DE202016008386U1 - Pharmaceutical formulations containing chelate complexes of gadolinium with a reduced content of toxic impurities for their preparation - Google Patents

Pharmaceutical formulations containing chelate complexes of gadolinium with a reduced content of toxic impurities for their preparation Download PDF

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Abstract

Flüssige zur parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierung enthaltend einen Komplex eines Chelat-Komplexbildners mit Gadolinium, gekennzeichnet dadurch, dass der Gehalt an Zink kleiner als 50 ppm, der Gehalt an Arsen kleiner als 3 ppm, der Gehalt an Blei, Kobalt sowie Cadmium jeweils kleiner als 1,5 ppm und der Gehalt an Quecksilber kleiner als 1,0 ppm ist.Liquid pharmaceutical formulation suitable for parenteral administration comprising a complex of a chelate complexing agent with gadolinium, characterized in that the content of zinc is less than 50 ppm, the content of arsenic less than 3 ppm, the content of lead, cobalt and cadmium less than 1.5 ppm and the content of mercury is less than 1.0 ppm.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION

Chelatkomplexe von Lanthaniden als paramagnetischen Metallen, insbesondere Gadolinium, werden in Form von flüssigen parenteralen pharmazeutischen Formulierungen seit Jahren als Kontrastmittel z. B. für die Magnetresonanztomographie verwendet.Chelate complexes of lanthanides as paramagnetic metals, in particular gadolinium, have been used for some years as contrast agents in the form of liquid parenteral pharmaceutical formulations. B. used for magnetic resonance imaging.

Zu diesem Zweck sind zahlreiche Präparate auf Basis von Gadolinium-Komplexen zugelassen, beispielweise Magnevist® (Gd-DTPA), Primovist® (Gd-EOB-DTPA), Gadovist® (Gd-BT-DO3A), ProHance® (Gd-HP-DO3A), Omniscan® (Gd-DTPA-BMA), OptiMARK® (Gd-DTPA-BMEA), MultiHance® (BOPTA) oder Dotarem® (Gd-DOTA).To this end, numerous preparations based on gadolinium complexes have been approved, such as Magnevist ® (Gd-DTPA), Primovist ® (Gd-EOB-DTPA), Gadovist ® (Gd-BT-DO3A) ProHance ® (Gd-HP DO3A), Omniscan ® (Gd-DTPA-BMA), Opti Mark ® (Gd-DTPA-BMEA), MultiHance ® (BOPTA) or Dotarem ® (Gd-DOTA).

Die Tagesdosen von gadoliniumhaltigen Komplexen sind mitunter beträchtlich – so beträgt beispielsweise die maximale Tagesdosis von Gadolinium bei der Gabe von Gadolinium-DOTA 11,7 g, ggf. sogar darüber.The daily doses of gadolinium-containing complexes are sometimes considerable - for example, the maximum daily dose of gadolinium when administering gadolinium DOTA is 11.7 g, possibly even more.

Gadolinium-haltige Chelat-Komplexe wie Gd-DOTA werden in der Regel durch Zusammenfügen von Gadoliniumoxid (Gd2O3) und Chelat-Komplexbildner in Wasser hergestellt. Für die o. g. Tagesdosis von Gadolinium-DOTA werden umgerechnet 3,8 g Gd2O3 eingewogen.Gadolinium-containing chelate complexes such as Gd-DOTA are usually prepared by combining gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) and chelate complexing agent in water. For the above-mentioned daily dose of gadolinium DOTA, 3.8 g of Gd 2 O 3 are weighed.

Durch die bergmännische Gewinnung bedingt können mit dem Gadoliniumoxid gadoliniumähnliche Verunreinigungen, insbesondere Schwermetalle, in die dem Patienten verabreichten Gadolinium-Chelat-Komplexe in beträchtlicher Menge eingeschleppt werden, was mehrere Probleme nach sich zieht.Due to the mining industry, gadolinium-like impurities, especially heavy metals, can be introduced into the gadolinium-chelate complexes administered to the patient in considerable quantities with the gadolinium oxide, which entails several problems.

Erstens sind gadoliniumähnliche Verunreinigungen wie Cadmium (Cd), Quecksilber (Hg), Kobalt (Co), Blei (Pb) oder Arsen (As) teilweise extrem toxisch, Arsen und Cadmium zudem genotoxisch.First, gadolinium-like contaminants such as cadmium (Cd), mercury (Hg), cobalt (Co), lead (Pb) or arsenic (As) are sometimes extremely toxic, while arsenic and cadmium are also genotoxic.

Zweitens bilden weitere gadoliniumähnliche, an sich weniger giftige, Verunreinigungen wie beispielsweise Zink (Zn) mit Chelatbildnern wie beispielsweise DOTA, DTPA und dessen Derivate, D03A und dessen Derivate oder BOPTA äußerst stabile Komplexe mit hoher Komplexbildungs-Konstante und sind daher in der Lage, Gadolinium aus seinen Komplexen zu verdrängen.Second, other gadolinium-like, less toxic, impurities such as zinc (Zn) with chelating agents such as DOTA, DTPA and its derivatives, D03A and its derivatives or BOPTA form extremely stable complexes with high complexing constants and are therefore capable of gadolinium to displace his complexes.

Freie, also nicht komplexierte, Ionen von Gadolinium sind aber äußerst giftig.Free, that is not complexed, ions of gadolinium are extremely toxic.

Erst in 2007 wurde beispielsweise eine Krankheit mit dem Namen nephrogene systemische fibrose (NSF) bekannt, eine schwerwiegende Erkrankung mit folgenreichen Komplikationen bei der Gabe von Kontrastmitteln in der Magnetresonanz-Tomographie insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz.It was not until 2007, for example, a disease known as nephrogenic systemic fibrosis (NSF) was a serious disease with serious complications in the administration of contrast agents in magnetic resonance imaging, especially in patients with renal insufficiency.

Es wird angenommen, dass NSF zumindest teilweise auf Ablagerungen von freiem Gadolinium im Organismus zurückzuführen sein könnte. In letzter Zeit wurde auch von Gadolinium-Ablagerungen in Hirn und Leber berichtet, deren Auswirkungen bisher allerdings unbekannt sind.It is believed that NSF may be due, at least in part, to deposits of free gadolinium in the organism. Recently, gadolinium deposits in the brain and liver have also been reported, but their effects are still unknown.

Die derzeit vermarkteten Gadolinium-Chelat-Komplexe sind zwar thermodynamisch sehr stabil, neigen jedoch unter physiologischen Bedingungen dazu, Gadolinium freizusetzen. Dabei scheinen insbesondere sogenannte Transmetallierungs-Reaktionen eine Rolle zu spielen. Diese Transmetallierungs-Reaktionen verlaufen allgemein nach folgender Formel: GdL + M2+ ⇄ Gd3+ + [ML] wobei Gd für Gadolinium, M für Metall; L für Ligand steht.Although currently marketed gadolinium chelate complexes are thermodynamically very stable, they tend to release gadolinium under physiological conditions. In particular, so-called transmetalation reactions seem to play a role. These transmetalation reactions generally follow the formula: GdL + M 2+ ⇄ Gd 3+ + [ML] where Gd is gadolinium, M is metal; L stands for ligand.

Da die Gadolinium-Chelat-Komplexe keine kovalenten Bindungen aufweisen, stehen sie im Prinzip mit den freien Ionen im Gleichgewicht. Das hat zur Folge, dass sich dieses Gleichgewicht in Richtung freier Gadolinium-Ionen verschiebt, je höher die Konzentration von freien Metall-Kationen [M+] im Blut ist.Since the gadolinium chelate complexes have no covalent bonds, they are in principle in equilibrium with the free ions. As a result, the higher the concentration of free metal cations [M + ] in the blood, the greater the shift towards free gadolinium ions.

Während das bei Elementen wie beispielsweise Eisen weitgehend unproblematisch ist, da der menschliche Körper eine Vielzahl von Mechanismen wie Eisen-Bindungsproteine besitzt, um freies Eisen-Kationen aktiv zu binden, ist dies beim Element Zink kaum bis gar nicht der Fall.While this is largely unproblematic for elements such as iron, since the human body has a variety of mechanisms, such as iron-binding proteins, to actively bind free iron cations, this is hardly or not the case with the element zinc.

Viele Menschen nehmen, bedingt durch Nahrungsergänzungsmittel, schon recht hohe Mengen an Zink zu sich. Daher sollte es vermieden werden, die Menge an Zink durch Verunreinigungen in Präparaten wie Kontrastmitteln für die Magnetresonanzbildgebung unnötig noch weiter zu erhöhen. Many people take, due to dietary supplements, already quite high amounts of zinc. Therefore, it should be avoided to unnecessarily increase the amount of zinc by impurities in preparations such as contrast agents for magnetic resonance imaging.

Zwar ist Zink an sich weniger toxisch als beispielsweise Gadolinium (die sichere tägliche Höchstmenge für Zink liegt gemäß Festlegung der European Food Safety Authority (EFSA) bei 25 mg täglich), es bildet aber mit Komplexbildnern, wie sie bei Kontrastmitteln für die Magnetresonanzbildgebung zum Einsatz kommen, ähnlich stabile Chelatkomplexe wie Gadolinium. Dadurch ist Zink in der Lage, das viel toxischere Gadolinium aus seinen Komplexen zu verdrängen.Although zinc is less toxic than, for example, gadolinium (the safe daily maximum level for zinc is 25 mg per day, according to the European Food Safety Authority (EFSA)), it does form with complexing agents such as those used in magnetic resonance imaging contrast agents , similarly stable chelate complexes such as gadolinium. As a result, zinc is able to displace the much more toxic gadolinium from its complexes.

Um diese unerwünschte Freisetzung von Gadolinium zu verhindern, wird üblicherweise Chelat-Komplexbildner im Überschuss zugegeben. Dieser Überschuss muss einerseits groß genug sein, damit sich die gewünschte Wirkung, d. h. die weitestgehende Komplexierung von Gadolinium-Ionen, einstellt. Er darf andererseits aber auch nicht zu groß sein, da die üblichen Chelat-Komplexbildner oft selber giftig sind.In order to prevent this unwanted release of gadolinium, chelating complexing agent is usually added in excess. On the one hand, this excess must be large enough to produce the desired effect, ie. H. the most extensive complexation of gadolinium ions, sets. On the other hand, however, it must not be too large, since the usual chelate complexing agents are often themselves poisonous.

Die vorliegenden Erfindung stellt nun ein Verfahren zur Herstellung von flüssigen zur parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Formulierungen enthaltend Gadolinium-Chelatkomplexe mit reduziertem Gehalt an toxischen Verunreinigungen sowie solchen Verunreinigungen, die Gadolinium leicht aus seinen Komplexen verdrängen können, zur Verfügung.The present invention now provides a process for the preparation of liquid pharmaceutical formulations suitable for parenteral administration comprising gadolinium chelate complexes having reduced levels of toxic impurities and those which can readily displace gadolinium from its complexes.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDESCRIPTION OF THE INVENTION

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „freier Chelat-Komplexbildner” jenen Komplexbildner, der nicht mit Gadolinium komplexiert ist.In the context of the present invention, the term "free chelate complexing agent" means that complexing agent which is not complexed with gadolinium.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „freies Gadolinium” jenes Gadolinium, welches nicht mit einem Chelat-Komplexbildner komplexiert ist.In the context of the present invention, the term "free gadolinium" means that gadolinium which is not complexed with a chelate complexing agent.

Desweiteren beziehen sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung alle Mengenangaben in ppm auf den Gehalt pro Masse bezogen auf die Gesamtmasse der pharmazeutischen Formulierung.Furthermore, in the context of the present invention, all quantities in ppm refer to the content per mass based on the total mass of the pharmaceutical formulation.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff „reduzierter Gehalt an toxischen Verunreinigungen” im Zusammenhang mit erfindungsgemäßen flüssigen parenteralen pharmazeutischen Formulierungen enthaltend Gadolinium-Chelatkomplexe solche Formulierungen, deren Gehalt an Zink kleiner als 50 ppm, deren Gehalt an Arsen kleiner als 3 ppm, deren Gehalt an Blei, Kobalt sowie Cadmium jeweils kleiner als 1,5 ppm und der Gehalt an Quecksilber kleiner als 1,0 ppm ist.In the context of the present invention, the term "reduced content of toxic impurities" in connection with liquid parenteral pharmaceutical formulations according to the invention containing gadolinium chelate complexes denotes those formulations whose content of zinc is less than 50 ppm, their content of arsenic less than 3 ppm, their content each of lead, cobalt and cadmium is less than 1.5 ppm and the content of mercury is less than 1.0 ppm.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von flüssigen parenteralen pharmazeutischen Formulierungen enthaltend Gadolinium-Chelatkomplexe mit reduziertem Gehalt an toxischen Verunreinigungen, umfassend

  • i. das Vermischen einer vorbestimmten Menge von Gadoliniumoxid mit einer vorbestimmten Menge Chelat-Komplexbildner in Wasser,
  • ii. das Einstellen des pH-Wertes des in Schritt i. erhaltenen Gemisches auf einen ersten pH-Wert im Bereich von pH 7,7 bis pH 9,0 durch Zugabe einer Base, und anschließende
  • iii. Absenkung des pH-Wertes des in Schritt iii. erhaltenen Gemisches auf einen zweiten pH-Wert im Bereich von pH 6,5 bis pH 7,5 durch Zugabe einer Säure.
The present invention relates to a process for the preparation of liquid parenteral pharmaceutical formulations comprising gadolinium chelate complexes with reduced content of toxic impurities, comprising
  • i. mixing a predetermined amount of gadolinium oxide with a predetermined amount of chelating agent in water,
  • ii. adjusting the pH of the step i. obtained mixture to a first pH in the range of pH 7.7 to pH 9.0 by adding a base, and subsequent
  • iii. Lowering the pH of the step iii. obtained mixture to a second pH in the range of pH 6.5 to pH 7.5 by adding an acid.

Das Verfahren ist überdies dadurch gekennzeichnet, dass der Chelat-Komplexbildner in Schritt i. mit der in Schritt iii. verwendeten Säure identisch ist.The process is further characterized in that the chelate complexing agent in step i. with the step iii. used acid is identical.

Es wurde dabei gefunden, dass eine Erhöhung des pH-Werte über pH 9,0 dazu führt, dass für die anschließende Absenkung des pH-Wertes überproportional viel Säure zugegeben werden muss, was zu unerwünscht hohen Anteilen an freier Säure führt.It was found that an increase in the pH above pH 9.0 leads to the fact that a disproportionate amount of acid has to be added for the subsequent lowering of the pH, which leads to undesirably high proportions of free acid.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das in Schritt i. erhaltene Gemisch im Schritt ii. durch Zugabe einer Base auf einen ersten pH-Wert in einem Bereich von pH 7,9 bis pH 8,3 eingestellt und das in Schritt ii. erhaltene Gemisch im Schritt iii. durch Zugabe einer Säure auf einen pH-Wert in einem Bereich von pH 6,8 bis pH 7,4 eingestellt.In a preferred embodiment of the invention, in step i. obtained mixture in step ii. adjusted by adding a base to a first pH in the range of pH 7.9 to pH 8.3 and the in step ii. obtained mixture in step iii. by adding an acid to a pH in the range of pH 6.8 to pH 7.4.

Bevorzugte in Schritt i. verwendete Chelat-Komplexbildner sowie in Schritt iii. verwendete Säuren sind die offenkettigen Komplexliganden DTPA und dessen Derivate und BOPTA sowie die makrocyclischen Komplexliganden D03A und dessen Derivate sowie DOTA. Besonders bevorzugter Chelat-Komplexbildner bzw. Säure ist DOTA. Preferred in step i. used chelate complexing agents and in step iii. acids used are the open-chain complex ligands DTPA and its derivatives and BOPTA as well as the macrocyclic complex ligands D03A and its derivatives as well as DOTA. Particularly preferred chelate complexing agent or acid is DOTA.

Besonders bevorzugte flüssige, parenterale, pharmazeutische Formulierungen enthalten das Megluminsalz des Gadolinium-DOTA-Komplexes.Particularly preferred liquid parenteral pharmaceutical formulations contain the meglumine salt of the gadolinium DOTA complex.

Figure DE202016008386U1_0001
Figure DE202016008386U1_0001

Bevorzugte Base für die Durchführung von Schritt ii. ist Meglumin (N-Methylglucamin).Preferred base for carrying out step ii. is meglumine (N-methylglucamine).

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens umfasst die folgenden Schritte:

  • i. das Vermischen einer vorbestimmten Menge von Gadoliniumoxid mit einer vorbestimmten Menge DOTA in Wasser,
  • ii. das Einstellen des pH-Wertes des in Schritt i. erhaltenen Gemisches auf einen ersten pH-Wert im Bereich von pH 7,9 bis pH 8,3 durch Zugabe von Meglumin, und
  • iii. die Absenkung des pH-Wertes des in Schritt ii. erhaltenen Gemisches auf einen zweiten pH-Wert im Bereich von pH 6,8 bis pH 7,4 durch Zugabe von DOTA.
A particularly preferred embodiment of the method comprises the following steps:
  • i. mixing a predetermined amount of gadolinium oxide with a predetermined amount of DOTA in water,
  • ii. adjusting the pH of the step i. obtained mixture to a first pH in the range of pH 7.9 to pH 8.3 by adding meglumine, and
  • iii. the lowering of the pH of the step ii. obtained mixture to a second pH in the range of pH 6.8 to pH 7.4 by adding DOTA.

Mit dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren werden flüssige zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen enthaltend Chelatkomplexe von Gadolinium mit einem Arsengehalt von weniger als 3,0 ppm, einem Gehalt an Blei, Kobalt sowie Cadmium von jeweils weniger als 1,5 ppm und einem Gehalt an Quecksilber von weniger als 1,0 ppm zur Verfügung gestellt.With the production process according to the invention, liquid formulations suitable for parenteral administration comprising chelate complexes of gadolinium having an arsenic content of less than 3.0 ppm, lead, cobalt and cadmium content of less than 1.5 ppm and a content of mercury of less than 1.0 ppm provided.

Darüber hinaus können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren flüssige zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen enthaltend Chelatkomplexe von Gadolinium mit einem Gehalt an Zink von weniger als 50 ppm zur Verfügung gestellt werden. In addition, the method according to the invention can provide liquid formulations suitable for parenteral administration containing chelate complexes of gadolinium with a zinc content of less than 50 ppm.

Desweiteren wird durch die vorliegende Erfindung eine flüssige zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierung enthaltend einen Komplex eines Chelat-Komplexbildners mit Gadolinium sowie freien Chelat-Komplexbildner bereitgestellt, die weniger als 3,0 ppm Arsen, jeweils weniger als 1,5 ppm Cadmium, Kobalt und Blei, weniger als 1,0 ppm Quecksilber und weniger als 50 ppm Zink enthält.Further provided by the present invention is a liquid formulation suitable for parenteral administration comprising a complex of a chelating complexing agent with gadolinium and chelating free chelating agents containing less than 3.0 ppm arsenic, each less than 1.5 ppm cadmium, cobalt and lead contains less than 1.0 ppm of mercury and less than 50 ppm of zinc.

In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung enthält die flüssige zur parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierung jeweils weniger als 1,0 ppm, ganz besonders bevorzugt weniger als 0,5 ppm an Arsen, Blei, Kobalt und Cadmium sowie weniger als 10 ppm, insbesondere weniger als 5 ppm an Zink.In preferred embodiments of the invention, the liquid pharmaceutical formulation suitable for parenteral administration contains less than 1.0 ppm, more preferably less than 0.5 ppm of arsenic, lead, cobalt and cadmium and less than 10 ppm, more preferably less than 5 ppm to zinc.

Bevorzugter Chelat-Komplexbildner ist der makrocyclische Chelat-Komplexbildner DOTA. Damit ist der besonders bevorzugte Chelat-Komplex Gadolinium-DOTA.Preferred chelating agent is the macrocyclic chelating complexing agent DOTA. Thus, the most preferred chelate complex is gadolinium DOTA.

Besonders bevorzugte flüssige zur parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutische Formulierungen enthalten das Megluminsalz des Gadolinium-DOTA-Komplexes.Particularly preferred liquid pharmaceutical formulations suitable for parenteral administration contain the meglumine salt of the gadolinium DOTA complex.

Die erfindungsgemäßen flüssigen zur parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutische Formulierungen finden als Kontrastmittel für die Magnetresonanzbildgebung Verwendung.The liquid pharmaceutical formulations of the invention suitable for parenteral administration find use as contrast agents for magnetic resonance imaging.

BEISPIELEEXAMPLES

Beispiel 1 – RisikobetrachtungExample 1 - Risk assessment

Die Berechnung der maximalen täglichen Exposition jeder Verunreinigung erfolgte auf der Grundlage der Akzeptanzgrenze für jede Verunreinigung unter der Annahme einer maximalen täglichen Verabreichung von 11,731 g Gadolinium-DOTA. Inhaltsstoff Menge per ml Maximale Tagesdosis* Gd-DOTA 0,27932 g 11,731 g davon eingewogen als DOTA 0,20246 g 8,503 g davon eingewogen als Gadoliniumoxid (Gd2O3) 0,09062 g 3,806 g Tabelle 1 * bezogen auf 70 kg KörpergewichtThe calculation of the maximum daily exposure of each contaminant was based on the acceptance limit for each contaminant assuming a maximum daily dose of 11.731 g gadolinium DOTA. ingredient Quantity per ml Maximum daily dose * Gd-DOTA 0,27932 g 11.731 g of it weighed in as DOTA 0.20246 g 8,503 g of which weighed in as gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) 0.09062 g 3.806 g Table 1 * based on 70 kg body weight

Die maximal mögliche parenterale Aufnahme der elementaren Verunreinigungen wurde, jeweils bezogen auf die maximale Tagesdosis von Gd2O3 unter Berücksichtigung der jeweils verwandten Verbindung sowie deren jeweiligen oberen Akzeptanzgrenze berechnet. Durch Vergleich mit der zulässigen täglichen Exposition gemäß ICH Q3D erfolgte eine Einschätzung des Risikos für jede einzelne elementare Verunreinigung. Verbindung Akzeptanzgrenze Berechnete maximale parenterale Aufnahme [μg/Tag]1) Element Klasse1) Berechnete maximale parenterale Aufnahme Element [μg/Tag]1) maximale zulässige parenterale Aufnahme2) [μg/Tag] Risiko? As < 20 ppm 76,0 As 1 76,0 15 Ja Cd < 2 ppm 7,6 Cd 1 7,6 6 Ja Hg < 2 ppm 7,6 Hg 1 7,6 4 Ja PbO2 < 4 ppm 15,2 Pb 1 13,2 5 Ja CoO < 5 ppm 19,0 Co 2A 14,9 5 Ja Zum Vergleich: Se < 2 ppm 7,6 Se 2A 7,6 85 Nein 1) bezogen auf 3,806 g Gd2O3;
2) gemäß ICH Q3D (Version 12/2014) The maximum possible parenteral uptake of elemental impurities was calculated, in each case based on the maximum daily dose of Gd 2 O 3 , taking into account the respective related compound and its respective upper acceptance limit. By comparison with the permissible daily exposure according to ICH Q3D, an assessment of the risk for each individual elemental contamination was made. connection acceptance limit Calculated maximum parenteral intake [μg / day] 1) element Class 1) Calculated maximum parenteral uptake element [μg / day] 1) maximum permissible parenteral intake 2) [μg / day] Risk? ace <20 ppm 76.0 ace 1 76.0 15 Yes CD <2 ppm 7.6 CD 1 7.6 6 Yes hg <2 ppm 7.6 hg 1 7.6 4 Yes PbO 2 <4 ppm 15.2 pb 1 13.2 5 Yes CoO <5 ppm 19.0 Co 2A 14.9 5 Yes For comparison: se <2 ppm 7.6 se 2A 7.6 85 No 1) based on 3.806 g of Gd 2 O 3 ;
2) according to ICH Q3D (version 12/2014)

Beispiel 2 – Herstellungsprozess für Gadotersäure-Meglumin gemäß der vorliegenden Erfindung:Example 2 - Production Process for Gadoteric Meglumine According to the Present Invention:

  • Wasser zur Injektion wird in einem Herstellungsbehälter auf 80°C erhitzt und eine vorbestimmte Menge DOTA zugegeben,Water for injection is heated in a production container to 80 ° C and a predetermined amount of DOTA added,
  • ii. Eine vorbestimmte Menge Gadoliniumoxid (Gd2O3) wird zur in i. erhaltenen Lösung hinzugegeben und gerührt, bis es vollständig in Lösung geht,ii. A predetermined amount of gadolinium oxide (Gd 2 O 3 ) is added to in i. added solution and stirred until it is completely dissolved,
  • iii. Die in ii. erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mittels Meglumin auf einen pH-Wert zwischen pH 7,7 und pH 9,0 eingestellt,iii. The in ii. The solution obtained is cooled to room temperature and adjusted by means of meglumine to a pH between pH 7.7 and pH 9.0.
  • iv. Der pH-Wert der in iii. erhaltenen Lösung wird durch Zugabe von DOTA auf einen Wert von pH 6,5 bis pH 7,5 eingestellt,iv. The pH of the in iii. solution is adjusted to a value of pH 6.5 to pH 7.5 by addition of DOTA,

Claims (10)

Flüssige zur parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierung enthaltend einen Komplex eines Chelat-Komplexbildners mit Gadolinium, gekennzeichnet dadurch, dass der Gehalt an Zink kleiner als 50 ppm, der Gehalt an Arsen kleiner als 3 ppm, der Gehalt an Blei, Kobalt sowie Cadmium jeweils kleiner als 1,5 ppm und der Gehalt an Quecksilber kleiner als 1,0 ppm ist.Liquid pharmaceutical formulation suitable for parenteral administration comprising a complex of a chelate complexing agent with gadolinium, characterized in that the content of zinc is less than 50 ppm, the content of arsenic less than 3 ppm, the content of lead, cobalt and cadmium less than 1.5 ppm and the content of mercury is less than 1.0 ppm. Flüssige zur parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass der Gehalt an Zink kleiner als 10 ppm, bevorzugt kleiner als 5 ppm, ist.Liquid pharmaceutical formulation suitable for parenteral administration according to claim 1, characterized in that the content of zinc is less than 10 ppm, preferably less than 5 ppm. Flüssige zur parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, dass der Gehalt an Arsen, Blei, Cadmium sowie Kobalt jeweils kleiner als 1,0 ppm, bevorzugt kleiner als 0,5 ppm, ist.Liquid pharmaceutical formulation suitable for parenteral administration according to claim 1 or 2, characterized in that the content of arsenic, lead, cadmium and cobalt is in each case less than 1.0 ppm, preferably less than 0.5 ppm. Flüssige zur parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Formulierung in einem Bereich von pH 6,5 bis pH 7,5, bevorzugt in einem Bereich von pH 6,8 bis pH 7,4 liegt.Liquid pharmaceutical formulation suitable for parenteral administration according to one of claims 1 to 3, characterized in that the pH of the formulation is in a range of pH 6.5 to pH 7.5, preferably in a range of pH 6.8 to pH 7.4 is located. Flüssige zur parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Chelatausgewählt aus der Gruppe bestehend aus DOTA, DTPA und dessen Derivate, D03A und dessen Derivate oder BOPTA.Liquid pharmaceutical formulation suitable for parenteral administration according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the chelate is selected from the group consisting of DOTA, DTPA and its derivatives, D03A and its derivatives or BOPTA. Flüssige zur parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Formulierung eine pharmazeutische Formulierung des Megluminsalzes des Gadolinium-DOTA-Komplexes ist.Liquid pharmaceutical formulation suitable for parenteral administration according to claim 5, characterized in that the pharmaceutical formulation is a pharmaceutical formulation of the meglumine salt of the gadolinium DOTA complex. Flüssige zur parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierung enthaltend einen Komplex aus Gadolinium und DOTA sowie Meglumin, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Zink kleiner als 50 ppm und der Gehalt an Arsen, Blei, Cadmium, Kobalt sowie Quecksilber jeweils kleiner als 1,0 ppm ist.Liquid pharmaceutical formulation suitable for parenteral administration comprising a complex of gadolinium and DOTA and meglumine, characterized in that the content of zinc is less than 50 ppm and the content of arsenic, lead, cadmium, cobalt and mercury is in each case less than 1.0 ppm , Flüssige zur parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierung mit reduziertem Gehalt an toxischen Verunreinigungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, hergestellt nach folgendem Verfahren: i. Vermischen einer vorbestimmten Menge von Gadoliniumoxid mit einer vorbestimmten Menge von Chelat-Komplexbildner in Wasser, ii. Einstellen des pH-Wertes des in Schritt i. erhaltenen Gemisches auf einen ersten pH-Wert im Bereich von pH 7,7 bis pH 9,0 durch Zugabe einer Base, und iii. Absenkung des pH-Wertes des in Schritt ii. erhaltenen Gemisches auf einen zweiten pH-Wert im Bereich von pH 6,5 bis pH 7,5 durch Zugabe einer Säure, dadurch gekennzeichnet, dass der in Schritt i. verwendete Chelat-Komplexbildner mit der in Schritt iii. verwendeten Säure identisch ist:Liquid pharmaceutical formulation with reduced toxic contaminant content suitable for parenteral administration according to any one of claims 1 to 7, prepared by the following method: i. Mixing a predetermined amount of gadolinia with a predetermined amount of chelating agent in water, ii. Adjusting the pH of the step i. obtained mixture to a first pH in the range of pH 7.7 to pH 9.0 by adding a base, and iii. Lowering the pH of the step ii. obtained mixture to a second pH in the range of pH 6.5 to pH 7.5 by adding an acid, characterized in that the in step i. used chelate complexing agents with that in step iii. the acid used is identical: Flüssige zur parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierung mit reduziertem Gehalt an toxischen Verunreinigungen gemäß einem der Ansprüche 6 oder 7, hergestellt nach folgendem Verfahren: i. das Vermischen einer vorbestimmten Menge von Gadoliniumoxid mit einer vorbestimmten Menge DOTA in Wasser, ii. das Einstellen des pH-Wertes des in Schritt i. erhaltenen Gemisches Gemisches auf einen ersten pH-Wert im Bereich von pH 7,9 bis pH 8,3 durch Zugabe von Meglumin, und iii. Absenkung des pH-Wertes des in Schritt ii. erhaltenen Gemisches auf einen zweiten pH-Wert im Bereich von pH 6,8 bis pH 7,4 durch Zugabe von DOTA.Liquid pharmaceutical composition with reduced content of toxic impurities, suitable for parenteral administration, according to one of claims 6 or 7, prepared by the following process: i. mixing a predetermined amount of gadolinium oxide with a predetermined amount of DOTA in water, ii. adjusting the pH of the step i. mixture obtained to a first pH in the range of pH 7.9 to pH 8.3 by adding meglumine, and iii. Lowering the pH of the step ii. obtained mixture to a second pH in the range of pH 6.8 to pH 7.4 by adding DOTA. Flüssige zur parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierung mit reduziertem Gehalt an toxischen Verunreinigungen gemäß einem der Ansprüche zur Verwendung als Kontrastmittel für die Magnetresonanzbildgebung.Liquid pharmaceutical formulation with reduced toxic contaminant content suitable for parenteral administration according to any one of claims for use as a contrast agent for magnetic resonance imaging.
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