DE202013012287U1 - Gel-forming system for the removal of kidney stone fragments - Google Patents

Gel-forming system for the removal of kidney stone fragments

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DE202013012287U1
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Abstract

Gelbildende Zusammensetzung, umfassend eine Zusammensetzung (A), enthaltend ein oder mehrere kationisch vernetzbare Polymere, und eine Zusammensetzung (B), enthaltend ein oder mehrere Vernetzungsmittel zum Vernetzen des bzw. der kationisch vernetzbaren Polymere, Gel-forming composition comprising a composition (A) containing one or more cationically curable polymers, and a composition (B) containing one or more crosslinking agent for crosslinking the crosslinkable polymers or cationically,
zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren zum Entfernen von Nierensteinen und/oder Nierensteinfragmenten aus einem Bereich einer Niere, der zu entfernende Nierensteine und/oder Nierensteinfragmente enthält, mit folgenden Schritten: includes for use in a therapeutic method for the removal of kidney stones, and / or kidney stone fragments from a portion of a kidney, to remove kidney stones and / or kidney stone fragments, comprising the steps of:
(i) Bereitstellen der Zusammensetzungen (A) und (B), (I) providing the compositions (A) and (B),
(ii) Einbringen der Zusammensetzungen (A) und (B) in einen Bereich der Niere, der zu entfernende Nierensteine und/oder Nierensteinfragmente enthält, wobei die Zusammensetzungen (A) und (B) nacheinander oder gemeinsam eingebracht werden, (Ii) introduction of the compositions (A) and (B) in a region of the kidney, to remove kidney stones and / or kidney stone fragments, wherein the compositions (A) and (B) are introduced in succession or jointly,
unter Bedingungen, die bei Kontakt der Zusammensetzung (A) mit der Zusammensetzung (B) eine Vernetzung des bzw. der kationisch vernetzbaren Polymere ermöglichen, so dass ein vernetztes Gel entsteht, das die zu entfernenden Nierensteine und/oder Nierensteinfragmente teilweise oder vollständig umschließt, So that occurs under conditions that allow for contact of the composition (A) with composition (B) crosslinking of the or cationically crosslinkable polymers, a crosslinked gel, and / or kidney stone fragments enclosing the to remove kidney stones partially or completely,
(iii) Entfernen des vernetzten Gels samt der davon umschlossenen Nierensteine und/oder Nierensteinfragmente aus der Niere. (Iii) removing the cross-linked gel which together with the enclosed kidney stones and / or kidney stone fragments from the kidney.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft primär ein gelbildendes Systems bzw. eine gelbildende Zusammensetzung zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren zum Entfernen von Nierensteinen und/oder Nierensteinfragmenten aus dem Körper. The present invention relates primarily to a gel forming system or a gelling composition for use in a therapeutic method for the removal of kidney stones and / or kidney stone fragments from the body.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein gelbildendes System bzw. eine gelbildende Zusammensetzung zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren, wobei die gelbildende Zusammensetzung eine Zusammensetzung (A), enthaltend ein oder mehrere kationisch vernetzbare Polymere, und eine Zusammensetzung (B), enthaltend ein oder mehrere Vernetzungsmittel zum Vernetzen des bzw. der kationisch vernetzbaren Polymere, umfasst, so dass bei Kontakt der Zusammensetzung (A) mit der Zusammensetzung (B) in einem Bereich der Niere, der Nierensteine und/oder Nierensteinfragmente enthält, ein vernetztes Gel entsteht, das die zu entfernenden Nierensteine und/oder Nierensteinfragmente teilweise oder vollständig umschließt. In particular, the present invention relates to a gelling system and a gel-forming composition for use in a therapeutic method, wherein the gel-forming composition, a composition (A) containing one or more cationically curable polymers, and a composition (B) containing one or more crosslinking agents for crosslinking said or cationically crosslinkable polymers, such that upon contact of the composition (a) with composition (B) in a region of the kidney, kidney stones, and / or kidney stone fragments containing a crosslinked gel which to remove the kidney stones and / or kidney stone fragments encloses partially or completely.
  • Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein gelbildendes System bzw. eine gelbildende Zusammensetzung, bestehend aus oder umfassend die Zusammensetzungen (A) und (B) wie hierin beschrieben, sowie zudem umfassend magnetisierbare Teilchen, zum teilweisen oder vollständigen Umschließen von Nierensteinen und/oder Nierensteinfragmenten durch Ausbilden eines vernetzten Gels bei Kontakt der Zusammensetzung (A) mit der Zusammensetzung (B), wobei das vernetzte Gel die magnetisierbaren Teilchen enthält. Furthermore, the present invention relates to a gelling system and a gel-forming composition consisting of or comprising the compositions (A) and (B) as described herein, and further comprising magnetizable particles, for partially or completely enclosing kidney stones, and / or kidney stone fragments by forming a crosslinked gel upon contact of the composition (a) with composition (B), wherein the crosslinked gel containing the magnetizable particles.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft demnach auch ein vernetztes Gel zum teilweisen oder vollständigen Umschließen von Nierensteinen und/oder Nierensteinfragmenten, wobei das vernetzte Gel magnetisierbare Teilchen enthält und herstellbar oder hergestellt ist durch Bereitstellung einer Zusammensetzung (A) und (B) wie hierin beschrieben, sowie optional einer Zusammensetzung (C), wobei die Zusammensetzung (A) und/oder die Zusammensetzung (B) und/oder die Zusammensetzung (C) magnetisierbare Teilchen enthält, und in-Kontakt-Bringen der Zusammensetzungen (A) und (B) (sowie gegebenenfalls (C)) unter Bedingungen, die eine Vernetzung des bzw. der kationisch vernetzbaren Polymere ermöglichen, so dass ein vernetztes Gel entsteht. Accordingly, the present invention also relates to a crosslinked gel in partial or complete enclosing of kidney stones, and / or kidney stone fragments, wherein the crosslinked gel magnetizable particles contains and producible or produced (B) as described herein by providing a composition (A) and, and optionally a composition (C), said composition (a) and / or the composition (B) and / or the composition (C) magnetizable particles contains, and in contacting of the compositions (a) and (B) (and optionally (C)) under conditions that allow the crosslinking of the crosslinkable or cationic polymers, so as to form a crosslinked gel.
  • Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung, insbesondere den Beispielen, sowie den beigefügten Schutzansprüchen. Further aspects of the present invention will become apparent from the following specification, particularly the examples, and the appended claims for protection.
  • Nierensteine, medizinisch als Nephrolithen bezeichnet, sind Ablagerungen ausgefallener Salze in den Nierengängen oder ableitenden Harnwegen (Harnsteine), die dort häufig starke Schmerzen (Nierenkolik) verursachen. Kidney stones, medically referred to as Nephrolithen, are deposits of failed salts in the kidneys or urinary tract passages (urinary stones), cause there frequently severe pain (renal colic). In der überwiegenden Zahl der Fälle handelt es sich um Kalziumoxalatsteine. In the majority of cases is calcium oxalate stones. Daneben kommen aber auch Harnsäuresteine (Urate), Magnesiumammoniumphosphatsteine und Calciumphosphatsteine, sowie weitere mit geringerer Häufigkeit auftretende Zusammensetzungen vor. In addition, however uric acid stones (urate), magnesium ammonium phosphate stones and calcium phosphate stones and other occurring less frequently compositions occur.
  • Etwa 30 Millionen Menschen in Europa leiden unter Nierensteinen (ca. 5% der Bevölkerung), und die Häufigkeit von Harnsteinerkrankungen in den industrialisierten Ländern zeigt eine ansteigende Tendenz. About 30 million people in Europe suffer from kidney stones (about 5% of the population), and the incidence of Harnsteinerkrankungen in industrialized countries shows a rising trend. Besonders hoch (etwa 60%) ist das Risiko, nach Heilung wiederholt von Nierensteinen betroffen zu sein. Particularly high (about 60%), the risk to be affected by repeated treatment of kidney stones. Medizinische Komplikationen, die im Zusammenhang mit Nierensteinen auftreten können, sind Nierenfunktionsverlust und Infektionskomplikationen bis hin zur Blutvergiftung. Medical complications that may arise in connection with kidney stones, are renal function loss and infection complications or even blood poisoning. Die entstehenden Belastungen für die Gesundheitssysteme sind gravierend. The burden of health systems are serious.
  • Kleine Nierensteine wandern häufig von selbst über den Harnleiter in die Harnblase. Small kidney stones often wander by themselves through the urethra into the bladder. Erfolgt kein spontaner Abgang, müssen die Steine mit Hilfe anderer Techniken entfernt werden. If no spontaneous departure, the stones must be removed with the help of other techniques.
  • Eine Möglichkeit, die Position oder Verteilung von Substanzen oder Objekten im Körper gezielt zu steuern, ist die Ausnutzung magnetischer Wechselwirkungen. One way to control the position or distribution of substances or objects in the body specifically, is the utilization of magnetic interactions. Dazu müssen die Zielsubstanzen bzw. Zielobjekte entsprechend magnetisiert werden. For this, the target substances or target objects must be magnetized accordingly. Magnetische (Nano-)Partikel haben sich dazu bereits in verschiedenen biomedizinischen Anwendungen als geeignet erwiesen, da sie eine hohe Biokompabilität aufweisen und mit verschiedenen funktionellen Gruppen modifiziert werden können. Magnetic (nano-) particles have been found to be already in various biomedical applications as suitable because they have a high biocompatibility and can be modified with various functional groups. So werden magnetische Partikel beispielsweise verwendet, um Wirkstoffe im Körper an ihren gewünschten Wirkort zu transportieren. Thus, magnetic particles are used for example to transport active ingredients in the body at its desired site of action. Therapeutische und diagnostische Substanzen können somit effizient eingesetzt werden, und Schäden durch eventuelle Nebenwirkungen in gesunden Geweben werden minimiert. Therapeutic and diagnostic substances can therefore be used efficiently, and damages arising from any side effects in healthy tissues are minimized. US 2007/0231393 US 2007/0231393 beschreibt in diesem Zusammenhang ein Verfahren, bei dem magnetische Wirkstoffträger-Partikel mittels eines äußeren magnetischen Feldes im Körper positioniert werden. in this connection describes a method, are positioned at the magnetic drug carrier particles by means of an external magnetic field in the body.
  • US 2009/0136594 US 2009/0136594 beschäftigt sich mit einer Methode, biologische Partikel zu magnetisieren, indem sie mit magnetischen Partikeln in Kontakt gebracht werden, die so modifiziert sind, dass sie spezifisch an die biologischen Partikel binden können. deals with a method to magnetize biological particles by being brought into contact with magnetic particles that are modified such that they can specifically bind to the biological particles. Als eine mögliche Anwendung des beschriebenen Verfahrens können Nierensteine oder deren Fragmente magnetisiert werden, um sie mittels einer Vorrichtung, die solche Partikel magnetisch anzieht, aus dem Körper zu entfernen. As a possible application of the method described kidney stones or fragments thereof can be magnetized in order to remove by means of a device which attracts magnetically such particles from the body. Um Kalzium-basierte Biomineralien (wie z. B. Nierensteine) spezifisch zu binden, werden die Partikel mit bestimmten Kalzium-bindenden Proteinen oder Proteinfragmenten modifiziert. By calcium-based bio-minerals (such. As kidney stones) specifically binding the particles to be modified with certain calcium-binding proteins or protein fragments.
  • Größere Steine können in der Regel nicht durch einen minimal-invasiven Eingriff entfernt werden und müssen daher zunächst in kleinere Bruchstücke zertrümmert bzw. ganz oder zumindest teilweise aufgelöst werden. Larger stones can not be removed by a minimally invasive procedure in general, and must therefore first smashed into smaller fragments or be dissolved completely or at least partially. Eine Methode zur Behandlung von Nierensteinen durch gezieltes Auflösen der Ablagerungen unter Verwendung von quartären Ammoniumsalzen wird beispielsweise in A method for treatment of kidney stones by selective dissolving of the deposits, using quaternary ammonium salts, for example, in US 5,244,913 US 5,244,913 beschrieben. described.
  • Eine weitere Möglichkeit der Behandlung von Nierensteinen ohne vorhergehendes Zertrümmern wird in Another way of treating kidney stones without previous smash is in US 2006/0269512 US 2006/0269512 angegeben. specified. Hierbei wird die natürliche Peristaltik dazu ausgenutzt, einen Polymerpfropfen durch ein Lumen zu pressen, und dabei den Stein aus dem Lumen zu entfernen. Here, the natural peristalsis is used to press a polymer plug through a lumen, and to remove the stone from the lumen. Der Polymerpfropfen kann in situ durch Temperatur- oder pH-Änderung oder durch ionische Wechselwirkungen gebildet werden. The polymer plug can be formed in situ by temperature or pH change or by ionic interactions.
  • Bei der Lithotripsie werden Nierensteine durch extrakorporale Stoßwellen oder endoskopisch eingeführte Laser- oder Druckluftsonden zertrümmert. In lithotripsy kidney stones are crushed by extracorporeal shock waves or endoscopically introduced laser or pneumatic probes. Dabei entstehen unterschiedlich große Bruchstücke, die entweder mit Hilfe von Greifwerkzeugen entfernt oder ausgespült werden können. Here, different-sized fragments, which can be removed either by means of gripping tools or rinsed arise. Ein bei der Lithotripsie auftretendes Problem ist, dass sich die Fragmente während des Zertrümmerns verteilen und dabei umgebendes Gewebe schädigen können oder in schwer zugängliche Regionen gelangen. A problem in lithotripsy problem is that the fragments can distribute during the smashing and thereby damage surrounding tissue or into inaccessible regions.
  • WO 2005/037062 WO 2005/037062 betrifft eine Methode, mit der Nierensteine mit Hilfe eines Polymerpfropfens in einem bestimmten Bereich eingeschlossen (nicht umschlossen) werden, wodurch Gewebeschäden durch die entstehenden Fragmente während der Zertrümmerung weitgehend verhindert werden können. relates to a method included with the kidney stones by means of a polymer plug in a particular area (not enclosed) are, thus tissue damage can be largely prevented by the formation of fragments during the crushing. Gemäß According to WO 2005/037062 WO 2005/037062 wird auf zumindest einer Seite eines Nierensteins eine gelbildende Flüssigkeit in das Lumen injiziert, beispielsweise ein thermosensitives Polymer, welches bei Körpertemperatur einen Gelpfropfen bildet. is injected onto at least one side of a kidney stone a gel-forming fluid into the lumen, for example a thermo-sensitive polymer which forms a gel plug at body temperature. Das Polymer kommt dabei in der Regel nicht in Kontakt mit dem Nierenstein, dient aber dazu, die Effizienz der Lithotripsie zu erhöhen, indem es ein Verschieben des Nierensteins verhindert, und das umgebende Gewebe vor Schädigung durch die Fragmentierung schützt. The polymer is as a rule not in contact with the kidney stone, but is designed to increase the efficiency of lithotripsy by preventing shifting of the kidney stone, and the surrounding tissue protects the fragmentation from damage.
  • Gemäß According to US 2008/0103481 US 2008/0103481 wird ein biokompatibler Polymerpfropfen insbesondere dazu verwendet, um ein Rückwärtsverschieben von Nierensteinen oder Nierensteinfragmenten während der Lithotripsie zu verhindern und dadurch die Schädigung des umgebenden Gewebes zu minimieren. is a biocompatible polymer plugs used in particular to prevent a reverse move of kidney stones or kidney stone fragments during lithotripsy and thereby minimize the damage to surrounding tissue.
  • Ein Ansatz um Objekte, wie beispielsweise Blutgerinnsel, unter Verwendung eines Klebstoffes aus dem Körper zu entfernen, wird in One approach to objects, such as blood clots, to remove using an adhesive from the body, is in US 2008/0065012 US 2008/0065012 angegeben. specified. Der Klebstoff wird dabei auf einer Oberfläche verteilt und mit Hilfe eines Katheters in den Körper eingeführt. The adhesive is spread on a surface and inserted with a catheter into the body. Wenn das Objekt an der Oberfläche angehaftet ist, wird der Katheter wieder herausgezogen und nimmt das Objekt mit. If the object is adhered to the surface, the catheter is pulled out and takes the object.
  • Auf biologischen Makromolekülen basierende Klebstoffe und insbesondere gelbildende Polymer-Systeme finden in der Medizintechnik zunehmend Anwendungen. On biological macromolecules based adhesives, and particularly gel-forming polymer systems are increasingly in medical applications. Dabei ist ihre hohe Biokompatibilität eines der wichtigsten Auswahlkriterien. Here, their high biocompatibility is one of the most important selection criteria.
  • Thermosensitive oder ionisch polymerisierbare Polymere werden beispielsweise verwendet, um den Blutfluss aus verletzen Blutgefäßen zu stoppen. Thermosensitive or ionic polymerizable polymers are used, for example, to stop the blood flow from injuring blood vessels.
  • WO 2008/103891 WO 2008/103891 gibt eine Methode an, bei der der Ausfluss von biologischen Flüssigkeiten aus Gewebe oder Gefäßen durch in situ Bildung eines Polymerpfropfens kontrolliert werden kann. indicates a method, in which the discharge of biological fluids from tissue or vessels can be controlled by in situ formation of a polymer plug.
  • WO 010544 010 544 WO betrifft einen adhäsiven Proteinschaum und dessen Verwendung für chirurgische und therapeutische Anwendungen. relates to an adhesive protein foam and its use for surgical and therapeutic applications. Der Schaum besteht aus einer flüssigen Proteinmatrix und einem biokompatiblen Gas und dient dazu, verletztes Gewebe abzudecken bzw. zu schützen oder implantiertes Gewebe mit biologischem Gewebe zu verbinden. The foam is made from a liquid protein matrix and a biocompatible gas and is used to cover damaged tissue or to protect or to connect implanted tissue with biological tissue.
  • WO 02/18448 WO 02/18448 beschreibt die pharmazeutische Verwendung von percarboxylierten Polysacchariden bei der Herstellung von Biomaterialien für chirurgische und biomedizinische Anwendungen. describes the pharmaceutical use of percarboxylierten polysaccharides in the preparation of biomaterials for surgical and biomedical applications. Solche Materialien sind besonders geeignet für den Einsatz im Körper, da sie als körpereigen erkannt werden und keine Immunabstoßungsreaktionen hervorrufen. Such materials are particularly suitable for use in the body because they are recognized as the body's own and do not cause immune rejection. Sie können daher als Beschichtung für Implantate verwendet werden. They can therefore be used as a coating for implants.
  • Eine Methode zur Verkapselung von Nierengewebe in Kugeln aus biokompatiblen Polymeren wird in A method for the encapsulation of kidney tissue in spheres of biocompatible polymers is in US 2009/0162411 US 2009/0162411 beschrieben. described. Ziel einer solchen Verkapselung ist es, Nierengewebs-Implantate zu erhalten, die einem Patienten, der unter einer Störung der Nierenfunktion leidet, injiziert werden können, um die Funktion der Niere zu unterstützen. The aim of such an encapsulation is to get Nierengewebs implants which can be injected into a patient suffering from a disorder of renal function, to support the function of the kidney.
  • Kalziumalginat als biokompatibles Hydrogel-Polymer zum Schließen von Schädelöffnungen nach einer Operation am offenen Gehirn wird in Calcium alginate as a biocompatible hydrogel polymer for closing the skull opening after an operation at the open brain in WO 2004/080343 WO 2004/080343 offenbart. disclosed.
  • Die Eignung von Polysaccharid-haltigen Polymeren für die Bindung biologisch aktiver Moleküle oder ganzer Zellen im Bereich der Organtransplantation und des künstlichen Gewebeersatzes wird in The suitability of polysaccharide-containing polymers for the binding of biologically active molecules or whole cells in the field of organ transplantation and the artificial tissue replacement is in WO 1998/012228 WO 1998/012228 beschrieben. described.
  • Alginate werden im medizinischen und kosmetischen Bereich auch als Füllstoffe für die Unterstützung von Haut und Muskeln verwendet. Alginates are used in the medical and cosmetic fields as fillers to support skin and muscles. In In US 2011/0097367 US 2011/0097367 werden Anwendungen beschrieben, bei denen monolithische Alginat-Implantate durch Injektion einer reinen hochmolekularen Alginat-Lösung ins Gewebe und spontane Vernetzung in situ gebildet werden. describes applications in which monolithic alginate implants by injecting a pure high molecular weight alginate solution into the tissue and spontaneous crosslinking in situ be formed. Die Vernetzung erfolgt durch Ca 2+– -Ionenbrücken ohne dass zusätzlich Vernetzungsmittel hinzugegeben werden müssen. The crosslinking is carried out by Ca 2 + - -Ionenbrücken without additional crosslinking agent to be added. Die beschriebenen Alginat-Implantate eignen sich für die Behandlung von Falten oder verschiedenen Krankheiten, bei denen die Muskelstruktur geschwächt ist. The alginate implants described are suitable for the treatment of wrinkles or various diseases in which muscle structure is weakened.
  • In In US 6,663,594 B2 US 6,663,594 B2 wird ein Verfahren zur Immobilisation eines Objekts, beispielweise eines Nierensteins, im Körper beschrieben, bei dem eine gelbildende Flüssigkeit in den Körper injiziert wird. is a process for the immobilization of an object, such as a kidney stone, described in the body, in which a gel-forming fluid is injected into the body. In Kontakt mit dem Objekt wird ein Gel gebildet, welches das Objekt zumindest teilweise erfasst und immobilisiert. In contact with the object, a gel is formed, which at least partially detected the object and immobilized. Die Immobilisierung dient dazu, das Objekt anschließend fragmentieren zu können ohne eine Verteilung der Bruchstücke zu riskieren bzw. um das Objekt bzw. die Bruchstücke mit einem endoskopischen Werkzeug aus dem Körper zu entfernen. The immobilization serves to subsequently fragment the object without a distribution of the fragments to risk or to remove the object or fragments with an endoscopic tool from the body. Dabei verhindert das Gel, dass das Objekt bzw. ein Bruchstück verrutscht und von dem Werkzeug nicht erfasst werden kann. In this case, the gel prevents the object or a fragment of slip and can not be detected by the tool. Nach Entfernen des Objekts bzw. der Bruchstücke wird das Gel aufgelöst oder mittel eines endoskopischen Werkzeugs extrahiert. After removal of the object or of the fragments, the gel is dissolved or extracted by means of an endoscopic tool. Nachteil dieser Methode ist, dass beim Zertrümmern der Nierensteine das bereits abgebundene Gel zerstört werden kann und dadurch wieder Fragmente freigesetzt werden können, oder dass einzelne Fragmente aus dem Polymer austreten. The disadvantage of this method is that the already tied off at the gel may smash the kidney stones are destroyed and characterized fragments can be released again, or that exit individual fragments from the polymer. Zudem ist die beschriebene Prozedur sehr aufwendig, da die Steine oder Stein-Fragmente einzeln erfasst und entfernt werden. In addition, the procedure described is very expensive since the stones or stone fragments are detected and removed individually. Im Ergebnis bleiben mit relativ großer Wahrscheinlichkeit einzelne Steinfragmente zurück. As a result, individual stone fragments are left with a relatively high probability.
  • Ein Problem bei der Lithotripsie ist insbesondere das Auftreten mittelgroßer Steinfragmente (insbesondere < 2 mm), auch als „Gries” bezeichnet, da diese Bruchstücke weder effizient gegriffen noch gespült werden können. One problem with lithotripsy is particularly the occurrence of medium-sized stone fragments (in particular <2 mm), also called "Gries" because these fragments can be neither efficient nor resorted flushed. Restfragmente dieser Größe rutschen durch die Maschen der Greifinstrumente (Fasszängchen oder -körbchen) und machen die Extraktion von Gries sehr zeitaufwändig und bei größeren Steinmassen praktisch undurchführbar. Remaining fragments of this size to slip through the mesh of the gripping tools (Fasszängchen or -körbchen) and make the extraction of Gries very time consuming and at larger stone masses impracticable. Bisher wurde noch keine Technologie erfolgreich etabliert, um die mittelgroßen Steinfragmente vollständig zu entfernen. So far, no technology has yet been successfully established in order to completely remove the medium-sized stone fragments. Das Zurückbleiben solcher Nierensteinfragmente führt jedoch unweigerlich zur Bildung neuer Nierensteine, da die Bruchstücke bzw. Fragmente als „Kristallisationskeime” fungieren. However, the lagging behind of such kidney stone fragments inevitably leads to the formation of new kidney stones because the fragments and fragments act as "nuclei".
  • Damit ein vollständiges Entfernen von Fragmenten jeglicher Größe sichergestellt werden kann, muss eine neue Methode entwickelt werden, die dazu geeignet ist, idealerweise alle Bruchstücke zuverlässig zu erfassen. For a complete removal of fragments of all sizes can be assured, a new method must be developed which is suitable ideally to capture all fragments reliable. Hierbei sollten vorzugsweise die (zum Teil oben genannten) Probleme und Schwierigkeiten, die im Stand der Technik bekannte Verfahren mit sich bringen, vermieden werden. Here should preferably problems and difficulties that bring in the prior art methods with them, be avoided (some mentioned above).
  • Primäre Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein System bereitzustellen, das dazu geeignet ist, insbesondere Nierensteinfragmente zuverlässig aus dem Körper extrahieren zu können. was primary object of the present invention is to provide a system which is adapted to be able to extract particular kidney stone fragments from the body reliably.
  • Insbesondere war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein gelbildendes System bzw. eine gelbildende Zusammensetzung bereitzustellen, das/die dazu geeignet ist, mittelgroße Nierensteinfragmente zuverlässig aus dem Körper extrahieren zu können. In particular, it was an object of the present invention to provide a gel forming system or a gelling composition, / which is adapted to extract medium-sized kidney stone fragments from the body reliably.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, eine Methode anzugeben, um die Nierensteinfragmente mit minimal-invasiven Verfahren aus dem Körper zu entfernen, dh insbesondere die Bereitstellung einer gelbildenden Zusammensetzung geeignet zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren. A further object of the present invention to provide a method to remove kidney stone fragments with minimally invasive procedures of the body, that in particular the provision of a gel-forming composition suitable for use in a therapeutic method.
  • Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung sowie insbesondere den beigefügten Schutzansprüchen. Other objects of the present invention will become apparent from the following description, and in particular the appended claims for protection.
  • Die primäre Aufgabe wird gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung gelöst durch ein gelbildendes System bzw. eine gelbildende Zusammensetzung, bestehend aus oder umfassend eine Zusammensetzung (A), enthaltend ein oder mehrere kationisch vernetzbare Polymere, und eine Zusammensetzung (B), enthaltend ein oder mehrere Vernetzungsmittel zum Vernetzen des bzw. der kationisch vernetzbaren Polymere, zur Anwendung in einem Verfahren zum Entfernen von Nierensteinen und/oder Nierensteinfragmenten aus einem Bereich einer Niere, der zu entfernende Nierensteine und/oder Nierensteinfragmente enthält, mit folgenden Schritten: The primary object according to one aspect of the present invention by a gel forming system or a gelling composition consisting of or comprising a composition (A) containing one or more cationically curable polymers, and a composition (B) containing one or more containing crosslinking agent for crosslinking said or cationically crosslinkable polymers for use in a method for the removal of kidney stones and / or kidney stone fragments from a portion of a kidney, to remove kidney stones and / or kidney stone fragments, comprising the steps of:
    • (i) Bereitstellen der Zusammensetzungen (A) und (B), (I) providing the compositions (A) and (B),
    • (ii) Einbringen der Zusammensetzungen (A) und (B) in einen Bereich der Niere, der zu entfernende Nierensteine und/oder Nierensteinfragmente enthält, unter Bedingungen, die bei Kontakt der Zusammensetzung (A) mit der Zusammensetzung (B) eine Vernetzung des bzw. der kationisch vernetzbaren Polymere ermöglichen, so dass ein vernetztes Gel entsteht, das die zu entfernenden Nierensteine und/oder Nierensteinfragmente teilweise oder vollständig umschließt, (Ii) introducing the compositions (A) and (B) in a region of the kidney, to remove kidney stones and / or kidney stone fragments, under conditions that upon contact of the composition (A) with composition (B) crosslinking of the or the cationically crosslinkable polymers. permit such that a crosslinked gel which and / or kidney stone fragments enclosing the to remove kidney stones partially or completely,
    • (iii) Entfernen des vernetzten Gels samt der davon umschlossenen Nierensteine und/oder Nierensteinfragmente aus der Niere. (Iii) removing the cross-linked gel which together with the enclosed kidney stones and / or kidney stone fragments from the kidney.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind unter einem „Bereich der Niere” insbesondere die Nierengänge, aber auch andere Bereiche, in denen Nierensteine auftreten können, sowie die ableitenden Harnwege, Harnleiter, Blase oder Harnröhre zu verstehen. In the present invention, especially the kidneys courses, but also other areas where kidney stones can occur and the urinary tract, ureter, bladder or urethra are meant by "area of ​​the kidney."
  • Unter „Nierensteinfragmenten” sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung Bruchstücke von Nierensteinen zu verstehen, die insbesondere durch Zertrümmerung von Nierensteinen (Lithotripsie) entstanden sind. By "kidney stone fragments" are to be understood fragments of kidney stones in connection with the present invention, which is mainly attributable to break up kidney stones (lithotripsy).
  • Durch ein erfindungsgemäßes Einbetten der Nierensteinfragmente und anschließende Extraktion des „Klebstoff-Verbunds” können vorteilhafterweise Fragmente jeglicher Größe vollständig entfernt und damit einer erneuten Steinbildung vorgebeugt werden. advantageously fragments can be any size completely removed, and thus prevent a re-scale formation by an inventive embedding the kidney stone fragments and subsequent extraction of the "composite adhesive".
  • Die Polymere bzw. Polymer-Einheiten der Zusammensetzung (A) werden bevorzugt über ionische Wechselwirkungen (siehe Zusammensetzung (B)) vernetzt. The polymers or polymer units of the composition (A) are preferably cross-linked via ionic interactions (see composition (B)). Daher ist eine Vielzahl von Makromolekülen, die als Liganden ein- oder mehrwertiger Kationen auftreten und Chelatkomplexe bilden können, für die erfindungsgemäße Anwendung geeignet. Therefore, a variety of macromolecules as ligands mono- or polyvalent cations occur and can form chelate complexes suitable for use in the invention. Dazu gehören insbesondere Hydrogele, biokompatible zuckerbasierte (z. B. modifizierte Cellulosen) oder proteinogene Klebstoffe oder fibrin- oder kollagenbasierte Systeme (besonders bevorzugte Polymere sind weiter unten beschrieben). These include in particular hydrogels, biocompatible sugar-based (z. B. modified celluloses) or proteinogenic adhesives or fibrin or collagen-based systems (especially preferred polymers are described below).
  • Beispielsweise polyphenolische Proteine sind in der Lage, über Quervernetzungen ihres Proteingerüsts durch eine Katecholoxidase abzubinden. For example, polyphenolic proteins are able to bond on its protein backbone crosslinks by a catechol. In vitro können solche Quervernetzungen z. In vitro, such cross-links can,. B. auch durch Metallionen erzielt werden. B. also be achieved by metal ions. Denkbar ist auch die Verwendung von Hybridsystemen, die auf einer Kombination von synthetischen Polymeren mit phenolischen Aminosäuren beruhen. Also conceivable is the use of hybrid systems based on a combination of synthetic polymers having phenolic amino acids. Die posttranslationqale Aminosäure 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA) ist beispielsweise auf Grund ihrer vielseitigen Reaktionsmöglichkeiten mit verschiedenen funktionellen Gruppen zur Polymermodifikation besonders geeignet, und entsprechende Gelsysteme zeichnen sich durch verbesserte adhäsive und kohäsive Eigenschaften aus. The posttranslationqale amino acid 3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA) for example, is especially suitable because of their versatile possibilities reaction with various functional groups for polymer modification and corresponding Gel Systems are characterized by improved adhesive and cohesive properties.
  • Als Vernetzungsmittel der Zusammensetzung (B) dienen vorzugsweise geeignete Kationen. As the crosslinking agent of the composition (B) are preferably suitable cations. Vorteilhafterweise handelt es sich dabei in der Regel um natürlich in physiologischen Systemen vorkommende Kationen. Advantageously, these are usually naturally occurring in physiological systems cations. Es müssen vorteilhafterweise keine zusätzlichen (aggressiven) Reagenzien zugegeben werden, um die Vernetzung unter physiologischen Bedingungen in Gang zu setzen. No need additional (aggressive) reagents are added advantageously to set the networking under physiological conditions in transition. Zudem entstehen vorteilhafterweise keine unerwünschten Nebenprodukte. In addition, advantageously no undesirable by-products.
  • Erfindungsgemäß bevorzugt sind solche Systeme bzw. Zusammensetzungen, die unter physiologischen Bedingungen abbinden können. According to the invention, such systems and compositions which can harden under physiological conditions. Um stabile Vernetzungen über Kationenbrücken auszubilden, ist es vorteilhaft, wenn die Polymere der Zusammensetzung (A) über funktionelle Gruppen (in ausreichender Anzahl) verfügen, die auch bei (leicht) saurem pH als negativ geladene Einheiten vorliegen. In order to form stable linkages on cation bridges, it is advantageous, if the polymers have the composition (A) functional groups (in sufficient quantity), which are also present in (slightly) acidic pH than negatively charged units. In manchen Systemen können beispielsweise der Vernetzungsgrad oder die Geschwindigkeit der Vernetzung über beeinflussbare Größen wie Konzentrationen oder pH-Werte der einzelnen Zusammensetzungen gesteuert werden. In some systems, for example, the crosslinking degree or the speed of crosslinking by influenceable parameters such as concentrations or pH-values ​​of the different compositions can be controlled.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführung enthält die Zusammensetzung (A) und/oder die Zusammensetzung (B) Chitosan. According to a preferred embodiment, the composition (A) and / or the composition (B) contains chitosan. Besonders bevorzugt enthält die Zusammensetzung (B) Chitosan. More preferably the composition contains (B) chitosan.
  • Die Zusammensetzungen (A) und (B) können nacheinander oder gemeinsam eingebracht werden, wobei es bevorzugt ist, dass die Zusammensetzung (B) vor der Zusammensetzung (A) eingebracht wird, um eine geeignete Verteilung und vollständige Einbettung aller Nierensteinfragmente vor Beginn bzw. bei der Vernetzung zu gewährleisten. The compositions (A) and (B) can be successively or introduced together, whereby it is preferred that the composition (B) before the composition (A) is introduced to a suitable distribution and complete embedding of all kidney stone fragments before the start or at to ensure networking.
  • Das verfestigte Gel hat vorzugsweise eine ausreichende Stabilität und Flexibilität, um anschließend mit möglichst geringem Aufwand, vorzugsweise in einem Stück, aus dem Körper entfernt zu werden. The solidified gel preferably has a sufficient stability and flexibility to then with little effort as possible, preferably in one piece, to be removed from the body.
  • Eine erfindungsgemäße(s) System bzw. Zusammensetzung kann zusätzlich weitere Komponenten enthalten. A (s) according to the invention system or composition may additionally comprise further components. Beispielsweise können den Zusammensetzungen (A) und/oder (B) und/oder einer oder mehreren weiteren Zusammensetzungen eines erfindungsgemäßen Systems Substanzen, die die Gelbildung und/oder die Einbindung der Nierensteinfragmente fördern, zugegeben werden. For example, the compositions (A) and / or (B) and / or one or more further compositions of a system according to the invention substances that promote the gelation and / or the integration of the kidney stone fragments are added. Solche Substanzen können z. Such substances such can. B. Quervernetzer zur Erhöhung der Stabilität des Gels sein. be as crosslinkers to increase the stability of the gel.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung ist bzw. sind das bzw. ein, mehrere oder sämtliche kationisch vernetzbare Polymere der Zusammensetzung (A) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysacchariden, insbesondere Polysacchariden mit deprotonierten oder deprotonierbaren funktionellen Gruppen, vorzugsweise Carboxy-Gruppen, bevorzugt Polysacchariden aus der Gruppe der Polyuronide, besonders bevorzugt Polysacchariden aus der Gruppe der Alginate und Pektine. According to a preferred embodiment of the present invention is or are the or one, several or all of the cationic cross-linkable polymers of the composition (A) selected from the group consisting of polysaccharides, especially polysaccharides having deprotonated or deprotonated functional groups, preferably carboxy groups, preferably polysaccharides from the group of polyuronides, more preferably polysaccharides from the group of alginates and pectins.
  • Polysaccharide wie Alginate und Pektine sind für den Einsatz im Körper besonders geeignet, da sie keine inflammatorischen Reaktionen oder Immunabstoßung hervorrufen und ein geringes Risiko eines Gewebetraumas mit sich bringen. Polysaccharides such as alginates and pectins are particularly suitable because they do not cause inflammatory reactions or immune rejection and bring a small risk of tissue trauma with them for use in the body. Zudem sind sie biologisch abbaubar und verfügen über zahlreiche Carbonsäuregruppen, die Chelatkomplexe mit mehrwertigen Kationen bilden können. Moreover, they are biodegradable and have a number of carboxylic acid groups, which can form chelates with polyvalent cations. Sie sind vorteilhafterweise dazu in der Lage, unter Wasser und bei physiologischen Temperaturen zu vernetzen und können leicht in Lösung gehandhabt werden. You should be networked advantageously able, under water and at physiological temperatures, and can be easily handled in solution. Die Vernetzung erfolgt zügig aber ohne dabei feine Nierenkanälchen oder die Endoskopieinstrumente zu verkleben. The network is implemented quickly but without sticking fine tubules or endoscopy instruments. Die entstehenden Gele weisen eine ausreichende Stabilität und Flexibilität auf, um zusammen mit den Nierensteinfragmenten extrahiert werden zu können. The resulting gels have a sufficient stability and flexibility to be extracted together with the kidney stone fragments to.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist bzw. sind das bzw. ein, mehrere oder sämtliche Vernetzungsmittel der Zusammensetzung (B) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus zwei- und dreiwertigen Kationen, vorzugsweise Eisen- und Kalzium-Ionen. According to another preferred embodiment of the present invention is or are the or one, several or all of the cross-linking agent of the composition (B) selected from the group consisting of di- and trivalent cations, preferably calcium and iron ions.
  • Eisen- und Kalziumionen sind in physiologischen Systemen natürlich vorkommende Kationen, die in Form von biologisch verträglichen Lösungen einfach verabreicht werden können. Iron and calcium ions in physiological systems naturally occurring cations which can be administered in the form of biocompatible solutions simple. Sie haben eine geeignete Koordinationschemie und können stabile Chelatkomplexe zur Vernetzung ausbilden. They have an appropriate coordination chemistry and can form stable chelate complexes for crosslinking.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung weist die Zusammensetzung (B) einen sauren pH-Wert auf, vorzugsweise einen pH im Bereich von 3,5 bis 4,5. According to another preferred embodiment of the present invention, the composition (B) to an acidic pH, preferably a pH in the range of 3.5 to 4.5.
  • Bei einem pH im Bereich von 3,5 bis 4,5 liegen die Kationen der Zusammensetzung (B) frei in Lösung vor und stehen somit zur Komplexierung zur Verfügung. At a pH in the range of 3.5 to 4.5, the cations of the composition (B) is free in solution and are therefore available for complexing available. Vorteilhafterweise sind in diesem pH-Bereich aber die am Polysaccharid befindlichen Säuregruppen zu einem großen Teil deprotoniert, wodurch es zu einer effektiven Vernetzungsreaktion kommt. Advantageously, the acid groups present on the polysaccharide are deprotonated to a large extent, which leads to an effective cross-linking reaction in this pH range however. Wird im Bereich der zu entfernenden Nierensteinfragmente eine gepufferte Lösung (bei einem pH von ca. 4) vorgelegt, kommt es infolge des Einleitens der polysaccharidhaltigen Zusammensetzung (A) zu einer Herabsetzung der Löslichkeit (Koazervation). Is presented in the area of ​​the removed kidney stone fragments a buffered solution (at a pH of about 4), it comes as a result of introducing the polysaccharide composition (A) to a reduction of solubility (coacervation). Der Prozess der Koazervation beansprucht eine gewisse Zeit, während der die Nierensteinfragmente eingebettet werden. The process of coacervation takes some time during which the kidney stone fragments are embedded. Vorteilhafterweise ist damit auch die Geschwindigkeit der Vernetzungsreaktion über den pH der verwendeten Zusammensetzungen steuerbar. Advantageously, therefore the speed of the crosslinking reaction by the pH of the compositions used is also controllable.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführung der vorliegenden Erfindung betrifft ein gelbildendes System bzw. eine gelbildende Zusammensetzung wie oben beschrieben, wobei das gelbildende System zudem magnetisierbare Teilchen enthält, wobei A further preferred embodiment of the present invention relates to a gelling system and a gel-forming composition as described above, wherein the gel-forming system further contains magnetizable particles, wherein
    • – die magnetisierbaren Teilchen Bestandteil der Zusammensetzung (A) und/oder Bestandteil der Zusammensetzung (B) sind und/oder are the magnetizable particles component of the composition (A) and / or ingredient of the composition (B) and / or -
    • – das polymerisierbare System bzw. die gelbildende Zusammensetzung zudem eine Zusammensetzung (C) umfasst, die magnetisierbare Teilchen enthält, wobei dann in Schritt (i) neben den Zusammensetzungen (A) und (B) auch die Zusammensetzung (C) bereitgestellt und in Schritt (ii) zeitversetzt oder gleichzeitig mit der Zusammensetzung (A) oder der Zusammensetzung (B) auch die Zusammensetzung (C) eingebracht wird, - the polymerizable system or the gel-forming composition further contains a composition (C) containing the magnetizable particles, then in step (i) in addition to the compositions (A) and (B) the composition also contains (C) and provided (in step ii) a time delay or simultaneously with the composition (A) or the composition (B) and the composition (C) is introduced,
    so dass das vernetzte Gel zudem magnetisierbare Teilchen enthält. so that the crosslinked gel also contains magnetizable particles.
  • Der Zusatz magnetisierbarer Teilchen eröffnet eine neue und vorteilhafte Methode, den abgebundenen „Klebstoff-Verbund” durch Ausnutzung der magnetischen Eigenschaften aus dem Körper zu entfernen. The addition of magnetizable particles opened to remove from the body a new and advantageous method, the hardened "glue-laminated" by utilizing the magnetic properties.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung sind die magnetisierbaren Teilchen ausgewählt aus Teilchen enthaltend oder bestehend aus ferromagnetische(n) Elemente(n) wie Eisen, Nickel und Kobalt sowie Legierungen wie AlNiCo, SmCo, Nd 2 Fe 14 B, Ni80Fe20, NiFeCo und/oder deren Oxide wie Eisenoxidpartikel, insbesondere Eisenoxidnanopartikel aus Fe 3 O 4 und/oder γ-Fe 2 O 3 . According to a preferred embodiment of the present invention, the magnetizable particles are selected from particles containing or consisting of ferromagnetic (n) elements (s) such as iron, nickel and cobalt as well as alloys such as AlNiCo, SmCo, Nd 2 Fe 14 B, Ni80Fe20, NiFeCo and / or their oxides such as iron oxide particles, in particular iron oxide nanoparticles of Fe 3 O 4 and / or γ-Fe 2 O 3.
  • Eisenoxidpartikel haben sich in medizintechnischen und pharmazeutischen Anwendungen, z. Iron oxide particles have been in medical and pharmaceutical applications such. B. als intravenös verabreichtes Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie oder zur Tumortherapie, als geeignet erwiesen. B. proven intravenous contrast agent for magnetic resonance imaging or for tumor therapy, as appropriate. Zur Erhöhung der Biokompatibilität und kolloidalen Stabilität sind solche Partikel meist umhüllt mit z. To increase the biocompatibility and colloidal stability of such particles are usually coated with such. B. Dextranen, Polyvinylalkoholen, Dimercaptobernsteinsäure ua. As dextrans, polyvinyl alcohols, dimercaptosuccinic among others.
  • Die Eisenoxidpartikel verleihen dem Klebstoff außerdem eine dunkle Färbung, was im Gegensatz zu dem unmodifizierten Gel, das nahezu farblos ist, eine einfachere Handhabung nach visuellen Aspekten ermöglicht. The iron oxide particles provide the adhesive with also a dark color, which is in contrast to the unmodified gel which is almost colorless, allows for a simpler handling for visual aspects.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung umfasst die Anwendung der gelbildenden Zusammensetzung in einem therapeutischen Verfahren zum Entfernen von Nierensteinfragmenten folgenden weiteren Schritt, der zeitlich vor Schritt (ii) erfolgt: According to a preferred embodiment of the present invention, the application of the gel-forming composition in a therapeutic method to remove kidney stone fragments following further step carried out in time before step (ii) comprises:
    Fragmentieren eines oder mehrerer Nierensteine in der Niere, so dass zwei oder mehrere, vorzugsweise eine Vielzahl von Nierensteinfragmenten entsteht bzw. entstehen. Fragment of one or more kidney stones in the kidney, so that two or more, preferably a plurality of kidney stone fragments produced or formed.
  • Der beim Zertrümmern von Nierensteinen entstehende Gries lässt sich durch Anwendung des erfindungsgemäßen gelbildenden Systems besonders effizient entfernen. Produced during breaking up kidney stones Gries can be removed very efficiently by applying the gel-forming system of the invention. Im Gegensatz zu den im Stand der Technik beschriebenen Techniken werden auch mittelgroße Fragmente während der Gelbildung zuverlässig erfasst und können idealerweise vollständig aus dem Körper entfernt werden. In contrast to those described in the prior art techniques and medium-sized fragments during gel formation can be reliably detected and can ideally be completely removed from the body.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein gelbildendes System bzw. eine gelbildende Zusammensetzung, bestehend aus oder umfassend eine Zusammensetzung (A), enthaltend ein oder mehrere kationisch vernetzbare Polymere, und eine Zusammensetzung (B), enthaltend einen oder mehrere Vernetzungsmittel zum Vernetzen des bzw. der kationisch vernetzbaren Polymere, sowie zudem magnetisierbare Teilchen, wobei die magnetisierbaren Teilchen Bestandteil der Zusammensetzung (A) und/oder Bestandteil der Zusammensetzung (B) sind und/oder wobei das polymerisierbare System zudem eine Zusammensetzung (C) umfasst, die magnetisierbare Teilchen enthält, zum teilweisen oder vollständigen Umschließen von Nierensteinen und/oder Nierensteinfragmenten in der Niere durch Ausbilden eines vernetzten Gels bei Kontakt der Zusammensetzung (A) mit der Zusammensetzung (B) (sowie gegebenenfalls zudem der Zusammensetzung (C)), wobei das vernetzte Gel magnetisierbare Teilchen enthält. Another aspect of the present invention relates to a gelling system and a gel-forming composition consisting of or comprising a composition (A) containing one or more cationically curable polymers, and a composition (B) containing one or more crosslinking agents for crosslinking the or . cationically crosslinkable polymers, and also magnetizable particles, the magnetizable particles are part of the composition (a) and / or ingredient of the composition (B) and / or wherein the polymerizable system also a composition (C) containing the magnetizable particles , for partially or completely enclosing kidney stones, and / or kidney stone fragments in the kidney, by forming a crosslinked gel upon contact of the composition (a) with composition (B) (and optionally also the composition (C)), wherein the crosslinked gel magnetizable particles contains.
  • Die magnetisierbaren Teilchen können demnach auf beliebigem Weg in das gelbildende System bzw. in die gelbildende Zusammensetzung gelangen. The magnetizable particles can thus reach any route in the gel forming system or in the gel-forming composition. Sie können sowohl Bestandteil einer oder beider der Zusammensetzungen (A) und/oder (B) sein oder aber auch als Bestandteil einer weiteren Zusammensetzung (C) zugegeben werden. They may be part of one or both of the compositions (A) and / or (B) or may be added as well as a component of another composition (C).
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführung dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung enthält die Zusammensetzung (A) und/oder die Zusammensetzung (B) (zudem) Chitosan. According to a preferred embodiment of this aspect of the present invention, the composition (A) and / or the composition (B) (also) containing chitosan. Besonders bevorzugt enthält die Zusammensetzung (B) Chitosan. More preferably the composition contains (B) chitosan.
  • Gemäß einer (weiteren) bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung ist bzw. sind das bzw. ein, mehrere oder sämtliche kationisch vernetzbare Polymere der Zusammensetzung (A) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysacchariden, insbesondere Polysacchariden mit deprotonierten oder deprotonierbaren funktionellen Gruppen, vorzugsweise Carboxy-Gruppen, bevorzugt Polysacchariden aus der Gruppe der Polyuronide, besonders bevorzugt Polysacchariden aus der Gruppe der Alginate und Pektine. According to a (further) preferred embodiments of the present invention is or are the or one, several or all of the cationic cross-linkable polymers of the composition (A) selected from the group consisting of polysaccharides, especially polysaccharides having deprotonated or deprotonated functional groups, preferably carboxy groups, preferably polysaccharides from the group of polyuronides, more preferably polysaccharides from the group of alginates and pectins.
  • Hierbei gilt das oben zu den Polysacchariden der Zusammensetzung (A) bereits Gesagte entsprechend. Here, the above applies to the polysaccharides of the composition (A) has already been said accordingly.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist bzw. sind das bzw. ein, mehrere oder sämtliche Vernetzungsmittel der Zusammensetzung (B) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus zwei- und dreiwertigen Kationen, vorzugsweise Eisen- und Kalzium-Ionen. According to another preferred embodiment of the present invention is or are the or one, several or all of the cross-linking agent of the composition (B) selected from the group consisting of di- and trivalent cations, preferably calcium and iron ions.
  • Auch bezüglich der Vernetzungsmittel der Zusammensetzung (B) gilt das oben Gesagte entsprechend. Also with respect to the cross-linking agent of the composition (B) said above applies correspondingly.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung weist die Zusammensetzung (B) einen sauren pH-Wert auf, vorzugsweise einen pH im Bereich von 3,5 bis 4,5. According to another preferred embodiment of the present invention, the composition (B) to an acidic pH, preferably a pH in the range of 3.5 to 4.5.
  • Auch hier gilt das oben zum pH-Wert einer hierin beschriebenen Zusammensetzung (B) Gesagte entsprechend. Composition Again, the above applies to the pH of a herein-described (B) applies accordingly.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung sind die magnetisierbaren Teilchen ausgewählt aus Teilchen enthaltend oder bestehend aus ferromagnetische(n) Elemente(n) wie Eisen, Nickel und Kobalt sowie Legierungen wie AlNiCo, SmCo, Nd 2 Fe 14 B, Ni80Fe20, NiFeCo und/oder deren Oxide wie Eisenoxidpartikel, insbesondere Eisenoxidnanopartikel aus Fe 3 O 4 und/oder γ-Fe 2 O 3 . According to another preferred embodiment of the present invention, the magnetizable particles are selected from particles containing or consisting of ferromagnetic (n) elements (s) such as iron, nickel and cobalt as well as alloys such as AlNiCo, SmCo, Nd 2 Fe 14 B, Ni80Fe20, NiFeCo and / or their oxides, such as iron oxide particles, in particular iron oxide nanoparticles of Fe 3 O 4 and / or γ-Fe 2 O 3.
  • Wiederum gilt auch hier das oben zu den magnetisierbaren Teilchen Gesagte entsprechend. Again, here what has been said above applies to the magnetizable particles accordingly.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein vernetztes Gel zum teilweisen oder vollständigen Umschließen von Nierensteinen und/oder Nierensteinfragmenten in der Niere, wobei das vernetzte Gel magnetisierbare Teilchen enthält und herstellbar oder hergestellt ist durch Another aspect of the present invention relates to a crosslinked gel in partial or complete enclosing of kidney stones, and / or kidney stone fragments in the kidney, which contains the crosslinked gel magnetizable particles and is producible or produced by
    • (i) Bereitstellen einer Zusammensetzung (A), enthaltend ein oder mehrere kationisch vernetzbare Polymere, und einer Zusammensetzung (B), enthaltend einen oder mehrere Vernetzungsmittel zum Vernetzen des bzw. der kationisch vernetzbaren Polymere, sowie, optional, einer Zusammensetzung (C), wobei die Zusammensetzung (A) und/oder die Zusammensetzung (B) und/oder, falls vorhanden, die Zusammensetzung (C) magnetisierbare Teilchen enthält, (I) providing a composition (A) containing one or more cationically curable polymers, and a composition (B) containing one or more crosslinking agents for crosslinking the or cationically crosslinkable polymers, and, optionally, a composition (C), wherein the composition (A) and / or the composition (B) and / or, if present, the composition (C) contains magnetizable particles,
    • (ii) in-Kontakt-Bringen der Zusammensetzungen (A) und (B) (sowie gegebenenfalls (C)) unter Bedingungen, die eine Vernetzung des bzw. der kationisch vernetzbaren Polymere ermöglichen, so dass ein vernetztes Gel entsteht. (Ii) contacting the compositions of (A) and (B) (and optionally C) () under conditions that allow the crosslinking of the crosslinkable or cationic polymers, so as to form a crosslinked gel.
  • Die Herstellung eines erfindungsgemäßen vernetzten Gels findet durch in-Kontakt-Bringen der Zusammensetzungen (A) und (B) (sowie gegebenenfalls (C)) statt. The preparation of a crosslinked gel of the invention takes place by contacting in the compositions (A) and (B) (and optionally (C)). Das Abbinden erfolgt bevorzugt in einem Bereich der Niere, in dem Nierensteine und/oder Nierensteinfragmente, insbesondere von mittlerer Größe (vorzugsweise mit einem durchschnittlichen mittleren Durchmesser von 0.1 bis 4 mm, bevorzugt von 0.2 bis 3 mm, besonders bevorzugt von 0.5 bis 2 mm) vorliegen, damit diese vor Ort vollständig oder zumindest teilweise umschlossen werden. The setting is preferably carried out in a region of the kidney, the kidney stones and / or kidney stone fragments, in particular of medium size (preferably having an average mean diameter of 0.1 to 4 mm, preferably from 0.2 to 3 mm, particularly preferably from 0.5 to 2 mm) available, so that they are enclosed on-site completely or at least partially. Das erfindungsgemäße vernetzte Gel bindet vorzugsweise unter physiologischen Bedingungen ab und weist eine ausreichende Stabilität und Flexibilität auf, um vorzugsweise in einem Stück aus dem Körper extrahiert zu werden. The crosslinked gel of the invention preferably binds off under physiological conditions and has sufficient stability and flexibility to be preferably extracted in one piece from the body. Weitere bevorzugte Ausgestaltungen ergeben sich aus den vorangehenden Ausführungen. Further preferred embodiments are evident from the foregoing.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführung des vernetzen Gels enthält die Zusammensetzung (A) und/oder die Zusammensetzung (B) Chitosan. According to a preferred embodiment of the crosslinked gel, the composition (A) and / or the composition (B) contains chitosan. Besonders bevorzugt enthält die Zusammensetzung (B) Chitosan. More preferably the composition contains (B) chitosan.
  • Eine besonders bevorzugte Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung betrifft ein vernetztes Gel wie oben beschrieben, wobei das bzw. ein, mehrere oder sämtliche kationisch vernetzbare Polymere der Zusammensetzung (A) ausgewählt ist bzw. sind aus der Gruppe bestehend aus Polysacchariden, insbesondere Polysacchariden mit deprotonierten oder deprotonierbaren funktionellen Gruppen, vorzugsweise Carboxy-Gruppen, bevorzugt Polysacchariden aus der Gruppe der Polyuronide, besonders bevorzugt Polysacchariden aus der Gruppe der Alginate und Pektine. A particularly preferred embodiment of the present invention relates to a crosslinked gel as described above, wherein the or one, several or all of the cationic cross-linkable polymers of the composition (A) is or are selected from the group consisting of polysaccharides, especially polysaccharides having deprotonated or deprotonatable functional groups, preferably carboxy groups, preferably polysaccharides from the group of polyuronides, more preferably polysaccharides from the group of alginates and pectins.
  • Hierbei gilt wiederum das oben zu den Polysacchariden der Zusammensetzung (A) bereits Gesagte entsprechend. Here again, has already been said above applies to the polysaccharides of the composition (A) accordingly.
  • Eine weitere bevorzugte Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung betrifft ein vernetztes Gel wie oben beschrieben, wobei das bzw. ein, mehrere oder sämtliche Vernetzungsmittel der Zusammensetzung (B) ausgewählt ist bzw. sind aus der Gruppe bestehend aus zwei- und dreiwertigen Kationen, vorzugsweise Eisen- und Kalzium-Ionen. A further preferred embodiment of the present invention relates to a crosslinked gel as described above, wherein the or one, several or all of the cross-linking agent of the composition (B) is or are selected from the group consisting of di- and trivalent cations, preferably iron and calcium ions.
  • Auch in Bezug auf die Vernetzungsmittel der Zusammensetzung (B) gilt hier das oben Gesagte entsprechend. Also with respect to the cross-linking agent of the composition (B) that stated above applies here correspondingly.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird hierin auch ein therapeutisches Verfahren zum Entfernen von Nierensteinen und/oder Nierensteinfragmenten aus einem Bereich einer Niere, der zu entfernende Nierensteine und/oder Nierensteinfragmente enthält, beschrieben, welches durch Anwendung des gelbildenden Systems bzw. der gelbildenden Zusammensetzung bewirkt wird, bestehend aus oder umfassend folgende Schritte: In the context of the present invention also provides a therapeutic method for the removal of kidney stones, and / or kidney stone fragments from a portion of a kidney, to remove kidney stones and / or kidney stone fragments herein includes described, which is caused by application of the gel forming system or of the gel-forming composition consisting of or comprising the steps of:
    • (i) Bereitstellen einer Zusammensetzung (A), enthaltend ein kationisch vernetzbares Polymer, vorzugsweise ein Polysaccharid mit deprotonierten Carboxy-Gruppen, besonders bevorzugt ein Polysaccharid ausgewählt aus der Gruppe der Polyuronide, insbesondere ein Alginat oder ein Pektin, und einer Zusammensetzung (B), enthaltend ein Vernetzungsmittel zum Vernetzen des bzw. der kationisch vernetzbaren Polymere, vorzugsweise zwei- und/oder dreiwertige Kationen, insbesondere Eisen- und/oder Kalzium-Ionen, wobei die Zusammensetzung (A) und/oder die Zusammensetzung (B) vorzugsweise zudem magnetisierbare Teilchen, zum Beispiel Eisenoxidpartikel, enthält, oder wobei zudem eine Zusammensetzung (C) bereitgestellt wird, die magnetisierbare Teilchen, zum Beispiel Eisenoxidnanopartikel, enthält, (I) providing a composition (A) containing a cationic cross-linkable polymer, preferably a polysaccharide having deprotonated carboxy-groups, particularly preferably a polysaccharide selected from the group of polyuronides, in particular an alginate or a pectin, and a composition (B), containing a crosslinking agent for crosslinking the crosslinkable polymers or cationic, preferably divalent and / or trivalent cations, particularly iron and / or calcium ions, wherein the composition (a) and / or the composition (B) preferably also magnetizable particles , for example iron oxide particles containing, or wherein additionally a composition (C) is provided, the magnetizable particles, for example iron oxide nanoparticles includes,
    • (ii) gleichzeitiges oder zeitlich versetztes Einbringen der Zusammensetzungen (A) und (B) sowie gegebenenfalls (C) in den Bereich der Niere, der zu entfernende Nierensteine und/oder Nierensteinfragmente enthält, wobei die Zusammensetzung (B) vorzugsweise vor der Zusammensetzung (A) eingebracht wird, unter Bedingungen, die bei Kontakt der Zusammensetzung (A) mit der Zusammensetzung (B) (sowie gegebenenfalls der Zusammensetzung (C)) eine Vernetzung des bzw. der kationisch vernetzbaren Polymere ermöglichen, so dass ein vernetztes Gel entsteht, das die zu entfernenden Nierensteinfragmente teilweise oder vollständig umschließt und zudem magnetisierbare Teilchen enthält, (Ii) simultaneously or time-delayed introduction of the compositions (A) and (B) and optionally (C) in the region of the kidney, to remove kidney stones and / or kidney stone fragments, said composition (B) is preferably (pre-composition A ) is introduced, under conditions that allow for contact of the composition (a) with composition (B) (and optionally the composition (C)) crosslinking of the or cationically crosslinkable polymers, so that a cross-linked gel containing the to remove kidney stone fragments encloses partially or completely and also contains magnetizable particles,
    • (iii) Entfernen des vernetzten Gels samt der davon umschlossenen Nierensteine und/oder Nierensteinfragmente aus der Niere. (Iii) removing the cross-linked gel which together with the enclosed kidney stones and / or kidney stone fragments from the kidney.
  • Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung anhand ausgewählter Beispiele näher erläutert. Hereinafter, the present invention is explained in detail with reference to selected examples.
  • Kurze Beschreibung der Figuren: BRIEF DESCRIPTION OF FIGURES:
  • 1 1 : Modifkationsstrategie zu CMC (Carboxymethylcellulose) mit DOPA und einer der unter R zusammengefassten Aminosäuren (unterer Kasten); : Modifkationsstrategie to CMC (carboxymethyl cellulose) with DOPA and one of the grouped under R amino acids (lower case); die eingesetzten Aminosäuren sind zum Teil geschützt; the amino acids used are protected in part; von links nach rechts: 3,4-Dihydroxyphenylalanin, N-Boc-Lysin, t-Butyl-Cystein, Histidin. from left to right: 3,4-dihydroxyphenylalanine, N-Boc-lysine, t-butyl cysteine, histidine.
  • 2 2 : Fotodokumentation einer Mischung aus katecholmodifizierter Carboxymethylcellulose (schwarzbraunes Hydrogel, oben) und des enzymfreien Referenzhydrogels (elfenbeinfarben, unten, hier grau dargestellt) auf Parafilm unter dem Einfluss der Schwerkraft im zeitlichen Verlauf. : Photo documentation of a mixture of katecholmodifizierter carboxymethylcellulose (black-brown hydrogel, supra) and enzyme-free Referenzhydrogels (ivory, bottom, shown here gray) on parafilm under the influence of gravity over time.
  • Beispiel 1: Herstellung von Zusammensetzungen (A), (B) und (C) Example 1: Preparation of compositions (A), (B) and (C)
  • Zur Herstellung einer beispielhaften Zusammensetzung (A) werden 2 g Alginat in 200 mL Wasser gelöst. For the manufacture of an exemplary composition (A) 2 g of alginate are dissolved in 200 mL of water.
  • Zur Herstellung einer beispielhaften Zusammensetzung (B) werden zunächst eine wässrige FeCl 3 -Lösung (1 M), sowie eine wasserbasierte Chitosanlösung (0.32 Gew.%, pH 6) und eine Oxalsäurelösung in Wasser (1 M) hergestellt. For the manufacture of an exemplary composition (B) are first an aqueous FeCl 3 solution (1 M), and a water-based solution of chitosan (12:32 wt.%, PH 6) and a solution of oxalic acid in water (1 M) was prepared. 3 mL der Chitosanlösung werden mit ca. 5 Tropfen der Oxalsäurelösung versetzt und zu diesem Gemisch werden 0.5 mL der Eisenchloridlösung gegeben. 3 mL of the chitosan solution are mixed with about 5 drops of oxalic acid solution, and to this mixture, 0.5 mL of ferric chloride solution are added.
  • Zur Herstellung einer beispielhaften Zusammensetzung (C) wird eine 4 bis 40 mM Eisen (0.35 bis 3.5 g pro Liter) enthaltende Partikel-Suspension in Wasser oder physiologischem Puffer zubereitet ( For the manufacture of an exemplary composition (C) is a 4 to 40 mM iron (0.35 to 3.5 g per liter) containing particle suspension in water or physiological buffer prepared ( ). ). Diese Lösung wird zu 1% bis 50% zu A oder B gegeben. This solution is added to 1% to 50% of A or B.
  • Beispiel 2 (Versuch): Gelbildung mit modifizierten Biopolymeren am Beispiel eines Aminosäure Carboxymethylcellulose-Hybrids Example 2 (test): Gel formation with modified biopolymers the example of an amino acid carboxymethyl cellulose Hybrids
  • Das dem Alginat ähnliche Zuckerderivat Natrium-Carboxymethylcellulose (CMC) wurde jeweils mit den Aminosäuren DOPA, Lysin, Cystein und Histidin funktionalisiert ( The similar alginate sugar derivative sodium carboxymethylcellulose (CMC) was functionalized with the amino acids each DOPA, lysine, cysteine ​​and histidine ( 1 1 ). ). Das DOPA-modifizierte CMC wurde mit dem aminfunktionalen Polysaccharid Chitosan gemischt und das durch elektrostatische Interaktion zwischen den unterschiedlich geladenen Zuckern entstehende Hydrogel auf seine Adhäsionseigenschaften untersucht. The DOPA-modified CMC was mixed with the amine-functional polysaccharide chitosan and studied the hydrogel formed by electrostatic interaction between the differently charged sugars on its adhesion properties. Außerdem wurden sämtliche der Aminosäure-Cellulose-Hybride als Gelees angemischt und die Verbundfestigkeit bei der Adhäsion auf Titan überprüft. In addition, all of the amino acid cellulose hybrids were mixed as jellies and checks the bond strength in adhesion to titanium. Ziel der Versuche war es, die adhäsiven Eigenschaften des (beispielhaften) Hybrids im feuchten Milieu zu verbessern, um die Einbindung der Nierensteine bzw. Nierensteinfragmente und die Flexibilität des Klebstoffes zu verändern. The aim of the tests was to improve the adhesive properties of the (exemplary) hybrid in a moist environment to change the integration of kidney stones or kidney stone fragments and the flexibility of the adhesive.
  • Für die Funktionalisierung mit DOPA wurden zwei unterschiedliche Substitutionsgrade angestrebt. For the functionalization with DOPA two different degrees of substitution were sought. Jedes Mol CMC verfügt über acht Mol Acetatgruppen. Each mole CMC has eight moles acetate. Darauf bezogen wurden zum einen mit einem halben Promille (PA-S6) und zum anderen mit 0,3 Äquivalenten DOPA (PA-S7) modifiziert. (PA-S6) and the other with 0.3 equivalents DOPA (PA-S7) were modified based on it on the one hand with a half per thousand.
  • Die Natrium-Carboxymethylcellulose (CMC), wurde zunächst nach einem unkonventionellen Verfahren mit der Aminosäure 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA) funktionalisiert [1]. The sodium carboxymethyl cellulose (CMC), was initially by an unconventional method having the amino acid 3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA) functionalized [1]. Hierfür wurden zunächst 2 g CMC (2 mmol) in 30 mL dd-Wassers über 90 min bei 40°C gelöst. For this purpose, initially 2 g CMC (2 mmol) dissolved in 30 mL of dd-water over 90 min at 40 ° C. Der pH der Lösung von ca. 7 wurde mit einer wässrigen HCl-Lösung (2 N) auf einen pH von 4–5 eingestellt. The pH of the solution of about 7 was adjusted to a pH of 4-5 with an aqueous HCl solution (2 N). Zu der viskosen Lösung wurden 19 mg EDC (0,1 mmol) und 12 mg NHS (0,1 mmol) gegeben. To the viscous solution was added (0.1 mmol) of 19 mg EDC (0.1 mmol) and 12 mg of NHS. Nach 30 min wurden 20 mg (0,1 mmol) DOPA, in 1,5 mL dd-Wasser gelöst, über eine feine Kanüle langsam, während die Lösung stetig rührte, hinzugetropft. 20 mg After 30 min, (0.1 mmol) DOPA dissolved in 1.5 mL of dd-water, through a fine needle slowly while the solution was stirred continuously added dropwise. Die Lösung wurde über Nacht weitergerührt. The solution was further stirred overnight.
  • Von dieser Lösung wurden 10 mL abgenommen (PA-S6). Of this solution 10 mL were taken (PA-S6). Weitere 2 mL der Lösung wurden für ATR Analysen lyophilisiert. More 2 mL of the solution was lyophilized analyzes for ATR. Der verbleibende Rest (ca. 18 mL) der Lösung wurde mit 1,1 g EDC (5,8 mmol) und 0,7 g NHS (6,1 mmol) erneut 30 min aktiviert. The remaining residue (about 18 mL) of the solution was mixed with 1.1 g of EDC (5.8 mmol) and 0.7 g of NHS (6.1 mmol) activated again 30 min. Eine saure Lösung aus 0,6 g DOPA (3 mmol) in 10 mL dd-Wassers und 1 mL einer wässrigen HCI-Lösung (2 N), wie schon für PA-S6, langsam über eine feine Kanüle zugegeben, während eine gute Durchmischung sichergestellt war. An acidic solution of 0.6 g DOPA (3 mmol) in 10 mL of dd-water and 1 mL of an aqueous HCl solution (2 N), as has been for PA-S6, added slowly through a fine needle, while good mixing was ensured. Von dieser Lösung PA-S7 wurde ebenfalls ein ATR angefertigt. From this solution PA S7 an ATR was also made.
  • Das Produkt (PA-S6) wurde mit einer frischen 0,3 m%-igen Chitosanlösung (pH 6) zu gleichen Teilen gemischt. The product (PA-S6) with a fresh 0.3 m% aqueous chitosan solution (pH 6) was mixed in equal parts. Die Mischung wurde auf zwei Gefäße aufgeteilt. The mixture was divided into two vessels. Zu einer der beiden Mischungen wurden 0,5 v% einer frischen Laccaselösung (1 mg/mL) zugegeben. One of the two mixtures v 0.5% of a fresh laccase was added (1 mg / mL). Beide Mischungen wurden gut durchmischt und im Anschluss, liegend auf einer beheizbaren Rüttelplatte, arretiert. Both mixtures were well mixed and subsequently, lying, locked on a heated plate compactor. Der Rüttler wurde auf eine Laufzeit von vier Stunden bei 47°C und 650 rpm programmiert. The vibrator has been programmed to a period of four hours at 47 ° C and 650 rpm.
  • Die DOPA-CMC-Chitosan-Lösung (PAChi) und die DOPA-CMC-Chitosan-Lösung in Gegenwart der Peroxidase Laccase (PAChiLA), die die Vernetzung der Katechole initiiert, wurden inkubiert, um die Eigenschaften des erwarteten Hydrogels zu verändern. The DOPA-CMC-chitosan solution (Pachi) and the DOPA-CMC-chitosan solution in the presence of the peroxidase laccase (PAChiLA) which initiates crosslinking of the catechols were incubated in order to change the characteristics of the expected hydrogel. Dabei entstanden in beiden Reaktionsgefäßen elastische Hydrogele. Here, in two reaction vessels elastic hydrogels formed.
  • Die beiden Proben mit (PAChiLA) und ohne Laccase (PAChi) wurden danach hinsichtlich ihres unterschiedlichen Adhäsionspotentials untersucht. The two samples (PAChiLA) and without laccase (Pachi) were then tested for their different Adhäsionspotentials. Hierfür wurden jeweils eine Probe (PAChiLA; PAChi) auf Parafilm aufgebracht und der Probenaufbau orthogonal ausgerichtet. For this were one sample (PAChiLA; Pachi) applied on parafilm and the sample structure oriented orthogonally. Hierdurch wirkte die Schwerkraft auf die Haftfläche zwischen dem Cellulosehydrogel und der Parafilmoberfläche. In this way, gravity acted on the adhesive surface between the cellulose hydrogel and the Parafilm surface. Die Weglängen, die die Proben infolge der auf sie einwirkenden Schwerkraft über die Zeit zurücklegten wurden photographisch festgehalten ( The lengths which the samples were placed back as a result of acting on them gravity over time photographically recorded ( 2 2 ). ).
  • Das Hydrogel der Referenz zeichnete sich durch eine elfenbeinähnliche Färbung aus, während das katecholhaltige Hydrogel, das durch Laccase polymerisiert wurde, braunschwarz gefärbt war. The hydrogel of the reference marked by an ivory-like staining, while the katecholhaltige hydrogel which was polymerized by laccase was colored brown-black. Diese Verfärbung ist charakteristisch für Polyphenole und spricht für eine Oxidation der DOPA-Gruppe am CMC-Polymerrückgrat. This discoloration is characteristic of polyphenols and speaks for the oxidation of DOPA group on CMC-polymer backbone. Durch die seitens des Chitosans angebotenen Amine, kann es zur Bildung eines kovalentes Netzwerkes infolge von Michaelreaktionen mit Aminen und zu radikalischer Addition gekommen sein. By offered by the chitosan amines may have occurred with amines and radical addition to form a covalent network as a result of Michael reactions. Die Bildung eines Hydrogels für die Referenz der katecholhaltigen Cellulose mit Chitosan ohne Enzym lässt sich mit elektrostatischer Wechselwirkung zwischen den noch freien Carbonsäuren der Carboxycellulose und den Aminen des Chitosans erklären. The formation of a hydrogel for the reference katecholhaltigen cellulose with chitosan without enzyme can be explained by electrostatic interaction between the still free carboxylic acids of carboxycellulose and the amines of chitosan. Beide Hydrogele wurden im Anschluss in einem Funktionsexperiment hinsichtlich ihrer makroskopischen Haftungsunterschiede auf Parafilm untersucht. Both hydrogels were studied after in a function experiment with regard to their macroscopic adhesion differences on parafilm. Unter dem Einfluss des Kraftvektors Schwerkraft gaben die Wechselwirkungskräfte unterschiedlich stark nach, wie sich am zurückgelegten Weg ablesen lässt. Under the influence of the force vector of gravity, the interaction forces gave different after strong as can be read on the distance traveled. Die Ergebnisse der Photodokumentation zeigen eine stärkere Haftung des vernetzten Hydrogels auf Parafilm im Vergleich mit der nicht kovalent vernetzten Referenz, die ohne Enzym inkubiert wurde. The results of the photo documentation show a stronger adhesion of the crosslinked hydrogel on parafilm compared with the non-covalently crosslinked reference which was incubated without enzyme.
  • Diese Ergebnisse bestärken die Annahme, dass es sich im Fall des oxidiert vorliegenden DOPA-CMC-Chitosan (PAChi) um kein kovalent vernetztes Hydrogel handelt. These results support the assumption that, in the case of the present oxidized DOPA-CMC-chitosan (Pachi) is not a covalently cross-linked hydrogel. Der Zusammenhang zwischen Haftung und den durch das Katechol provozierten Veränderung in der Zuckermatrix, eröffnen steuerbare Hydrogeleigenschaften. The relationship between liability and provoked by the catechol change in the sugar matrix, open controllable hydrogel properties. Die rein elektrostatisch wechselwirkenden Netzwerke ordnen sich innerhalb des Hydrogels um und geben unter dem Einfluss eines Kraftvektors nach. The purely electrostatically interacting networks are arranged around within the hydrogel and give way under the influence of a force vector. Dieses Phänomen ist als Kriechverhalten für Thermoplasten bekannt. This phenomenon is known as creep for thermoplastics.
  • Das enzymatisch oxidierte DOPA-CMC-Chitosan (PAChiLA) verfügt über kovalente Quervernetzungen innerhalb des Hydrogels und ist in einer Umorientierung infolge wirkender Scherkräfte eingeschränkt. The enzymatically oxidized DOPA-CMC-chitosan (PAChiLA) has covalent cross-links within the hydrogel and is limited in a re-orientation as a result of acting shear forces. Weiterhin kann es zu Wechselwirkungen zwischen den Polyphenolen im Hydrogelnetzwerk mit den Polyolefinen und Paraffinwachsen im Parafilm kommen. It may also be interactions between the polyphenols in the hydrogel network with the polyolefins and paraffin waxes in parafilm.
  • Die Funktionalisierung der Carboxymethylcellulose wurde über das Katechol DOPA hinaus auf drei weitere Aminosäuren ausgeweitet ( The functionalization of the carboxymethyl cellulose was extended over the catechol DOPA addition to three additional amino acids ( 1 1 ). ). Ziel dieser Diversifizierung war es, durch Kombination aus diesen Hybriden, die adhäsiven Eigenschaften in feuchtem Milieu zu verbessern. The aim of this diversification was to improve by a combination of these hybrids, the adhesive properties in a humid environment.
  • Für die Synthese wurden zunächst 13,5 g CMC (14 mmol) in einem 1 L Becherglas eingewogen und in 550 mL dd-Wasser unter leichtem Rühren bei 40°C gelöst. For the synthesis, first 13.5 g of CMC (14 mmol) was weighed into a 1 liter beaker and dissolved in 550 mL of dd-water with gentle stirring at 40 ° C. Nach 90 Minuten wurde die klare gelbliche Lösung unter Rühren auf RT gekühlt. After 90 minutes the clear yellow solution was cooled to RT with stirring. Wie oben beschrieben wurde das vorgelegte CMC unter Verwendung von EDC/NHS teils in N-Succinimid-Aktivester überführt. the CMC submitted as described above and partly transferred using EDC / NHS in N-succinimide Aktivester. Nach ca. 40 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf fünf Erlmeyerkolben à 83 mL (ca. 2 g CMC) aufgeteilt. After about 40 minutes, the reaction mixture was applied to five Erlmeyerkolben à 83 mL (about 2 g CMC) divided. Nun wurden jeweils 40 mmol der Aminosäure unter starkem Rühren in eines der Reaktionsgefäße gegeben. Now each 40 mmol of the amino acid with vigorous stirring in one of the reaction vessels was added.
  • 76 mg DOPA bzw. 60 mg Histidin wurden zuvor jeweils in 100 μL HCl (2 N) und 1900 μL dd-Wasser angelöst. 76 mg DOPA and 60 mg histidine were respectively dissolved in 100 ul HCl previously (2 N) and dissolved in 1900 .mu.l dd-water. 95 mg H-Lys(Boc) bzw. 83 H-Cys(tBut)-OH*HCl mussten in 2 mL dd-Wasser aufgenommen werden, um die Schutzgruppe zu erhalten. 95 mg of H-Lys (Boc) and 83 H-Cys (tBut) -OH * HCl had to be included in 2 mL DD water to obtain the protecting group. In Referenz wurde eine Probe ohne Zugabe einer Aminosäure mitgeführt. In reference, a sample was transported without the addition of an amino acid. Nach 24 Stunden wurde die Reaktion abgebrochen und in Etappen jeweils 10 mL der Lösung lyophilisiert. After 24 hours the reaction was stopped and lyophilized each 10 mL of the solution in stages.
  • Auf eine Extraktion des Produktes gegen Ether wurde verzichtet, da die durch evtl. An extraction of the product from ether was omitted, since by any
  • Verunreinigungen verursachten Fehler innerhalb des Fehlerbereichs des Funktionsexperimentes liegen. Impurities caused error within the error range of the experiment are function. Unter dem Aspekt, dass dieses Experiment der Bewertung von adhäsiven Wechselwirkungen auf makroskopischer Ebene gewidmet ist, erschien dies plausibel. Considering the fact that this experiment is dedicated to the evaluation of adhesive interactions at the macroscopic level, this seemed plausible. Die resultierenden Produkte (PX) wurden bei –20°C gelagert. The resulting products (PX) were stored at -20 ° C. Die Nomenklatur ist in Tabelle 1 zusammengefasst. The nomenclature is summarized in Table 1 below. Tabelle 1: Nomenklatur der synthetisierten CMCs, PX; Table 1: Nomenclature of the synthesized CMCs, PX; a) Mischung aus PH, PC, PA und PK (15:20:30:35). a) mixture of PH, PC, and PK PA (15: 20: 30: 35).
    Aminosäure amino acid DOPA DOPA Lysin lysine Cystein cysteine Histidin histidine Mix a mix a - -
    Aminosäure-CMC-Hybrid Amino acid CMC hybrid pA pA PK PK PC PC PH PH PHCAK PHCAK P0 P0
  • Die resultierenden Aminosäure-Cellulose-Hybride wurden jeweils als Gelees angemischt Zudem wurde eine Mischung aus den modifizierten CMCs aller vier Aminosäuren im Verhältnis PH:PC:PA:PK 15:20:30:35 verwendet (PHCAK). The resulting amino acid cellulose hybrids were each mixed as jellies addition, a mixture of the modified CMCs of all four amino acids in a ratio of PH was: PC: PA: PK 15: 20: 30: 35 is used (PHCAK). Diese Gelees wurden in eine Zellkulturplatte gespachtelt und einer Vorstudie zu den notwendigen Aushärtebedingungen unterzogen. These jellies were leveled in a cell culture plate and subjected to a preliminary study to the necessary curing conditions.
  • Basierend auf den Ergebnissen zu dieser Vorstudie wurden zwei Verbundfestigkeitsstudien zur Untersuchung der Adhäsion auf Titan angefertigt. Based on the results of this preliminary study two bond strength studies to investigate the adhesion were made on Titan. In Studie A wurde das reine Gelee (P0) neben dem katecholhaltigen Gelee (PA) und dem cysteinmodifizierten Gelee (PC), sowie der Mischung PHCAKV unter Salzwasser auf Titan gefügt. In Study A pure jelly (P0) was next to the katecholhaltigen jelly (PA) and the cysteine-jelly (PC), and the mixture PHCAKV together under salt water on Titan. Die Salzwasserlösung wurde, nachdem die Proben gefügt wurden, mit FeCl 3 als Oxidationsmittel versetzt. The salt water solution, after the samples were added, mixed with FeCl3 as an oxidant.
  • In Studie B wurden Proben mit den gleichen Gelees gefügt. In Study B samples were assembled with the same jellies. Zuvor wurden diese jedoch mit FeCl 3 vorbehandelt (geprimert), dh die Substrate wurden mit FeCl 3 -Lösung benetzt und getrocknet. Previously, these were, however, with FeCl 3 treated (primed), ie, the substrates were wetted with FeCl 3 solution and dried. Danach wurde analog zu Studie A verfahren, jedoch ohne FeCl 3 der Salzwasserlösung zuzugeben. After this procedure was to study A, but without adding FeCl3 the salt water solution.
  • Nach vier Tagen Auslagerung wurden die Proben geprüft, wobei die Prüflinge der Studie B sofortiges Adhäsionsversagen zeigten. After four days of outsourcing, the samples were tested, the samples of the study showed B immediate adhesion failure.
  • Die Prüflinge der Studie A wurden mit einem Bondtester in sechsfacher Bestimmung ausgewertet. The specimens of the study A were evaluated using a bond tester in six fold determination. Die Mischung PHCAK zeigte für die Adhäsionen ähnliche Festigkeiten wie die Prüfungen der Referenz (ca. 2 N). The mixture PHCAK showed similar strength as the audits of reference (about 2 N) for the adhesions. PA zeigte kaum noch messbare Adhäsion (ca. 1 N). PA barely showed measurable adhesion (about 1 N). Die Adhäsionsproben, die mit PC gefügt wurden, führten in allen Fällen zu Adhäsionsversagen und überstanden das Lösen aus der Fügevorrichtung nicht. The Adhäsionsproben that were joined with PC, led in all cases to adhesion failure and did not survive the dissolution of the joint device.
  • Die Bruchflächen zeigen in allen Fällen eine orangebraune Verfärbung der gehärteten Gelees. The fracture surfaces show in all cases an orange-brown discoloration of the hardened jelly. Diese Verfärbung tritt vor allem in den randnahen Bereichen auf. This discoloration occurs mainly in the areas close to the edge. Weiterhin sind große Teile, die mit Gelee benetzt waren, nicht verfärbt und lagen noch Gel-artig in ihrer Konsistenz vor. Furthermore, large parts of which were wet with jelly, not discolored and were still gel-like states in its consistency. Die Proben, die den Scherkräften am längsten standhielten, weisen in großen Teilen des benetzten Bereiches Adhäsionsbrüche auf. The samples that could withstand the shear forces the longest, have in large parts of the wetted region in adhesion. Kohäsionsbrüche zeigen sich nur vereinzelt (ca. 5%) an den Rändern. Cohesive failures are only seen sporadically (about 5%) at the edges.
  • Das vorzeitige Adhäsionsversagen der PC-Proben lässt sich durch das Fehlen möglicher Reaktionspartner wie Katecholen erklären. The premature adhesion failure of the PC samples can be explained by the lack of potential reactants such as catechols. Dennoch bleibt offen, warum diese Fügungen, als auch die von PA schlechter adhärierten als die Referenz. Nevertheless remains open why these additions, as well as the adherent of PA worse than the reference.
  • Die geprüften Adhäsivproben präsentierten in den Bruchflächen klare Indizien für die Ursache der nachgiebigen Fügung. The audited Adhäsivproben presented in the fracture surfaces clear evidence of the cause of the resilient joining. Nur am Rand befinden sich rigide Bereiche, die in Einzelfällen als Zeugen eines Kohäsionsbruchs zu deuten sind. There are rigid areas that are to be interpreted as witnesses of a cohesive failure in some cases only at the edge. Die rotbraune Verfärbung wird durch die komplexierten Eisenionen verursacht. The red-brown discoloration caused by the complexed iron ions. Die Bereiche, die sich weiter entfernt vom Rand befinden, liegen sichtbar noch als Gel vor. The areas that are further away from the edge are visible even of a gel. Diese Bereiche leisten demnach keinen Kohäsionsbeitrag zur Verbundfestigkeit. Accordingly, these units make no contribution to cohesion bond strength.
  • Dies äußerte sich ebenfalls im Verlauf des Kraft-Zeit-Diagramms der Scherprüfung (nicht gezeigt). This is also expressed in the course of the force-time diagram of the shear test (not shown). Aus der parabelartigen Funktion konnte abgelesen werden, dass es sich um ein nicht gehärtetes Adhäsiv handelte. could be read from the parabola-like function that it concerned an uncured adhesive. Dieser Effekt wurde auch von Cha et al. This effect was also attended by Cha et al. bestätigt [2]. confirmed [2]. Sie hatten ein Muschelprotein über Bakterien exprimiert und die posttranslationale Modifikation des Tyrosins im Kolben vorgenommen. They had expressed a protein shell bacteria and made the post-translational modification of tyrosine in the piston. Die Adhäsivfügungen mit unmodifizierten Protein zeigten einen ähnlich parabelartigen Verlauf. The Adhäsivfügungen with unmodified protein exhibited a similar parable-like course.
  • Die katecholhaltigen Proben (nach posttranslationaler Oxidation durch Tyrosinase) indes gaben die typische Kurve aus, in der ein Bindungsbruch an einem rapiden Abfall der Kraft, die gegen die angelegte Scherkraft wirkt, festzumachen ist. The katecholhaltigen samples (after post-translational oxidation by tyrosinase), however, gave from the typical curve in which a bond breaking is to moor at a rapid drop in the force acting against the applied shear force.
  • Eine weitergehende Betrachtung der Bruchflächen legt offen, weshalb diese Fügung nicht homogen härten konnte. A more detailed examination of the fracture surfaces reveals why could not cure homogeneously this addition. Die Härtung ist ähnlich wie bei einem Polyurethan diffusionskontrolliert. Curing is similar to diffusion controlled with a polyurethane. Ab einer kritischen Schichtdicke, in diesem Fall der Abstand zum Rand, stoppt die Härtung aufgrund der Abwesenheit der notwendigen Eisenionen. Above a critical film thickness, in this case, the distance from the edge, hardening stops due to the absence of the necessary iron ions. Diese Abhängigkeit der Härtung durch Komplexbildung wurde in einem korrespondierenden Experiment, der Hydrogelstudie, plakativ untersucht. This dependence of curing by complex formation was examined in striking a corresponding experiment, the Hydrogelstudie. Da in diesem Fall keine Fügeteile die Gelees begrenzen, konnte der Härtungsfortschritt photographisch dokumentiert werden. In this case, since no joining parts limit the jellies, the Härtungsfortschritt could be photographically documented. Das Ergebnis der Probe für die Mischung PHCAK zeigte von allen Proben den homogensten Härtungsprozess. The result of the test of the mixture showed the PHCAK homogeneous curing of all samples. Die Ergebnisse der korrespondierenden Auslagerung der Gelpellets in Salzwasser, das mit FeCl 3 -Lösung versetzt wurde, erbrachte für die Pellets von PHCAK wie auch in der Studie A zur Verbundfestigkeit die homogensten Härtungsfortschritte. The results of the corresponding removal of gel pellets in salt water that has been treated with FeCl 3 solution, yielded the most homogeneous Härtungsfortschritte for pellets of PHCAK as well as in the study A for the bond strength.
    • [1] [1] . ,
    • [2] [2] . ,
  • Beispiel 3: Anwendung eines erfindungsgemäßen gelbildenden Systems Example 3: Application of a gel-forming system of the invention
  • Ein Katheter wird durch den Harntrakt in einen Bereich der Niere, der zu entfernende Nierensteinfragmente enthält, eingebracht. A catheter is inserted through the urinary tract in a region of the kidney, including to remove kidney stone fragments. 50 mL einer Zusammensetzung (B) gemäß Beispiel 1 werden durch den Katheter in den Bereich der Niere eingeleitet. 50 mL of a composition (B) according to Example 1 are introduced through the catheter into the area of ​​the kidney. Im Anschluss wird eine Zusammensetzung (A) gemäß Beispiel 1 durch den oder einen weiteren Katheter in den Bereich der Niere eingeleitet, wodurch es über einen Zeitraum von ca. 1 min zur Gelbildung kommt. Next, a composition (A) according to Example 1 by the introduced or another catheter into the area of ​​the kidney, resulting in over a period of about 1 min to form a gel is. Dann wird ein endoskopisches Greifinstrument über den Harntrakt eingeführt. Then an endoscopic grasping instrument through the urinary tract is introduced. Mit dem Greifinstrument wird das gefestigte Gel gefasst und durch Extraktion über den Harntrakt aus dem Körper entfernt. With the gripping instrument, the consolidated gel is caught and removed by extraction via the urinary tract from the body.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDED IN THE DESCRIPTION
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Claims (19)

  1. Gelbildende Zusammensetzung, umfassend eine Zusammensetzung (A), enthaltend ein oder mehrere kationisch vernetzbare Polymere, und eine Zusammensetzung (B), enthaltend ein oder mehrere Vernetzungsmittel zum Vernetzen des bzw. der kationisch vernetzbaren Polymere, zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren zum Entfernen von Nierensteinen und/oder Nierensteinfragmenten aus einem Bereich einer Niere, der zu entfernende Nierensteine und/oder Nierensteinfragmente enthält, mit folgenden Schritten: (i) Bereitstellen der Zusammensetzungen (A) und (B), (ii) Einbringen der Zusammensetzungen (A) und (B) in einen Bereich der Niere, der zu entfernende Nierensteine und/oder Nierensteinfragmente enthält, wobei die Zusammensetzungen (A) und (B) nacheinander oder gemeinsam eingebracht werden, unter Bedingungen, die bei Kontakt der Zusammensetzung (A) mit der Zusammensetzung (B) eine Vernetzung des bzw. der kationisch vernetzbaren Polymere ermöglichen, so dass ein vernetztes Gel entsteht, das di Gel-forming composition comprising a composition (A) containing one or more cationically curable polymers, and a composition (B) containing one or more crosslinking agent for crosslinking the or cationically crosslinkable polymers for use in a therapeutic method for the removal of kidney stones and / or kidney stone fragments from a portion of a kidney, to remove kidney stones and / or kidney stone fragments, comprising the steps of: (i) providing the compositions (a) and (B), (ii) introducing the compositions (a) and (B ) in a region of the kidney, to remove kidney stones and / or kidney stone fragments, wherein the compositions (a) and (B) are successively or introduced together, under conditions that upon contact of the composition (a) with composition (B) allow crosslinking of cationically or crosslinkable polymers, such that a crosslinked gel is formed, the di e zu entfernenden Nierensteine und/oder Nierensteinfragmente teilweise oder vollständig umschließt, (iii) Entfernen des vernetzten Gels samt der davon umschlossenen Nierensteine und/oder Nierensteinfragmente aus der Niere. e to remove kidney stones and / or kidney stone fragments partially or completely surrounds, (iii) removing the cross-linked gel which together with the enclosed kidney stones and / or kidney stone fragments from the kidney.
  2. Gelbildende Zusammensetzung zur Anwendung nach Anspruch 1, wobei das eine bzw. die mehreren oder sämtliche kationisch vernetzbare Polymere der Zusammensetzung (A) ausgewählt ist bzw. sind aus der Gruppe bestehend aus Polysacchariden, insbesondere Polysacchariden mit deprotonierten oder deprotonierbaren funktionellen Gruppen, vorzugsweise Carboxy-Gruppen, bevorzugt Polysacchariden aus der Gruppe der Polyuronide, besonders bevorzugt Polysacchariden aus der Gruppe der Alginate und Pektine. Gel-forming composition for use according to claim 1, wherein the or several or all of cationic cross-linkable polymers of the composition (A) is selected a or are selected from the group consisting of polysaccharides, in particular polysaccharides with deprotonated or deprotonated functional groups, preferably carboxy groups , preferably polysaccharides from the group of polyuronides, more preferably polysaccharides from the group of alginates and pectins.
  3. Gelbildende Zusammensetzung zur Anwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das eine bzw. die mehreren oder sämtliche Vernetzungsmittel der Zusammensetzung (B) ausgewählt ist bzw. sind aus der Gruppe bestehend aus zwei- und dreiwertigen Kationen, vorzugsweise Eisen- und Kalzium-Ionen. Gel-forming composition for use according to claim 1 or claim 2, wherein the one or more or all of the cross-linking agent of the composition (B) is or are selected from the group consisting of di- and trivalent cations, preferably calcium and iron ions.
  4. Gelbildende Zusammensetzung zur Anwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung (B) einen sauren pH-Wert aufweist, vorzugsweise einen pH im Bereich von 3,5 bis 4,5. Gel-forming composition for use according to any one of the preceding claims, wherein the composition (B) has an acidic pH, preferably a pH in the range of 3.5 to 4.5.
  5. Gelbildende Zusammensetzung zur Anwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die gelbildende Zusammensetzung zudem magnetisierbare Teilchen enthält, wobei – die magnetisierbaren Teilchen Bestandteil der Zusammensetzung (A) und/oder Bestandteil der Zusammensetzung (B) sind und/oder – die gelbildende Zusammensetzung zudem eine Zusammensetzung (C) umfasst, die magnetisierbare Teilchen enthält, wobei dann in Schritt (i) neben den Zusammensetzungen (A) und (B) auch die Zusammensetzung (C) bereitgestellt und in Schritt (ii) zeitversetzt oder gleichzeitig mit der Zusammensetzung (A) oder der Zusammensetzung (B) auch die Zusammensetzung (C) eingebracht wird, so dass das vernetzte Gel zudem magnetisierbare Teilchen enthält. Gel-forming composition for use according to any of the preceding claims, wherein the gel-forming composition also contains magnetizable particles, wherein - the magnetizable particles component of the composition (A) and / or are part of the composition (B) and / or - the gel-forming composition further contains a composition (C) containing the magnetizable particles, then in step (i) in addition to the compositions (A) and (B) and the composition (C) provided in step (ii) a time delay or simultaneously with the composition (A) or the composition (B) and the composition (C) is introduced, so that the crosslinked gel also contains magnetizable particles.
  6. Gelbildende Zusammensetzung zur Anwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die magnetisierbaren Teilchen ausgewählt sind aus Teilchen enthaltend oder bestehend aus ferromagnetische(n) Elemente(n) wie Eisen, Nickel und Kobalt sowie Legierungen wie AlNiCo, SmCo, Nd 2 Fe 14 B, Ni80Fe20, NiFeCo und/oder deren Oxide wie Eisenoxidpartikel, insbesondere Eisenoxidnanopartikel aus Fe 3 O 4 und/oder γ-Fe 2 O 3 . Gel-forming composition for use according to any of the preceding claims, wherein the magnetisable particles are selected comprising or consisting of particles of ferromagnetic (n) elements (s) such as iron, nickel and cobalt as well as alloys such as AlNiCo, SmCo, Nd 2 Fe 14 B, Ni80Fe20 , NiFeCo and / or their oxides, such as iron oxide particles, in particular iron oxide nanoparticles of Fe 3 O 4 and / or γ-Fe 2 O 3.
  7. Gelbildende Zusammensetzung zur Anwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung (A) und/oder die Zusammensetzung (B) zusätzlich Chitosan enthält, bevorzugt, wobei die Zusammensetzung (B) Chitosan enthält. Gel-forming composition for use according to any one of the preceding claims, wherein the composition (A) and / or the composition (B) contains additionally chitosan, preferably wherein said composition (B) contains chitosan.
  8. Gelbildende Zusammensetzung zur Anwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzungen (A) und (B) nacheinander oder gemeinsam eingebracht werden. Gel-forming composition for use according to any of the preceding claims wherein the compositions (A) and (B) are successively or introduced together.
  9. Gelbildende Zusammensetzung zur Anwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das therapeutische Verfahren folgenden weiteren Schritt umfasst, der zeitlich vor Schritt (ii) erfolgt: Fragmentieren eines oder mehrerer Nierensteins/e in der Niere, so dass zwei oder mehrere, vorzugsweise eine Vielzahl von Nierensteinfragmenten entsteht bzw. entstehen. Gel-forming composition for use according to any of the preceding claims, wherein the therapeutic method comprises the following further step carried out in time before step (ii): fragmenting one or more kidney stone / e in the kidney, so that two or more, preferably a plurality of kidney stone fragments arises or will arise.
  10. Gelbildende Zusammensetzung zur Anwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung (B) vor der Zusammensetzung (A) eingebracht wird. Gel-forming composition for use according to any one of the preceding claims, wherein the composition (B) before the composition (A) is introduced.
  11. Gelbildende Zusammensetzung zur Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Zusammensetzung (A) vor der Zusammensetzung (B) eingebracht wird. Gel-forming composition for use according to any one of claims 1 to 9, wherein the composition (A) before the composition (B) is introduced.
  12. Gelbildende Zusammensetzung zur Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Zusammensetzung (A) und die Zusammensetzung (B) gemeinsam eingebracht werden. Gel-forming composition for use according to any one of claims 1 to 9, wherein the composition (A) and the composition (B) are introduced together.
  13. Gelbildende Zusammensetzung, umfassend eine Zusammensetzung (A), enthaltend ein oder mehrere kationisch vernetzbare Polymere, und eine Zusammensetzung (B), enthaltend ein oder mehrere Vernetzungsmittel zum Vernetzen des bzw. der kationisch vernetzbaren Polymere, sowie zudem magnetisierbare Teilchen, wobei die magnetisierbaren Teilchen Bestandteil der Zusammensetzung (A) und/oder Bestandteil der Zusammensetzung (B) sind und/oder wobei die gelbildende Zusammensetzung zudem eine Zusammensetzung (C) umfasst, die magnetisierbare Teilchen enthält, zum teilweisen oder vollständigen Umschließen von Nierensteinen und/oder Nierensteinfragmenten in der Niere durch Ausbilden eines vernetzten Gels bei Kontakt der Zusammensetzung (A) mit der Zusammensetzung (B), wobei das vernetzte Gel magnetisierbare Teilchen enthält. Gel-forming composition comprising a composition (A) containing one or more cationically curable polymers, and a composition (B) containing one or more crosslinking agent for crosslinking the or cationically crosslinkable polymers, and also magnetizable particles, the magnetizable particles ingredient the composition (a) and / or ingredient of the composition (B) and / or wherein the gel-forming composition also includes a composition (C) containing magnetizable particles, for partially or completely enclosing kidney stones, and / or kidney stone fragments in the kidney by forming a crosslinked gel upon contact of the composition (a) with composition (B), wherein the crosslinked gel contains magnetizable particles.
  14. Gelbildende Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Zusammensetzung (B) einen sauren pH-Wert aufweist. Gel-forming composition according to claim 13, wherein the composition (B) has an acidic pH.
  15. Gelbildende Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 oder 14, wobei das bzw. ein, mehrere oder sämtliche kationisch vernetzbare Polymere der Zusammensetzung (A) ausgewählt ist bzw. sind aus der Gruppe bestehend aus Polysacchariden, insbesondere Polysacchariden mit deprotonierten oder deprotonierbaren funktionellen Gruppen, vorzugsweise Carboxy-Gruppen, bevorzugt Polysacchariden aus der Gruppe der Polyuronide, besonders bevorzugt Polysacchariden aus der Gruppe der Alginate und Pektine und Natrium-Carboxymethylcellulose (CMC) funktionalisiert mit 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA). Gel-forming composition according to any one of claims 13 or 14, wherein the or one, several or all of the cationic cross-linkable polymers of the composition (A) is selected or are selected from the group consisting of polysaccharides, especially polysaccharides having deprotonated or deprotonated functional groups, preferably carboxy groups, preferably polysaccharides from the group of polyuronides, more preferably polysaccharides from the group of alginates and pectins and sodium carboxymethyl cellulose (CMC) functionalized with 3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA).
  16. Gelbildende Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, wobei das eine bzw. die mehreren oder sämtliche Vernetzungsmittel der Zusammensetzung (B) ausgewählt ist bzw. sind aus der Gruppe bestehend aus zwei- und dreiwertigen Kationen, vorzugsweise Eisen- und Kalzium-Ionen. Gel-forming composition according to any one of claims 13 to 15, wherein the or several or all of the cross-linking agent composition (B) is selected from one or are divalent and trivalent cations consisting of the group, preferably iron and calcium ions.
  17. Gelbildende Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 16, wobei die Zusammensetzung (B) einen sauren pH-Wert aufweist, vorzugsweise einen pH im Bereich von 3,5 bis 4,5. Gel-forming composition according to any one of claims 13 to 16, wherein the composition (B) has an acidic pH, preferably a pH in the range of 3.5 to 4.5.
  18. Gelbildende Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, wobei die magnetisierbaren Teilchen ausgewählt sind aus Teilchen enthaltend oder bestehend aus ferromagnetische(n) Elemente(n) wie Eisen, Nickel und Kobalt sowie Legierungen wie AlNiCo, SmCo, Nd 2 Fe 14 B, Ni80Fe20, NiFeCo und/oder deren Oxide wie Eisenoxidpartikel, insbesondere Eisenoxidnanopartikel aus Fe 3 O 4 und/oder γ-Fe 2 O 3 . Gel-forming composition according to any one of claims 13 to 17, wherein the magnetisable particles are selected comprising or consisting of particles of ferromagnetic (n) elements (s) such as iron, nickel and cobalt as well as alloys such as AlNiCo, SmCo, Nd 2 Fe 14 B, Ni80Fe20 , NiFeCo and / or their oxides, such as iron oxide particles, in particular iron oxide nanoparticles of Fe 3 O 4 and / or γ-Fe 2 O 3.
  19. Gelbildende Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 18, wobei die Zusammensetzung (A) und/oder die Zusammensetzung (B) zusätzlich Chitosan enthält, bevorzugt, wobei die Zusammensetzung (B) Chitosan enthält. Gel-forming composition according to any one of claims 13 to 18, wherein the composition (A) and / or the composition (B) contains additionally chitosan, preferably wherein said composition (B) contains chitosan.
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