DE2025996A1 - Phthalimido alkyl mercapto carboxylic acids and their prepn - as anabolic agents - Google Patents
Phthalimido alkyl mercapto carboxylic acids and their prepn - as anabolic agentsInfo
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Abstract
Description
Abkömmlinge von Mercaptocarbonsäuren.Derivatives of mercaptocarboxylic acids.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Abkömmlinge von Mercaptocarbonsäuren, dieWr-Phthalimido-thiacarbonsäuren und deren Derivate darstellen entsprechend der allgemeinen Formel worin n die Zahlen 1 bis 5 bedeutet, R1 für ein Wasserstoatom oder für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und'für Cyano-, Carboxy-, Carbamido- oder für Carbalkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest stehen, sowie, wenn R2 und R Carboxygruppen bedeuten, davon abge-3 leitete cyclische Säureanhydride und Imide und, wenn R2 und/oder R3 eine Carboxygruppe bedeuten, Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit organischen oder anorganischen Basen.The present invention relates to derivatives of mercaptocarboxylic acids which are WR-phthalimido-thiacarboxylic acids and their derivatives according to the general formula where n is the numbers 1 to 5, R1 is a hydrogen atom or a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms and R2 and R3 are identical or different and are for cyano, carboxy, carbamido or carbalkoxy groups with 1 up to 6 carbon atoms in the alkyl radical, and, if R2 and R signify carboxy groups, 3 derived cyclic acid anhydrides and imides and, if R2 and / or R3 signify a carboxy group, salts of the compounds of the general formula I with organic or inorganic bases.
Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.The present invention also relates to a method for Preparation of the compounds of the general formula I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln dienen, besitzen aber auch selbst wertvolle pharmazeutische Eigenschaften. Insbesondere haben die Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgeprägte anabole Wirkungen. Sie eignen sich daher auch als Futterzusatzmittel für die Tierhaltung.The compounds of general formula I can be used as intermediates are used for the production of drugs, but also have valuable pharmaceutical ones themselves Properties. In particular, the connections have the general formula I have pronounced anabolic effects. They are therefore also suitable as feed additives for animal husbandry.
Die günstige Beeinflussung der Gewichtsentwicklung, die zugleich als Maß für die anabole Wirkung aufgefaßt werden kann, läßt sich z.B. durch folgende Versuchsanordnung nachweisen: Gibt man weiblichen Wistar-Ratten mit einem Ausgangsgewicht von 130 g an fünf Tagen pro Woche jeweils 100 mg 4-Carboxy-6-phthalimido-3-thiahexansäurem*hylester in 0,5 ml 1 zeiger Carboxymeth.ylcelluloselösung mit der Schlundsonde, so beobachtet man nach 28 Tagen eine Gewichtszunahme von 47,0 + 3,1 g pro Tier. Eine vergleichbare Kontrollgruppe, die während der Versuchszeit an 5 Tagen pro Woche lediglich 1 %ige Carboxymethylcelluloselösung per Schlundsonde erhalten hatte, zeigte dagegen nach 28 Tagen nur eine Gewichtszunahme von 35,5 + 2,9 g.The favorable influence on weight development, which at the same time as Measure for the anabolic effect can be understood, for example, by the following Evidence of experimental set-up: Give female Wistar rats with an initial weight of 130 g on five days per week 100 mg of 4-carboxy-6-phthalimido-3-thiahexanoic acid methyl ester in 0.5 ml 1 pointer carboxymeth.ylcellulose solution with the stomach tube, so observed after 28 days there was a weight gain of 47.0 + 3.1 g per animal. A comparable one Control group, which only 1% ige on 5 days per week during the test period Had received carboxymethyl cellulose solution by gavage, however, showed 28 days only a weight gain of 35.5 + 2.9 g.
Der Unterschied der Gewichtszunahme zwischen beiden Gruppen ist statistisch signifikant. Bei den mit 4-Carboxy-6-phthalimido-3-thiahexancarbonsäuremethylester behandelten Ratten konnten keine Veränderungen des Allgemeinverhaltens, des Harnstatus, des Blutbildes und der blutchemischen Werte beobachtet werden. ähnlich günstige Ergebnisse können auch mit anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I erzielt werden.The difference in weight gain between the two groups is statistical significant. In the case of the methyl 4-carboxy-6-phthalimido-3-thiahexanecarboxylate treated rats could not see any changes in general behavior, urinary status, the blood count and the blood chemistry values can be observed. similarly cheap Results can also be achieved with other compounds of general formula I. will.
Es sind zwar bereits Verbindungen mit anabolen Wirkungen bekannt, jedoch handelt es sich dabei im allgemeinen um Abkömmlinge von Steroiden. Diese Verbindungen weisen häufig noch die Hormonwirkungen ihrer Stammkörper auf.Although compounds with anabolic effects are already known, however, they are generally derived from steroids. These Compounds often still have the hormonal effects of their parent bodies.
Demgegenüber sind die neuen Verbindungen der Formel I mit Hormonen in keiner Weise verwandt.In contrast, the new compounds of formula I with hormones in no way related.
Als gewichtssteigernde Futterzusatzmittel sind auch bereits verschiedene antibakteriell wirkende Mittel, insbesondere Antibiotika, eingesetzt worden. Der Effekt dieser antibakteriellen Mittel auf die Gewichtszunahme beruht aber nicht auf einer anabolen Wirkung, sondern auf einer Hemmung der Entwicklung von Mikroorganismen, die das Wohlbefinden der Tiere und damit die Futteraufnahme und Verwertung in Mitleidenschaft ziehen. Die Verbindungen der Formel I besitzen keine unmittelbaren antibakteriellen Wirkungen, d.h. daß ihr günstiger Effekt auf die Gewichtszunahme auf ihren anabolen Eigenschaften beruht.As weight-increasing feed additives are also already different antibacterial agents, in particular antibiotics are used been. The effect of these antibacterial agents is based on weight gain but not on an anabolic effect, but on an inhibition of development of microorganisms that affect the well-being of the animals and thus their feed intake and recovery. The compounds of formula I have no immediate antibacterial effects, i.e. their beneficial effect on the weight gain is based on their anabolic properties.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der Lage, die anabole Wirkung mancher Steroide wesentlich zu verstärken. So wird die durch 2-a-Methyl-dihydrotestosteronpropionat in einer täglichen Dosierung von 5 mg/kg Ratte bewirkte Gewichtssteigerung durch Zusatz von 250 mg 4-Carboxy-6-phthalimido-3-thiahexansäuremethylester pro kg Ratte und Tag um nahezu 20 % erhöht.The compounds of general formula I are capable of anabolic To significantly increase the effect of some steroids. So does the 2-a-methyl-dihydrotestosterone propionate in a daily dose of 5 mg / kg rat brought about weight increase Addition of 250 mg of 4-carboxy-6-phthalimido-3-thiahexanoic acid methyl ester per kg of rat and day increased by nearly 20%.
Es ist daher möglich, die zur Gewichtssteigerung benötigte Steroidmenge zu senken und damit deren oben bereits erwähnte unerwünschte Nebenwirkungen zu verringern oder zu vermeiden.It is therefore possible to use the amount of steroid needed to gain weight to lower and thus to reduce the undesirable side effects already mentioned above or to avoid.
Auch die bei einigen hormonwirksamen Verbindungen zu beobachtende günstige Beeinflussung hormonabhängiger Tumoren wird durch die Verbindungen der allgemeinen Formel I wesentlich verstärkt, wie durch folgende Versuchsanordnung gezeigt werden kann.Also the one observed with some hormone-active compounds the compounds of the general formula I significantly reinforced, as by the following experimental set-up can be shown.
Gibt man weiblichen Sprague-Dawley-Ratten im Alter von 50 Tagen und einem Durchschnittsgewicht von 160 g 3mal 2 mg 7,12-Dimethylbenzanthrazen intravenös, an ihrem 50., 53. und 57. Bebenstag, so entwickeln sich nach 60 - 120 Tagen im Bereich der Milchleiste Tumoren, deren Anzahl man zahlen und deren Größe man messen kann. Gibt man einer Gruppe von 10 Tieren, denen auf die genannte Art Tumoren induziert worden sind, 3mal wöchentlich intramuskulär 1 mg 2a-Methyl-dihydrotestosteronpropionat pro Ratte, so steigt die Zahl der Tumoren innerhalb von 12 Wochen von 2,5 auf 2,7 Tumoren pro Ratte an, während in einer Kontrollgruppe in diesem Zeitraum die Tumorzahl von 2,5 auf 6,0 ansteigt. Gibt man mit 2a-Methyl-dihydrotestosteronpropionat behandelten Ratten ein Futter, das 0,25 % 4-Carbomethoxy-6-phthalimido-3-thiahexansäuremethylester enthält, so sinkt die Anzahl der Tumoren während 12 Wochen von 2,5 auf 1,2 Tumoren pro Ratte (als Mittelwert von 10 Tieren).Giving female Sprague-Dawley rats 50 days of age and older an average weight of 160 g 3 times 2 mg 7,12-dimethylbenzanthrazene intravenously, on their 50th, 53rd and 57th day of the quake, they develop in the area after 60 - 120 days the milk bar tumors, the number of which can be counted and the size of which can be measured. You give a group of 10 animals which induce tumors in this way have been 3 times weekly intramuscular 1 mg 2a-methyl-dihydrotestosterone propionate per rat, the number of tumors increases from 2.5 to 2.7 within 12 weeks Tumors per rat, while in a control group the tumor number during this period increases from 2.5 to 6.0. Are treated with 2a-methyl-dihydrotestosterone propionate Rats fed a diet containing 0.25% methyl 4-carbomethoxy-6-phthalimido-3-thiahexanoate contains, the number of tumors drops from 2.5 to 1.2 tumors over a period of 12 weeks per rat (as the mean of 10 animals).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin n und R3 die vorgenannte Bedeutung haben und Hal für ein Halogenatom steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die vorgenannte Bedeutung haben, in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln oder mit einem Salz der Verbindung der Formel III zur Reaktion bringt.The compounds of the general formula I can be prepared by adding a compound of the general formula in which n and R3 have the aforementioned meaning and Hal stands for a halogen atom, with a compound of the general formula wherein R1 and R2 have the aforementioned meaning, in the presence of hydrogen halide binding agents or with a salt of the compound of the formula III to react.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 und/oder R3 keine Cyano- oder Carboxylgruppen bedeuten, kann man in Verbindungen der allgemeinen Formeln IV bis VI worin R1 bis Rf und n die vorgenannte Bedeutung haben, die Carboxylgruppe(n) inreaktionsfähige Derivate, z. 3.To prepare compounds of the general formula I in which R2 and / or R3 are not cyano or carboxyl groups, compounds of the general formulas IV to VI wherein R1 to Rf and n have the aforementioned meaning, the carboxyl group (s) inreactive derivatives, e.g. 3.
Säurechloride oder aktivierte Ester überführen und mit einem Alkohol der allgemeinen Formel H - OR4 VII worin R4 für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht oder mit Ammoniak zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzen.Acid chlorides or activated esters and convert with an alcohol of the general formula H - OR4 VII in which R4 is an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms or react with ammonia to give compounds of general formula I.
Sollen von Verbindungen der allgemeinen Formel I abgeleitete cyclische Anhydride oder Imide erhalten werden, so kann man die entsprechenden Säuren bzw. deren Amide, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, unter Verwendung von wasserabspaltenden Mitteln cycli sieren.Are derived from compounds of the general formula I cyclic Anhydrides or imides are obtained, the corresponding acids or whose Amides, preferably at elevated temperature, using dehydrating Cycle agents.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin n und R3 die vorgenannte Bedeutung haben, oder eines ihrer Salze mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die vorgenannte Bedeutung haben und Hal für ein Halogenatom steht gegebenenfalls in Gegenwart von-halogenwasserstoffbindenden Mitteln, zur Reaktion bringt.The compounds of general formula I can also be prepared by adding a compound of general formula in which n and R3 have the aforementioned meaning, or one of their salts with a compound of the general formula where R1 and R2 have the abovementioned meaning and Hal stands for a halogen atom, if appropriate in the presence of agents which bind hydrogen halide.
Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel I ebenfalls herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin n die vorgenannte Bedeutung hat und Hal für ein Halogenatom steht mit Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 bis R3 die vorgenannte Bedeutung haben, R5 für einen niedrigen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest steht und X ein Alkalimetallatom bedeutet zur Reaktion bringt und die gegebenenfalls nach Verseifung der Gruppe -COOR5 erhältliche Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 bis R3 und n die vorgenannte Bedeutung haben, decarboxyliert. -Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel I ebenfalls herstellen, indem man die Aminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel worin n und R1 bis R3 die vorgenannte Bedeutung haben, mit Phthalsäureanhydrid oder mit N-Carbalkoxy-phthal imid phthalyliert.The compounds of the general formula I can also be prepared by adding a compound of the general formula in which n has the aforementioned meaning and Hal stands for a halogen atom with compounds of the general formula in which R1 to R3 have the aforementioned meaning, R5 is a lower alkyl, aryl or aralkyl radical and X is an alkali metal atom, and the compound of the general formula optionally obtainable after saponification of the -COOR5 group in which R1 to R3 and n have the aforementioned meaning, decarboxylated. -The compounds of general formula I can also be prepared by removing the amino group of a compound of general formula where n and R1 to R3 have the aforementioned meaning, phthalylated with phthalic anhydride or with N-carbalkoxy-phthalimide.
Weiter kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen, indem man eine olefinische Verbindung der allgemeinen Formel worin n und R3 die vorgenannte Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder ihrem Salz, gegebenenfalls in Anwesenheit von Katalysatoren, Schwefel oder Peroxid, zur Reaktion bringt.The compounds of the general formula I can also be prepared by adding an olefinic compound of the general formula in which n and R3 have the abovementioned meaning with a compound of the general formula III or its salt, if appropriate in the presence of catalysts, causing sulfur or peroxide to react.
Schließlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel worin n und R1 bis R3 die vorgenannte Bedeutung haben, die Sulfoxidgruppe vorzugsweise unter Verwendung von Sulfit reduziert.Finally, the compounds of the general formula I can be obtained by converting into a compound of the general formula in which n and R1 to R3 have the aforementioned meaning, the sulfoxide group is preferably reduced using sulfite.
Die Verbindungen der Formel I enthalten wenigstens ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom und können dementsprechend in isomeren Formen auftreten. Zum Gegenstand der Erfindung gehört sowohl die Herstellung von rac. Verbindungen der Formel I bzw.The compounds of the formula I contain at least one asymmetrical substituted carbon atom and can accordingly occur in isomeric forms. To the The invention includes both the preparation of rac. Connections of Formula I or
deren Isomerengemischen als auch die Herstellung der reinen Isomeren wie z. B. der optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel 1. Die optisch aktiven Isomeren können hergestellt werden, indem man von optisch aktiven Ausgangsprodukten ausgeht oder indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 und/oder R3 Carboxylgruppen bedeuten, mit optisch aktiven Basen umsetzt und anschließend durch Kristallisation die Stereoisomeren trennt.their isomer mixtures as well as the preparation of the pure isomers such as B. the optically active forms of the compounds of formula 1. The optically active isomers can be prepared by starting from optically active starting materials starts or by the compounds of general formula I in which R2 and / or R3 mean carboxyl groups, reacts with optically active bases and then separates the stereoisomers by crystallization.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung ohne sie jedoch darauf zu beschränken. Bei ihrer Durchführung wurde auf die Erzielung optimaler Ausbeuten kein Wert gelegt. Die Schmelzpunktsangaben sind durchweg unkorrigiert.The following examples serve to further illustrate the invention but without limiting it to that. In performing it was aimed at achieving no value placed on optimal yields. The melting point data are all uncorrected.
Beispiel 1 63,5 g a-Brom-y-phthalimidobuttersäure werden in ein gekuhltes Gemisch von 87 ml Triäthylamin, 50 ml absolutem Dimethylformamid und 15 ml 98 - 100 %iger Thioglycolsäure so eingetragen, daß die Reaktionstemperatur 400C nicht übersteigt. Anschließend wird auf 800C erwärmt und 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen, Man kühlt auf Raumtemperatur, trägt in Eiswasser ein und säuert mit Salzsäure gegen Kongorot an. Durch Extraktion mit Essigester erhält man die 4-Carboxy-6-phthalimido-3-thiahexansäure vom Schmelzpunkt 129°C nach Umkristallisation aus Xthanol/Wasser in einer Ausbeute von 54 % der &e Theorie.Example 1 63.5 g of a-bromo-y-phthalimidobutyric acid are poured into a cooled Mixture of 87 ml of triethylamine, 50 ml of absolute dimethylformamide and 15 ml of 98 - 100% thioglycolic acid entered so that the reaction temperature is not 400C exceeds. It is then heated to 80 ° C. and at this temperature for 2 hours left, it is cooled to room temperature, poured into ice water and acidified with hydrochloric acid against Congo red. Extraction with ethyl acetate gives 4-carboxy-6-phthalimido-3-thiahexanoic acid melting point 129 ° C. after recrystallization from ethanol / water in one yield of 54% of & e theory.
Die vorstehend als Ausgangsprodukt verwendete a-Bromy-phthalimidobuttersäure erhält man auf folgende Weise: 59,0 g t-Phthalimidobuttersare werden mit 20 ml Thionylchlorid vermischt und bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffgasentwicklung auf 70 - 800C erwärmt. Man kuhlt anschließend auf 300C ab und gibt eine Suspension von 7,9 g rotem Phosphor in wenig Methylenchlorid hinzu.The α-bromophthalimidobutyric acid used as the starting product above can be obtained in the following way: 59.0 g of t-phthalimido buttersare will be mixed with 20 ml of thionyl chloride and until the evolution of hydrogen chloride gas ceases heated to 70 - 800C. It is then cooled to 30 ° C. and a suspension is added of 7.9 g of red phosphorus in a little methylene chloride was added.
Unter starkem Rühren tropft man 35 ml Brom so zu, daß die Reaktionstemperatur unterhalb 800C bleibt. Man läßt einige Zeit nachreagieren und trägt das Reaktionsge misch so in 250 ml 50 %iger wässriger Ameisensäure ein, daß die Reaktionstemperatur 6000 nicht überschreitet.35 ml of bromine are added dropwise with vigorous stirring so that the reaction temperature is reached stays below 800C. It is allowed to react for some time and the reaction mixture is carried mix in 250 ml of 50% aqueous formic acid so that the reaction temperature 6000 does not exceed.
Man erwärmt anschließend 1 Stunde auf 75°C und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum0 Der Rückstand wird nach dem Abkühlen mit wässriger Natriumbikarbonatlösung neutralisiert. Die gegebenenfalls nach Filtration klare Lösung wird mit Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Man erhält so die -Bromy-phthalimidobuttersäure vom Schmelzpunkt 155 - 15700 nach Umkristallisation aus Benzd.The mixture is then heated to 75 ° C. for 1 hour and the solvent is removed by distillation in vacuo. After cooling, the residue becomes with aqueous Sodium bicarbonate solution neutralized. The clear after filtration, if necessary Solution is acidified against Congo red with hydrochloric acid. -Bromy-phthalimidobutyric acid is obtained in this way from melting point 155-15700 after recrystallization from Benzd.
Beispiel 2 In eine Mischung von 53 g Thioglycolsäuremethylester, 140 ml Triäthylamin und 100 ml absolutem I)imethylformamid werden portionsweise 156 g a-Brom-y-phthalimidobuttersäure so eingetragen, daß die Reaktionstemeratur 500C nicht übersteigt. Man erwärmt auf 80- 90°C und läßt 3 Stunden nachreagieren. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in eine Eis/Salzsäure-Mischung einfließen lassen und mit Essigester extrahiert. Die Extraktionslösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, Nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man den 4-Carboxy 6-phthalimido-5-thiahexansäuremethylester in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 12900.Example 2 In a mixture of 53 g of methyl thioglycolate, 140 ml of triethylamine and 100 ml of absolute I) imethylformamide are added in portions to 156 g of a-bromo-y-phthalimidobutyric acid entered so that the reaction temperature is 500C does not exceed. The mixture is heated to 80-90 ° C. and allowed to react for 3 hours. To The reaction mixture is cooled to room temperature in an ice / hydrochloric acid mixture pour in and extracted with ethyl acetate. The extraction solution is with Dried sodium sulfate and filtered. The solvent is removed in vacuo, After recrystallization from aqueous ethanol, the 4-carboxy 6-phthalimido-5-thiahexanoic acid methyl ester is obtained in the form of white crystals with a melting point of 12900.
Beispiel 3 162 g -Brom-y-phthalimidobuttersäuremethyle ster werden portionsweise so in eine Mischung von 36 ml Thioglycholsäure, 150 ml Triäthylamin und 70 ml absolutem Dimethylformamid eingetragen, daß die Reaktionstemperatur 400C nicht übersteigt. Man läßt 30 Minuten nachreagieren und erwärmt 2 Stunden auf 800C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in eine Eis-Salzsäure-Mischung einfließen lassen und mit Essigester extrahiert. Die Extraktionslösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Nach Umkristallisation aus Toluol erhält man die 4-Carbomethoxy-6-phthalimido-3-thiahexansäure vom Schmelzpunkt 118°C.Example 3 162 g of methyl bromo-y-phthalimidobutyric acid in portions so in a mixture of 36 ml of thioglycholic acid, 150 ml of triethylamine and 70 ml of absolute dimethylformamide entered that the reaction temperature is 400C does not exceed. The reaction is allowed to continue for 30 minutes and the mixture is heated to 80 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is poured into an ice-hydrochloric acid mixture pour in and extracted with ethyl acetate. The extraction solution is with Dried sodium sulfate and filtered. The solvent is removed in vacuo. After recrystallization from toluene, 4-carbomethoxy-6-phthalimido-3-thiahexanoic acid is obtained with a melting point of 118 ° C.
Den vorstehend als Ausgangsprodukt verwendeten <i-Bromy-phthalimidobuttersäuremethylester erhält man aus der Säure mit Methanol und HCl-Gas.The methyl <i-bromophthalimidobutyrate used as starting product above is obtained from the acid with methanol and HCl gas.
Beispiel 4 Analog Beispiel 2 erhält man aus 122 g a-Brom-yphthalimidobuttersäuremethylester und 35 ml Thioglycolsäuremethylester den nach Umkristallisation aus Toluol/Äther bei 700C schmelzenden 4-Carbomethoxy-6-phthalimido-3-thiahexansäuremethylester.Example 4 Analogously to Example 2, 122 g of methyl α-bromo-yphthalimidobutyrate are obtained and 35 ml of methyl thioglycolate after recrystallization from toluene / ether 4-Carbomethoxy-6-phthalimido-3-thiahexanoic acid methyl ester melting at 700C.
Bespiel 5 Man verfährt wie in Beispiel 2 und erhält aus a-Bromy-phthalimidobuttersäure und Thioglycolsäureisopropylester den 4-Carboxy-6-phthalimido-3-thiahexansäureisopropylester. Ein essig saures Aluminiumsalz dieser Verbindung erhält man, indem man in Methanol löst und mit Natriumacetat gepufferter Aluminiumacetatlösung fällt. Das ausgefallene Rohprodukt wird luftgetrocknet, in Dimethylformamid gelöst und unter Zusatz von 10 %iger Essigsäure erneut gefällt, Beispiel 6 32,5 g 4-Garboxy-6-phthalimido-3-thiahexansäure werden in 30 ml Chlorbenzol suspendiert und mit 4 ml absolutem Dimethylformamid versetzt. Man läßt 8 ml Thionylchlorid so zutropfen, daß die Reaktionstemperatur 280C nicht überschreitet. Man läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird unter starkem Rühren portionsweise in 10 ml mit Ammoniakgas gesättigtes Methanol eingetragen. Anschließend leitet man einige Zeit Ammoniakgas ein. Man fällt durch Zusatz von wasserfreiem Äther aus, filtriert und entfernt das Ammoniumchlorid aus dem Niederschlag durch Waschen mit Wasser. Das zurückbleibende 4-Carboxamido-6-phthalimido-3-thiahexansäureamid wird aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 1 980C, Beispiel 7 67 g 4-Carboxy-6-phthalimido-3-thiahexansäuremethylester werden in 100 ml Chlorbenzol suspendiert und mit 5 ml absolutem Dimethylformamid versetzt. Man läßt 20 ml Thionylchlorid zutropfen und rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur nach. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird unter starkem Rühren portionsweise in 10 ml mit Ammoniakgas gesättigtes Methanol eingetragen. Anschließend leitet man unter Eiskühlung einige Zeit Ammoniakgas ein.Example 5 The procedure is as in Example 2 and obtained from α-bromycophthalimidobutyric acid and isopropyl thioglycolate, isopropyl 4-carboxy-6-phthalimido-3-thiahexanoate. An acetic acid aluminum salt of this compound is obtained by putting in methanol solves and aluminum acetate solution buffered with sodium acetate falls. The precipitated crude product is air-dried, dissolved in dimethylformamide and Reprecipitated with the addition of 10% acetic acid, Example 6 32.5 g of 4-carboxy-6-phthalimido-3-thiahexanoic acid are suspended in 30 ml of chlorobenzene and 4 ml of absolute dimethylformamide offset. 8 ml of thionyl chloride are added dropwise so that the reaction temperature Does not exceed 280C. The reaction is allowed to continue for 12 hours at room temperature and removes the solvent in vacuo. The residue is added in portions with vigorous stirring registered in 10 ml of methanol saturated with ammonia gas. Then you lead ammonia gas for a while. One precipitates by adding anhydrous ether, filtered and removed the ammonium chloride from the precipitate by washing with Water. The remaining 4-carboxamido-6-phthalimido-3-thiahexanoic acid amide is recrystallized from ethanol / water. Melting point 1980C, Example 7 67 g of 4-carboxy-6-phthalimido-3-thiahexanoic acid methyl ester are suspended in 100 ml of chlorobenzene and with 5 ml of absolute dimethylformamide offset. 20 ml of thionyl chloride are added dropwise and the mixture is stirred for 12 hours at room temperature after. The solvent is removed in vacuo. The residue is under strong Stirring added in portions to 10 ml of methanol saturated with ammonia gas. Then ammonia gas is passed in for some time while being cooled with ice.
Man. fällt durch Zusatz von wasserfreiem Äther, filtriert und entfernt das Ammoniumchlorid aus dem Niederschlag durch Waschen mit Wasser. Der zurückbleibende 4-Carbonamido-6< hthalimido-3-thiahexansäuremethylester schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol/Wasser bei 142°C.Man. falls by the addition of anhydrous ether, filtered and removed the ammonium chloride from the precipitate by washing with water. The remaining 4-carbonamido-6-thalimido-3-thiahexanoic acid methyl ester melts after recrystallization from methanol / water at 142 ° C.
Beispiel 8 Man verfährt wie in Beispiel 7 und erhält aus der 4-Carbomethoxy-6-phthalimido-3-thiahexansäure das 4-Carbomethoxy-6-phthalimido-5-thiahexansäureamid vom Schmelzpunkt 12300 nach Umkristallisation aus Isopropanol.Example 8 The procedure is as in Example 7 and 4-carbomethoxy-6-phthalimido-3-thiahexanoic acid is obtained from the 4-carbomethoxy-6-phthalimido-3-thiahexanoic acid 4-carbomethoxy-6-phthalimido-5-thiahexanoic acid amide with a melting point of 12300 Recrystallization from isopropanol.
Beispiel 9 32 7 5 g 4-Carboxy-6-phthalimido-3-thiahexansäure werden mit einer Mischung von 30 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Acetylchlorid unter starkem Rühren auf 800C bis zur klaren Lösung erwarmt. Man läßt 10 Minuten nachreagieren und entfernt das Lösunguittel durch Destillation im Vakuum. Der Rückstand wird in letrachlorkohlenstoff gelöst. Beim Abkühlen erhält man das 2-(2-Phthalimido)-äthyl-3-thiaglutarsäureanhydrid in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 129°C.Example 9 32 7 5 g of 4-carboxy-6-phthalimido-3-thiahexanoic acid become with a mixture of 30 ml of acetic anhydride and 3 ml of acetyl chloride under strong Stir to 800C until the solution is clear. The reaction is allowed to continue for 10 minutes and removes the solvent by distillation in vacuo. The residue is in carbon letrachloride dissolved. On cooling, 2- (2-phthalimido) ethyl-3-thiaglutaric anhydride is obtained in the form of white crystals with a melting point of 129 ° C.
Beispiel 10 20 g 2-( 2-Phthalimido)-äthyl-3-thiaglutarsäureanhydrid werden in 30 ml absolutem Dimethylformamid gelöst.Example 10 20 g of 2- (2-phthalimido) ethyl-3-thiaglutaric anhydride are dissolved in 30 ml of absolute dimethylformamide.
Unter Kühlung leitet man trockenes Ammoniakgas bis zur Sättigung ein. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum und trägt den Rückstand in gekühlte verdünnte Salzsäure ein. Das dabei ausfallende 2- ( 2-Phthalimido )-äthyl-3-thiaglutarsäureamid schmilzt bei 145 - /1500C.Dry ammonia gas is introduced with cooling until it is saturated. The solvent is removed by distillation in vacuo and the residue is carried in chilled dilute hydrochloric acid. The 2- (2-phthalimido) -ethyl-3-thiaglutaric acid amide which precipitates out melts at 145 - / 1500C.
55 g der vorstehend genannten Verbindung werden mit 60 ml Essigsäureanhydrid auf 90°C erwärmt und nach klarem Lösen 5 Minuten bei 90°C belassen. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum. Aus dem Rückstand erhält man nach Umkristallisation aus Methanol/Wasser das bei 1600C schmelzende 2-(2-Phthalimido)-äthyl-4-thiapiperidindion-2,6.55 g of the above compound are mixed with 60 ml of acetic anhydride heated to 90.degree. C. and left at 90.degree. C. for 5 minutes after clear dissolution. Man removed the solvent by distillation in vacuo. From the residue is obtained after Recrystallization from methanol / water of 2- (2-phthalimido) -ethyl-4-thiapiperidinedione-2,6 which melts at 1600C.
Beispiel 11 78,0 g a-Brom-y-phthalimidobuttersäure werden analog Beispiel 1 mit einer Mischung von 23,0 ml Thiomilchsäure, 100 ml Triäthylamin und 50 ml Dimethylformamid umgesetzt. Durch Extraktion mit Essigester erhält man die 2-Methyl-4-carboxy-6-phthal imido-3-thiahexansäure. Zur Herstellung des Aluminiumsalzes dieser Säure löst man in 1 000 ml 20 %einer wässriger Natriumacetatlösung, filtriert und versetzt das Filtrat mit einem ueberschuß an 5 %obiger wässriger Aluminiumsulfat lösung. Der entstehende Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, in Eisessig gelöst und durch Einfließen in Wasser umgefällt.Example 11 78.0 g of a-bromo-y-phthalimidobutyric acid are obtained analogously to the example 1 with a mixture of 23.0 ml of thiolactic acid, 100 ml of triethylamine and 50 ml of dimethylformamide implemented. The 2-methyl-4-carboxy-6-phthalic is obtained by extraction with ethyl acetate imido-3-thiahexanoic acid. To prepare the aluminum salt of this acid, one dissolves in 1,000 ml of 20% aqueous sodium acetate solution, filtered and added Filtrate with an excess of 5% of the above aqueous aluminum sulfate solution. Of the The resulting precipitate is washed with water, dissolved in glacial acetic acid and washed through Pouring into water repelled.
Beispiel 12 149 g a-Brom-ß-phthalimidopropionsäure werden, wie in Beispiel 2 beschrieben, mit einer Mischung von 53 g Thioglycolsäuremethylester, 140 ml Triäthylamin und 100 ml absolutem Dimethylformamid umgesetzt. Beim Einengen des Essigesterertraktes kristallisiert der 4-Carboxy~5-phthalimido-3-thiapentan-säuremethylester in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 183°C.Example 12 149 g of a-bromo-ß-phthalimidopropionic acid are, as in Example 2 described, with a mixture of 53 g of methyl thioglycolate, 140 ml of triethylamine and 100 ml of absolute dimethylformamide reacted. When constricting 4-Carboxy ~ 5-phthalimido-3-thiapentanic acid methyl ester crystallizes out of the ethyl acetate tract in the form of white crystals with a melting point of 183 ° C.
Die vorstehend als Ausgangsprodukt verwendete a-Bromß-phthalimido-propionsäure erhält man auf folgende Weise: 109,5 g ß-Phthalimido-propionsäure werden mit 40 ml Thionylchlorid vermischt und bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffgasentwicklung auf 70 bis 800C erwärmt. Man kühlt anschließend auf 300C ab und gibt eine Suspension von 17,8 g rotem Phosphor in wenig Methylenchlorid hinzu. Unter starkem Rühren tropft man 70 ml Brom so zu,daß die Reaktionstemperatur unterhalb 120 0C bleibt. Man läßt einige Zeit nachreagieren und trägt das Reaktionsgemisch in 500 ml 50 %iger wässriger Ameisensäure so ein, daß die Reaktionstemperatur 600C nicht überschreitet. Man erwärmt anschließend 1 Stunde auf 7500 und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum. Der Rückstand wird nach dem Abkühlen mit wässriger Natriumbikarbonatlösung neutralisiert. Die gegebenenfalls nach Filtration klare Lösung wird mit Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Man erhält so die <x-Brom-ß-phthalimidopropionsäure vom Schmelzpunkt 156°C.The α-bromo-phthalimido-propionic acid used as the starting product above can be obtained in the following way: 109.5 g of ß-phthalimido-propionic acid are mixed with 40 ml of thionyl chloride and until the end of the evolution of hydrogen chloride gas heated to 70 to 800C. It is then cooled to 30 ° C. and a suspension is added of 17.8 g of red phosphorus in a little methylene chloride was added. Dripping while stirring vigorously 70 ml of bromine are added in such a way that the reaction temperature remains below 120.degree. One lets react for some time and carry the reaction mixture in 500 ml of 50% aqueous Formic acid so that the reaction temperature does not exceed 600C. One warms up then 1 hour to 7500 and removed the solvent by distillation in a vacuum. After cooling, the residue is washed with aqueous sodium bicarbonate solution neutralized. The solution, which may be clear after filtration, is treated with hydrochloric acid acidified against Congo red. This gives <x-bromo-β-phthalimidopropionic acid with a melting point of 156 ° C.
Beispiel 13 Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben und setzt 170 g a-Brom- (-phthalimidocapronsäure mit 53 g Thioglycolsäuremethylester, 140 ml Triäthylamin und 100 ml absolutem Dimethylformamid um. Der durch Extraktion mit Essigester erhaltene 4-Carboxy-8-phthalimido-3-thiaoctansäuremethylester wird ohne vorherige Reinigung in einer Mischung von 30 ml Chlorbenzol und 5 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 10 ml Thionylchlorid versetzt. Man läßt 12 Stunden nachreagieren und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum. Der Rückstand wird unter Eiskühlung in 10 ml mit Ammoniakgas gesättigtes Methanol gelöst. Anschließend leitet man unter Eiskühlung einige Zeit Ammoniakgas ein. Man fällt durch Zusatz von wasserfreiem Äther, filtriert und entfernt das Ammoniumchlorid aus dem Niederschlag durch Waschen mit Wasser. Der Niederschlag wird in Äthanol gelöst.Example 13 Proceed as described in Example 2 and place 170 g of a-bromo (phthalimidocaproic acid with 53 g of methyl thioglycolate, 140 ml of triethylamine and 100 ml of absolute dimethylformamide. The obtained by extraction with ethyl acetate 4-Carboxy-8-phthalimido-3-thiaoctanoic acid methyl ester is used without prior purification dissolved in a mixture of 30 ml of chlorobenzene and 5 ml of absolute dimethylformamide and 10 ml of thionyl chloride are added dropwise with stirring. Leave for 12 hours react and remove the solvent by distillation in vacuo. The residue is dissolved in 10 ml of methanol saturated with ammonia gas while cooling with ice. Afterward ammonia gas is passed in for some time while being cooled with ice. You fail additive of anhydrous ether, filtered and removed the ammonium chloride from the precipitate by washing with water. The precipitate is dissolved in ethanol.
Durch Zugabe einer Mischung von Isopropanol und Diisopropyläther erhält man den 4-Carbonamido-8-phthalimido-3-thiaoctansäuremethylester in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 16200.Obtained by adding a mixture of isopropanol and diisopropyl ether the 4-carbonamido-8-phthalimido-3-thiaoctanoic acid methyl ester in the form of white crystals from melting point 16200.
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