DE19528524A1 - Calcium-containing agent for intestinal phosphate binding and process for its preparation - Google Patents
Calcium-containing agent for intestinal phosphate binding and process for its preparationInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Calcium-haltiges Mittel zur intestinalen Phosphatbindung und Verfahren zu seiner Herstellung.The present invention relates to a calcium-containing agent for intestinal Phosphate binding and process for its preparation.
Besonders geeignet ist das Mittel zur Vermeidung und Behandlung der Hyperphosphatämie bei chronisch niereninsuffizienten Patienten mit und ohne Blutwäsche (= Dialysebehandlung). Infolge der mangelnden Ausscheidekapazität der Niere reichert sich bei niereninsuffizienten Patienten Phosphat im Organismus in unerwünschter Menge an und es kommt zu erhöhten Phosphatspiegeln im Blut (= Hyperphosphatämie). Auch bei Patienten, die mittels Hämo- oder Peritonealdialyse behandelt werden, kommt es in den meisten Fällen zu einer Hyperphosphatämie, da es auch durch die künstliche Blutwäsche nicht gelingt, genügend Phosphat zu entfernen. Diätetische Maßnahmen, nämlich eine verminderte Phosphataufnahme mit der Nahrung, sind ebenfalls meistens erfolglos.The agent is particularly suitable for avoiding and treating the Hyperphosphataemia in chronic kidney failure patients with and without blood wash (= Dialysis treatment). Due to the lack of excretion capacity of the kidney in patients with kidney insufficiency, phosphate in the organism in an undesirable amount and there is an increase in phosphate levels in the blood (= hyperphosphataemia). Also at Patients who are treated by hemo- or peritoneal dialysis come into the Most cases lead to hyperphosphataemia, as it is also caused by artificial blood washing it is not possible to remove enough phosphate. Dietary measures, namely one reduced phosphate intake with food is usually also unsuccessful.
Die Hyperphosphatämie stellt einen wesentlichen Faktor in der Entwicklung des sekundären Hyperparathyroidismus und damit der renalen Osteopathie bei niereninsuffizienten Patienten mit oder ohne Blutwäsche dar.Hyperphosphataemia is an essential factor in the development of the secondary hyperparathyroidism and thus renal osteopathy patients with or without blood wash.
Wegen der mangelnden Ausscheidungskapazität von Phosphat durch eine insuffiziente Niere, bzw. die Dialyse-Behandlung muß daher die intestinale Resorption des mit der Nahrung zugeführten Phosphats verringert werden. Dies geschieht durch Mittel, welche die intestinale Resorption von Phosphat vermindern und damit den Blut-Phosphat-Spiegel senken.Because of the insufficient excretion capacity of phosphate due to an insufficient Kidney, or the dialysis treatment must therefore the intestinal absorption of the Phosphate added to food can be reduced. This is done by means which the decrease intestinal absorption of phosphate and thus the blood phosphate level reduce.
Zur intestinalen Phosphatbindung werden beispielsweise Aluminiumhydroxide und andere Aluminiumsalze benutzt, welche im Magen-Darm-Trakt mit dem dort vorhandenen Phosphat unlösliches Aluminiumphosphat bilden, das dann über den Stuhl ausgeschieden wird. Diese Aluminium-haltigen Phosphatbinder sind zwar gut wirksam in der Bindung von Phosphat, setzen jedoch auch Aluminium-Ionen frei, die in einem gewissen Umfang resorbiert werden. Nach einigen Jahren kann dieses in den Organismus aufgenommene Aluminium beträchtliche unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen aufgrund einer Überlastung des gesamten Organismus durch Aluminium, z. B. Enzephalopathien oder Osteomalacien mit einer Tendenz zu spontanen Frakturen.For example, aluminum hydroxides and others are used for intestinal phosphate binding Aluminum salts are used, which in the gastrointestinal tract with the existing one Form phosphate-insoluble aluminum phosphate, which is then excreted in the stool becomes. These aluminum-containing phosphate binders are effective in binding of phosphate, however, also release aluminum ions to a certain extent be absorbed. After a few years, this can be absorbed into the organism Aluminum can cause considerable undesirable side effects due to Overloading the entire organism by aluminum, e.g. B. encephalopathies or Osteomalacia with a tendency to spontaneous fractures.
Aufgrund der gefährlichen Nebenwirkungen Aluminium-haltiger Phosphatbinder werden zunehmend Calciumsalze zur intestinalen Phosphatbindung eingesetzt wie z. B. Calciumcarbonat, Calciumacetat, Calciumcitrat, Calciumlactat, Calciumalginat, Calciumglukonat, wodurch die Nebenwirkungen von Aluminium-haltigen Phosphatbindern vermieden werden.Because of the dangerous side effects of aluminum-containing phosphate binders Calcium salts increasingly used for intestinal phosphate binding such. B. Calcium carbonate, calcium acetate, calcium citrate, calcium lactate, calcium alginate, Calcium gluconate, which reduces the side effects of aluminum-containing Phosphate binders can be avoided.
Die obenerwähnten Calciumsalze binden das im Magen-Darm-Trakt enthaltene Phosphat als unlösliches Calciumphosphat und entziehen es so der Resorption und Aufnahme in den Organismus. Das Auftreten einer Hyperphosphatämie wird verringert bzw. vermieden, falls die Calciumsalze ausreichend hoch dosiert werden.The calcium salts mentioned above bind the phosphate contained in the gastrointestinal tract as insoluble calcium phosphate and thus withdraw it from absorption and absorption in the Organism. The occurrence of hyperphosphataemia is reduced or avoided, if the calcium salts are dosed sufficiently high.
Aber auch Calciumsalze besitzen in ihrer therapeutischen Anwendung Probleme, nämlich ihre notwendige hohe Dosierung, die zu Compliance-Problemen sowie zu Hypercalciämien, d. h. pathologisch erhöhten Blutwerten von Calcium, führen.Calcium salts also have problems in their therapeutic use, namely their necessary high dosage that leads to compliance problems as well Hypercalcemia, d. H. pathologically increased blood levels of calcium.
Die Phosphatbindung der Calciumsalze läuft letztlich nach folgender Gleichung ab:The phosphate binding of the calcium salts ultimately follows the following equation:
3 Ca2+ + 2 PO₄3- → Ca₃(PO₄)₂3 Ca 2+ + 2 PO₄ 3- → Ca₃ (PO₄) ₂
Daraus folgt, daß die Menge an Phosphat, die theoretisch gebunden werden kann, vom Calciumgehalt des verwendeten Calciumsalzes abhängt. Eine Ausnahme macht dabei das unlösliche Calciumcarbonat, das erst im Magen von der Salzsäure des Magens gelöst werden muß, um dann als gelöste Ca2+-Ionen Phosphat zu binden.It follows that the amount of phosphate that can theoretically be bound depends on the calcium content of the calcium salt used. An exception to this is the insoluble calcium carbonate, which must first be dissolved in the stomach from the hydrochloric acid in the stomach in order to then bind phosphate as dissolved Ca 2+ ions.
Daraus lassen sich für Calciumsalze folgende theoretische Phosphatbindungen pro Gramm Calciumsalz errechnen.The following theoretical phosphate bonds per gram can be used for calcium salts Calculate calcium salt.
Aus der Tabelle geht hervor, daß Calciumacetat der günstigste Calcium-haltige Phosphatbinder sein sollte, da bei Verwendung von Calciumlactat fast die doppelte und bei Calciumglukonat und Calciumalginat fast die dreifache Menge (in Gramm) eingenommen werden muß, um die gleiche Phosphatbindung wie mit Calciumacetat zu erreichen. Eine niedrige Dosierung ist immer erwünscht, da dadurch die Compliance der Patienten für die Einnahme erhöht wird.The table shows that calcium acetate is the cheapest calcium-containing phosphate binder should be, since when using calcium lactate almost twice and Calcium gluconate and calcium alginate taken almost three times the amount (in grams) must be achieved in order to achieve the same phosphate binding as with calcium acetate. A Low dosage is always desirable as this will ensure patient compliance for the patient Ingestion is increased.
Daher hat sich auch unter den Calcium-haltigen Phosphatbindern Calciumacetat weitgehend durchgesetzt.Therefore calcium acetate has also been found among the calcium-containing phosphate binders largely enforced.
Die Calciumsalze, darunter auch Calciumacetat, haben jedoch auch Nebenwirkungen. Insbesondere kommt es zu wegen gesteigerter Calciumzufuhr zu einer erhöhten Calciumresorption. Diese Calciumresorption wird noch verstärkt, falls, wie bei diesen Patienten oft unerläßlich, noch Viatmin D bzw. Vitamin D-Derivate wie Calcitriol oder 1-alpha Vitamin D₃ eingenommen werden müssen. Es können unerwünscht hohe Blutspiegel an Calcium auftreten, die sich zu lebensbedrohlichen Hypercalciämien entwickeln können.The calcium salts, including calcium acetate, also have side effects. In particular, increased calcium absorption results in increased calcium intake. This calcium absorption is increased if, as is often the case in these patients essential, still Viatmin D or vitamin D derivatives such as calcitriol or 1-alpha Vitamin D₃ must be taken. There may be undesirably high blood levels Calcium occur, which can develop into life-threatening hypercalcemia.
Die unerwünschte Calciumresorption ist letztlich darin begründet, daß sich die Calciumsalze im Magen-Darm-Trakt in Form von Calcium-Ionen lösen und sich dann zwar wie gewünscht mit den dort vorhandenen Phosphat-Ionen zu unlöslichem Calciumphosphat verbinden, überschüssige Calcium-Ionen jedoch resorbiert werden. Dies ist mit den bisher bekannten wirksamen Phosphatbindern, insbesondere mit Calciumacetat, nicht zu vermeiden, weil in keinem Fall vorher festgestellt werden kann, ob im Magen- Darm-Trakt sich ein Überschuß oder ein Unterschuß von Phosphat vorhanden ist.The undesirable calcium absorption is ultimately due to the fact that the Calcium salts in the gastrointestinal tract dissolve in the form of calcium ions and then dissolve as desired with the phosphate ions present there to become insoluble Connect calcium phosphate, but excess calcium ions are absorbed. This is with the previously known effective phosphate binders, especially with calcium acetate, cannot be avoided, because in no case can it be determined beforehand whether in the gastric Intestinal tract an excess or a deficit of phosphate is present.
Ist im Verhältnis zu Calcium zuviel Phosphat vorhanden, wird unerwünscht Phosphat resorbiert. Ist jedoch ein Überschuß des Calcium-haltigen Phosphatbinders vorhanden, wird dann zwar kein Phosphat, dafür aber Calcium aus dem Calcium-haltigen Phosphatbinder resorbiert.If there is too much phosphate in relation to calcium, phosphate becomes undesirable absorbed. However, if there is an excess of the calcium-containing phosphate binder, then no phosphate, but calcium from the calcium-containing phosphate binder absorbed.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher ein wirksamer Calcium-haltiger Phosphatbilder, der seine Phosphatbindungs-Eigenschaften nur so lange entwickelt, wie Phosphat vorhanden ist, jedoch kein oder nur sehr wenig Calcium freisetzt, falls kein Phosphat mehr vorhanden ist. Damit soll eine wirksame Phosphatbindung ohne eine wesentliche Freisetzung von Calciumionen erreicht werden und dadurch das Auftreten von Hypercalciämien weitgehend vermieden wird.The aim of the present invention is therefore an effective calcium-containing Phosphate images that only develop their phosphate binding properties as long as Phosphate is present, but releases little or no calcium if none Phosphate is more present. This is said to be an effective phosphate bond without one substantial release of calcium ions can be achieved and thereby the occurrence of Hypercalcemia is largely avoided.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung wird dadurch erreicht, daß ein wasserlösliches Calciumsalz aus der Gruppe der -Acetate, -Citrate, -Lactate und/oder -Glukonate, bevorzugt Calciumacetat, mit einem pharmazeutischen Hilfsstoff, der sich vorwiegend nur in Gegenwart von Phosphat löst, umhüllt wird. Dies hat zur Folge, daß das wasserlösliche Calciumsalz, bevorzugt Calciumacetat, im Magen-Darm-Trakt unlöslich bleibt und dadurch keine resorbierbaren Calciumionen freisetzen kann, falls kein Phosphat vorhanden ist. Die das Calciumsalz umgebende Hülle ist stabil gegen Säuren, z. B. die Magensäure, und im neutralen bis leicht alkalischen Milieu des Darms (pH ca. 7-8), löst sich jedoch in Gegenwart von Phosphat und erlaubt dann erst die gewünschte Reaktion von Calcium mit Phosphat zu unlöslichem Calciumphosphat.The object of the present invention is achieved in that a water-soluble Calcium salt from the group of acetates, citrates, lactates and / or gluconates, preferably calcium acetate, with a pharmaceutical excipient that predominantly only dissolves in the presence of phosphate. As a result, the water-soluble Calcium salt, preferably calcium acetate, remains insoluble in the gastrointestinal tract and thereby cannot release resorbable calcium ions if no phosphate is present. The the shell surrounding the calcium salt is stable to acids, e.g. B. the stomach acid, and in neutral to slightly alkaline environment of the intestine (pH approx. 7-8), but dissolves in Presence of phosphate and only then allows the desired reaction of calcium with Phosphate to insoluble calcium phosphate.
Das Ziel wird erreicht, indem das unlösliche Calciumsalz, bevorzugt Calciumacetat, mit einer Hülle aus Calciumalginat umgeben wird. Dieses Calciumalginat ist im Vergleich zum als Phosphatbinder verwendeten Calciumsalz nur in sehr geringer Menge vorhanden.The goal is achieved by using the insoluble calcium salt, preferably calcium acetate is surrounded by a shell made of calcium alginate. This calcium alginate is compared only a very small amount of calcium salt used as phosphate binder.
Das so eingesetzte Calciumalginat wird in der vorliegenden Erfindung also als pharmazeutischer Hilfsstoff eingesetzt und nicht als therapeutisch effektiver Phosphatbinder, wie beispielsweise in US-Patent 4 689 322 beschrieben.The calcium alginate used in this way is thus in the present invention as pharmaceutical excipient used and not as therapeutically effective Phosphate binders, such as described in U.S. Patent 4,689,322.
Um das erfindungsgemäße Ziel zu erreichen, wird daher das als Phosphatbinder einzusetzende Calciumsalz, bevorzugt Calciumacetat, mit einer Hülle von Calciumalginat umgeben (Abb. 1).In order to achieve the aim of the invention, the calcium salt to be used as the phosphate binder, preferably calcium acetate, is therefore surrounded by a shell of calcium alginate ( Fig. 1).
Die Hülle aus Calciumalginat ist unlöslich in Säure und Wasser, jedoch löslich in Phosphatlösung.The calcium alginate shell is insoluble in acid and water, but soluble in Phosphate solution.
Wird daher im Verhältnis zu der im Magen-Darm-Trakt vorliegenden Menge an Phosphat ein Überschuß des erfindungsgemäßen Phosphatbinders verabreicht, so bleibt der überschüssige Phosphatbinder ungelöst und wird mit dem Stuhl ausgeschieden. Es treten dadurch keine gelösten Calciumionen auf und die unerwünschte Calciumresorption wird verhindert. Der calciumhaltige Phosphatbinder reagiert nur so lange, wie Phosphat im Magen-Darm-Trakt vorhanden ist, um die Hülle zu lösen. Dann wird Calcium aus dem Phosphatbinder freigesetzt und es kommt zur erwünschten Phosphatbindung in Form von unlöslichem Calciumphosphat, ohne daß wesentliche Mengen an resorbierbaren Calciumionen freigesetzt werden.Is therefore in proportion to the amount of phosphate present in the gastrointestinal tract administered an excess of the phosphate binder according to the invention, the remains Excess phosphate binder undissolved and is excreted in the stool. Kick it thereby no dissolved calcium ions and the undesirable calcium absorption prevented. The calcium-containing phosphate binder only reacts as long as phosphate in the Gastrointestinal tract is present to loosen the sheath. Then calcium from the Released phosphate binder and there is the desired phosphate binding in the form of insoluble calcium phosphate without substantial amounts of absorbable Calcium ions are released.
Die Phosphatbindung wird daher durch das im Magen-Darm-Trakt vorhandene Phosphat gesteuert in Form eines rückgekoppelten Prozesses. Solange Phosphat im Magen-Darm- Trakt vorhanden ist, ist der calciumhaltige Phosphatbinder wirksam. Ist kein Phosphat mehr vorhanden, bleibt das Calciumsalz ungelöst und damit wird eine Calcium-Resorption verhindert (Abb. 2).Phosphate binding is therefore controlled by the phosphate present in the gastrointestinal tract in the form of a feedback process. As long as phosphate is present in the gastrointestinal tract, the calcium-containing phosphate binder is effective. If there is no more phosphate, the calcium salt remains undissolved and thus calcium absorption is prevented ( Fig. 2).
Das erfindungsgemäße Mittel kann beispielsweise als eine mit Calciumalginat überzogene Tablette, Mikrotablette, Mikrokapsel, überzogenes Granulat etc. vorliegen. Entscheidend ist, daß dabei erfindungsgemäß das als Phosphatbinder eingesetzte Calciumsalz mit einer Hülle aus Calciumalginat überzogen ist.The agent according to the invention can, for example, be coated with calcium alginate Tablet, micro-tablet, microcapsule, coated granules, etc. are present. Crucial is that according to the invention the calcium salt used as a phosphate binder with a Cover is made of calcium alginate.
Die Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels erfolgt in an sich bekannter Weise nach den pharmazeutischen Techniken, nach denen Granulate, Tabletten, Mikrotabletten, Mikrokapseln etc. hergestellt werden (siehe dazu beispielsweise: K. H. Bauer et al. Pharmazeutische Technologie, G. Thieme Verlag, 4. Auflage).The preparation according to the invention is carried out in a manner known per se the pharmaceutical techniques according to which granules, tablets, microtablets, Microcapsules etc. are produced (see, for example: K. H. Bauer et al. Pharmaceutical Technology, G. Thieme Verlag, 4th edition).
Neben Calciumalginat können in der Hülle aus technologischen Gründen auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe, z. B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrolidin etc. enthalten sein. Calciumalginat ist unlöslich in Wasser und in Säuren, jedoch löslich in Bicarbonatlösung. Daher wird die Umhüllung aus Calciumalginat am besten in situ hergestellt, indem das verwendete Calciumsalz, z. B. Calciumacetat, nach bekannten Verfahren mit einer Hülle aus Natriumalginat und/oder Kaliumalginat, die beide wasserlösliche Verbindungen sind, versehen und dann diese Hülle mit einem Calciumsalz, z. B. Calciumchlorid, behandelt wird, wodurch dann in situ die gewünschte Hülle aus Calciumalginat durch Austausch von Natrium- bzw. Kaliumionen mit Calciumionen entsteht.In addition to calcium alginate, others can also be present in the casing for technological reasons pharmaceutical excipients, e.g. B. methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrolidine etc. be included. Calcium alginate is insoluble in water and in acids, however soluble in bicarbonate solution. Therefore, the calcium alginate coating is best used in prepared in situ by the calcium salt used, e.g. B. calcium acetate, according to known Process with a shell of sodium alginate and / or potassium alginate, both are water-soluble compounds, and then this shell with a calcium salt, e.g. B. calcium chloride, is treated, which then in situ from the desired shell Calcium alginate by exchanging sodium or potassium ions with calcium ions arises.
Auch Alginsäure kann verwendet werden, wobei dann durch Behandlung in an sich bekannter Weise mit Calciumhydoxid die erfindungsgemäße Umhüllung aus Calciumalginat entsteht.Alginic acid can also be used, but then by treatment in itself known manner with calcium hydride from the coating of the invention Calcium alginate is formed.
Zusätzlich kann das erfindungsgemäße Mittel noch in bekannter Weise mit einem Film überzogen werden, um gegebenenfalls die Weiterverarbeitung, bzw. die Einnahme durch den Patienten, zu erleichtern. In addition, the agent according to the invention can still be used in a known manner with a film are coated, if necessary for further processing, or ingestion by to facilitate the patient.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung näher, ohne den Anwendungsbereich zu beschränken.The following examples describe the invention in more detail, without the scope to restrict.
Es werden Mikrotabletten aus Calciumacetat in bekannter Weise hergestellt. Die Tabletten haben ein Gewicht von jeweils 20 mg. Sie werden mit einer viskosen 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumalginat besprüht und das Wasser teilweise abgedampft. Anschließend werden die Tabletten mit einer konzentrierten Calciumchlorid-Lösung besprüht, wodurch sich die gewünschte Umhüllung aus Calciumalginat bildet. Dieser Vorgang kann gegebenenfalls mehrmals wiederholt werden, um die Dicke der gewünschten Umhüllung einzustellen.Microtablets are made from calcium acetate in a known manner. The Tablets weigh 20 mg each. You will get a viscous 10% sprayed aqueous solution of sodium alginate and partially evaporated the water. Then the tablets with a concentrated calcium chloride solution sprayed, whereby the desired coating of calcium alginate is formed. This If necessary, the process can be repeated several times to determine the thickness of the desired wrapping.
Die so erhaltenen, mit Calciumalginat überzogenen Mikrotabletten bleiben in Wasser, bzw. 0,1n Salzsäure mindestens 2 Stunden stabil, während sie in 0,5% Natriumphosphat- Lösung innerhalb von 45 Minuten unter Bildung von Calciumphosphat zerfallen.The microtablets thus obtained, coated with calcium alginate, remain in water or 0.1N hydrochloric acid is stable for at least 2 hours while in 0.5% sodium phosphate Decompose solution within 45 minutes to form calcium phosphate.
Die nach Beispiel 1 erhaltenen Mikrotabletten wurden als solche, bzw. abgefüllt in Hartgelatine-Kapseln 5 Patienten unter Dialysebehandlung 4 Wochen lang verabreicht. Zum Vergleich wurden 5 Dialysepatienten mit dem üblichen, nicht mit Calciumalginat überzogenen Calciumacetat, behandelt. Die Dosierung betrug jeweils 5 g Calciumacetat pro Tag.The microtablets obtained according to Example 1 were filled in as such or in Hard gelatin capsules administered to 5 patients on dialysis for 4 weeks. For comparison, 5 dialysis patients were treated with the usual, not with calcium alginate coated calcium acetate, treated. The dosage was 5 g calcium acetate per day.
In beiden Patientengruppen ergab sich mit Serum-Phosphat-Werten von 5,9 bis 6,9 mg% eine zufriedenstellende Kontrolle der Phosphatspiegel. Während die Serum-Calcium- Werte der mit dem erfindungsgemäßen Mittel behandelten Patienten nach 4 Wochen jedoch zwischen 2,3 und 2,5 mmol/l Calcium lagen, waren diese bei den mit dem üblichen Calciumacetat behandelten Patienten auf 3,0 bis 3,22 mmol/l angestiegen. Damit lag bei diesen Patienten bereits eine deutliche Hypercalciämie vor.In both patient groups, serum phosphate values of 5.9 to 6.9 mg% resulted satisfactory control of phosphate levels. While the serum calcium Values of the patients treated with the agent according to the invention after 4 weeks however, were between 2.3 and 2.5 mmol / l calcium, these were with the usual Calcium acetate-treated patients rose to 3.0 to 3.22 mmol / l. That was included these patients already have marked hypercalcemia.
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