DE202012012922U1 - Multifunctional inorganic nanoparticles based on calcium fluoride for multimodal imaging, their preparation and application - Google Patents

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Abstract

Anorganisch dotierte Nanopartikel auf der Basis von Calciumfluorid, geeignet für die multimodale Bildgebung in der diagnostischen Medizin, dadurch gekennzeichnet, dass a) sie mit mindestens einem Seltenerd-Ion dotiert sind, ausgewählt unter Eu3+, Tb3+ Sm3+, Dy3+, Yb3+, Er3+, Tm3+ und/oder einer Kombination dieser Ionen und b) sie mit Gd3+ oder mit einer Ionenkombination, ausgewählt unter Fe3+ plus Ba2+, Gd3+ plus Fe3+, Gd3+ plus Ba2+ oder Gd3+ plus Fe3+ plus Ba2+ dotiert sind und c) mindestens 95 mol% der vorhandenen Anionen Fluorid-Ionen sind.Inorganic doped calcium fluoride-based nanoparticles, suitable for multimodal imaging in diagnostic medicine, characterized in that a) they are doped with at least one rare earth ion selected from Eu3 +, Tb3 + Sm3 +, Dy3 +, Yb3 +, Er3 +, Tm3 + and and / or a combination of these ions and b) they are doped with Gd3 + or with an ion combination selected from Fe3 + plus Ba2 +, Gd3 + plus Fe3 +, Gd3 + plus Ba2 + or Gd3 + plus Fe3 + plus Ba2 + and c) at least 95 mol% of the fluoride anions present. Ions are.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Nanopartikel (NP) für die multimodale Bildgebung auf Basis von Calciumfluorid, welche mit fluoreszierenden Seltenerd-Ionen, die dem Material fluoreszierende Eigenschaften verleihen, ausgewählt unter Eu3+, Tb3+, Sm3+, Dy3+, Tm3+, Yb3+ und Er3+, sowie mit MRT-aktiven und röntgenopaken Ionen, wie z. B. Gd3+, Fe3+ und/oder Ba2+ dotiert sind. Auch eine zusätzliche Dotierung mit Positronen oder Gammastrahlung emittierenden Radionukliden ist möglich. Die NP sollen als multimodale Kontrastmittel simultan für verschiedene diagnostische Bildgebungsverfahren eingesetzt werden; dabei kommen die aus der Medizin bekannten diagnostischen Methoden in Frage, wie z. B. Fluoreszenzmikroskopie (PL), Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) aber falls gewünscht auch Methoden, die auf der Verteilung von radioaktiven Verbindungen im Körper beruhen, wie z. B. Positronen-Emissionstomographie (PET), Einzelphotonenemission-Computertomographie (SPECT) oder Szintigraphie.The present invention relates to novel nanoparticles (NPs) for calcium fluoride-based multimodal imaging conjugated to fluorescent rare earth ions that impart fluorescent properties to the material selected from Eu 3+ , Tb 3+ , Sm 3+ , Dy 3+ , Tm 3+ , Yb 3+ and Er 3+ , as well as with MRT-active and radiopaque ions, such. B. Gd 3+ , Fe 3+ and / or Ba 2+ are doped. An additional doping with positron or gamma-emitting radionuclides is possible. The NPs will be used as multimodal contrast agents simultaneously for various diagnostic imaging procedures; Here are the known from medicine diagnostic methods in question, such. As fluorescence microscopy (PL), computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) but if desired, also methods based on the distribution of radioactive compounds in the body, such. B. positron emission tomography (PET), single photon emission computed tomography (SPECT) or scintigraphy.

Die diagnostische Bildgebung hat sich in den letzten Jahren zu einem wichtigen Spezialgebiet der Medizin entwickelt. Neben dem klassischen Röntgenverfahren werden im Weichgewebebereich immer öfter kontrastreiche Methoden, wie z. B. Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT), Positronen-Emissionstomographie (PET) sowie Ultraschalltechnik eingesetzt. Um eine möglichst genaue Antwort auf medizinische Fragestellungen zu erhalten und somit zur schnellen und präzisen Diagnose zu gelangen, werden die Vorteile der verschiedenen Bildgebungstechniken einzeln oder additiv genutzt. Zur verbesserten Darstellung von Strukturen und Funktionen des Körpers werden bei bildgebenden Verfahren routinemäßig Kontrastmittel eingesetzt, welche je nach Bildgebungstechnik andere Eigenschaften aufweisen müssen. Um dem Patienten lange Untersuchungszeiten und mehrmaligen Kontakt mit chemischen Substanzen zu ersparen werden vermehrt Kombinationsgeräte entwickelt, die entsprechend neuartige Kontrastmittel benötigen. Diese Kontrastmittel können nach einmaliger Injektion mit unterschiedlichen diagnostischen Methoden detektiert werden. Vielversprechend zeigt sich in diesem Zusammenhang die Herstellung von Kontrastmitteln auf Basis von NP. Durch ihre einzigartigen physikalischen und chemischen Eigenschaften können Nanomaterialien die vielfältigen Anforderungen erfüllen, die an multimodale Kontrastmittel gestellt werden. Diagnostic imaging has become an important specialty of medicine in recent years. In addition to the classic X-ray method are increasingly soft tissue area contrasting methods such. As computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), positron emission tomography (PET) and ultrasound technology used. In order to obtain the most accurate answer to medical questions and thus to achieve a quick and precise diagnosis, the advantages of the various imaging techniques are used individually or as an additive. For improved visualization of structures and functions of the body, imaging agents routinely use contrast agents which, depending on the imaging technique, must have different properties. In order to save the patient long examination times and repeated contact with chemical substances, combination devices are increasingly being developed, which accordingly require novel contrast agents. These contrast agents can be detected after a single injection with different diagnostic methods. Promising in this context is the production of contrast agents based on NP. Their unique physical and chemical properties enable nanomaterials to meet the diverse requirements of multimodal contrast media.

In der Literatur findet man bereits einige Beispiele für auf Calciumfluorid basierende Kontrastmittel, welche sich für die Fluoreszenzmikroskopie eignen.There are already some examples in the literature of calcium fluoride-based contrast agents which are suitable for fluorescence microscopy.

Dong et al. beschreiben in ACS Nano 5 (2011) S. 8665 ff . mit Er3+ und Yb3+ oder mit Tm3+ und Yb3+ dotierte Calciumfluorid-NP, die für die Fluoreszenzmikroskopie in vivo eingesetzt werden können. Dabei zeigt sich, dass Calciumfluorid-NP dotiert mit Er3+ und Yb3+ zwar in einer für die Detektion mit herkömmlichen, kommerziell erhältlichen Mikroskopen geeigneten Wellenlänge Licht emittieren, allerdings nur eine sehr geringe Eindringtiefe (0,3 mm) aufweisen. Tm3+ und Yb3+ dotierte Calciumfluorid-NP emittieren zwar im NIR-Bereich, ermöglichen aber eine höhere Eindringtiefe (ca. 2 mm) und damit eine Anwendung in tieferen Gewebeschichten. Die in der Publikation beschriebenen NP weisen jeweils eine Größe von 11 ± 2 nm auf und sind mit 2,6 % Er3+ bzw. Tm3+ und 25,64 % Yb3+ (bezogen auf die Ca2+-Stoffmenge) dotiert. Die Herstellung erfolgt nasschemisch in mit Natriumcitrat versetztem Wasser. Als Fluorierungsreagenz wird Ammoniumfluorid im Überschuss eingesetzt, und die Reaktion läuft innerhalb von 6 h bei 190 °C im Autoklaven ab. Dong et al. describe in ACS Nano 5 (2011) p. 8665 ff , with Er 3+ and Yb 3+ or with Tm 3+ and Yb 3+ doped calcium fluoride NP, which can be used for fluorescence microscopy in vivo. It turns out that although calcium fluoride NP doped with Er 3+ and Yb 3+ emit light in a wavelength suitable for detection with conventional, commercially available microscopes, they have only a very small penetration depth (0.3 mm). Although Tm 3+ and Yb 3+ doped calcium fluoride NP emit in the NIR range, but allow a higher penetration depth (about 2 mm) and thus an application in deeper tissue layers. The NPs described in the publication each have a size of 11 ± 2 nm and are doped with 2.6% Er 3+ and Tm 3+ and 25.64% Yb 3+ (based on the Ca 2+ amount of substance) , The preparation is wet-chemically mixed with sodium citrate-added water. Ammonium fluoride is used in excess as the fluorinating reagent, and the reaction proceeds in the autoclave within 6 hours at 190 ° C.

Wang et al. beschreiben in Solid State Comm. 133 (2005) S. 775 ff . Eu3+ dotierte Calciumfluorid-NP mit einem Durchmesser von 15–20 nm, die mit maximal 15 mol% Eu3+ dotiert sind. Sie werden nasschemisch in Ethanol unter Zugabe eines Überschusses an Ammoniumfluorid hergestellt. Nach 12-stündigem Rühren werden die entstandenen NP abzentrifugiert und mit Ethanol und destilliertem Wasser gespült. Ein Einsatz dieser NP als Kontrastmittel ist nicht offenbart. Wang et al. describe in Solid State Comm. 133 (2005) p. 775 et seq , Eu 3+ doped calcium fluoride NPs with a diameter of 15-20 nm, which are doped with a maximum of 15 mol% Eu 3+ . They are wet-chemically prepared in ethanol with the addition of an excess of ammonium fluoride. After 12 hours of stirring, the resulting NPs are centrifuged off and rinsed with ethanol and distilled water. Use of these NPs as contrast agents is not disclosed.

Die Aufgabe der Erfindung ist es, neue multifunktionale NP bereitzustellen, die als multimodale Kontrastmittel in unterschiedlichen Bildgebungsverfahren simultan eingesetzt werden können und eine hohe Biokompatibilität aufweisen.The object of the invention is to provide novel multifunctional NPs which can be used simultaneously as multimodal contrast agents in different imaging methods and have high biocompatibility.

Neben den für das Einsatzfeld obligatorischen Eigenschaften, wie etwa einfache Herstellungswege, sind die für die Erfindung entscheidenden Charakteristika:

  • a) (Para)-Magnetismus für den Einsatz als MRT-Kontrastmittel,
  • b) Röntgenopazität für den Einsatz bei der Bildgebung mittels CT/Röntgen und
  • c) Lumineszenz für die Fluoreszenzmikroskopie sowie
  • d) auf Wunsch Radioaktivität für Methoden wie z. B. PET oder SPECT.
In addition to the properties required for the field of application, such as simple production methods, the characteristics which are decisive for the invention are:
  • a) (para) magnetism for use as MRI contrast agent,
  • b) radiopacity for use in imaging by CT / X-ray and
  • c) Luminescence for fluorescence microscopy as well
  • d) if desired radioactivity for methods such. B. PET or SPECT.

Die Lösung der Aufgabe besteht in der Bereitstellung anorganisch dotierter NP auf der Basis von Calciumfluorid, die für die multimodale Bildgebung in der diagnostischen Medizin geeignet sind, dadurch gekennzeichnet, dass The object is to provide inorganic doped calcium fluoride-based NPs suitable for multimodal imaging in diagnostic medicine, characterized in that

a) sie mit mindestens einem Seltenerd-Ion dotiert sind, ausgewählt unter Eu3+, Tb3+ Sm3+, Dy3+, Yb3+, Er3+, Tm3+ und/oder einer Kombination dieser Ionen unda) they are doped with at least one rare earth ion selected from Eu 3+ , Tb 3+ Sm 3+ , Dy 3+ , Yb 3+ , Er 3+ , Tm 3+ and / or a combination of these ions and

b) sie mit Gd3+ oder mit einer Ionenkombination, ausgewählt unter Fe3+ plus Ba3+, Gd3+ plus Fe3+, Gd3+ plus Ba3+ oder Gd3+ plus Fe plus Ba2+ dotiert sind undb) they are doped with Gd 3+ or with an ion combination selected from Fe 3+ plus Ba 3+ , Gd 3+ plus Fe 3+ , Gd 3+ plus Ba 3+ or Gd 3+ plus Fe plus Ba 2+ , and

c) mindestens 95 mol% der vorhandenen Anionen Fluorid-Ionen sind.c) at least 95 mol% of the anions present are fluoride ions.

Dieses Material zeichnet sich durch eine hohe Biokompatibilität aus und kann mit unterschiedlichen Ionen leicht dotiert werden. Die NP sind demnach mit mindestens einem oder einer Kombination mehrerer Seltenerd-Ionen dotiert, ausgewählt unter Eu3+, Tb3+, Sm3+, Dy3+, Tm3+, Yb3+, Er3+ sowie mit Gd3+ oder mit Gd3+ und Fe3+ und/oder Ba3+ oder mit Fe3+ und Ba2+. Als Anionen können neben Fluorid Spuren anderer Ionen wie Nitrat oder Chlorid in den NP vorhanden sein, z.B. eingetragen durch entsprechende Edukte. Der Anteil solcher „Verunreinigungen“ liegt in der Regel aber unter 5 mol%, vorzugsweise unter 1 mol%. Bevorzugt finden sich außer Fluorid jedoch keine weiteren Anionen in den NP. Die Fremdatome (Dotanden) werden als Metallsalze, vorzugsweise als Nitrate und Chloride, zum Syntheseansatz für die Herstellung der NP hinzugegeben, der Einbau erfolgt vorzugsweise nasschemisch. Der Gesamtanteil an Fremdatomen liegt bei 0,2–16 mol%, vorzugsweise bei 0,2–10 mol% bezogen auf die Stoffmenge an Ca2+. Die bereitgestellten NP auf Calciumfluoridbasis sind vorzugsweise kristallin und weisen je nach den zur Dotierung eingesetzten Fremdatomen einen Durchmesser von ≤ 20 nm auf, oder sie liegen in Stäbchenform mit einer Länge von ≤ 50 nm und einer Breite von ≤ 10 nm vor, bevorzugt mit den Abmessungen 15–30 nm × 1–5 nm.This material is characterized by a high biocompatibility and can be easily doped with different ions. Accordingly, the NPs are doped with at least one or a combination of several rare earth ions selected from Eu 3+ , Tb 3+ , Sm 3+ , Dy 3+ , Tm 3+ , Yb 3+ , Er 3+ and Gd 3+ or with Gd 3+ and Fe 3+ and / or Ba 3+ or with Fe 3+ and Ba 2+ . As anions, in addition to fluoride traces of other ions such as nitrate or chloride may be present in the NP, for example, registered by appropriate starting materials. The proportion of such "impurities" is usually less than 5 mol%, preferably less than 1 mol%. However, apart from fluoride, there are preferably no further anions in the NP. The foreign atoms (dopants) are added as metal salts, preferably as nitrates and chlorides, to the synthesis approach for the preparation of the NP, the incorporation is preferably carried out wet-chemically. The total amount of foreign atoms is 0.2-16 mol%, preferably 0.2-10 mol%, based on the molar amount of Ca 2+ . The provided calcium fluoride-based NPs are preferably crystalline and, depending on the impurities used for doping, have a diameter of ≦ 20 nm, or they are in the form of rods with a length of ≦ 50 nm and a width of ≦ 10 nm, preferably with the dimensions 15-30 nm × 1-5 nm.

Die erfindungsgemäßen anorganisch dotierten NP auf der Basis von Calciumfluorid eignen sich für bildgebende Verfahren in der Medizin, vorzugsweise ausgewählt unter MRT, Fluoreszenzmikroskopie, CT/Röntgen oder auf Radioaktivität beruhenden Methoden.The inorganic doped NPs based on calcium fluoride according to the invention are suitable for imaging processes in medicine, preferably selected from MRI, fluorescence microscopy, CT / X-ray or methods based on radioactivity.

NP, welche als Kontrastmittel für die Fluoreszenzmikroskopie eingesetzt werden sollen, müssen mit Seltenerd-Ionen dotiert werden, die den NP fluoreszierende Eigenschaften verleihen. Besonders der Einbau von Eu3+, Tb3+, Sm3+, Dy3+, Tm3+, Yb3+, Er3+ und/oder Kombinationen dieser Ionen führt zu lumineszierenden NP, die sich für die Fluoreszenzmikroskopie in vivo eignen. Dabei kann der Einbau eines einzelnen Seltenerd-Ions zum Ziel führen, aber auch die Kombination von zwei oder mehr Seltenerd-Ionen, wenn dadurch eine geeignete Emissionswellenlänge erzielt werden kann. Der Fachmann wählt die geeigneten Seltenerd-Ionen nach dem Detektionsfenster des Mikroskops aus. Der Anteil an Seltenerd-Ionen bezogen auf den Gehalt an Calcium-Ionen liegt bei 0,1–8 mol%, vorzugsweise bei 0,1–5 mol%. Bei Dotierung mit einer zu hohen Menge an Seltenerd-Ionen kann Fluoreszenzlöschung auftreten.NPs that are to be used as contrast agents for fluorescence microscopy must be doped with rare earth ions, which give the NP fluorescent properties. In particular, the incorporation of Eu 3+ , Tb 3+ , Sm 3+ , Dy 3+ , Tm 3+ , Yb 3+ , Er 3+ and / or combinations of these ions leads to luminescent NPs which are suitable for fluorescence microscopy in vivo , Incidentally, the incorporation of a single rare earth ion may lead to the goal, but also the combination of two or more rare earth ions, if a suitable emission wavelength can be achieved thereby. The person skilled in the art selects the suitable rare earth ions after the detection window of the microscope. The proportion of rare earth ions based on the content of calcium ions is 0.1-8 mol%, preferably 0.1-5 mol%. When doping with too high an amount of rare earth ions, fluorescence quenching can occur.

Kontrastmittel für die Bildgebung mittels MRT müssen die Signalintensität beeinflussen, indem sie die T1-Zeit und/oder die T2-Zeit verkürzen. Daher werden die erfindungsgemäßen NP mit den Metall-Ionen Gd3+ und/oder Fe3+ dotiert. Um die NP ebenfalls als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen nutzen zu können, müssen sie mit Ionen dotiert werden, die Röntgenstrahlen stärker absorbieren als normales Weichteilgewebe. Eine solche Röntgenopazität kann durch Dotierung mit Gd3+ oder auch mit Ba3+ ermöglicht werden. Der Anteil an Gd3+ und/oder Fe3+ und/oder Ba2+, bezogen auf den Gehalt an Calcium-Ionen, liegt bei 0,1–8 mol%, vorzugsweise bei 0,1–5 mol%.Contrast agents for imaging by MRI must influence the signal intensity by shortening the T 1 time and / or T 2 time. Therefore, the NPs according to the invention are doped with the metal ions Gd 3+ and / or Fe 3+ . To be able to use the NP as a contrast agent for X-ray imaging, they must be doped with ions that absorb X-rays more strongly than normal soft tissue. Such X-ray opacity can be made possible by doping with Gd 3+ or with Ba 3+ . The proportion of Gd 3+ and / or Fe 3+ and / or Ba 2+ , based on the content of calcium ions, is 0.1-8 mol%, preferably 0.1-5 mol%.

Nutzt man Gd3+ als Fremdatom für die Dotierung, kann es ausreichend sein, die NP mit nur einem weiteren Fremdatom, das dem Material fluoreszierende Eigenschaften verleiht, insbesondere einem Seltenerd-Ion, zu dotieren. Es können aber auch mehr als zwei Fremdatome eingebaut werden. Ein Beispiel nutzt Fe3+ als Fremdatom für die Anwendung als MRT-Kontrastmittel, Ba2+ für die Röntgenopazität und ein oder mehrere Seltenerd-Ionen für die Fluoreszenzmikroskopie.Using Gd 3+ as an impurity dopant, it may be sufficient to dope the NP with just one other impurity that imparts fluorescent properties to the material, especially a rare earth ion. But it can also be installed more than two foreign atoms. An example uses Fe 3+ as an impurity for MRI contrast agent application, Ba 2+ for radiopacity, and one or more rare earth ions for fluorescence microscopy.

Um das Anwendungsspektrum auszuweiten, können die NP auf Wunsch auch mit Positronen- und/oder Gammastrahlung-emittierenden Isotopen dotiert werden, um sie der Bildgebung mittels Radioaktivität zugänglich zu machen. Möglich ist z. B. eine Verwendung von 18F (CaF2: 18F) für die Detektion mit PET und SPECT.To extend the scope of application, the NPs may also be doped with positron and / or gamma-ray emitting isotopes, if desired, to make them accessible to radioactivity imaging. Possible is z. B. use of 18 F (CaF 2: 18 F) for the detection by PET and SPECT.

Zur Synthese der anorganisch dotierten Calciumfluorid-NP wie oben definiert können Calcium sowie die zur Dotierung verwendeten Metalle als Salze, vorzugsweise als Nitrate oder Chloride, in kurzkettigen Alkoholen, bevorzugt Ethanol, gelöst und mit einem Fluorierungsreagenz, insbesondere mit quartären Ammoniumfluoriden und ganz besonders bevorzugt mit Ammoniumfluorid versetzt werden. Das Reaktionsgemisch kann 12–24 h bei 10–40 °C, bevorzugt bei Raumtemperatur gerührt und der entstehende Niederschlag abgetrennt werden. Die Abtrennung erfolgt vorzugsweise durch Zentrifugation. Die so hergestellten NP können mit Wasser gewaschen werden, um eventuell vorhandene Verunreinigungen, wie z. B. CaCl2, zu entfernen. Die Verwendung von Ethanol führt zur Ausbildung relativ kleiner Partikel, wie sie erfindungsgemäß wünschenswert sind. 1(a) zeigt eine TEM-Aufnahme der runden CaF2:Tb3+,Gd3+-NP mit einem Durchmesser von 5–10 nm und 1(b) eine Aufnahme der stäbchenförmigen CaF2:Yb3+,Er3+,Gd3+-NP, welche 15–30 nm lang und 1–5 nm breit sind. Die erfindungsgemäßen Partikelproben sind aggregat- und agglomerat-frei, röntgenopak, lumineszieren und verkürzen je nach Dotierung die T1-Zeit und/oder die T2-Zeit. 2(a) zeigt das Anregungsspektrum der CaF2:Tb3+,Gd3+-NP detektiert bei einer Wellenlänge von 542 nm (entspricht der 5D4 → 7F5 Emissionsbande) und 2 (b) zeigt das Emissionsspektrum der CaF2:Tb3+,Gd3+-NP aufgenommen bei einer Anregungswellenlänge von 378 nm (entspricht der 7F6 → 5D3 Anregungsbande). 3 zeigt die Veränderung der T1-Zeit. Auf der T1-Karte im Bereich von 0 ms (schwarz) bis 2500 ms (weiß) ist im Unterschied zu Wasser (1) und Ethanol (4) bei CaF2:Yb3+,Er3+,Gd3+ in Wasser (5) und CaF2:Tb3+,Gd3+ in Wasser (6) eine deutliche Verringerung der T1-Zeit zu erkennen. Es können vergleichbare Werte wie mit dem sehr häufig verwendeten Kontrastmittel Magnevist (2) erzielt werden. For the synthesis of the inorganic doped calcium fluoride NP as defined above, calcium and the metals used for doping as salts, preferably as nitrates or chlorides, in short-chain alcohols, preferably ethanol, dissolved and with a fluorinating reagent, especially with quaternary ammonium fluorides and most preferably with Ammonium fluoride are added. The reaction mixture can be stirred for 12-24 h at 10-40 ° C, preferably at room temperature and the resulting precipitate are separated. The separation is preferably carried out by centrifugation. The NPs thus prepared can be washed with water to any impurities such. As CaCl 2 , to remove. The use of ethanol leads to the formation of relatively small particles, as they are desirable according to the invention. 1 (a) shows a TEM image of the round CaF 2 : Tb 3+ , Gd 3+ NP with a diameter of 5-10 nm and 1 (b) a photograph of the rod-shaped CaF 2 : Yb 3+ , Er 3+ , Gd 3+ -NP which are 15-30 nm long and 1-5 nm wide. The particle samples according to the invention are aggregate- and agglomerate-free, radiopaque, luminescent and, depending on the doping, shorten the T 1 time and / or the T 2 time. 2 (a) shows the excitation spectrum of CaF 2 : Tb 3+ , Gd 3+ -NP detected at a wavelength of 542 nm (corresponding to the 5 D 4 → 7 F 5 emission band) and 2 (b) shows the emission spectrum of CaF 2 : Tb 3+ , Gd 3+ -NP recorded at an excitation wavelength of 378 nm (corresponds to the 7 F 6 → 5 D 3 excitation band). 3 shows the change in T 1 time. On the T 1 card in the range from 0 ms (black) to 2500 ms (white), in contrast to water ( 1 ) and ethanol ( 4 in the case of CaF 2 : Yb 3+ , Er 3+ , Gd 3+ in water ( 5 ) and CaF 2 : Tb 3+ , Gd 3+ in water ( 6 ) to detect a significant reduction in T 1 time. Comparable values can be obtained as with the very commonly used Magnevist ( 2 ) be achieved.

Diese neuen multifunktionalen Partikelsysteme eignen sich besonders gut als Marker für die biologische und medizinische Diagnostik, wie z. B. in vivo-Imaging, molekulares Imaging, Krebsdiagnostik und Diagnostik von anderen Krankheiten.These new multifunctional particle systems are particularly well suited as markers for biological and medical diagnostics, such. In vivo imaging, molecular imaging, cancer diagnostics and diagnostics of other diseases.

Anhand der folgenden Beispiele soll die Erfindung näher beschrieben werden.The invention will be described in more detail with reference to the following examples.

Beispiel 1: Synthese der CaF2:Tb3+,Gd3+-NPExample 1: Synthesis of CaF 2 : Tb 3+ , Gd 3+ -NP

3,72 g (33,5 mmol) CaCl2, 146 mg (340 µmol) Tb(NO3)3·5 H2O und 121 mg (340 µmol) GdCl3·6 H2O werden in 838 ml EtOH gelöst. Dazu werden 2,5 g (67,5 mmol) NH4F gegeben und die Lösung wird über Nacht bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wird durch Zentrifugieren (2 h bei 7000 U/min) abgetrennt und mit Wasser gewaschen.3.72 g (33.5 mmol) of CaCl 2 , 146 mg (340 μmol) of Tb (NO 3 ) 3 .5H 2 O and 121 mg (340 μmol) of GdCl 3 .6H 2 O are dissolved in 838 ml of EtOH , To this is added 2.5 g (67.5 mmol) of NH 4 F and the solution is stirred at RT overnight. The resulting precipitate is separated by centrifugation (2 h at 7000 rpm) and washed with water.

Die so hergestellten kristallinen NP weisen laut Elementaranalyse 0,97 mol% Tb3+ und 0,86 mol% Gd3+ auf und sind entweder rund, mit einem Durchmesser von 5–10 nm, oder stäbchenförmig, mit einer Länge von 15–30 nm und einer Breite von 1–5 nm. The crystalline NPs thus prepared are found to have 0.97 mole% Tb 3+ and 0.86 mole% Gd 3+ by elemental analysis and are either round, 5-10 nm in diameter, or rod-shaped, 15-30 mm in length nm and a width of 1-5 nm.

Beispiel 2: Synthese der CaF2: Yb3+, Er3+, Gd3+-NP Example 2: Synthesis of CaF 2 : Yb 3+ , Er 3+ , Gd 3+ -NP

Die Synthese erfolgt analog der Synthese des Beispiels 1. Anstelle von Tb(NO3)3·5 H2O werden 0,5 mol% YbCl3·6 H2O und 0,5 mol% ErCl3·6 H2O eingesetzt. The synthesis is analogous to the synthesis of Example 1. Instead of Tb (NO 3 ) 3 · 5 H 2 O 0.5 mol% YbCl 3 · 6 H 2 O and 0.5 mol% ErCl 3 · 6 H 2 O are used ,

Die so hergestellten Teilchen weisen laut Elementaranalyse einen Dotierungsgrad von 0,49 mol% Yb, 0,42 mol% Er und 0,87 mol% Gd auf und sind entweder rund, mit einen Durchmesser von 5–10 nm, oder stäbchenförmig, mit einer Länge von 15–30 nm und einer Breite von 1–5 nm. Tabelle 1: T1-Zeiten der NP-Proben im Vergleich zu Wasser (1) und Magnevist (2). Probe T1 [ms] ΔT1 [ms] 1 Wasser 2439 51 2 Magnevist (2,5 mmol/l) 81 0,2 3 Überstand CaF2: Tb3+,Gd3+ 2013 27 4 EtOH 2076 37 5 CaF2: Yb3+,Er3+,Gd3+ 112,1 0,6 6 CaF2: Tb3+,Gd3+ 77,5 0,6 7 Wasser 2304 33 8 Wasser 2381 45 The particles thus prepared have a degree of doping of 0.49 mol% Yb, 0.42 mol% Er and 0.87 mol% Gd according to elemental analysis and are either round, with a diameter of 5-10 nm, or rod-shaped, with a Length of 15-30 nm and a width of 1-5 nm. TABLE 1 T 1 times of NP samples compared to water (1) and Magnevist (2). sample T 1 [ms] ΔT 1 [ms] 1 water 2439 51 2 Magnevist (2.5 mmol / l) 81 0.2 3 Supernatant CaF 2 : Tb 3+ , Gd 3+ 2013 27 4 EtOH 2076 37 5 CaF 2 : Yb 3+ , Er 3+ , Gd 3+ 112.1 0.6 6 CaF 2 : Tb 3+ , Gd 3+ 77.5 0.6 7 water 2304 33 8th water 2381 45

1 zeigt eine TEM-Aufnahme der CaF2:Tb3+,Gd3+-NP (a) und der CaF2:Yb3+,Er3+,Gd3+-NP (b). 1 shows a TEM image of CaF 2 : Tb 3+ , Gd 3+ -NP (a) and CaF 2 : Yb 3+ , Er 3+ , Gd 3+ -NP (b).

2a zeigt das Anregungsspektrum der CaF2:Tb3+,Gd3+-NP detektiert bei einer Wellenlänge von 542 nm (entspricht der 5D4 → 7F5 Emissionsbande). 2a shows the excitation spectrum of CaF 2 : Tb 3+ , Gd 3+ -NP detected at a wavelength of 542 nm (corresponding to the 5 D 4 → 7 F 5 emission band).

2b zeigt das Emissionsspektrum der CaF2:Tb3+,Gd3+-NP aufgenommen bei einer Anregungswellenlänge von 378 nm (entspricht der 7F6 → 5D3 Anregungsbande). 2 B shows the emission spectrum of CaF 2 : Tb 3+ , Gd 3+ -NP taken at an excitation wavelength of 378 nm (corresponds to the 7 F 6 → 5 D 3 excitation band).

3 zeigt die T1-Karte in einem Bereich von 0 ms (schwarz) bis 2500 ms (weiß). (1) Wasser, (2) Magnevist (2,5 mmol/l), (3) Überstand CaF2:Tb3+,Gd3+, (4) EtOH, (5) CaF2:Yb3+,Er3+,Gd3+ in Wasser, (6) CaF2:Tb3+,Gd3+ in Wasser, (7) Wasser, (8) Wasser. 3 shows the T 1 card in a range from 0 ms (black) to 2500 ms (white). ( 1 ) Water, ( 2 ) Magnevist (2.5 mmol / l), ( 3 ) Supernatant CaF 2 : Tb 3+ , Gd 3+ , ( 4 ) EtOH, ( 5 ) CaF 2 : Yb 3+ , Er 3+ , Gd 3+ in water, ( 6 ) CaF 2 : Tb 3+ , Gd 3+ in water, ( 7 ) Water, ( 8th ) Water.

4 zeigt das Röntgendiffraktogramm der CaF2:Tb3+,Gd3+-NP und CaF2 (PDF: 035-0816) als Referenz. 4 shows the X-ray diffractogram of CaF 2 : Tb 3+ , Gd 3+ -NP and CaF 2 (PDF: 035-0816) as reference.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

  • Dong et al. beschreiben in ACS Nano 5 (2011) S. 8665 ff [0004] Dong et al. describe in ACS Nano 5 (2011) p. 8665 ff [0004]
  • Wang et al. beschreiben in Solid State Comm. 133 (2005) S. 775 ff [0005] Wang et al. describe in Solid State Comm. 133 (2005) p. 775 et seq. [0005]

Claims (7)

Anorganisch dotierte Nanopartikel auf der Basis von Calciumfluorid, geeignet für die multimodale Bildgebung in der diagnostischen Medizin, dadurch gekennzeichnet, dass a) sie mit mindestens einem Seltenerd-Ion dotiert sind, ausgewählt unter Eu3+, Tb3+ Sm3+, Dy3+, Yb3+, Er3+, Tm3+ und/oder einer Kombination dieser Ionen und b) sie mit Gd3+ oder mit einer Ionenkombination, ausgewählt unter Fe3+ plus Ba2+, Gd3+ plus Fe3+, Gd3+ plus Ba2+ oder Gd3+ plus Fe3+ plus Ba2+ dotiert sind und c) mindestens 95 mol% der vorhandenen Anionen Fluorid-Ionen sind.Inorganic doped nanofibers based on calcium fluoride, suitable for multimodal imaging in diagnostic medicine, characterized in that a) they are doped with at least one rare earth ion selected from Eu 3+ , Tb 3+ Sm 3+ , Dy 3 + , Yb 3+ , Er 3+ , Tm 3+ and / or a combination of these ions and b) they are coupled with Gd 3+ or with an ion combination selected from Fe 3+ plus Ba 2+ , Gd 3+ plus Fe 3+ , Gd 3+ plus Ba 2+ or Gd 3+ plus Fe 3+ plus Ba 2+ are doped and c) at least 95 mol% of the anions present are fluoride ions. Anorganisch dotierte Nanopartikel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Durchmesser von ≤ 20 nm aufweisen.Inorganically doped nanoparticles according to claim 1, characterized in that they have a diameter of ≤ 20 nm. Anorganisch dotierte Nanopartikel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ≤ 30 nm lang und ≤ 5 nm breit sind.Inorganically doped nanoparticles according to claim 1, characterized in that they are ≤ 30 nm long and ≤ 5 nm wide. Anorganisch dotierte Nanopartikel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass ihr Gesamtdotierungsgrad an Seltenerd-Ionen, bezogen auf die Stoffmenge Ca2+, 0,1–8 mol%, vorzugsweise 0,1–5 mol% beträgt.Inorganically doped nanoparticles according to one of claims 1 to 3, characterized in that their total doping level of rare earth ions, based on the molar amount of Ca 2+ , is 0.1-8 mol%, preferably 0.1-5 mol%. Anorganisch dotierte Nanopartikel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit Gd3+, Fe3+ und/oder Ba2+ dotiert sind.Inorganic doped nanoparticles according to claim 4, characterized in that they are doped with Gd 3+ , Fe 3+ and / or Ba 2+ . Anorganisch dotierte Nanopartikel nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 99 mol% der vorhandenen Anionen Fluorid-Ionen sind.Inorganically doped nanoparticles according to any one of the preceding claims, characterized in that at least 99 mol% of the anions present are fluoride ions. Anorganisch dotierte Nanopartikel nach einem der voranstehenden Ansprüche, welche Positronen oder Gammastrahlung emittierende Radionuklide enthalten.Inorganically doped nanoparticles according to any one of the preceding claims which contain positron or gamma-emitting radionuclides.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE102014110573A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. An article provided with a signature based on superparamagnetic and / or soft magnetic nanoparticles, process for its production and use of superparamagnetic and / or soft magnetic nanoparticles for securing articles against counterfeiting and imitation

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Dong et al. beschreiben in ACS Nano 5 (2011) S. 8665 ff
Wang et al. beschreiben in Solid State Comm. 133 (2005) S. 775 ff

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