DE202010018076U1

DE202010018076U1 - Zusammensetzung und deren Verwendung zum Verzögern und Verbessern einer photoinduzierten Netzhautschädigung und von Katarakten unter Verbesserung eines Xerophthalmiesyndroms

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Publication number: DE202010018076U1
Application number: DE202010018076.7U
Authority: DE
Original assignee: US Nutraceuticals LLC
Current assignee: US Nutraceuticals LLC
Priority date: 2009-07-23
Filing date: 2010-07-22
Publication date: 2013-11-20
Anticipated expiration: 2020-07-23
Also published as: US20110021465A1; KR20120038519A; US20130005692A1; KR101438292B1; KR20130129317A; WO2011011607A1; EP2456429A1

Abstract

Zusammensetzung aus gemischten Carotinoiden, einschließlich zumindest S,S'-Astaxanthin, das von Haematococcus pluvialis stammt, und einem oder mehreren aus Lutein und/oder trans-Zeaxanthin oder meso-Zeaxanthin im Gemisch mit einer therapeutisch wirksamen Menge an Krillöl, enthaltend phospholipidgebundenes und triglyceridgebundenes EPA und DHA, wobei das Krillöl mindestens insgesamt 30% Phospholipide enthält.

Description

Verwandte Anmeldung(en)
Die vorliegende Anmeldung beruht auf der früher eingereichten, vorläufigen Patentanmeldung Serien-Nr. 61/227,881, eingereicht am 23. Juli 2009, und der US-Patentanmeldung Serien-Nr. 12/840,396, eingereicht am 21. Juli 2010.
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Verhindern, Verzögern und Verbessern des zentralen Nervensystems und von Augenerkrankungen. Insbesondere ist die vorliegende auf Zusammensetzungen und Verfahren zum Behandeln von Augenanfällen gerichtet, die von einer Erkrankung oder einer Verletzung herrühren, wie beispielsweise einer altersbedingten Makuladegeneration, einer photischen Verletzung, einer Photorezeptorzell- oder Ganglionzellschädigung, ischämischen anfallbedingten Erkrankungen, Katarakten, Xerophthalmiesyndromen und entzündlichen Erkrankungen.
Hintergrund der Erfindung
Das Auge ist eine Verlängerung des Gehirns und daher ein Teil des zentralen Nervensystems. Demgemäß bleiben im Falle einer Augenverletzung oder -erkrankung, d. h. einer Netzhautverletzung oder -erkrankung, die Erkrankungen oft unbehandelt, und das Auge kann nicht transplantiert werden. Augenerkrankungen und -verletzungen, die gegenwärtig nicht behandelbar sind, umfassen eine photische Netzhautverletzung, eine retinale, durch eine Ischämie hervorgerufene Augenverletzung, eine altersbedingte Makuladegeneration und andere Augenerkrankungen und -verletzungen, die durch Singulett-Sauerstoff und andere freie Radikalspezies hervorgerufen werden.
Es ist die Hypothese aufgestellt worden, dass eine Hauptursache für diese nicht behandelbaren, retinalen und anderen Augenerkrankungen und -verletzungen die Erzeugung und das Vorhandensein von Singulett-Sauerstoff und anderen freien Radikalspezies ist. Singulett-Sauerstoff und freie Radikalspezies können durch eine Kombination aus Licht, Sauerstoff, anderen reaktiven Sauerstoffspezies erzeugt werden, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid, Superoxid, oder während einer Reperfusion nach einem ischämischen Anfall, der zu einer reaktionsfreudigen NOx-Freisetzung führt.
Das Auge wird einer kontinuierlichen Lichtexposition unterworfen, weil der Hauptzweck des Auges die Wahrnehmung von Licht ist. Daher resultieren einige nicht behandelbare Erkrankungen und Verletzungen des Auges aus dem kontinuierlichen Aussetzen des Auges dem Licht in Verbindung mit der stark mit Sauerstoff angereicherten Umgebung im Auge.
Der Prozess der Lichtwahrnehmung wird in den Photorezeptorzellen angeregt. Die Photorezeptorzellen sind ein Bestandteil der äußeren Neuronenschicht der Netzhaut, bei der es sich um eine Komponente des zentralen Nervensystems handelt. Die Photorezeptorzellen sind im Zentrum des Auges gut abgeschirmt und werden durch die Sklera strukturell geschützt, durch die stark vaskularisierte Uvea mit Nährstoffen versorgt und durch die Blut-Retina-Schranke des pigmentierten Netzhautepithels gesichert.
Die Hauptfunktion der Photorezeptorzellen besteht darin, Licht in ein physikalisch-chemisches Signal (Transduktion) umzuwandeln und dieses Signal zu den anderen Nervenzellen (Transmission) zu leiten. Während der Transduktions- und Transmissionsprozesse werden die metabolischen Aktivitäten dieser Nervenzellen dramatisch geändert. Obwohl die Photorezeptorzellen im Inneren des Auges sicher geschützt sind, sind diese Zellen ohne weiteres für Licht zugänglich, weil ihre Hauptfunktion die Lichterfassung ist. Eine übermäßige Lichtenergie, die zur Netzhaut gelangt, kann diese Nervenzellen entweder direkt oder indirekt dadurch schädigen, dass sie die metabolischen Systeme dieser Zellen überflutet.
Die Kombination aus einer kontinuierlichen und/oder übermäßigen Lichtexposition und der relativ hohen Sauerstoffkonzentration im Auge erzeugt Singulett-Sauerstoff und andere freie Radikalspezies. Singulett-Sauerstoff und freie Radikalspezies können auch durch enzymatische Prozesse erzeugt werden, die unabhängig von der Lichtexposition sind. Die freien Radikalspezies und Singulett-Sauerstoff sind reaktive Einheiten, die mehrfach ungesättigte Fettsäuren oxidieren können. Die Netzhaut enthält die höchste Konzentration an mehrfach ungesättigten Fettsäuren von allen Geweben im menschlichen Körper, und eine Peroxidation der mehrfach ungesättigten Fettsäuren in Zellmembranen der Netzhaut durch Hydroxylradikale (OH) oder Superoxid(O₂)-Radikale kann zusätzliche freie Radikalspezies verbreiten. Diese freien Radikalspezies können zu einer funktionellen Beeinträchtigung der Zellmembranen führen und eine temporäre oder permanente Schädigung des Netzhautgewebes verursachen. Es ist die Theorie aufgestellt worden, dass die Erzeugung von Singulett-Sauerstoff und freien Radikalspezies daher der Pathogenese einer lichtinduzierten Retinopathie und postischämischen Rückflussverletzung zugrunde liegt. Darüber hinaus kann eine mangelnde Beseitigung dieser reaktiven freien Radikalspezies auch zu verschiedenen Augenerkrankungen beitragen.
Eine Anzahl natürlicher Mechanismen schützt die Photorezeptorzellen vor einer Lichtverletzung. Zum Beispiel filtern die okularen Bestandteile, einschließlich der Hornhaut, des Kammerwassers, der Linse und des Glaskörpers das meiste Licht im Ultraviolettbereich aus. Allerdings werden nach einer Kataraktextraktion oder einem anderen operativen Eingriff einige dieser schützenden Barrieren entfernt oder gestört, wodurch die Photorezeptorzellen gegenüber einer Schädigung durch Strahlungsenergie empfindlicher werden. Die Photorezeptorzellen können auch andere Formen zum Schutz vor einer photischen Verletzung besitzen, zum Beispiel das Vorhandensein von antioxidativen Verbindungen, um den durch Licht erzeugten freien Radikalspezies entgegenzuwirken. Wie nachfolgend gezeigt ist, minimieren Antioxidationsmittel, die Singulett-Sauerstoff abfangen und/oder beseitigen, Wasserperoxid, Superoxid und Radikalspezies, eine Verletzung der Photorezeptorzellen. Der wichtigste Bereich der Netzhaut, in dem ein solcher Schutz notwendig ist, ist die Fovea oder der zentrale Bereich der Makula. Obwohl mehrere Schutzmechanismen im Auge vorhanden sind, ist eine maßgebliche Ursache für die Blindheit in den Vereinigten Staaten die altersbedingte Photorezeptordegeneration. Klinisch betrachtet steht die Photorezeptordegeneration, wie sie in der altersbedingten Makuladegeneration zu sehen ist, kausal mit einer übermäßigen Exposition einem hochenergetischen UVA- und UVB-Ultraviolettlicht in Verbindung. Die Ursachen für eine altersbedingte Makuladegeneration, die durch einen Verlust an Photorezeptorneuronen gekennzeichnet ist, was zu einer verminderten Sehkraft führt, werden noch erforscht. Epidemiologische Untersuchungen legen nahe, dass eine altersbedingte Photorezeptordegeneration oder eine altersbedingte Makuladegeneration im Zusammenhang mit mehreren Faktoren steht, einschließlich Alter, Geschlecht, Familiengeschichte, Farbe der Iris, einem ernährungsbedingten Mangel, immunologischen Störungen, kardiovaskulären und respiratorischen Erkrankungen und vorher bestehenden Augenerkrankungen. Das vorrückende Alter ist der wichtigste Faktor. Kürzlich ist gezeigt worden, dass bei alternden Augen auf der Retina eine geringere Menge an Carotinoiden abgelagert wird. Klinik- und Laboruntersuchungen legen nahe, dass eine photische Verletzung wegen des kumulativen Effekts eines wiederholten milden photischen Anfalls, der zu einem allmählichen Verlust von Photorezeptorzellen führt, zumindest eine Ursache für eine altersbedingte Makuladegeneration ist.
Eine altersbedingte Makuladegeneration ist eine irreversible Erblindungserkrankung der Netzhaut. Anders als bei Katarakten, die durch den Austausch der erkrankten Linse geheilt werden können, kann eine altersbedingte Makuladegeneration nicht dadurch behandelt werden, dass die erkrankte Netzhaut ersetzt wird, weil die Netzhaut eine Komponente des zentralen Nervensystems ist. Da es für diese Erkrankung keine Behandlung gibt, sobald die Photorezeptoren zerstört sind, ist daher die Prävention der einzige Weg, einer altersbedingten Makuladegeneration zu begegnen. Gegenwärtig besteht eine altersbedingte Makuladegeneration darin, eine licht- und sauerstoffinduzierte (d. h. durch freie Radikale induzierte) Schädigung der Netzhaut zu beschränken oder zu verhindern, weil die Netzhaut das einzige Organ ist, das in einer stark mit Sauerstoff angereicherten Umgebung kontinuierlich hohen Lichtniveaus ausgesetzt ist.
Zusätzlich zur photischen Verletzung können eine Augenverletzung und -erkrankung durch Singulett-Sauerstoff und freien Radikalspezies entstehen, die während der Reperfusion nach einem ischämischen Insult erzeugt werden. Ein ischämischer Insult von retinalen Ganglionzellen und Nervenzellen der inneren Netzhautschichten verursacht einen Verlust der Sehkraft. Der Sehverlust wird von einer diabetischen Retinopathie, retinalen Arterienokklusion, retinalen venösen Okklusion und einem Glaukom begleitet, bei denen es sich allen um Insulte handelt, die dem Auge Sauerstoff und Nährstoffe über den ischämischen Insult entziehen.
Die Schädigung der retinalen Ganglionzellen wird der Ischämie und einer anschließenden Reperfusion, während der freie Radikale erzeugt werden, zugeschrieben.
Die Pathogenese einer photischen Verletzung, einer altersbedingten Makuladegeneration, einer Ischämie/Reperfusionsschädigung, einer traumatischen Verletzung und von Augenentzündungen werden der Erzeugung von Singulett-Sauerstoff und freien Radikalen sowie auch Reaktionen, die anschließend durch freie Radikale hervorgerufen werden, zugeschrieben. Die Forscher haben daher die Rolle der Antioxidationsmittel bei der Verhinderung oder Verbesserung dieser Erkrankungen und Verletzungen des zentralen Nervensystems im Allgemeinen und des Auges im Besonderen untersucht.
Zum Beispiel wurde Ascorbat als Mittel zur Behandlung einer photischen Netzhautverletzung erforscht. Ascorbat ist ein Reduktionsmittel, das in hoher Konzentration in der Netzhaut vorkommt. Untersuchungen haben angegeben, dass Ascorbat in der Netzhaut als Antioxidationsmittel wirken kann und durch freie Radikalspezies, die während einer übermäßigen Bestrahlung mit Licht erzeugt werden, oxidiert wird.
Durch die Verabreichung von Ascorbat wurde der Verlust an Rhodopsin nach einer Bestrahlung mit Licht reduziert, wodurch nahegelegt ist, dass Ascorbat einen Schutz vor einer photischen Netzhautverletzung bietet. Ein Sinken der Rhodopsinniveaus ist ein Anzeichen für eine photische Augenverletzung. Die schützende Wirkung von Ascorbat hängt von der Dosis ab, und Ascorbat war wirksam, wenn es vor der Bestrahlung mit Licht verabreicht wurde. Morphometrische Untersuchungen der Photorezeptorkerne, die nach der Bestrahlung mit Licht in der Netzhaut verblieben, haben gezeigt, dass Ratten, denen Ascorbat-Ergänzungen gegeben wurde, eine wesentlich geringere Netzhautschädigung aufwiesen. Morphologisch gesehen zeigten Ratten mit Ascorbat-Ergänzungen auch einen besseren Erhalt des pigmentierten Netzhautepithels.
Die obigen Untersuchungen haben zu der Hypothese geführt, dass Ascorbat aufgrund seiner antioxidativen Eigenschaften, die ihren Redox-Eigenschaften zugeschrieben werden, eine photische Netzhautverletzung lindert. Ascorbat ist ein Fänger für Superoxidradikale und Hydroxyradikale und fängt auch Singulett-Sauerstoff ab, die alle während einer photischen Netzhautverletzung gebildet werden. Diese Hypothese bedingt das Vorhandensein von hohen Niveaus an natürlich auftretendem Ascorbat in einer normalen Netzhaut.
Daher können Antioxidationsmittel, die die Bildung von freien Radikalen hemmen oder Singulett-Sauerstoff abfangen und freie Radikalspezies beseitigen, die Lipidperoxidation senken und eine photische Verletzung und Ischämie/Reperfusionsverletzung in der Netzhaut verbessern. Antioxidationsmittel wurden ursprünglich erforscht, weil sie bekannte Bestandteile des menschlichen Gewebes sind. Allerdings wurden auch Antioxidationsmittel getestet, die im menschlichen Gewebe nicht natürlich auftreten. Insbesondere sind zusätzlich zu Ascorbat Antioxidationsmittel, wie beispielsweise 2,3-Di-tert-butylphenol, gamma-Oryzanol, alpha-Tocopherol, Mannit, reduziertes Glutathion und verschiedene Carotinoide, einschließlich Lutein, Zeaxanthin und Astaxanthin, auf ihre Fähigkeit in vitro hin untersucht worden, Singulett-Sauerstoff ziemlich abzufangen und freie Radikalspezies zu beseitigen. Es ist gezeigt worden, dass diese und andere Antioxidationsmittel in vitro wirksame Tilgungsmittel und Fänger für Singulett-Sauerstoff und freie Radikale sind. Insbesondere sind die Carotinoide als Verbindungsklasse sehr wirksame Singulett-Sauerstoff-Tilgungsmittel und Fänger für freie Radikale. Allerdings unterscheiden sich einzelne Carotinoide in Bezug auf ihre Fähigkeit, Singulett-Sauerstoff abzufangen und freie Radikalspezies zu beseitigen.
Die Carotinoide sind natürlich auftretende Verbindungen, die antioxidative Eigenschaften besitzen. Die Carotinoide sind übliche Verbindungen, die von Pflanzen produziert werden, und tragen stark zur Färbung von Pflanzen und einigen Tieren bei. Eine Anzahl von Tieren, einschließlich Säugetieren, sind nicht in der Lage, Carotinoide de novo zu synthetisieren und verlassen sich demgemäß auf die Ernährung, um die erforderlichen Carotinoide bereitzustellen. Säugetiere haben auch nur beschränkt die Fähigkeit, Carotinoide zu modifizieren. Ein Säugetier kann beta-Carotin in Vitamin A umwandeln, aber die meisten anderen Carotinoide werden im Säugetiergewebe in unveränderter Form eingelagert.
In Bezug auf Menschen werden etwa zehn Carotinoide im menschlichen Serum gefunden. Die wesentlichen Carotinoide im menschlichen Serum sind beta-Carotin, alpha-Carotin, Cryptoxanthin, Lycopen und Lutein. In menschlichen Organen werden geringe Mengen an Zeaxanthin, Phytofoluen und Phytoen I gefunden. Allerdings wurde festgestellt, dass nur zwei, nämlich trans- und/oder meso-Zeaxanthin und Lutein, von den zehn Carotinoiden, die im menschlichen Serum gefunden werden, in der menschlichen Netzhaut zu finden sind. Zeaxanthin ist das vorherrschende Carotinoid in der zentralen Makula oder Fovearegion und kommt in konzentrierter Form in den Zapfenzellen im Zentrum der Netzhaut, d. h. der Fovea, vor. Lutein befindet sich hauptsächlich in der peripheren Netzhaut in den Stäbchenzellen. Daher nimmt das Auge vorzugsweise Zeaxanthin gegenüber Lutein in der zentralen Makula auf, wobei dieser ein wirksamerer Fänger von Singulett-Sauerstoff als Lutein ist. Es ist die Theorie aufgestellt worden, dass Zeaxanthin und Lutein in der Netzhaut aufgrund ihrer Fähigkeit, Singulett-Sauerstoff abzufangen und freie Radikale zu beseitigen, konzentriert sind, so dass eine photische Schädigung der Netzhaut begrenzt oder verhindert wird.
Daher werden nur zwei der etwa zehn Carotinoide, die im menschlichen Serum vorkommen, in der Netzhaut gefunden. Beta-Carotin und Lycopen, die beiden häufigsten Carotinoide im menschlichen Serum, wurden entweder nicht festgestellt oder sind nur in geringen Mengen in der Netzhaut gefunden worden. Beta-Carotin ist für die Netzhaut kaum zugänglich, weil beta-Carotin nicht in der Lage ist, die Blut-Retina-Hirnschranke des pigmentieren Netzhautepithels wirksam zu durchqueren. Es ist auch bekannt, dass ein anderes Carotinoid, Canthaxanthin, die Blut-Retina-Hirnschranke durchqueren kann und zur Netzhaut gelangt. Canthaxanthin, wie alle Carotinoide, ist ein Pigment und kann die Haut verfärben. Canthaxanthin sorgt für eine Hautfarbe, die einer Sonnenbräune ähnlich ist, und wird demgemäß von Menschen verwendet, um eine künstliche Sonnenbräune zu erzeugen. Allerdings besteht eine unerwünschte Nebenwirkung bei Personen darin, dass eine Aufnahme von Canthaxanthin in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum zur Bildung von kristallinen Canthaxanthineinlagerungen in die inneren Schichten der Netzhaut führte. Daher lässt die Blut-Retina-Hirnschranke des pigmentierten Netzhautepithels nur bestimmte Carotinoide in die Netzhaut gelangen. Die Carotinoide außer Zeaxanthin und Lutein, die in die Netzhaut gelangen, haben gegenteilige Wirkungen, wie beispielsweise die Bildung von kristallinen Einlagerungen durch Canthaxanthin, das mehrere Jahre benötigen kann, um sich aufzulösen. Canthaxanthin in der Netzhaut führte auch zu einer geringeren Adaptation an die Dunkelheit.
Die Forscher haben erfolglos zusätzliche Antioxidationsmittel gesucht, um den nachteiligen Wirkungen von Singulett-Sauerstoff und freien Radikalspezies auf das Auge zu begegnen. Die Forscher haben die antioxidativen Fähigkeiten von mehreren Verbindungen, einschließlich verschiedenen Carotinoiden, untersucht. Obwohl die Carotinoide starke Antioxidationsmittel sind, haben Forscher keine besonderen Carotinoide unter den 600 natürlich auftretenden Carotinoiden gefunden, die wirksam Singulett-Sauerstoff abfangen und freie Radikalspezies beseitigen, welche in der Lage sind, die Blut-Retina-Hirnschranke zu durchqueren, die keine nachteiligen Wirkungen von Canthaxanthin nach dem Durchqueren der Blut-Retina-Hirnschranke zeigen und die eine Augenerkrankung oder -verletzung verbessern und/oder das Fortschreiten einer degenerativen Erkrankung des Auges verzögern und potentere Antioxidationsmittel als entweder Lutein oder Zeaxanthin sind.
Viele wissenschaftliche Veröffentlichungen richten sich auf Augenerkrankungen und -verletzungen, wie beispielweise eine altersbedingte Makuladegeneration, die Ursachen einer Schädigung, die aus den Erkrankungen oder Verletzungen resultiert, und Versuche, um solche Erkrankungen und Verletzungen zu verhindern oder zu behandeln. Zu den Veröffentlichungen, die verschiedene Antioxidationsmittel, einschließlich die Carotinoide und andere Antioxidationsmittel, wie alpha-Tocopherol, diskutieren, gehören:
M. O. M. Tso „Experiments on Visual Cells by Nature and Man: In Search of Treatment for Photoreceptor Degeneration", Investigative Ophthalmology and Visual Science, 30(12), Seite 2421–2454 (Dezember 1989);
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Yu, D. u. a., "Amelioration of Retinal Photic Injury by Beta-Carotene", ARVO Abstracts Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 28 (Ergänz.) Seite (1987).
Im Allgemeinen stützen die oben angegebenen Veröffentlichungen die Hypothese, dass Singulett-Sauerstoff und freie Radikalspezies wichtige Mitwirkende des zentralen Nervensystems und insbesondere bei einer Augenverletzung und -erkrankung sind. Zum Beispiel ist berichtet worden, dass der Verzehr eines Antioxidationsmittels, wie beispielsweise Ascorbinsaure (Vitamin C), alpha-Tocopherol (Vitamin E) oder beta-Carotin (das in vivo in Lutein umgewandelt wird), das Vorherrschen von altersbedingten Makuladegeneration reduzieren kann.
Die oben angegebenen Veröffentlichungen haben auch gezeigt, dass mehrere Carotinoide, einschließlich Astaxanthin, starke Antioxidationsmittel im Vergleich zu beta-Carotin, Ascorbinsäure und andere weithin verwendete Antioxidationsmittel in vitro sind. Die Veröffentlichungen beziehen sich auch darauf, dass (1) nur bestimmte Carotinoide selektiv die Blut-Retina-Hirnschranke durchqueren und dass (2) bestimmte Carotinoide außer Zeaxanthin und Lutein, die die Blut-Retina-Hirnschranke durchqueren, nachteilige Wirkungen verursachen.
Im Allgemeinen lehren die oben angegebenen Veröffentlichungen, dass Astaxanthin eine stärke antioxidative Wirkung als Carotinoide, wie beispielsweise Zeaxanthin, Lutein, Tunaxanthin, Canthaxanthin, beta-Carotin und alpha-Tocopherol in vitro hat. Zum Beispiel haben die in vitro und in vivo Studien, die in der Veröffentlichung von Kurashige u. a. offenbart sind, im Hinblick auf Astaxanthin gezeigt, dass die mittlere wirksame Konzentration von Astaxanthin, die eine Lipidperoxidation hemmt, 500-mal niedriger als die von alpha-Tocopherol war. In ähnlicher Weise offenbart die Miki-Veröffentlichung, dass Astaxanthin in vitro eine starke Abfangwirkung in Bezug auf Singulett-Sauerstoff und eine starke Beseitigungswirkung in Bezug auf freie Radikalspezies zeigt.
Diese freie Radikaltheorie einer Netzhautschädigung wurde von Forschern vorgebracht, die die Wirksamkeit von verschiedenen Antioxidationsmitteln zur Verbesserung dieser Erkrankungen untersucht haben.
Bis jetzt richten sich die Forschungsbemühungen auf das Verhindern von Erkrankungen und Verletzungen, weil die sich ergebende, durch freie Radikale induzierte Schädigung nicht wirksam behandelbar ist. Daher gibt es einen Bedarf nach einem Verfahren, um degenerative und traumatische Erkrankungen und Verletzungen des zentralen Nervensystems und insbesondere des Auges nicht nur zu verhindern oder zu verzögern sondern auch zu verbessern. Die vorliegende Erfindung ist auf solche Verfahren gerichtet.
Zusammenfassung der Erfindung
Eine Aufgabe ist es, die Nützlichkeit von Astaxanthin als solches zur Verhinderung und Verbesserung von trockener AMD und Katarakten beim Menschen zu zeigen.
Eine weitere Aufgabe ist es, die Nützlichkeit einer Krillölergänzung als solche zur Verhinderung oder Verbesserung eines Xerophthalmiesyndroms oder zur Verbesserung der Netzhautfunktion zu zeigen.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, die Synergie einer Kombination aus Lutein, trans-Zeaxanthin oder meso-Zeaxanthin und Astaxanthin entweder allein oder in Gegenwart von EPA und DHA, das in Krillöl gefunden wird, zur Verhinderung und Verbesserung einer trockenen AMD, von Katarakten und/oder eines Xerophthalmiesyndroms beim Menschen zu zeigen.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, die verbesserte Leistung von Krillöl gegenüber Fischöl zur Verhinderung oder Reduzierung der Symptome von Xerophthalmiesyndromen zu zeigen, während eine trockene AMD verhindert oder verbessert wird.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, eine einzelne Formulierung zu verwenden, die ausgewählte Carotinoide und Krillöl als allgemeines Augengesundheitspflegeergänzungmittel enthalten, die zur Verhinderung und/oder Verbesserung von AMD, Katarakten und/oder Xerophthalmiesyndromen nützlich sind.
Die Zusammenfassung umfasst eine therapeutisch wirksame Menge einer synergistischen Zusammenfassung mit mehreren Inhaltsstoffen aus gemischten Carotinoiden, einschließlich zumindest S,S'-Astaxanthin, das von Haematococcus pluvialis stammt, und einem oder mehreren aus Lutein und/oder trans-Zeaxanthin oder meso-Zeaxanthin im Gemisch mit einer therapeutisch wirksamen Menge an Krillöl, das an Phospholipid gebundenes und an Triglycerid gebundenes EPA und DHA enthält.
Ein Aspekt besteht darin, die Zusammensetzung, die 50–1000 mg Krillöl, 0,5–8 mg Astaxanthin, 2–15 mg Lutein und 0,2–12 mg meso- oder trans-Zeaxanthin pro Tag enthält, zu verabreichen, um eine degenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems oder des Auges zu verhindern oder zu verzögern oder eine Schädigung zu verbessern, die von einer Verletzung oder einer Erkrankung des Auges herrührt.
In einem nicht beschränkenden Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung an eine Person, um eine degenerative Erkrankung zu verhindern oder zu verzögern oder eine Schädigung der Netzhaut, die durch eine Erkrankung oder eine Verletzung, eine Augenbelastung, eine Akkommodationsdysfunktion des Auges, eine Asthenopie, eine diabetische Retinopathie oder ein Xerophthalmisyndrom hervorgerufen wird, zu verbessern, wobei letzteres entweder durch eine Tränen- oder Talgdrüsenentzündung verursacht wird. Insbesondere umfasst das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung an eine Person zur Verbesserung der Sehkraft einer Person, die an einer Augenschädigung leidet, welche durch eine Erkrankung oder Verletzung hervorgerufen ist, oder zur Verhinderung einer solchen Erkrankung beim Menschen. Die Zusammensetzung kann oral in einem geeigneten Softgel oder einer abdichtbaren Flüssigkeit und/oder suspensionsgefüllten Hartschalenkapsel verabreicht werden.
Das Verfahren wird verwendet, um eine durch freie Radikale verursachte Augenschädigung, eine lichtinduzierte Augenschädigung, eine Photorezeptorzellschädigung, eine Ganglionzellschädigung, eine Schädigung von Nervenzellen der inneren Netzhautschichten, eine altersbedingte Makuladegeneration, eine Kataraktbildung oder Xerophthalmiesyndrome zu verhindern oder zu behandeln. Das vorliegende Verfahren verbessert auch eine Neuronenschädigung der Netzhaut, wobei die Neuronenschädigung ein Ergebnis einer photischen Verletzung oder eines ischämischen, entzündlichen oder degenerativen Anfalls ist.
Ein weiterer Aspekt besteht darin, ein Verfahren zum Verhindern oder Behandeln einer entzündlichen Erkrankung des Auges durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung an eine Person vorzusehen.
Ein weiterer Aspekt besteht darin, Erkrankungen und Verletzungen des zentralen Nervensystems durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an Zusammensetzung an eine Person vorzusehen. Das Verfahren wird verwendet, um Erkrankungen und Verletzungen zu behandeln, die das Auge beeinflussen, wie beispielsweise eine Verletzung, die durch neurodegenerative Prozesse verursacht wird.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die vorliegende Erfindung wird nun nachfolgend ausführlicher beschrieben. Die vorliegende Erfindung kann allerdings in vielen verschiedenen Formen dargestellt sein und sollte nicht dahingehend verstanden werden, dass sie auf die hier angegebenen Ausführungsformen beschränkt ist. Vielmehr werden diese Ausführungsformen angegeben, damit die Offenbarung umfassend und vollständig ist und um den Umfang der Erfindung an den Fachmann ganz zu übermitteln.
Die maßgebliche Ursache für einen Sehkraftverlust bei älteren Menschen ist eine trockene oder atopische AMD, die in den Vereinigten Staaten eine zunehmend wichtigere gesellschaftliche und wirtschaftliche Auswirkung hat. Da die ältere Population in diesem Land zahlenmäßig zunimmt, wird die AMD eine immer weiter verbreitete Ursache für eine Erblindung als sowohl die diabetische Retinopathie und das Glaukom zusammen genommen. Obwohl sich gezeigt hat, dass eine Laserbehandlung das Risiko einer ausgedehnten Makulavernarbung durch die „feuchte” oder neovaskuläre Form der Erkrankung verringert, gibt es gegenwärtig keine wirksamen Behandlungen für die große Mehrheit der Patienten mit feuchter AMD.
Die Eye Diseases Prevalence Research Group (EDPRG) sieht die AMD als Hauptursache für eine Erblindung bei älteren Personen europäischer Herkunft. Bei weißen Personen wird davon ausgegangen, dass die AMD für über 50% aller Erblindungszustände verantwortlich ist.
Die EDPRG schätzt, dass ungefähr 1,2 Millionen Einwohner in den USA mit einer neovaskulären AMD leben und 970.000 mit einer geographischen Atrophie leben, während 3,6 Million mit zweiseitigen großen Drusen leben. Es wird erwartet, dass in den nächsten 20 Jahren diese Werte um 50% bei geplanten demographischen Verschiebungen steigen werden.
Altersbedingte Entwicklungsänderungen der Netzhautmorphologie und des Energiemetabolismus sowie kumulative Wirkungen von Umweltexpositionen können die neurale und vaskuläre Netzhaut und das Netzhautpigmentepithel für eine Schädigung im späten Erwachsenenalter empfänglicher machen. Zusammen mit diesen metabolischen und strukturellen Änderungen und Expositionen wird auch die Stärke des endogenen und exogenen Abwehrsystems des Auges verringert. Pharmakologische und chirurgische Behandlungsoptionen sind gegenwärtig von beschränktem Umfang und beschränkter Wirksamkeit. Sie sind teuer und können zu Komplikationen führen, die so ernst wie die Erkrankung in der Endstufe sind. Die Wahrscheinlichkeit eines Sehkraftverlusts bei Personen mit einer neovaskulären AMD kann mit einer anti-VEGF-Behandlung, einer photodynamischen Therapie und einer Laserphotokoagulation verringert werden.
Auf Nährstoffen beruhende Präventivbehandlungen für eine AMD-Entwicklung und Progression sind in mehreren Studien untersucht worden, einschließlich beispielsweise in AREDSI, einer NEI-gesponserte Studie, den LAST-, TOZAL- und CARMIS-Untersuchungen. Bei AREDS handelte es sich um eine Multi-Center-Studie über die natürliche Geschichte von AMD und Katarakt. AREDS umfasste einen kontrollierten randomisierten klinischen Test, der so aufgebaut war, dass er die Wirkung von pharmakologischen Zinkdosen und/oder einer Formulierung, die Nährstoffe mit antioxidativen Eigenschaften enthielt (Vitamin C, Vitamin E und β-Karotin), auf die Progressionsrate bei einer fortgeschrittenen AMD und auf die Sehschärferesultate bewertete. Die Verwendung der Kombination von Antioxidationsmitteln und Zink reduzierte das Risiko einer Entwicklung von fortgeschrittener AMD bei Teilnehmern, die zumindest ein mäßiges Risiko einer sich entwickelnden AMD von etwa 25% hatten. Das Gesamtrisiko eines moderaten Sehkraftverlusts [≥ Schreiben über das Schaubild der Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)] wurde in 5 Jahren um 19% verringert.
Von ungefähr 600 Karotinoiden, die in der Natur in der menschlichen Ernährung identifiziert wurden, und 20 im menschlichen Serum kommen nur zwei Formen von diätetischem Xanthophyll, Lutein und Zeaxanthin, im menschlichen Makulapigment vor. Lutein repräsentiert ungefähr 36% von allen Netzhautcarotinoiden; Zeaxanthin und meso-Zeaxanthin repräsentieren jeweils etwa 18%.
Die natürliche Gewebeverteilung, die biochemischen und biophysikalischen Merkmale von Lutein bilden eine vernünftige Basis für die Spekulation, dass dieser Nährstoff in biologischen Systemen als: (1) ein wichtiges strukturelles Molekül in Zellmembranen; (2) ein kurzwelliger Lichtfilter; (3) ein Modulator des intra- und extrazellulären Reduktion-Oxidation-(Redox)-Gleichgewichts; und (4) ein Modulator in Signaltransduktionswegen wirkt. Lutein und Zeaxanthin wurden für das Einschließen in die AREDS-Formulierung in Betracht gezogen; allerdings war zur Zeit der AREDS-Aufnahme kein Carotinoid ohne weiteres zum Herstellen in einer Forschungsformulierung verfügbar.
Das Datenmaterial legt nahe, dass Makulaxanthophylle in Kombination mit Omega-3 LCPUFAs aus Fischöl als modifizierbare Faktoren wirken können, die in der Lage sind, Prozesse zu modulieren, die an einer bestehenden AMD-Pathogenese und Progression beteiligt sind, und ist die Grundlage für die laufende AREDS-II-Studie, die von der US-Regierung gesponsert wird. Die Einnahme dieser Verbindungen kann auch den Wert als gut verträgliche präventive Intervention aufzeigen. Die biochemischen und biophysikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen zeigen die Fähigkeit, Faktoren und Prozesse zu modulieren, die die mit dem Altern verbundenen Expositionen aktivieren und durch diese aktiviert werden. Diese Expositionen umfassen Entwicklungsänderungen, die mit dem Altern, einer chronischen Lichtexposition, Änderungen des Energiemetabolismus und zellulären Signalwegen in Verbindung stehen.
Xerophthalmiesyndrom (Trockenes Auge Syndrom)
Gemäß C. Stephen Foster, MD, FACS, FACR, FAAO, klinischer Professor für Ophthalmologie, Harvard Medical School; Mitarbeiter, Ophthalmologiefakultät, Massachusetts Eye and Ear Informary; Gründer und Präsident, Ocular Immunology and Uveitis Foundation, Massachusetts Eye Research und Surgery Institution u. a., ist eine Xerophthalmie eine sehr häufige Störung, die einen signifikanten prozentualen Anteil (ungefähr 10–30%) der Bevölkerung betrifft, insbesondere solche, die älter als 40 Jahre sind.
In den Vereinigten Staaten sind schätzungsweise 3,23 Millionen Frauen und 1,68 Millionen Männer, insgesamt 4,91 Millionen Menschen, im Alter von 50 Jahren oder älter betroffen.
Eine Xerophthalmie ist eine multifaktorielle Erkrankung der Tränenausschüttung und der Augenoberfläche, die zu Symptomen des Unbehagens, Sehstörung, und Tränenfilminstabilität mit potentieller Schädigung der Augenoberfläche führt. Die Xerophthalmie wird von einer erhöhten Osmolarität des Tränenfilms und einer Entzündung der Augenoberfläche begleitet.
Die Tränenschicht bedeckt die normale Augenoberfläche. Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass der Tränenfilm aus 3 ineinandergreifenden Schichten gebildet ist, und zwar wie folgt:

1) Eine oberflächliche dünne Lipidschicht (0,11 μm) wird durch die Meibom-Drüsen erzeugt und ihre Hauptfunktion besteht darin, die Verdunstung der Tränenflüssigkeit zu verzögern und eine gleichförmige Tränenverteilung zu unterstützen.
2) Eine mitteldicke wässrige Schicht (7 μm) wird durch die Haupttränendrüsen (reflexhafte Tränenausschüttung) sowie die Hilfstränendrüsen von Krause und Wolfring (grundlegende Tränenausschüttung) erzeugt.
3) Eine innerste hydrophile Mucinschicht (0,02–0,05 μm) wird sowohl durch die Becherzellen der Bindehaut als auch das Oberflächenepithel des Auges erzeugt und verbindet sich mit der Augenoberfläche über ihre lose Verbindung mit dem Glycocalyx der Mikroplicae des Epithels. Es ist die hydrophile Eigenschaft des Mucins, die es der Flüssigkeit erlaubt, sich über das Hornhautepithel zu verteilen.

Die Lipidschicht, die durch die Meibom-Drüsen erzeugt wird, wirkt als oberflächenaktiver Stoff sowie eine wässrige Barriere (die die Verdunstung der zugrundeliegenden wässrigen Schicht verzögert) und sieht eine glatte optische Oberfläche vor. Sie kann auch als Barriere gegen Fremdstoffe fungieren und kann auch einige antimikrobielle Eigenschaften haben. Die Drüsen sind naturgemäß holokrin, so dass die Sekrete sowohl polare Lipide (Flüssig-Lipid-Grenzfläche) als auch nicht polare Lipide (Luft-Tränenflüssigkeit-Grenzfläche) sowie proteinhaltiges Material enthalten. Sie alle werden durch Ionenbindungen, Wasserstoffbindungen und van der Waals-Kräfte zusammen gehalten. Die Sekrete unterliegen einer neuronalen (parasympathische, sympathische und sensorische Quellen), hormonalen (androgene und östrogene Rezeptoren) und vaskulären Regulation. Der Verlust durch Verdunstung beruht hauptsächlich auf einer Dysfunktion der Meibom-Drüse (MGD).
Die wässrige Komponente wird durch die Tränendrüsen erzeugt. Diese Komponente umfasst etwa 60 unterschiedliche Proteine, Elektrolyte und Wasser. Lysozym ist das häufigste (20–40% der gesamten Proteine) und auch das alkalischste Protein, das in den Tränen vorliegt. Es ist ein glycolytisches Enzym, das in der Lage ist, bakterielle Zellwände abzubauen. Lactoferrin hat antibakterielle und antioxidative Funktionen, und der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) spielt bei der Beibehaltung der normalen Augenoberfläche und der Förderung der Wundheilung der Cornea eine Rolle. Albumin, Transferrin, Immunglobulin A (IgA), Immunglobulin M (IgM) und Immunglobulin G (IgG) kommen auch vor.
Ein Tränenflüssigkeitsmangel (ATD) ist die häufigste Ursache für eine Xerophthalmie, und er beruht auf einer unzureichenden Tränenproduktion. Die Steuerung der Tränendrüsensekretion erfolgt durch einen neuralen Reflexbogen mit zuführenden Nerven (sensorische Trigeminusfasern) in der Cornea und der Bindehaut unter Weiterführung zur Pons (oberer Speicheldrüsenkern), von der aus abführende Fasern verlaufen, in den Nervus intermedius, zum pterygopalatinen Ganglion und den postganglionären Sympathikus- und Parasympathikusnerven, die in den Tränendrüsen enden.
Diese Augenoberflächenstörung wird als trockene Keratokonjunktivitis (KCS) bezeichnet. Eine KCS wird unterteilt in KCS, die mit dem Sjögren-Syndrom (SS) assoziiert ist, und eine KCS, die nicht mit SS assoziiert ist. Patienten mit einem Tränenflüssigkeitsmangel leiden an einem SS, wenn sie eine assoziierte Xerostomie und/oder Bindegewebeerkrankung haben. Patienten mit primärer SS besitzen Hinweise auf eine systemische Autoimmunerkrankung, wie sie durch das Vorhandensein von Serum-Autoantikörpern und einen sehr ernsten Tränenflüssigkeitsmangel und einer Augenoberflächenerkrankung manifestiert ist. Diese Patienten, meist Frauen, besitzen keine separate, identifizierbare Bindegewebserkrankung. Einem Teil der Patienten mit primärer SS fehlt der Hinweis auf eine systemische Immundysfunktion, aber sie weisen eine ähnliche klinische Darstellung des Auges auf. Ein sekundäres SS ist als KCS definiert, die mit einer diagnostizierbaren Bindegewebserkrankung verbunden ist, meist einer rheumatoiden Arthritis, aber auch einem SLE und einer systemischen Sklerose.
Nicht-SS KCS findet sich meist bei Frauen nach der Menopause, bei schwangeren Frauen, bei Frauen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, oder bei Frauen, die sich einer Hormonersatztherapie unterziehen (insbesondere reine Östrogenpillen). Der übliche Nenner ist hier eine Verringerung von Androgenen entweder von der reduzierten Eierstockfunktion bei einer Frau nach der Menopause oder von erhöhten Niveaus and Sexualhormon bindendem Globulin während der Schwangerschaft und der Verwendung der Antibabypille. Es wird davon ausgegangen, dass Androgene für die Tränen- und Meibom-Drüsen trophisch sind. Durch die Produktion des transformierenden Wachstumsfaktors beta (TGF-beta) üben sie auch eine potente entzündungshemmende Wirkung aus, wodurch eine lymphozytische Infiltration unterdrückt wird.
Lipocaline (als tränenspezifisches Präalbumin vorbekannt), die in der mukösen Schicht vorkommen, sind induzierbare, lipidbindende Proteine, die durch die Tränendrüsen erzeugt werden und die die Oberflächenspannung von normalen Tränen senken. Dies führt zu einer Stabilität des Tränenfilms und erklärt auch den Anstieg der Oberflächenspannung, die bei Xerophthalmiesyndromen zu sehen ist, welche durch Tränendrüsenmangel gekennzeichnet sind. Ein Lipocalinmangel kann zu einer Ausfällung im Tränenfilm führen, wobei sich die charakteristischen Schleimstränge bilden, die bei Patienten mit einer Xerophthalmiesymptomatik vorgefunden werden.
Das Glycocalyx des Corneaepithels enthält die Transmembranmucine (glycosylierte Glycoproteine, die im Glycocalyx vorkommen) MUC1, MUC4 und MUC16. Diese Membranmucine stehen mit löslichen, sekretierten, gelbildenden Mucinen, die von den Becherzellen (MUC5AC) produziert werden, und auch mit anderen wie beispielsweise MUC2 in Wechselwirkung. Die Tränendrüse sekretiert auch MUC7 in den Tränenfilm.
Diese löslichen Mucine bewegen sich frei im Tränenfilm (ein Prozess, der durch Zwinkern und eine elektrostatische Abstoßung von den negativ geladenen Transmembranmucinen erleichtert wird), fungieren als Reinigungsproteine (sammeln Schmutz, Fremdkörper und Pathogene), halten Flüssigkeiten aufgrund ihrer hydrophilen Natur und beherbergen Abwehrmoleküle, die durch die Tränendrüse produziert werden. Transmembranmucine verhindern die Anhaftung (und den Zutritt) von Pathogenen und sehen eine glatte Gleitoberfläche vor, wodurch es den Lidepithelien möglich ist, während des Zwinkerns und anderer Augenbewegungen mit minimaler Reibung über die Corneaepithelien zu gleiten. Kürzlich ist nahegelegt worden, dass die Mucine über die gesamte wässrige Tränenschicht hinweg (aufgrund ihrer hydrophilen Natur) vermischt werden und, da sie löslich sind, frei in dieser Schicht schwimmen.
Ein Mucinmangel (der durch eine Schädigung der Becherzellen oder des epithelialen Glycocalyx verursacht wird), wie er im Stevens-Johnson-Syndrom oder nach einer Verätzung zu finden ist, führt zu einer schlechten Benetzung der Corneaoberfläche mit anschließender Austrocknung und einer Epithelschädigung, selbst bei Vorliegen einer geeigneten wässrigen Tränenproduktion.
Pathophysiologie
Es besteht eine genetische Prädisposition bei einer mit SS assoziiertem KCS, wie durch das starke Vorherrschen des humanen Leukozytenantigen B8 (HLA-B8) Haplotyps bei diesen Patienten zu sehen ist. Dies führt zu einem chronischen entzündeten Zustand unter Produktion von Autoantikörpern, einschließlich einem antinukleären Antikörper (ANA), einem rheumatoiden Faktor, Fodrin (einem Cytoskelettprotein), dem Muscarin-M3-Rezeptor oder SS-spezifischen Antikörpern (z. B. anti-RO [SS-A], anti-LA [SS-B]), einer entzündlichen Zytokinfreisetzung und fokalen lymphozytischen Infiltration (d. h. hauptsächlich CD4⁺ T-Zellen aber auch B-Zellen) der Tränen- und Speicheldrüse bei glandulärer Degeneration und Einleitung eines Zelltods in der Bindehaut und den Tränendrüsen. Dies resultiert in einer Dysfunktion der Tränendrüse mit reduzierter Tränenproduktion und einem Verlust der Reaktion auf eine Nervenstimulation und einer verringerten Reflex-Tränenausschüttung. In der nicht-SS-assoziierten KCS ist auch über ein aktives T-Lymphozyteninfiltrat in der Konjunktiva berichtet worden.
Sowohl Androgen- und Östrogenrezeptoren sind in den Tränen- und Meibom-Drüsen angeordnet. SS findet sich häufiger bei Frauen nach der Menopause. In der Menopause tritt eine Verringerung der zirkulierenden Geschlechtshormone (d. h. Östrogen, Androgen) auf, was möglicherweise den funktionellen und sekretorischen Aspekt der Tränendrüse beeinflusst. Vor vierzig Jahren konzentrierte sich das anfängliche Interesse in diesem Bereich auf einen Östrogen- und/oder Progesteronmangel, um die Verbindung zwischen KCS und Menopause zu erklären. Allerdings richtet sich die neuere Forschung auf Androgene, speziell auf Testosteron, und/oder metabolisierte Androgene aus.
Es hat sich gezeigt, dass bei einer Meibom-Drüsendysfunktion ein Mangel an Androgenen zu einem Verlust der Lipidschicht, speziell von Triglyceriden, Cholesterin, einfach ungesättigten essenziellen Fettsäuren (z. B. Ölsäure) und polaren Lipiden (z. B. Phosphatidylethanolamin, Sphingomyelin) führt. Der Verlust an polaren Lipiden (die an der Flüssig-Tränen-Grenzfläche vorliegen) verschärft den durch Verdunstung erzeugten Tränenverlust und die Reduzierung der ungesättigten Fettsäuren erhöht den Schmelzpunkt von Meibum, was zu dickeren, visköseren Sekreten führt, die die Gänge verstopfen und eine Stagnation der Sekrete verursacht. Patienten, die aufgrund einer Prostataerkrankung eine Anti-Androgen-Therapie erhalten, zeigen auch eine erhöhte Viskosität von Meibum, eine reduzierte Tränenausbrechzeit und erhöhte Tränenfilmfremdkörper, die alle auf einen mangelhaften oder abnormalen Tränenfilm hinweisen.
Es ist bekannt, dass bei verschiedenen Geweben entzündungsfördernde Cytokine einen zellulären Abbau verursachen können. Zum Beispiel werden Interleukin 1 (IL-i), Interleukin 6 (IL-6), Interleukin 8 (IL-8), TGF-beta, TNF-alpha und RANTES bei Patienten mit KCS verändert. IL-1-beta und TNF-alpha, die in den Tränen von Patienten mit KCS vorkommen, bewirken die Freisetzung von Opioiden, die an Opioidrezeptoren auf neuralen Membranen binden und eine Neurotransmitterfreisetzung durch NF-K-β-Produktion hemmen. IL-2 bindet auch an den Delta-Opioid-Rezeptor und hemmt die cAMP-Produktion und neuronale Funktion. Dieser Verlust der neuronalen Funktion verringert den normalen neuronalen Tonus, was zu einer sensorischen Isolation der Tränendrüse und schließlich zu einer Atrophie führt.
Entzündungsfördernde Neurotransmitter, wie beispielsweise die Substanz P und Calcitonin-Gen-bezogenes Peptid (CGRP), werden freigesetzt, die lokale Lymphozyten rekrutieren und aktivieren. Die Substanz P wirkt auch über den NF-AT- und NF-K-β-Signalweg, was zu einer ICAM-1 und VCAM-1-Expression führt, wobei Adhäsionsmoleküle die Lymphozytenzielsuche und die Chemotaxis zu den Entzündungsstellen fördern. Cyclosporin A ist ein NK-1- und NK-2-Rezeptorhemmer, der diese Signalmoleküle herunterregulieren kann, und ist eine neue Zugabe zum therapeutischen Instrumentarium bei Xerophthalmie und wird verwendet, um sowohl einen Tränenflüssigkeitsmangel als auch eine Meibom-Drüsendysfunktion zu behandeln. Es hat sich eine Verbesserung der Becherzellzählung und eine Reduzierung der Zahlen an entzündlichen Zellen und Zytokinen in der Bindehaut gezeigt.
Diese entzündungsfördernden Zytokine können zusätzlich zum Hemmen der neuralen Funktion auch Androgene in Östrogene umwandeln, was zu einer Meibom-Drüsendysfunktion führt, wie zuvor erörtert. Eine erhöhte Zelltodrate ist auch bei Bindehaut- und Tränen-Azinuszellen zu sehen, möglicherweise aufgrund der Zytokinkaskade. Erhöhte Niveaus an gewebeabbauenden Enzymen, die als Matrixmetalloproteinasen (MMPs) bezeichnet werden, kommen auch in den Epithelzellen vor.
Mucinsynthetisierende Gene, die als MUC1–MUC17 bezeichnet sind und sowohl transmembran- als auch becherzellsekretierte, lösliche Mucine darstellen, sind isoliert worden, und ihre Rolle bei der Hydratation und Stabilität des Tränenfilms werden bei Patienten mit einem Xerophthalmiesyndrom erforscht. Besonders wichtig ist MUC5AC, das durch geschichtete, squamöse Zellen der Bindehaut exprimiert wird und dessen Produkt ist die vorherrschende Komponente der Schleimschicht der Tränen ist. Ein Defekt in diesen und anderen Mucingenen kann ein Faktor bei der Entwicklung eines Xerophthalmiesyndroms sein. Zusätzlich zu einer Xerophthalmie führen andere Zustände, wie beispielsweise ein Narbenpemphigoid, ein Stevens-Johnson-Syndrom und ein Vitamin-A-Mangel, die zu einem Austrocknen oder einer Keratinisierung des Augenepithels führen, schließlich zu einem Verlust von Becherzellen. Beide Mucinklassen sind bei diesen Erkrankungen erniedrigt, und auf der molekularen Ebene werden die Mucin-Genexpression, die Translation und posttranslationale Verarbeitung geändert.
Die normale Produktion von Tränenproteinen, wie beispielsweise Lysozym, Lactoferrin, Lipocalin und Phospholipase A2, ist in KCS erniedrigt.
Es ist aus der obigen Diskussion ersichtlich, dass die üblichen Ursachen von Xerophthalmiesyndromen durch Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln, wie beispielsweise topische Corticosteroide, topisches Cyclosporin A und/oder topische/systemische Omega-3-Fettsäuren, verbessert werden können.
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75. Siehe: http://emedidne.medscape.com/article/1210417-overview.

Fünf von sechs Studien, die den Zusammenhang zwischen einer ernährungsmäßigen Lutein/Zeaxanthin-Aufnahme und einer fortgeschrittenen AMD untersuchen, haben umgekehrte Verhältnisse gezeigt, die statistisch signifikant sind. Die Größe der Chancenverhältnisse in diesen Studien lag im Bereich von 0,1 bis 0,7. Beide Ergebnisreihen sind in der führenden angewandten klinischen Forschung zur Verhinderung und Behandlung einer Netzhauterkrankung relevant, da: (1) Gewebekonzentrationen von DHA, Lutein und Zeaxanthin pro Flächeneinheit in der Netzhaut wesentlich höher als anderswo im Körper sind; und (2) der Netzhautgewebestatus dieser Verbindungen modifizierbar ist und von der Aufnahme abhängt.
Das Protokoll der AREDS II-Studie (schloss die wissenschaftlichen Erkenntnisse durch die Aussage ab: „Es gibt einen zwingenden Bedarf an der Durchführung einer klinischen Studie über Nährstoffe, die sowohl in der Netzhaut konzentriert als auch bei der Modulation von pathogenen Faktoren und Prozessen einer AMD impliziert sind.”
Es ist hinreichend festgestellt worden, dass Lutein und trans-Zeaxanthin im menschlichen Netzhautgewebe vorkommen und dass ihre Funktion darin besteht, das Auge vor einer photoinduzierten Verletzung zu schützen. Die CARMIS-Studie, die ein Gemisch aus Lutein, trans-Zeaxanthin und Astaxanthin beinhaltete, ist die einzige klinische Untersuchung, die über die Verwendung von Astaxanthin berichtet hat. Leider gibt es keine Berichte über die Verwendung von Astaxanthin als solchem in einer klinischen Studie am Menschen zur Verhinderung oder Verbesserung von trockener AMD. Die CARMIS-Studie hat nicht festgestellt, ob eine Ergänzung mit Astaxanthin als solchem eine Schlüsseldeterminante für die positiven Ergebnisse der Studie ist oder dass Astaxanthin auf den Netzhautepithelzellen abgelagert wird. Eine mögliche Interpretation der CARMIS-Studie besteht darin, dass Lutein und Zeaxanthin als solche die beobachteten Vorteile der verwendeten Formulierung vorsahen oder in einer anderen Interpretation, dass Astaxanthin in Kombination mit Lutein und Zeaxanthin die beobachteten Vorteile vorsahen. Allerdings kann bei keiner möglichen Interpretation der eindeutige Schluss gezogen werden, dass Astaxanthin als solches eine trockene AMD verhindert oder verbessert.
Darüber hinaus beruhte die Arbeit von Tso, obwohl er die Nützlichkeit von Astaxanthin zur Verhinderung oder Verbesserung einer trockenen AMD beim Menschen geltend machte, nicht auf klinischen Untersuchungen, die mit menschlichen Probanden durchgeführt wurden, sondern stattdessen auf einer anderen Säugetierart, nämlich auf Ratten.
Daher bleibt kein schlüssiger Beweis, dass Astaxanthin als solches eine trockene AMD beim Menschen verhindern oder verbessern kann, da bisher keine Humanstudie unter Verwendung einer Astaxanthinergänzung allein durchgeführt wurde, noch hat eine Humanstudie gezeigt, dass Astaxanthin tatsächlich irgendwo in der menschlichen Netzhaut abgelagert wird, der erste erforderliche Schritt zu einem Netzhautschutz durch dieses starke Carotinoid.
Die potentiellen Rollen von mehrfach ungesättigten Fettsäuren in der Augenphysiologie
Eine umgekehrte Beziehung einer ernährungsmäßigen Omega-3-LCPUFA-Aufnahme bei fortgeschrittener AMD ist in sechs Studien beschrieben worden, die dieses Problem untersucht haben. Für die vorherrschende Erkrankung lag die Größe der Chancenverhältnisse für die höchste gegenüber der niedrigsten Omega-3-LCPUFA-Aufnahme im Bereich von 0,4 bis 0,9.
Unter diesen Studien zeigte die mit der größten Probandenzahl mit einer neovaskulären oder „feuchten” AMD eine signifikant niedrigere Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung unter den Teilnehmern, die den höchsten Omega-3-Konsum meldeten.
Die wissenschaftliche Literatur ist voll von den bestimmten Vorteilen beim Menschen im Hinblick auf triacylglyceridgebundenes EPA und DHA, die in Fischöl und Fischölkonzentraten gefunden werden, und in jüngerer Zeit von der potentiellen Nützlichkeit von phospholipidgebundenem EPA und DHA, die in Krillöl gefunden wurden, welches von Euphasia superba oder antarktischem Krill stammte.
Die kardiovaskulären Vorteile sowie die entzündungshemmenden Vorteile von solchen Fisch- und Krillölen^66-67, und insbesondere von triacylglyceridgebundenem EPA und DHA, die von Fischölen stammen, sowie von triacylglyceridgebundenem DHA, das von Algen stammt, sind weithin bekannt^68-73.
LCPUFAs beeinflussen Faktoren und Prozesse, die in der Pathogenese einer vaskulären und neuralen Netzhauserkrankung impliziert sind.¹³ Hinweise, die die strukturellen und funktionalen Eigenschaften von LCPUFAs charakterisieren, zeigen, dass diese Nährstoffe sowohl als: (1) essentielle Faktoren im visuell-sensorischen Prozess als auch (2) Schutzmittel gegen einer Netzhauterkrankung funktionieren können.
Docosahexaensäure (DHA) ist das wesentliche Strukturlipid der äußeren Segmentmembranen des Netzhautphotorezeptors.^14-15 Der Gewebe-DHA-Status beeinflusst die Netzhautzell-Signalisiermechanismen, die an einer Phototransduktion beteiligt sind.^16-17 Eine Gewebe-DHA-Insuffizienz ist mit den Zuständen verbunden, die durch Änderungen der Netzhautfunktion gekennzeichnet sind,^18-20 und funktionelle Defizite sind in einigen Fällen mit einer DHA-Ergänzung verbessert worden.²¹ Die biophysikalischen und biochemischen Eigenschaften von DHA können die Photorezeptorfunktion durch eine Änderung der Membranpermeabilität, Fluidität, Dicke und Lipidphaseneigenschaften beeinflussen.^22-23 DHA kann in Signalkaskaden arbeiten, um die Aktivierung von membrangebundenen Netzhautproteinen zu verstärken.^16-17,24 DHA kann auch an der Rhodopsin-Regenerierung beteiligt sein.²⁵
DHA und Eicosapentaensäure (EPA) können aufgrund ihrer Wirkung auf die Genexpression^26-29, die Netzhautzelldifferenzierung,^30-23 und die Überlebensrate^30-34 als Schutzmittel dienen. DHA aktiviert eine Anzahl von nukleären Hormonrezeptoren die als Transkriptionsfaktoren für Moleküle fungieren, die redoxsensitive und entzündungsfördernde Gene modulieren; diese umfassen den mittels Peroxisomproliferator aktivierten Rezeptor-α (PPAR-α)²⁷ und den Retinoid-X-Rezeptor (RXR).²⁶ Im Fall von PPAR-α wird davon ausgegangen, dass diese Wirkung eine endotheliale Zelldysfunktion und vaskuläre Umformung verhindern wird, indem eine Proliferation der vaskulären Zellen der glatten Muskeln, eine induzierte Stickoxidsynthaseproduktion, eine Interleukin(IL)-1-induzierte Cyclooxygenase(COX)-2-Produktion und eine thrombininduzierte Endothelin-1-Produktion verhindert wird.³⁵
Die Forschung an Modellsystemen zeigt, dass Omega-3-LCPUFAs auch die Fähigkeit haben, die Produktion und Aktivierung von angiogenen Wachstumsfaktoren,^36-38 auf Arachidonsäure beruhenden proangiogenen Eicosanoiden^39-43 und Matrixmetalloproteinsen, die an der vaskulären Umformung beteiligt sind,⁴⁴ zu beeinflussen.
EPA unterdrückt die vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor(EGF)-spezifische Tyrosinkinserezeptoraktivierung und -expression.^36,45 VEGF spielt bei der Einleitung der Endothelzellwanderung und -proliferation, der mikrovaskulären Permeabilität, der Endothelzellfreisetzung von Metalloproteinasen und interstitiellen Collagenasen und der Endothelzellen-Röhrenbildung eine wesentliche Rolle.⁴⁶ Es wird davon ausgegangen, dass der Mechanismus der Herunterregulation des VEGF-Rezeptors an der Tyrosinkinase-Nukleärfaktor-kappa-B(NFkB)-Stelle auftritt, weil die EPA-Behandlung eine Unterdrückung der NFkB-Aktivierung verursacht. NFkB ist ein nukleärer Transkriptionsfaktor, der die COX-2-Expression, das intrazelluläre Adhäsionsmolekül (ICAM), Thrombin und die Stickoxidsynthase hochreguliert. Alle vier Faktoren sind mit einer vaskulären Instabilität assoziiert.³⁵ COX-2 treibt die Umwandlung der Arachidonsäure auf eine Zahl von angiogenen und entzündungsfördernden Eicosanoiden.
Obwohl die mechanistischen Vorteile der Nahrungsergänzung mit mehrfach ungesättigten EPA- und DHA- Fettsäuren in Triacylglyceridform weithin bekannt sind, bleibt es spekulativ, dass solche Triacylglyceridgebundene EPA und DHA die Sehkraft verbessern können. Eine solche Hypothese wird nun in der 5 Jahre dauernden AREDS II-Studie des National Eye Institute erforscht.
Krillöl
Nirgends lehrt die Literatur, dass phospholipidgebundenes, von antarktischem Krill stammendes EPA und DHA irgendeinen Vorteil bei der Verbesserung einer Augenerkrankungen, wie beispielsweise einer AMD, und/oder bei Syndromen, wie beispielsweise dem Xerophthalmiesyndrom, verleiht, obwohl die neuere Forschung zeigt, dass Krillölextrakte, die etwas phospholipidgebundenes EPA und DHA enthalten, zur Behandlung einer Hyperlipidämie, einer Gelenkerkrankung, die sich in einer Osteoarthritis und/oder rheumatoiden Arthritis zeigt, Blutzuckerkontrolle und Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörung, nützlich sein kann.⁷⁴ Bei der Bewertung einer solchen Information ist aber Vorsicht geboten, da bisher alle klinischen Studien mit Krillöl mittels eines Krillöls durchgeführt wurden, das ein Gemisch aus triacylglyceridgebundenem und phospholipidgebundenem EPA und DHA enthält. Darüber hinaus enthalten solche Krillöle üblicherweise ungefähr 30–40% Gewicht-Gewicht phospholipidgebundene Fettsäuren, hauptsächlich in Form von gesättigten Phosphatidylcholinen, die als solche wichtige Zellmembrankomponenten sind.
Es ist daher gegenwärtig schwierig zu bestimmen, welche Form von im Krillöl vorkommenden EPA und DHA nützlich ist, wie in den oben angegebenen Literaturstellen sowie den darin beschriebenen klinischen Untersuchungen berichtet. Es ist auch weithin bekannt, dass Phospholipide im Allgemeinen als ausgezeichnete Emulgatoren wirken und bekanntermaßen die Stabilität von Emulsionen und die Bioverfügbarkeit von vielen Wirkstoffen verbessern. Phospholipide spielen auch eine wichtige Rolle bei der Produktion von Medikamentenabgabesystemen auf der Basis von Mizellen, die Wirkstoffe mit einer stark verbesserten Bioverfügbarkeit enthalten. Daher bleibt unbestimmt, was der klinische Wert von Krillöl entweder allein oder in Kombination mit Carotinoiden zur Verhinderung oder Verbesserung von augenbedingten Erkrankungen, wie beispielsweise AMD, Katarakten oder Xerophthalmiesyndromen, ist.
Katarakte
Ein Katarakt ist eine Opazität oder Trübung der Augenlinse. Das Vorherrschen von Katarakten erhöht sich dramatisch mit dem Alter. Er tritt typischerweise auf folgende Weise auf. Die Linse hat einen elliptischen Aufbau, der hinter der Pupille liegt, und ist normalerweise transparent. Die Funktion der Linse besteht darin, Lichtstrahlen in Bildern auf der Netzhaut (lichtempfindliche Gewebe im Augenhintergrund) zu fokussieren.
Bei jungen Leuten ist die Linse elastisch und ändert ihre Form leicht, wodurch es möglich wird, dass die Augen sich klar sowohl auf nahe als auch ferne Objekte fokussieren. Wenn die Personen die Mitte 40 erreichen, treten biochemische Änderungen in den Proteinen in der Linse auf, wodurch diese hart werden und ihre Elastizität verlieren. Dadurch wird eine Anzahl von Sehproblemen verursacht. Zum Beispiel bewirkt ein Verlust der Elastizität eine Presbyopie oder Weitsichtigkeit, die bei fast jedem mit zunehmendem Alter eine Lesebrille notwendig macht.
Bei einigen Leuten können die Proteine in der Linse, besonders die als alpha-Kristalline bezeichneten, auch zusammenklumpen und trübe (undurchsichtige) Bereiche bilden, die als Katarakte bezeichnet werden. Sie entwickeln sich üblicherweise langsam über mehrere Jahre und hängen mit dem Altern zusammen. In einigen Fällen schreitet ein Sehkraftverlust abhängig von der Ursache der Katarakte schnell voran. Abhängig von ihrer Dichte und ihrer Anordnung können Katarakte den Lichtdurchtritt durch die Linse blockieren und die Bildung von Bildern auf der Netzhaut stören, wodurch die Sehkraft getrübt wird.
Nukleäre Katarakte bilden den Nukleus (den inneren Kern) der Linse. Dies ist die häufigste Kataraktart, die mit dem Alterungsprozess verbunden ist. Kortikale Katarakte bilden sich im Cortex (dem äußeren Bereich der Linse) aus. Posteriore subkapsuläre Katarakte bilden sich zum hinteren Teil einer cellophanartigen Kapsel hin aus, welche die Linse umgibt. Sie treten bei Personen mit Diabetes, die übergewichtig sind, oder Personen, die Steroide nehmen, häufiger auf. Obwohl die Ursachen einer Kataraktbildung weitgehend unbekannt bleiben, konzentrieren sich die Forscher auf Partikel, die als sauerstofffreie Radikale bezeichnet werden, als Hauptfaktor bei der Entwicklung von Katarakten. Sie verursachen auf folgende Weise einen Schaden:
Sauerstofffreie Radikale (die auch als Oxidationsmittel bezeichnet werden) sind Moleküle, die im Körper durch natürliche chemische Prozesse produziert werden. Toxine, Rauchen, Ultraviolettstrahlung, Infektionen und viele andere Faktoren können Reaktionen erzeugen, die übermäßige Mengen dieser sauerstofffreien Radikalen produzieren. Wenn Oxidationsmittel überproduziert werden, können diese chemischen Reaktionen für fast jede Zellart im Körper schädlich sein. Zeitweise können diese Reaktionen sogar das Erbmaterial in den Zellen beeinträchtigen.
Die Kataraktbildung ist eine von vielen destruktiven Veränderungen, die bei einer Überproduktion von Oxidationsmitteln auftreten können, und zwar möglicherweise zusammen mit unzureichenden Mengen an einem wichtigen schützenden Antioxidationsmittel, das als Glutathion bezeichnet wird. Glutathion tritt in hohen Niveaus im Auge auf und hilft, diese freien Radikale zu beseitigen. Eine Theorie besteht darin, dass sich beim alternden Auge Barrieren entwickeln, die verhindern, dass Glutathion und andere schützende Antioxidationsmittel den Nukleus in der Linse erreichen, wodurch es für eine Oxidation anfällig wird. Sonnenlicht besteht aus Ultraviolettstrahlung (die als UVA oder UVB bezeichnet ist), die die Schichten der Haut durchdringt. Sowohl UVA als auch UVB haben destruktive Eigenschaften, die Katarakte fördern können. Die Augen werden vor der Sonne durch die Augenlider und den Aufbau des Gesichts (überhängende Augenbrauen, vorstehende Wangenknochen und die Nase) geschützt. Eine langzeitige Bestrahlung mit Sonnenlicht kann allerdings diese Abwehrmechanismen besiegen.
Die UVB-Strahlung produziert die kürzere Wellenlänge und beeinflusst hauptsächlich die äußeren Hautschichten. Sie ist die Hauptursache für einen Sonnenbrand. Die UV-Strahlung ist auch hauptsächlich für Katarakte verantwortlich. Das langzeitige Bestrahlen selbst mit niedrigen Niveaus an UVB-Strahlung kann schließlich zu Veränderungen in der Linse, einschließlich Pigmentveränderungen, führen, die zu einer Kataraktentwicklung beitragen. (UVB scheint auch eine Rolle bei der Makuladegeneration, einer altersbedingten Störung der Netzhaut zu spielen.) Die UVA-Strahlung besteht aus längeren Wellenlängen. Sie dringen tiefer und wirksamer in die inneren Hautschichten ein und sind für die Bräunung verantwortlich. Die Hauptschädigungswirkung von UVA scheint die Förderung der Freisetzung von Oxidationsmitteln zu sein. Katarakte sind übliche Nebenwirkungen der gesamten Körperbestrahlungsbehandlungen, die für bestimmte Krebsarten verabreicht werden. Diese Beobachtung zeigt, dass die ionisierende Strahlung, die große Zahlen von freien Radikalen erzeugt, die Kataraktbildung dramatisch beschleunigt.
Glaukome und ihre Behandlungen, einschließlich bestimmte Medikamente (insbesondere Miotika) und ein filtrierender Eingriff, stellen ein hohes Kataraktrisiko dar. Die Glaukommedikamente, die ein besonderes Kataraktrisiko darstellen, umfassen Demecarium (Humorsol), Isofluorphat (Floropryl) und Echothiopat (Phospholin). Eine Uveitis ist eine chronische Entzündung im Auge, die oft durch eine Autoimmunerkrankung oder -reaktion hervorgerufen wird. Die Ursache ist oft unbekannt. Es handelt sich hierbei um einen seltenen Zustand, der ein hohes Kataraktrisiko mit sich bringt. Es ist nicht klar, ob die Ernährung eine wichtige Rolle bei der Kataraktentwicklung spielt. Dunkle (grüne, rote, violette und gelbe) Früchte und Gemüsesorten haben üblicherweise hohe Niveaus an wichtigen Pflanzenchemikalien (Phytochemikalien) und können mit einem niedrigeren Kataraktrisiko in Verbindung gebracht werden.
Bei der Analyse von Nährstoffen haben sich die Forscher auf Antioxidationsmittel und Carotinide konzentriert. Studien haben nicht gezeigt, dass antioxidative Vitaminergänzungen (wie beispielsweise Vitamin C und E) helfen, Katarakte zu verhindern. Lutein und Zeaxanthin sind die beiden Carotinide, die im Hinblick auf eine Kataraktverhinderung am besten untersucht wurden. Sie sind Xanthophylis-Verbindungen, die eine bestimmte Carotinidart darstellen. Lutein und Zeaxanthin werden in den Linsen der Augen gefunden. Bestimmte Befunde belegen, dass xanthophyllreiche Nahrungsmittel (wie beispielsweise dunkelgrüne Blattsgemüse) helfen können, den Alterungsprozess im Auge zu verzögern und vor Katarakten zu schützen. Allerdings gibt es nicht genügend Hinweise darauf nahezulegen, dass die Einnahme von Ergänzungsmitteln mit diesen Carotinoiden das Risiko einer Kataraktbildung senkt. Da wenig über den Extraktmechanismus zur Bildung von Katarakten bekannt ist, ist es nicht überraschend, dass es keine bekannten Medikamente oder ernährungsmäßigen Ergänzungen, die die Carotinoide einschließen, gibt, die eine Kataraktbildung verhindern, bleibt die Notwendigkeit, eine geeignete präventive Behandlung zu finden, um eine weitere Kataraktbildung zu verhindern oder zu verbessern. Da Medikamente eine Kataraktbildung weder umkehren noch verhindern können, ist die gegenwärtig einzige Behandlung im Falle eines fortgeschrittenen Katarakts beim Menschen die Linsenaustauschoperation.
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Die Fähigkeit eines Carotinoids, die Blut-Retina-Hirnschranke zu durchdringen, ist wichtig, weil Carotinoide nicht vom menschlichen Körper synthetisiert werden. Für den Menschen ist die einzige Quelle für Carotinoide die Nahrungsaufnahme. Weiterhin besitzen Menschen eine sehr begrenzte Fähigkeit, Carotinoide zu modifizieren. Daher sammeln sich die Carotinoide in verschiedenen Organen in der aufgenommenen Form an. Wenn demgemäß ein bestimmtes Carotinoid die Blut-Retina-Hirnschranke nicht durchqueren kann, kann das Carotinoid sich nicht in der Netzhaut ansammeln und als Antioxidationsmittel dienen.
Weiterhin haben sich bei einigen Carotinoiden, die keine normalen Bestandteile des menschlichen Plasmas sind, aber die Fähigkeit haben, die Blut-Retina-Hirnschranke zu durchqueren, nachteilige Auswirkungen auf die Netzhaut gezeigt. Canthaxanthin, das absichtlich aufgenommen wird, um eine künstliche Sonnenbräune vorzusehen, hat sich in der Netzhaut in Form von Kristallen angesammelt und hat zeitweise die Adaptation des Auges an die Dunkelheit beeinträchtigt. Darüber hinaus hat beta-Carotin eine sehr eingeschränkte Fähigkeit, die Blut-Retina-Hirnschranke zu durchqueren.
Obwohl die Carotinoide bekanntermaßen starke Antioxidationsmittel und reichlich vorhanden sind, werden die Carotinoide nicht zur Behandlung einer Schädigung des zentralen Nervensystems oder einer Augenschädigung verwendet, die durch eine Erkrankung oder eine Verletzung verursacht wurden. Die bisher erforschten Carotinoide konnten entweder nicht wirksam die Blut-Retina-Barriere durchqueren (d. h. beta-Carotin) oder beeinflussten das Auge negativ (d. h. Canthaxanthin).
Gemäß einem wichtigen Merkmal umfasst die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer synergistischen Multibestandteilzusammensetzung aus einer Carotinoidenmischung, einschließlich zumindest S,S'-Astaxanthin, das von Haematococcus pluvialis stammt, und einem oder mehreren Luteinen und/trans-Zeaxanthinen oder meso-Zeaxanthinen in Mischung mit einer therapeutisch wirksamen Menge an Krillöl, die phospholipidgebundenes und triglyceridgebundenes EPA und DHA enthalten. Die Zusammensetzung umfasst 50 bis 500 mg Krillöl, 0,5 bis 8 mg Astaxanthin, 2 bis 15 mg Lutein und 0,2 bis 12 mg trans-Zeaxanthin. Die Zusammensetzung enthält alle natürlich auftretenden Verbindungen und ist ein potentes Oxidationsmittel und eine entzündungshemmende Zusammensetzung, die in einem Verfahren verwendet werden kann, um eine Zellschädigung bei einer Person, die an einer degenerativen entzündlichen Erkrankung oder Verletzung des Auges leidet, zu verbessern und zu verzögern oder zu verhindern. Gemäß einem anderen wichtigen Merkmal verzögert und/oder verbessert eine durch freie Radikale induzierte Schädigung, die von einer Augenerkrankung oder -verletzung herrührt, die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung an eine Person. Zum Beispiel kann eine Schädigung der Netzhaut entweder von einer photischen Verletzung, einer neurodegenerativen Erkrankung oder einem ischämischen Insult, gefolgt von einer Reperfusion, herrühren. Im Hinblick auf eine Schädigung von einer photischen Verletzung senkt die Zusammensetzung den Verlust von Photorezeptorzellen. Im Hinblick auf eine Schädigung durch einen ischämischen Insult verbessert die Zusammensetzung den Verlust von Ganglionzellen und der inneren Schichten der neuronalen Netzhaut.
Interessanterweise gelangen keine der bisher getesteten Carotine und die meisten der getesteten Xanthophilis nicht durch die Blut-Hirn-Schranke, mit ein paar beachtenswerten Ausnahmen. Diese Ausnahmen umfassen Lutein, trans-Zeaxanthin, Canthaxanthin und Astaxanthin.
Humanserum enthält typischerweise etwa zehn Carotinoide. Die wesentlichen Carotinoide im Humanserum umfassen Beta-Carotin, alpha-Carotin, Cryptoxanthin, Lycopen und Lutein. Geringe Mengen an Zeaxanthin, Phytofluen und Phytoen finden sich auch in menschlichen Organen. Von allen diesen Carotinoiden werden allerdings nur Zeaxanthin und Lutein in der menschlichen Netzhaut gefunden. Zusätzlich zu bestimmten Carotinoiden hat die Netzhaut auch die höchste Konzentration an mehrfach ungesättigten Fettsäuren von allen Geweben im menschlichen Körper. Diese mehrfach ungesättigten Fettsäuren sind für freie Radikale und durch Zersetzung induzierten Singulett-Sauerstoff stark empfänglich. Daher gibt es einen absoluten Bedarf, diese mehrfach ungesättigten Fettsäuren, die einen Teil der zellulären Membran-Doppelschicht bilden, vor einem photoinduzierten Abbau durch freie Radikale oder Singulett-Sauerstoff zu schützen.
Es ist die Theorie aufgestellt worden, dass Zeaxanthin und Lutein aufgrund ihrer Fähigkeit, Singulett-Sauerstoff zu fangen und freie Radikale zu beseitigen, in der Netzhaut konzentriert werden, weil sie durch die Blut- und Augen-Hirn-Schranke gelangen und in der sauerstoffreichen Umgebung der Netzhaut benötigt werden, um eine lichtvermittelte Netzhautschädigung durch freie Radikale zu verhindern.
In der Tat ist Zeaxanthin das vorherrschende Carotinoid das im zentralen Abschnitt der Netzhaut gefunden wird und ist insbesondere in Konzentration in den Netzhautzapfen angeordnet, die sich im zentralen Bereich der Netzhaut (i. e. der Makula) befinden. Lutein andererseits befindet sich im peripheren Bereich der Netzhaut in den Stäbchenzellen. Daher sammelt das Auge vorzugsweise Zeaxanthin anstatt Lutein im kritischen zentralen Makulanetzhautbereich (interessanterweise ist Zeaxanthin ein viel wirksamerer Singulett-Sauerstofffänger als Lutein), wo die größte Lichtmenge auftrifft.
Biochemiker haben den exakten, obwohl komplizierten Mechanismus für eine lichtsensorische Reaktion im Auge bestimmt. Er umfasst ein Schlüsselprotein, das als Rhodopsin bezeichnet wird, dessen Aufbau eine gebundene, mehrfach ungesättigte Verbindung, die als Retinal bezeichnet wird (Retinal ist strukturell mit Vitamin A verwandt), aufweist. Wenn Licht in das Auge gelangt, isomerisiert cis-Retinal in sein gesamtes all-trans-Isomer, wodurch eine Trennung seiner selbst vom Proteinträger bewirkt wird. Die Trennung löst eine komplizierte Kaskade aus, die zu einer nervenbezogenen Übertragung von Elektronen auf das Gehirn über den optischen Nerv führt. Diese ganze „Photochemie” benötigt für ihr Auftreten nur 200 Femtosekunden, wodurch eine der schnellsten, bekannten Biochemikalien-zu-Elektronen-Transformationen entsteht.
Die Chemiker haben gelernt, dass die Netzhaut für eine Polymerisation durch lokalisierte freie Radikale und reaktionsfreudigen Singulett-Sauerstoff stark empfänglich ist. Weil die Netzhaut Licht stark absorbiert und weil die Netzhaut stark vaskularisiert und daher reich an gelöstem Sauerstoff ist, hat die Natur Zeaxanthin als Schlüsselretinalcarotinoid zum Schutz der zentralen Fovearegion der Netzhaut vor einer lichtinduzierten Schädigung an der Stelle im Zentrum der Netzhaut vorgesehen, an der die wichtigste Lichteinstrahlung auftritt.
Klinische Studien am Menschen zeigen, dass eine photische Verletzung aufgrund der kumulativen Wirkung eines wiederholten photischen Insults, der zum allmählichen Verlust von Photorezeptorzellen führt, eine Ursache für eine altersbedingte Makuladegeneration ist.
Es sind viele klinische Versuche konzipiert worden, um die Ergänzung der Ernährung mit Lutein zu unterstützen, seit 2007 scheint es aber keinen eindeutigen Nachweis zu geben, dass eine Luteinergänzung trotz seiner umfangreichen Akzeptanz als Ergänzungsmittel in der Augengesundheitsvorsorge notwendig ist. Dies kann einfach implizieren, dass eine Ergänzung mit zusätzlichem Lutein nicht notwendig ist, da es in vielen Gemüsesorten ohnehin als Xanthophyll zur Verfügung steht. In letzterer Zeit sind trans-Zeaxanthin und meso-Zeaxanthin als Ergänzungen für die Augengesundheitsvorsorge auf den Markt gelangt, was wirklich Sinn macht. Gibt es allerdings noch ein besseres Carotinid, das alle Anforderungen in Verbindung mit dem Augen/Blut/Hirn-Barrieretransport, einer Ansammlung in der Makula und der Fähigkeit zur langfristigen Verwendung in Verbindung steht? Die Antwort findet sich im Xanthophyll Astaxanthin.
Dr. Mark Tso von der Universität in Illinois hat gezeigt, dass Asthaxanthin ein solches, natürlich auftretendes Antioxidationsmittel ist, das bei Ratten alle diese kritischen Kriterien erfüllt. Astaxanthin das Carotinoid Xanthophyll, das für die rote Farbe im Lachs, Hummer, Krill, Krebs, anderen Muscheln Fisch und in den Mikroalgen Haematococcus pluvialis verantwortlich ist. Die letztere Quelle hat Astaxanthin weltweit für solche Verwendungen leicht verfügbar gemacht. US 5,527,533 wurde für die Universität von Illinois erteilt; es beschreibt die Verwendung von Astaxanthin bei Augenerkrankungen vollständiger und wird hier in seiner Gesamtheit aufgenommen.
Darüber hinaus ist Astaxanthin ein viel stärkeres Antioxidationsmittel als Canthoaxanthin, beta-Carotin, Zeaxanthin, Lutein und alpha-Tocopherol. Shimidzu u. a. haben entdeckt, dass Astaxanthin 550-mal potenter als alpha-Tocopherol, 27,5-mal potenter als Lutein und 11-mal potenter als beta-Carotin beim Beseitigen von Singulett-Sauerstoff ist. Außerdem hat Bagchi entdeckt, dass natürliches Astaxanthin 14-mal potenter als alpha-Tocopherol, 54-mal potenter als beta-Carotin und 65-mal potenter als Ascorbinsäure (Vitamin C) beim Fangen von sauerstofffreien Radikalen ist. Obwohl es daher dramatische Unterscheide in der Potenz von Astaxanthin gibt, wenn das Fangen von Singulett-Sauerstoff und das Beseitigen von sauerstofffreien Radikalen verglichen wird, ist klar, dass Astaxanthin sehr gut mit Zeaxanthin und Lutein verglichen werden kann, mit den beiden Carotinoiden, die natürlich in der Netzhaut gefunden werden.
Es gibt noch einen weiteren Aspekt im Hinblick auf Carotinoide, nämlich dass einige Carotinoide als Prooxidationsmittel fungieren können. Dies ist wichtig, da ein Carotinoid mit prooxidativer Fähigkeit tatsächlich eine Oxidation bewirkt, die im Körper auftritt, wenn hohe Konzentrationen im Gewebe vorliegen. Martin u. a. haben gezeigt, dass beta-Carotin, Lycopen und Zeaxanthin unter bestimmten Umständen Prooxidationsmittel werden können; da allerdings Astaxanthin das potenteste von allen Carotinoiden ist, haben Beutner u. a. gezeigt, dass Astaxanthin nie eine prooxidative Wirkung haben kann oder nie gezeigt hat, anders als das Zeaxanthin, das im menschlichen Auge gefunden wird. Da der Mensch durch viele Gemüsequellen bereits eine ergiebige Quelle an Lutein und trans-Zeaxanthin in seiner Ernährung hat und diese bereits im menschlichen Auge vorkommen, scheint es, dass Astaxanthin mit seinen einzigartigen qualifizierenden Eigenschaften, anders als Lutein oder trans-Zeaxanthin, die Augengesundheitspflegeergänzung der Wahl sein kann. Durch die außergewöhnlich potenten antioxidativen Eigenschaften von Astaxanthin, seine Fähigkeit, die Blut-Hirn/Augen-Schranke zu durchqueren und sich in der Netzhautmakula von anderen Säugetierarten zu konzentrieren, ohne dass die mit Canthaxanthin festgestellten Nebenwirkungen auftreten, und im Hinblick auf die Beiträge von Tso kann Astaxanthin in einer bequemen Ernährungsergänzungspräsentation als die hervorstehende, neue Inhaltszugabe für eine Augengesundheitspflegeergänzung zu Lutein and/oder Zeaxanthin zur Behandlung von augenbezogenem oxidativem Stress und daher zur Verhinderung und Linderung von degenerativen Erkrankungen des Auges, wie beispielsweise eine altersbedingte Makuladegeneration (ARMD) und eine Kataraktbildung, herauskommen, wenn eine Astaxanthinablagerung experimentell im menschlichen Netzhautgewebe bestätigt werden kann.
Darüber hinaus hat Tso festgestellt, dass eine lichtinduzierte Schädigung, eine Photorezeptorzellschädigung, eine Ganglionzellschädigung und eine Schädigung der Neuronen der inneren Netzhautschichten durch die Verwendung von Astaxanthin verhindert oder verbessert werden können, inklusive einer neuronalen Schädigung durch einen ischämischen, photischen, entzündlichen und degenerativen Insult bei Ratten. Das Patent von Tso beansprucht die Verwendung von Astaxanthin über einen großen Bereich von Augenerkrankungen, einschließlich einer altersbedingten Makuladegeneration, diabetischen Neuropathie, einem zystoiden Makulaödem, einer zentralen retinalen arteriellen und venösen Okklusion, einem Glaukom und entzündlichen Augenerkrankungen, wie beispielsweise Retinitis, Uveitis, Iris, Keratitis und Skleritis, die allesamt Krankheitszustände ist, die für einen Augeninsult durch oxidative Arten, wie beispielsweise freie Radikale, üblich sind; allerdings wurde diese Arbeit nie am Menschen bestätigt.
Die orale Verabreichung von Astaxanthin bestätigt, dass es zumindest in den menschlichen Blutstrom transportiert wird; allerdings ist seine Ablagerung im menschlichen Netzhautgewebe nie bestätigt worden.
Astaxanthin ist das wesentliche Pigment von bestimmten Mikroalgen und Krustentieren. Astaxanthin ist ein fettlösliches Pigment, das hauptsächlich zum Pigmentieren von kultiviertem Fisch, wie Lachs, verwendet wird, die Astaxanthin aufnehmen müssen, um komsumerakzeptierbare pinkfarbene Lachsmuskeln zu ergeben. Astaxanthin ist auch ein Antioxidationsmittel, das etwa 100- bis etwa 1000-mal wirksamer als alpha-Tocopherol ist.
Die Hauptquelle von kommerziellem S,S'-Astaxanthin sind Mikroalgen und in sehr geringem Umfang wird es in Krillöl gefunden, das von Euphasia superba (antarktischem Krill) stammt. Astaxanthin ist auch synthetisch verfügbar, allerdings ist synthetisches Astaxanthin für die Verwendung bei Menschen möglicherweise nicht sicher, da es 3 bekannte Enantiomere, einschließlich R, R', R, S' und SS' enthält, die weder leicht noch wirtschaftlich getrennt werden und wovon zwei unbekannte menschliche Sicherheitsdaten haben. Das bevorzugte natürlich auftretende S,S'-Astaxanthin kann in der Zusammensetzung und im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Wie zuvor angegeben, schützt das Netzhautpigmentepithel die Netzhaut durch Vorsehen einer Blut-Retina-Hirnschranke. Die Schranke schließt Plasmabestandteile aus, die für die Netzhaut potentiell schädlich sind. Wie auch zuvor angegeben, erlaubt die Blut-Retina-Hirnschranke nur Lutein und Zeaxanthin, in die Retina zu gelangen und schließt andere Carotinoide aus, die im menschlichen Serum vorkommen, einschließlich beta-Carotin, das das häufigste Carotinoid im menschlichen Serum ist. Astaxanthin ist kein natürlich auftretender Bestandteil der Netzhaut. Daher kann das Vorhandensein einer physiologisch signifikanten Menge an Astaxanthin in der Netzhaut von Ratten die Fähigkeit von Astaxanthin veranschaulichen, ohne weiteres durch die Blut-Retina-Hirnbarriere in die Netzhaut von Menschen zu gelangen. Die optimale Dosis der Zusammensetzung kann vom Fachmann bestimmt werden, nachdem Faktoren in Betracht gezogen wurden, wie beispielsweise die zu behandelnde Erkrankung oder Verletzung, die Schwere der Zentralnervensystemschädigung durch orale Verabreichung. Die tägliche Dosis der Zusammensetzung kann täglich oder in Übereinstimmung mit einem Plan verabreicht werden, der vom Fachmann bestimmt wird, wobei die Länge der Behandlung von der Schwere und der Natur der Verletzung des zentralen Nervensystems, der Notwendigkeit, die Akkommodation zu verbessern oder das Xerophthalmiesyndrom zu kontrollieren, abhängt.
Die Zusammensetzung kann einer Person oral verabreicht werden. Bei einer oralen Verabreichung kann die Zusammensetzung zum Beispiel in Form eines flüssigen Präparats vorliegen. Die Verabreichung der Zusammensetzung an eine Person, die an einer Augenverletzung oder -erkrankung leidet, wie beispielsweise einer durch freie Radikale induzierten Verletzung, kommt der Sehkraft von Personen zugute, indem weitere Photorezeptorzellen vor einer Schädigung oder Zerstörung bewahrt werden. Die durch freie Radikale induzierte Schädigung kann einer lichtinduzierten Verletzung oder einer Verletzung zugeschrieben werden, die von einem ischämischen Insult und einer anschließenden Reperfusion oder von neurodegenerativen Erkrankungen resultieren. Zusätzlich zu einer Verbesserung der photischen Verletzung hilft die Verabreichung von Astaxanthin auch, eine photische Verletzung zu verhindern und zu verzögern.
Die Verabreichung der Zusammensetzung verbessert die Photorezeptorzellschädigung die durch Licht induziert wird, und verbessert die Ganglionzellschädigung, die durch einen ischämischen Insult und eine anschließende Reperfusion induziert wird. Die Verabreichung von Astaxanthin verzögert auch das Fortschreiten von degenerativen Augenerkrankungen und fördert die Sehkraft von Personen, die an einer degenerativen Augenerkrankung, wie beispielsweise einer altersbedingten Makuladegeneration, leiden.
Die Verabreichung der Zusammensetzung sieht auch ein Verfahren zum Behandeln von ischämischen Netzhauterkrankungen, wie beispielsweise einer diabetischen Retinopathie, einem zystoiden Makulaödem, einem zentralen retinalen Arterienverschluss, einem zentralen retinalen Venenverschluss und einem Glaukom vor. Darüber hinaus ist die Zusammensetzung zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Auges, wie beispielsweise einer Retinitis, Uveitis, Iris, Keratitis und Skleritis, wobei freie Radikale im Übermaß produziert werden, zur Verhinderung von Katarakten und zur Behandlung von bestimmten Ursachen von Xerophthalmiesyndromen nützlich.
Daher machen die antioxidativen Eigenschaften der Zusammensetzung zusammen mit der Fähigkeit der Zusammensetzung, die Blut-Retina-Hirnschranke zu durchqueren, gemischt mit entzündungshemmenden Quellen von EPA und DHA und dem Fehlen einer Toxizität der Zusammensetzung und den fehlenden nachteiligen Nebenwirkungen in Verbindung mit der Zusammensetzung, die Zusammensetzung zu einer nützlichen Zusammensetzung, um solche augenbedingten Erkrankungen, das Xerophthlmiesyndrom und/oder Katarakte und Xerophthalmiesyndrome zu verhindern oder zu verbessern.
Viele Modifikationen und andere Ausführungsformen der Erfindung kommen dem Fachmann in den Sinn, dem der Vorteil der Lehren in der vorstehenden Beschreibung und in den beigefügten Zeichnungen vorliegt. Es wird daher davon ausgegangen, dass die Erfindung nicht auf die speziellen offenbarten Ausführungsformen beschränkt ist und dass Modifikationen und Ausführungsformen vom Umfang der beigefügten Ansprüche umfasst sein sollen.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

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Claims

Zusammensetzung aus gemischten Carotinoiden, einschließlich zumindest S,S'-Astaxanthin, das von Haematococcus pluvialis stammt, und einem oder mehreren aus Lutein und/oder trans-Zeaxanthin oder meso-Zeaxanthin im Gemisch mit einer therapeutisch wirksamen Menge an Krillöl, enthaltend phospholipidgebundenes und triglyceridgebundenes EPA und DHA, wobei das Krillöl mindestens insgesamt 30% Phospholipide enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung 50 bis 1000 mg Krillöl, 0,5 bis 8 mg Astaxanthin, 2 bis 15 mg Lutein und 02 bis 12 mg trans-Zeaxanthin aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Carotinoide bei Verabreichung an einen Patienten in einer therapeutisch wirksamen Menge eine verstärkte Bioverfügbarkeit mit dem Krillöl aufweisen.
Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 1, als Medikament, um Neuronen in der Netzhaut des Individuums vor einer durch freie Radikale induzierten Netzhautverletzung zu schützen.
Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 1, als Medikament für das Individuum, das an einer neuronalen Netzhautschädigung leidet, um den Zustand der Netzhaut zu verbessern.
Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 1, als Medikament für das Individuum, um das Fortschreiten einer altersbedingten Makuladegeneration zu verzögern oder eine altersbedingte Makuladegeneration zu verhindern.
Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 1, als Medikament für das Individuum, das an einer durch freie Radikale induzierten Verletzung des zentralen Nervensystems leidet, um den Zustand des zentralen Nervensystems zu verbessern.
Verwendung einer Zusammensetzung aus gemischten Carotinoiden, einschließlich zumindest S,S'-Astaxanthin, das von Haematococcus pluvialis stammt, und einem oder mehreren aus Lutein und/oder trans-Zeaxanthin oder meso-Zeaxanthin im Gemisch einer therapeutisch wirksamen Menge an Krillöl, enthaltend phospholipidgebundenes und triglyceridgebundenes EPA und DHA, wobei das Krillöl mindestens insgesamt 30% Phospholipide enthält, als Medikament zur Verhinderung einer Netzhautschädigung oder einer Netzhauterkrankung, einschließlich einer altersbedingten Makuladegeneration, einer Augenbelastung, einer akkommodationsfähigen Dysfunktion des Auges und Asthenopie, einer diabetischen Retinopathie oder zur Verbesserung einer weiteren Schädigung eines Individuums, das an einer Netzhautschädigung oder einer Netzhauterkrankung leidet, einschließlich einer altersbedingten Makuladegeneration, einer Augenbelastung, einer akkommodationsfähigen Dysfunktion des Auges und einer Asthenopie, einer diabetischen Retinopathie oder einem Xerophthalmiesyndrom.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Zusammensetzung 50 bis 1000 mg Krillöl, 0,5 bis 8 mg Astaxanthin, 2 bis 15 mg Lutein und 0,2 bis 12 mg trans-Zeaxanthin enthält.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Carotinoide bei Verabreichung an einen Patienten in einer therapeutisch wirksamen Menge eine verstärkte Bioverfügbarkeit mit dem Krillöl aufweisen.
Verwendung nach Anspruch 8, als Medikament, wobei eine akkommodationsfähige Dysfunktion des Auges und eine Asthenopie vorliegen.
Verwendung nach Anspruch 8, als Medikament, wobei eine diabetische Retinopathie verhindert oder verbessert wird.
Verwendung nach Anspruch 8, als Medikament, wobei die Augenbelastung verhindert oder verbessert wird.
Verwendung nach Anspruch 8, als Medikament, wobei das Xerophthalmiesyndrom verbessert wird.
Verwendung nach Anspruch 8, als Medikament, wobei die Bildung von Katarakten verhindert oder weiter verbessert wird.