2u:;t«lnden, die z.B. durch Neurosen, Depressionen oder Schizophrenien bedingt sind.characterize the new compounds as being suitable for eliminating sleep disorders, tension and excitement. caused e.g. by neuroses, depression or schizophrenia.
Zur Herstellung des l-(8-Nitro-10,ll-dihydro-dibenzo fb,flthiepin-10-yl)-piperazin setzt man einen reaktionsfähigen Ester des 8-Nitro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f1thiepin-10-ol der Formel I,To prepare the l- (8-nitro-10, ll-dihydro-dibenzo fb, flthiepin-10-yl) piperazine is used a reactive Esters of 8-nitro-10, ll-dihydro-dibenzo [b, thiepin-10-ol of formula I,
(D(D
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II,with a compound of the general formula II,
CH2-CH CH 2- CH
H-NH-N
/CH2/ CH 2
2\ N2 \ N
N-XN-X
(H)(H)
in welcherin which
X Wasserstoff oder einen Rest bedeutet, der mittelsX denotes hydrogen or a radical which means
Hydrolyse durch das Wasserstoffatom ersetzt werden kann, um, hydrolysiert nötigenfalls ein Verfahrensprodukt zur UeberfUhrung des Restes X in das Wasserstoffatom und führt gewünschten falls das erhaltene l-(8-Nitro-10,ll-dlhydro-dibenzo|b,f) thlepin-10-yl)-piperazin mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.Hydrolysis can be replaced by the hydrogen atom, to, if necessary hydrolyzes a process product for transfer of the radical X into the hydrogen atom and, if desired, leads to the l- (8-nitro-10, ll-dlhydro-dibenzo | b, f) thlepin-10-yl) -piperazine with an inorganic or organic Acid into an addition salt.
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Als reaktionsfähige Ester der Verbindung der Formel I kommen die Halogenide, insbesondere das Chlorid, in Betracht. Weitere solche Derivate liegen in den Sulfonsäureestern, wie z.B. dem Methansulfonsäureester oder dem o- oder ρ-Toluolsulfonsäureester, vor.As a reactive ester of the compound of formula I. the halides, especially the chloride, come into consideration. Other such derivatives are in the sulfonic acid esters, such as e.g. the methanesulfonic acid ester or the o- or ρ-toluenesulfonic acid ester, before.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der reaktionsfähigen Ester von der Verbindung der Formel I wird vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln, beispielsweise in Kohlenwasserstoffen, M wie Benzol oder Toluol, oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Chloroform, vorgenommen.The inventive implementation of the reactive ester of the compound of formula I is preferably carried out in inert solvents, for example in hydrocarbons, M as benzene or toluene, or chlorinated hydrocarbons such as chloroform.
Die Verbindung der allgemeinen Formel Il kann im Ueberschuss als säurebindendes Mittel zugesetzt werden oder man verwendet eine tertiäre Base, wie Triethylamin, als solches. Gegebenenfalls können die eingesetzten Basen auch als alleiniges Reaktionsmedium dienen. Je nach der Konstitution der verwendeten Reaktionskomponenten verläuft die Reaktion mehr oder weniger exotherm, nötigenfalls wird sie durch Erwärmen vervollständigt. i Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 20° und 1500C.The compound of the general formula II can be added in excess as an acid-binding agent, or a tertiary base such as triethylamine can be used as such. If appropriate, the bases used can also serve as the sole reaction medium. Depending on the constitution of the reaction components used, the reaction is more or less exothermic; if necessary, it is completed by heating. i The reaction temperature is preferably between 20 ° and 150 0 C.
Die nötigenfalls anschliessende Umwandlung des Verfahrensproduktes in das l-(8-Nitro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f1 thiepin-10-yl)-piperazin, bei welcher ein Rest X durch Wasserstoff ersetzt wird, wird durch Hydrolyse vorgenommen.The subsequent conversion of the process product, if necessary into the 1- (8-nitro-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f1 thiepin-10-yl) -piperazine, in which one radical X is replaced by hydrogen is replaced is carried out by hydrolysis.
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Durch Hydrolyse in das Wasserstoffatom überführbare Reste sind Acylreste, z.B. niedere Alkanoylgruppen, wie die Acetylgruppe, Arylcarbonylgruppen, wie die Benzoylgruppe, Reste von monofunktionellen Derivaten der Kohlensäure oder Thiokohlensäure, wie z.B. die Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder die Benzyloxycarbonylgruppe,oder die entsprechenden Thiocarbonylgruppen.Residues which can be converted into the hydrogen atom by hydrolysis are acyl radicals, e.g. lower alkanoyl groups, such as Acetyl group, arylcarbonyl groups such as the benzoyl group, residues of monofunctional derivatives of carbonic acid or Thiocarbonic acid, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, phenoxycarbonyl or the Benzyloxycarbonyl group, or the corresponding thiocarbonyl groups.
WkWk Die Hydrolyse kann in saurer Lösung, z.B. mit HilfeThe hydrolysis can be carried out in acidic solution, e.g. with the help of
von Bromwasserstoffsäure in Eisessig oder in alkanolischer Salzsäure, z.B. Mthanolischer Salzsäure, erfolgen. Sie kann aber auch in alkalischem Medium, z.B. in einem hydroxyI-gruppenhaltigen Lösungsmittel, wie Methanol oder Aethanol, in Gegenwart eines Alkalihydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 20 und 150°C.of hydrobromic acid in glacial acetic acid or in alkanolic hydrochloric acid, e.g. methanolic hydrochloric acid. she can but also in an alkaline medium, e.g. in a solvent containing hydroxyl groups, such as methanol or ethanol, in The presence of an alkali hydroxide such as sodium or potassium hydroxide. The reaction temperature is preferably between 20 and 150 ° C.
Das als Ausgangsstoff verwendbare 8-Nitro-10-chlorm 10,11-dihydro-dibenzofb.f]thiepin ist in der Literatur beschrieben fvgl. E. AdI er ova et al., Collection Czech. Chen». Commin. 33, 2666 (1968)].The 8-nitro-10-chloro m 10,11-dihydro-dibenzofb.f] thiepin which can be used as a starting material is described in the literature. E. Adi er ova et al., Collection Czech. Chen ». Commin. 33, 2666 (1968)].
Ein weiterer reaktionsfähiger Ester der Verbindung der Formel I, das e-Nitro-lO-brom-lO^l-dihydro-dibenzol^f thiepin kann analog hergestellt werden.Another reactive ester of the compound of formula I, the e-nitro-lO-bromo-lO ^ l-dihydro-dibenzene ^ f thiepin can be made analogously.
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Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene l-(8-Nitro-10,ll-dihydro-dibenzorb,f]thiepin-10-yl)-piperazin wird anschliessend gewUnsehtenfalls in üblicher Weise in seine Additionssalze mit anorganischen und organischen Sauren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung des l-(8-Nitrο-10,11-dihydro-dibenzoIb,f] thiepin-10-yl)-piperazin in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Saure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.The 1- (8-nitro-10, ll-dihydro-dibenzorb, f] thiepin-10-yl) piperazine obtained by the process according to the invention is then, if desired, in his usual way Conversion of addition salts with inorganic and organic acids. For example, a solution of the l- (8-Nitrο-10,11-dihydro-dibenzoIb, f] thiepin-10-yl) piperazine in an organic solvent with the salt component desired acid or with a solution thereof. Organic solvents are preferably chosen for the reaction, in which the resulting salt is sparingly soluble, so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. methanol, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ethanol, Methanol-ether or ethanol-ether.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Base pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu ver- M wendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit l-(8-Nitro-10,lldihydro-dibenzofb,f]thiepin-10-yl)-piperazin können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, β-Hydroxyäthansu1fonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure,For use as medicinal substances, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used instead of the free base, ie salts with acids whose anions are non-toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the as drugs-inverting to comparable M salts and little or no hygroscopic are well crystallized. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, β-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, for example, can be used for salt formation with 1- (8-nitro-10, lldihydro-dibenzofb, f] thiepin-10-yl) piperazine , Citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid,
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Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.Maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, Mandelic acid and emboxylic acid can be used.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Base oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,15 - 12 mg/kg bei Warmblutern. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-50 mg der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben.As mentioned above, the new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The daily Doses of the free base or pharmaceutically acceptable salts thereof range between 0.15-12 mg / kg Warmbloods. Suitable unit dosage forms, such as coated tablets, Tablets, capsules, suppositories or ampoules preferably contain 5-50 mg of the free base or a pharmaceutical one acceptable salt thereof.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90% l-(8-Nitro-10,lldihydro-dibenzolb,f1thiepin-10-yl)-piperazin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen,zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne Überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder TitandioxidUnit dosage forms for oral use contain as active ingredient between 1-90% 1- (8-nitro-10, III-dihydro-dibenzene, f1thiepin-10-yl) -piperazine or a pharmaceutically acceptable salt of this compound. To produce them, the active ingredient is combined, for example, with solid, powdery ones Carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatine, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols, to tablets or to coated tablets. The dragee kernels For example, if you coat with concentrated sugar solutions, which e.g. still arabic gum, talc and / or titanium dioxide
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enthalten können, oder mit einem Lack, der1 in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.can contain, or with a lacquer that is 1 dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, for example to indicate different doses of active ingredient.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder | Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2O5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer such as glycerine are suitable as further oral unit forms. The push-fit capsules contain the active ingredient preferably as granules, for example in a mixture with fillers such as corn starch, and / or | Lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers, such as sodium metabisulphite (Na 2 S 2 O 5 ) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid polyethylene glycols, it also being possible for stabilizers to be added.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kom-As unit dose forms for rectal use E.g. suppositories come into consideration, which consist of a composite
bination der Base oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Fettgrundlage bestehen. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination der Base oder eines geeigneten Salzes derselben mit Polyäthylenglykol enthalten.bination of the base or a suitable salt thereof with consist of a fat base. Gelatin rectal capsules, which are a combination of the base or one, are also suitable suitable salt of the same with polyethylene glycol.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz der Base in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-57»,Ampoules for parenteral, especially intramuscular administration preferably contain a water-soluble salt the base in a concentration of preferably 0.5-57 »,
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gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.optionally together with suitable stabilizers and buffer substances, in aqueous solution.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragoes, Kapseln, Suppositorien und Ampullen naher erläutern:The following prescriptions are designed to manufacture tablets, dragoes, capsules, suppositories and ampoules explain in more detail:
a) 250 g l-(8-Nitro-10,ll-dihydro-dibenzoIb,f]thiepin-10-yl)-piperazin-bis-methansulfonat werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer äthanolischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.a) 250 g of 1- (8-nitro-10, ll-dihydro-dibenzoIb, f] thiepin-10-yl) piperazine bis-methanesulfonate are mixed with 175.80 g of lactose and 169.70 g of potato starch, the mixture with a Ethanol solution of 10 g of stearic acid moistened and granulated through a sieve. After drying, 160 g of potato starch, 200 g of talc, 2.50 g of magnesium stearate and 32 g are mixed colloidal silicon dioxide and compresses the mixture into 10,000 tablets each weighing 100 mg and containing 25 mg of active ingredient, which, if desired, can be provided with partial notches for finer adjustment of the dosage.
b) Aus 250 g l-(8-Nitro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-10-yl)-piperazin-bis-methansulfonat, 175,90 g Lactose und der äthanolischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxidb) From 250 g of 1- (8-nitro-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine bis-methanesulfonate, 175.90 g of lactose and the ethanolic solution of 10 g of stearic acid, granules are prepared which, after drying, are mixed with 56.60 g of colloidal silicon dioxide, 165 g of talc, 20 g of potato starch and Mix 2.50 g of magnesium stearate and make 10,000 coated tablets presses. These are then crystallized with a concentrated syrup of 502.28 g. Sucrose, 6 g shellac, 10 g gum arabic, 0.22 g of dye and 1.5 g of titanium dioxide
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überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.coated and dried. The coated tablets each weigh 120 mg and each contain 25 mg of active ingredient.
c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 25 g l-(8-Nitro-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin-bis-methansulfonat mit 249,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z,B. Sieb III nach Ph.HeIv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmassig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grbsse 1.c) To produce 1000 capsules with 25 mg active ingredient content each, mix 25 g of 1- (8-nitro-10, ll-dihydrodibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine bis-methanesulfonate with 249.0 g of lactose, moisten the mixture evenly with an aqueous solution of 2.0 g of gelatin and granulate it through a suitable sieve (e.g. sieve III according to Ph.HeIv. V). The granules are mixed with 10.0 g of dried corn starch and 15.0 g of talc and filled evenly into 1000 hard gelatine capsules der Grbsse 1.
d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse ausd) Prepare a suppository base
2,5 g l-(8-Nitro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-10-yl) -piperazin bis-methansulfonat und 167,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.2.5 g 1- (8-nitro-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine bis-methanesulfonate and 167.5 g of Adeps solidus and uses it to pour 100 suppositories with 25 mg of active ingredient each.
e) Eine Lösung von 25 g l-(8-Nitro-10,ll-dihydrodibenzo[b,f}thiepin-10-yl)-piperazin-bis-methansulfonat in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5%-ige Lösung von 25 mg Wirkstoff.e) A solution of 25 g of 1- (8-nitro-10, ll-dihydrodibenzo [b, f} thiepin-10-yl) -piperazine-bis-methanesulfonate 1000 ampoules in one liter of water are filled and sterilized. One ampoule contains a 2.5% solution of 25 mg Active ingredient.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung des neuen l-(8-Nitro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,flthicpin-10-yl)-piperazin und seiner Salze sowie von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben .The following examples explain the preparation of the new 1- (8-nitro-10, ll-dihydro-dibenzo [b, flthicpin-10-yl) piperazine and its salts, as well as intermediates not previously described, are not intended to encompass the scope of the invention in any way Restrict way. The temperatures are given in degrees Celsius .
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a) Man löst 23,6 g (0,08 Mol) 8-Nitro-lO-chlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin (vgl. E. Adlerova et al., Collection Czech. Chem. Commun. 32, 2666 (1968)) und 38 g (0,24 Mol) l-Piperazincarbonsäureäthylester in 80 ml Chloroform. Die Lösung wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und auf 200 ml Eiswasser gegossen. Man stellt das erhaltene Gemisch mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert es mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 50 ml Aceton aufgenommen.a) 23.6 g (0.08 mol) of 8-nitro-10-chloro-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin are dissolved (see E. Adlerova et al., Collection Czech. Chem. Commun. 32, 2666 (1968)) and 38 g (0.24 mol) of ethyl l-piperazine carboxylate in 80 ml of chloroform. The solution is refluxed for 24 hours, cooled and poured onto 200 ml of ice water. You put that obtained mixture with conc. Caustic soda alkaline and extracted it with chloroform. The chloroform solution is washed with water, Dried over magnesium sulfate, evaporated in vacuo and the residue taken up in 50 ml of acetone.
Man stellt die Acetonlösung mit ätherischer Salzsäure kongosauer, filtriert das ausgefallene Produkt ab und kristallisiert es aus Aethanol-Aceton-Aether um. Das reine 4-(8-Nitro-10,11-dihydro-dibenzo[b,fJthiepin-10-yl)-1-piperazincarbonsäureäthylester-hydrochlorid schmilzt bei 225-227°'.The acetone solution is made Congo acidic with ethereal hydrochloric acid, the precipitated product is filtered off and recrystallized from ethanol-acetone-ether. The pure 4- (8-nitro-10,11-dihydro-dibenzo [b, fJthiepin-10-yl) -1-piperazinecarboxylic acid ethyl ester hydrochloride melts at 225-227 ° '.
b) 10,8 g (0,024 Mol) 4-(8-Nitro-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazincarbonsäureäthylesterhydrochlorid werden in 52 ml Eisessig gelöst und 17,2 ml 48%-ige wässrige Bromwasserstoffsaure beigefügt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann auf 500 ml Eiswasser gegossen. Man stellt die erhaltene Suspension mit konz. Natronlauge auf pH 13 ein und extrahiert das Gemisch mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridextraktb) 10.8 g (0.024 mol) of 4- (8-nitro-10, ll-dihydrodibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinecarboxylic acid ethyl ester hydrochloride are dissolved in 52 ml of glacial acetic acid and 17.2 ml of 48% aqueous hydrobromic acid are added. The reaction mixture is refluxed for 6 hours and then poured onto 500 ml of ice water. The suspension obtained is prepared with conc. Sodium hydroxide solution to pH 13 and the mixture extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract
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wird mit Wasser gewaschen und mit 100 ml 1-n. Methansulfön-Säurelösung extrahiert. Dann stellt man den Methansulfonsäureextrakt mit konz. Natronlauge auf pH 13 ein und extrahiert die freigesetzte Base mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Benzol-Petroläther um, worauf das reine 1-(8-Nitro-10,ll-dihydro-dibenzo{ b,f]thiepin-10-yl)-piperazin bei 193-19$° schmilzt. |is washed with water and with 100 ml of 1-n. Methanesulfon acid solution extracted. Then you put the methanesulfonic acid extract with conc. Sodium hydroxide solution to pH 13 and extracted the released base with methylene chloride. The methylene chloride solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. One crystallizes that obtained residue from benzene petroleum ether, whereupon the pure 1- (8-nitro-10, ll-dihydro-dibenzo {b, f] thiepin-10-yl) piperazine melts at 193-19 $ °. |
6,8 g (0,02 Mol) der erhaltenen Base werden in 100 ml Aceton gelöst und 3,8 g (0,04 Mol) Methansulfonsäure zugefügt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus Aethanol-Aether umkristallisiert. Das reine l-(8-Nitro-10,ll-dihydro-dibenzo Ib,f)thiepin-10-yl)-piperazin-bis-methansulfonat schmilzt bei 228-230°.6.8 g (0.02 mol) of the base obtained are dissolved in 100 ml of acetone and 3.8 g (0.04 mol) of methanesulfonic acid are added. The precipitated salt is filtered off and recrystallized from ethanol-ether. The pure l- (8-nitro-10, ll-dihydro-dibenzo Ib, f) thiepin-10-yl) -piperazine-bis-methanesulfonate melts at 228-230 °.
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Man löst 14,6 g (0,05 Mol) e dihydro-dibenzo[b,f]thiepin [vgl. E. Adlerova et al., Collection Czech. Chetn. Commun. 21» 2666 (1968)) in 20 ml abs. Benzol, tropft dann zu dieser Lösung bei 20° 12,2 g (0,2 Mol) Piperazin in 30 ml abs. Benzol und kocht das Reaktionsgemisch 8 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur ab-14.6 g (0.05 mol) of e dihydro-dibenzo [b, f] thiepin [cf. E. Adlerova et al., Collection Czech. Chetn. Commun. 21 » 2666 (1968)) in 20 ml of abs. Benzene, then added dropwise to this solution at 20 ° 12.2 g (0.2 mol) of piperazine in 30 ml of abs. Benzene and the reaction mixture refluxed for 8 hours. Then the mixture is reduced to room temperature.
^ gekühlt, mit 200 ml Wasser sowie 5 ml konz. Natronlauge versetzt und mit Aether-Methylenchlorid (2:1) extrahiert. Man echüttelt die organische Phase mit einer molaren wässrigen Methansulfonsäurelösung aus, stellt die sauren Extrakte mit · konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert die freie Base mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man reinigt den erhaltenen öligen Rückstand durch Elutionschromatographie an einer Säule von 200 g basischem^ cooled, with 200 ml of water and 5 ml of conc. Sodium hydroxide solution added and extracted with ether-methylene chloride (2: 1). The organic phase is shaken with a molar aqueous phase Methanesulfonic acid solution, provides the acidic extracts with · conc. Caustic soda alkaline and extracted the free base with Methylene chloride. The methylene chloride extract is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The oily residue obtained is purified by elution chromatography on a column of 200 g of basic
^ Kieselgel Merck^ (0,05 - 0,2 mm Korngrösse) mit Benzol-Methanol (98:2) und dampft das Elutionsmittel im Vakuum ein. Das erhaltene rohe l-(8-Nitro-10,ll-dihydro-dibenzo(b,f)thiepin-10-yl)-piperazin wird wie in Beispiel 1 b) in das Bis-methansulfonat übergeführt; Smp. des Bis-methansulfonats 228-230°.^ Silica gel Merck ^ (0.05 - 0.2 mm grain size) with benzene-methanol (98: 2) and the eluent is evaporated in vacuo. The crude 1- (8-nitro-10, ll-dihydro-dibenzo (b, f) thiepin-10-yl) piperazine obtained is converted into the bis-methanesulfonate as in Example 1 b); Mp of the bis-methanesulphonate 228-230 °.
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