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Fentanyl
und fentanylanaloge Substanzen wie Sulfentanyl, Carfentanyl, Lofentanyl
und Alfentanyl sind außerordentlich
wirksame Analgetika. Das Erfordernis der nur geringen Dosierung
und ihre physiko-chemischen Eigenschaften wie der n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizient,
Schmelzpunkt und das Molekulargewicht machen die transdermale Zufuhr
dieser Substanzen in wirksamer Menge möglich und ihre pharmakokinetischen
Eigenschaften wie die schnelle Metabolisierung und der relativ enge
therapeutische Index die transdermale Zufuhr wünschenswert.
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In
der Tat ist seit einigen Jahren ein TTS mit Fentanyl als Wirkstoff
auf dem Markt. Dieses System ist ein sogenanntes Reservoirsystem.
Unter einem Reservoirsystem wird dabei ein System verstanden, das
den Wirkstoff in einer flüssigen
oder gelförmigen
Zubereitung in einem aus einer undurchlässigen Folie, die als Rückschicht
dient, und einer wirkstoffdurchlässigen
Membran geformten Beutel enthält,
wobei die Membran zusätzlich
mit einer Kleberschicht zur Befestigung des Systems auf der Haut
versehen ist. In diesem speziellen Fall ist Fentanyl in einem Gemisch
aus Ethanol und Wasser gelöst.
Weitere Einzelheiten dieses Systems können der US-Patentschrift 4,588,580
bzw. der DE-PS 35 26 339 entnommen werden, die beide eine detaillierte Beschreibung
enthalten.
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Reservoirsysteme
haben allerdings den Nachteil, daß im Falle einer Undichtigkeit
des Reservoirbeutels die wirkstoffhaltige Reservoirfüllung großflächig mit
der Haut in Kontakt kommt und der Wirkstoff in zu hohen Dosen resorbiert
wird. Dies ist speziell bei Fentanyl und seinen Derivaten sehr gefährlich,
da eine Überdosierung
sehr schnell zu Atemdepression und damit tödlichen Zwischenfällen führt. Mehrere
solcher tödlichen bzw.
fast tödlichen
Zwischenfälle
sind beschrieben in Clinical Pharmacokinet. 2000, 38(1), 59-89.
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Aufgabe
dieser Erfindung war es nun ein transdermales therapeutisches System
mit Fentanyl bzw. Fentanylanalogen bereitzustellen, das dem Benutzer
eine erhöhte
Sicherheit gegen eine versehentliche Aufnahme von Überdosen
bietet.
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Dies
gelingt erfindungsgemäß dadurch,
daß statt
des Reservoirsystems ein Matrixsystem eingesetzt wird, bei dem der
Wirkstoff direkt in ein selbstklebendes Polyacrylat eingearbeitet
wird und damit selbst bei einer Beschädigung des Systems nicht in
einer größeren als
durch das TTS gegebenen Fläche
mit der Haut in Kontakt kommen kann. Der Wirkstoff ist in einem
solchen System im allgemeinen ganz, jedoch zu mindestens 80 % in
diesem Polymer molekulardispers gelöst, wobei die Sättigungslöslichkeit
des Wirkstoffs im Polymer zwischen 3 und 20 Gewichtsprozenten liegt.
Weiterhin hat es sich überraschenderweise
gezeigt, daß bei
der Verwendung von Polyacrylatklebern für die Herstellung von TTS mit
Fentanyl und seinen Analogen nur Kleber ohne freie Carboxylgruppen
geeignet sind.
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Solche
Matrixsysteme bestehen im einfachsten Fall aus einer Rückschicht,
die für
den Wirkstoff undurchlässig
ist, einer selbstklebenden wirkstoffhaltigen Schicht und einer vor
Gebrauch zu entfernenden Schutzschicht. In komplizierteren Ausführungen
solcher Systeme schließt
sich zusätzlich
noch eine die Wirkstoffabgabe steuernde Membran an, die normalerweise
noch mit einer Kleberschicht zur Befestigung des Systems auf der
Haut versehen ist.
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Die
wirkstoffhaltigen Schichten eines solchen Matrixsystems gemäß dieser
Erfindung bestehen aus Polyacrylaten. Da freie funktionelle Gruppen
die Sättigungslöslichkeit
von Fentanyl und seinen Derivaten in Polyacrylatklebern über den
bevorzugten Bereich erhöhen,
sind am besten solche Polyacrylatkleber geeignet, die über keine
freien funktionellen Gruppen verfügen und lediglich aus Estern
der Acryl- und/oder Methacrylsäure
und gegebenenfalls sonstigen Vinylverbindungen ohne freie funktionelle
Gruppen wie Vinylacetat hergestellt werden. Allerdings können bei
der Klebersynthese Monomere mit freien Hydroxylgruppen wie 2-Hydroxyethylacrylat
oder 2-Hydroxyethylmethacrylat bis zu einem Anteil von 20 Gew.-%
toleriert werden. Polyacrylate werden durch radikalische Polymerisation
unter Verwendung von Acryl- und/oder Methacrylsäurederivaten hergestellt. Solche
Derivate sind z.B. Ester . Beispielhaft für solche Derivate seien Acryl-
und Methacrylsäurederivate
genannt, insbesondere Ester von Alkoholen mit 1 bis 8 C-Atomen,
die gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe enthalten, wie 2-Ethylhexylacrylat,
n-Octylacrylat, Propylacrylat, n- oder
iso-Butylacrylat, 2-Hydroxyethylacrylat und Dimethylaminoethylacrylat
bzw. die entsprechenden Methacrylate. Zusätzlich können auch andere polymerisierbare
Vinylverbindungen ohne freie funktionelle Gruppen wie z.B. Vinylacetat
mitverwendet werden, z. B. in Mengen von bis zu 50 Gew.-%. Die so
hergestellten Polymere werden auch als statistische Copolymere bezeichnet,
da allein die Mengenverteilung der eingesetzten Monomeren und der
Zufall über
die Zusammensetzung der Polymerketten entscheidet.
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Enthalten
die Polymere freie Hydroxylgruppen, besteht die Möglichkeit,
die Polymerketten zusätzlich durch
mehrwertige Kationen wie Al 3+ oder Ti 4+ oder reaktive Substanzen wie Melamin zu
vernetzen. Man macht von dieser Möglichkeit Gebrauch um das Molekulargewicht
zu erhöhen
und damit die Kohäsion
der Polymere zu verbessern. Die Möglichkeit der Quervernetzung
von Polyacrylaten, insbesondere von Polyacrylatklebern, ist besonders
wertvoll, wenn die weichmachende Wirkung des in den Polymeren gelösten Wirkstoffs bzw.
die weichmachende Wirkung von anderen Hilfsstoffen kompensiert werden
muß. Der
Kleber wird gewöhnlich
in Form einer Lösung
verwendet. Als Lösungsmittel
dienen z. B. Ethylacetat, Hexan oder Heptan, Ethanol oder deren
Mischungen. Diese werden während
der Herstellung des TTS entfernt.
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In
Tabelle 1 sind die Ergebnisse von Permeationsstudien gezeigt, die
mit einem Kleber mit und einem Kleber ohne freie Carboxylgruppen
(jedoch ohne Hydroxylgruppen) erreicht worden sind. In beide Kleber
wurde der Wirkstoff in einer Konzentration von 5 Gewichtsprozenten
eingearbeitet. Die Permeationsstudie wurde mittels dem Fachmann
bekannter Franz-Diffusionszellen und Verwendung von menschlicher
Haut durchgeführt. Tabelle
1: Ergebnisse von Permeationsstudien mit Klebern mit und ohne freie
Carboxylgruppen
- Formul. 1: Polyacrylatkleber
mit 4,8 Gew.-% freien Carboxylgruppen
- Formul. 2: neutraler Polyacrylatkleber ohne freie Carboxylgruppen
aber mit 5,2 Gew.-% freien Hydroxylgruppen
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Die
Ergebnisse zeigen, dass ein neutraler Kleber ohne freie Carboxylgruppen
einem carboxylgruppenhaltigen Kleber bezüglich der erreichbaren Permeationsraten
deutlich überlegen
ist.
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Eine
wichtige Eigenschaft jedes wirkstoffhaltigen Polymers in der TTS-Technologie ist die
Sättigungslöslichkeit
des gewählten
Polymers für
den jeweiligen Wirkstoff. Dieser Parameter ist deshalb wichtig,
weil die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs in der Matrix
nicht von der absolut gelösten
Menge des Wirkstoffs, sondern vielmehr vom Verhältnis der tatsächlichen
Konzentration zu der Sättigungskonzentration
abhängt.
Da sich der Wirkstoff bei der Applikation des TTS auf die Haut in
die Haut verteilen muß und
sich dabei nicht Konzentrationen, sondern Aktivitäten angleichen,
ist es zum Erreichen einer möglichst
hohen Permeationsrate wichtig, die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs
im TTS möglichst
hoch zu wählen.
Dies bedeutet, daß die
Löslichkeit
des Wirkstoffs in den wirkstoffhaltigen Teilen des TTS nicht zu
hoch sein darf, da ansonsten die Wirkstoffkonzentration im TTS recht
hoch sein muß, um
eine genügend
hohe thermodynamische Aktivität
zu erreichen. Dies ist unvorteilhaft, wenn der Wirkstoff in der
hohen Konzentration die physikalischen Eigenschaften der wirkstoffhaltigen
Teile des Systems nachteilig beeinflußt und/oder der Wirkstoff sehr
teuer ist. Im Falle des Fentanyl treffen beide Gründe zu,
wobei zusätzlich
noch in Betracht zu ziehen ist, daß Fentanyl und seine Derivate
zu den Betäubungsmitteln
zählen
und es allein schon deshalb wünschenswert
ist, möglichst
wenig Wirkstoff in das TTS einzuarbeiten bzw. die Wirkstoffausnutzung,
d.h. das Verhältnis
von während
der Tragezeit des TTS abgegebenem Wirkstoff zum Gehalt des ungetragenen
TTS möglichst
groß zu
gestalten.
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Unter
dem Gesichtspunkt sollte die Sättigungslöslichkeit
der wirkstoffhaltigen Schichten für ein Dreitage-TTS nicht unter
3 Gewichtsprozenten und nicht über
20 Gewichtsprozenten liegen. Bei höheren Sättigungslöslichkeiten wird selbst bei
einer hohen spezifischen Permeationsrate die Wirkstoffausnutzung
zu schlecht, und das TTS ist aus kommerziellen Gründen wegen
des teuren Wirkstoffs nicht gut verkäuflich. Bevorzugt liegt aus
diesen Gründen
die Sättigungslöslichkeit
zwischen 4 und 12 und besonders bevorzugt zwischen 5 und 10 Gewichtsprozenten.
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Die
Sättigungslöslichkeit
von Fentanyl und seinen Analogen kann zusätzlich reduziert werden durch den
Zusatz von Substanzen, die keine guten Löseeigenschaften für den Wirkstoff
haben. Solche Substanzen sind z.B. flüssige Kohlenwassestoffe wie
Dioctylcyclohexan, flüssiges
Paraffin, Kohlenwasserstoffharze wie Polyterpene, insbesondere Polypinen
oder polare Substanzen wie Glycerin, Di- und Triglycerin oder Polyethylenglykole,
z. B. mit einem Molgewicht von 200 bis 1000. Diese Substanzen können mit
dem Polyacrylatkleber eine homogene Mischung bilden oder aber als
eine gesonderte Phase darin enthalten sein. Speziell Glycerin und
seine Derivate liegen schon bei geringen Konzentrationen in der
Matrix als gesonderte Phase, z. B. in Form von Tröpfchen vor.
Durch die Zugabe solcher Substanzen kann insbesondere auch die höhere Sättigungslöslichkeit
in Klebern mit freien Hydroxylgruppen kompensiert werden.
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Tabelle
2 enthält
einige Angaben zu den Sättigungslöslichkeiten
von Fentanyl in einigen dieser Substanzen.
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Tabelle
2: Sättigungslöslichkeiten
von Fentanyl in löslichkeitsvermindernden
Zusätzen
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Der
Einfluß von
solchen Zusätzen
läßt sich
anhand von vergleichenden Permeationsstudien erkennen.
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In
Tabelle 3 sind die Ergebnisse von Permeationsstudien mit Matrices
auf Basis eines neutralen Polyacrylatklebers mit freien Hydroxylgruppen
mit und ohne solche Zusätze
sowie eines Polyacrylatklebers ohne andere freie funktionelle Gruppen
gegenübergestellt.
Alle Formulierungen enthalten Fentanyl in einer Konzentration von
5 Gew. %. Tabelle
3. Vergleichende Permeationsstudien mit Formulierungen mit und ohne
löslichkeitsvermindernde
Zusätze
- Formul. 2: 5 Gew. % Fentanyl in einem
neutralen Polyacrylatkleber mit 5,2 % freien Hydroxylgruppen Formul.
3:
Fentanyl | 5,0
% |
Polyacrylatkleber, | |
neutral
mit 5,2 % freien | 55,0 |
Hydroxylgruppen | |
Polypinen | 15,0 |
Glycerin | 10,0 |
Dioctylcyclohexan | 15,0 |
- Formul. 4: 5 Gew. % Fentanyl in einem Polyacrylatkleber ohne
freie funktionelle Gruppen
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Die
Ergebnisse der Permeationsstudie zeigen, daß die Permeationsrate durch
den Zusatz von die Löslichkeit
des Wirkstoffs in der Matrix reduzierenden Substanzen signifikant
verbessert werden kann. In etwa die gleichen Ergebnisse erreicht
man durch die Verwendung eines Klebers ohne freie funktionelle Gruppen, der
auch ohne Zusätze über eine
geringe Lösekapazität für den Wirkstoff
vertilgt.
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Aus
den Permeationsdaten lassen sich für verschiedene TTS-Stärken die
jeweiligen TTS-Größen berechnen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gelistet.
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Tabelle
4: Aus Permeationsdaten errechnete TTS-Größen
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Das
Ergebnis der Berechnung zeigt, daß carboxylgruppenhaltige Kleber
bei einer Fentanylkonzentration von 5 % auch bei der niedrigsten
Dosierung zu für
den praktischen Gebrauch zu großen
TTS führen.
Bei den hydroxylgruppenhaltigen Klebern berechnen sich zwar auch
recht große
TTS, allerdings besteht hier durch die Erhöhung der Fentanylkonzentration
die Möglichkeit,
bei nicht zu hohen Konzentrationen, d.h. höchstens 20 %, zu TTS mit einer
für den
praktischen Gebrauch geeigneten Größe zu kommen. Vereinfacht kann
dabei angenommen werden, daß die
thermodynamische Aktivität
und damit auch die Permeationsraten linear von der Konzentration
abhängen,
solange der Wirkstoff vollständig
gelöst
vorliegt.
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Durch
Verwendung von die Löslichkeit
senkenden Hilfsstoffen in Formulierungen mit hydroxylgruppenhaltigen
Polyacrylatklebern bzw. durch die Verwendung von Polyacrylatklebern
ohne freie funktionelle Gruppen erhält man schon bei einer Fentanylkonzentration
von 5,0 % TTS, die selbst in der höchsten Dosierung von 100 μg/h eine
akzeptable Größe aufweisen.
Natürlich
bietet sich auch hier die Möglichkeit,
durch eine Erhöhung
der Fentanylkonzentration die Systemfläche weiter zu verkleinern.
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Fentanyl
und seine Derivate haben, wie schon eingangs erwähnt, einen engen therapeutischen
Index. Dies bedeutet, daß zur
Wirkung einerseits ein gewisser Schwellenwert, der bezüglich der
Plasmakonzentration überschritten
sein muß,
andererseits bei höheren
Konzentrationen schnell unakzeptable Nebenwirkungen auftreten. Es
ist deshalb vorteilhaft, wenn das System zusätzlich eine Steuermembran enthält und damit
den Wirkstofffluß durch
die Haut unabhängig
von der individuellen Hautbeschaffenheit auf einen Maximalwert begrenzt. Solche
Membranen bestehen bevorzugt aus einem Copolymer aus Ethylen und
Vinylacetat (EVA-Polymer ) oder sind mikroporöse Folien auf der Basis von
Polyethylen oder Polypropylen. Derartige Membranen gehören zum
Stand der Technik. Im Falle der EVA-Polymere hängt die Wirkstoffdurchlässigkeit
von dem Anteil des Vinylacetats und der Dicke der Membran ab. Gebräuchlich
sind Membranen mit einem VA-Gehalt zwischen 2 und 25 Gewichtsprozenten
und einer Dicke zwischen 25 und 100 μm, vorzugsweise zwischen 40
und 100 μm, wobei
es bezüglich
des Vinylacetat-Gehalts und der Dicke praktisch kaum Begrenzungen
gibt. Für
die jeweilige Formulierung müssen
beide Parameter entsprechend gewählt
werden, um die Begrenzung auf den gewünschten Maximalfluß aus dem
TTS zu gewährleisten.
Bei den mikroporösen
Membranen erfolgt der Stofftransport nicht durch das Polymer, sondern
lediglich durch die sich in diesen Membranen befindlichen Poren.
Die Anzahl und Größe der Poren
bestimmt dabei die maximale Abgaberate des TTS.
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Üblicherweise
sind solche Membranen mit einem Kleberfilm zur Befestigung des TTS
auf der Haut versehen. Besonders geeignet für Fentanyl und seine Derivate
sind Kleberfilme auf Basis von selbstklebenden Polyacrylaten oder
selbstklebenden Polysiloxanen. Der Vorteil von Polysiloxanen ist
dabei, daß der
Wirkstoff in diesen Polymerem sehr schlecht löslich ist und deshalb die Wirkstoffbeladung
des TTS durch die Verwendung eines zusätzlichen Kleberfilms nicht
unnötig
gesteigert werden muß.
Derartige Kleberfilme können
jedoch auch bei Systemen angewendet werden, die keine Membranen,
aber Matrixschichten mit geringerer Klebkraft enthalten.
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Wie
bei jedem TTS gibt es natürlich
auch hier die Möglichkeit,
die Barriereeigenschaften des menschlichen Stratum Corneum durch
den Einsatz von permeationsfördernden
Stoffen zu reduzieren. Solche Substanzen sind z.B. Fettsäuren, Fettalkohole,
Fettsäureester,
Ester des Glycerins mit mittel- bzw. langkettigen Fettsäuren und
Glycole wie 1,2-Propandiol. Es können
dabei alle Substanzen eingesetzt werden, die physiologisch unbedenklich
und mit dem Wirkstoff und den anderen Hilfsstoffen verträglich sind.
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Zusammenfassend
ist festzustellen, das Matrixsysteme im Sinne dieser Erfindung befriedigende
bis gute Permeationsraten zeigen und auch die Herstellung von TTS
mit einer akzeptablen Größe ermöglichen. Gleichzeitig
ist eine Gefährdung
des Patienten durch eine zu hohe Wirkstoffaufnahme infolge einer
Undichtigkeit unmöglich.
Insgesamt stellen damit Matrixsysteme auf Basis von Polyacrylatklebern
im Sinne dieser Erfindung für
Fentanyl und seine Analogen bezüglich
der Patientensicherheit einen bedeutenden Fortschritt gegenüber dem
bekannten Stand der Technik dar.
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Beispiele:
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Beispiel 1 ( Formulierung
1, 2 , 4 )
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Fentanyl
(freie Base) wird in der Lösung
des Klebers im Heptan/Ethylacetat gelöst. Die Menge an Fentanyl wird
dabei so berechnet, daß sich,
bezogen auf den Feststoffgehalt der Kleberlösung, eine Konzentration von
5,0 % ergibt. Die resultierende Masse wird mit einem Rakel auf eine
silikonisierte Polyesterfolie vor Gebrauch zu entfernende Schutzschicht,
in einer Dicke beschichtet, daß sich
nach dem Entfernen der Lösemittel ein
Gewicht der Beschichtung von ca. 80 g/m2 ergibt.
Nach dem Entfernen der Lösemittel
wird der getrocknete Film mit einer dünnen Polyesterfolie ( Rückschicht
des TTS ) kaschiert, und aus dem Gesamtlaminat werden die fertigen
TTS ausgestanzt.
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Beispiel 2 ( Formulierung
3 ):
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5,0
g Fentanyl, 15,0 g Polypinen, 10,0 g Glycerin, 15,0 g Dioctylcyclohexan
und 110 g der Kleberlösung
mit einem Feststoffgehalt von 50,0 % werden zusammengegeben und
bis zum Auflösen
des Fentanyls gerührt.
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Die
resultierende Masse wird mit einem Rakel auf eine silikonisierte
Polyesterfolie ( vor Gebrauch zu entfernende Schutzschicht ) in
einer Dicke beschichtet, daß sich
nach dem Entfernen der Lösemittel
ein Gewicht der Beschichtung von ca. 80 g/m2 ergibt.
Nach dem Entfernen der Lösemittel
wird der getrocknete Film mit einer dünnen Polyesterfolie ( Rückschicht
des TTS ) kaschiert und aus dem Gesamtlaminat werden die fertigen
TTS ausgestanzt.