DE202010017082U1 - Apparatus for labeling molecules with radionuclides and using same to produce a radiopharmaceutical compound - Google Patents
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Abstract
Vorrichtung zur Markierung von Molekülen mit Radionukliden unter sterilen Bedingungen, wobei die folgenden miteinander verbundenen Komponenten in einem Gehäuse angeordnet sind, welches vor Strahlung, die von dem Radionuklid emittiert wird, abgeschirmt ist, mit:
wenigstens einem Anschluss für wenigstens eine Radionuklidquelle;
wenigstens einem Reaktor zur Umsetzung des zu markierenden Moleküls mit dem Radionuklid; wobei an dem Reaktor wenigstens zwei Anschlüsse vorgesehen sind, wobei ein erster Anschluss mittels wenigstens eines Ventils zur Beschickung und mittels eines weiteren Ventils zur Entleerung des Reaktors dient und ein zweiter Anschluss mittels wenigstens eines Ventils zur Belüftung und zur Erzeugung von Über- oder Unterdruck im Reaktors dient;
wenigstens einer Fördereinrichtung für das Radionuklid der Radionuklidquelle und das zu markierende Molekül;
einer Ausgabeeinrichtung für das mit dem Radionuklid markierte Molekül; sowie
wenigstens einem sterilen Gefäß zur Aufnahme des markierten Molekül-Endproduktes.A device for labeling molecules with radionuclides under sterile conditions, wherein the following interconnected components are disposed in a housing which is shielded from radiation emitted by the radionuclide, comprising:
at least one port for at least one radionuclide source;
at least one reactor for reacting the molecule to be labeled with the radionuclide; wherein at least two ports are provided on the reactor, wherein a first connection by means of at least one valve for charging and by means of another valve for emptying the reactor is used and a second connection by means of at least one valve for ventilation and for generating positive or negative pressure in the reactor is used;
at least one delivery device for the radionuclide of the radionuclide source and the molecule to be labeled;
an output device for the radionuclide labeled molecule; such as
at least one sterile vessel for receiving the labeled molecular end product.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Markierung von Molekülen mit Radionukliden gemäß Anspruch 1 sowie eine Verwendung derselben zur Herstellung einer radiopharmazeutischen Verbindung gemäß Anspruch 20.The present invention relates to a device for labeling molecules with radionuclides according to
Die vorliegende Erfindung umfasst eine Vorrichtung, die es ermöglicht Biomoleküle, wie zum Beispiel Proteine und Antikörper, mit radioaktiven Nukliden zu markieren. Die vorliegende Erfindung zeichnet sich im Besonderen dadurch aus, dass sie selbst geschirmt ist und manuell betrieben wird. Daraus ergeben sich folgende Vorteile:
- • Geringe Ausfallwahrscheinlichkeit, da keine elektronischen Bauteile verwendet werden
- • Einfache Handhabung
- • Kosteneinsparung durch Selbstschirmung (es sind somit keine teuren und aufwendigen Heißen Zellen nötig)
- • Geringer Wartungsaufwand
- • Gute Reproduzierbarkeit der Resultate
- • Steriles Endprodukt
- • Ausschließliche Verwendung von zertifizierten Komponenten möglich
- • Kurze Markierungszeit
- • Hohe Effizienz (Ausbeute an „Ready to inject product”)
- • Sehr einfache GMP Integration (Zertifizierte Bauteile, keine computergestützten Systeme)
- • Low probability of failure, since no electronic components are used
- • Easy to use
- • Cost savings through self-shielding (thus no expensive and expensive hot cells are necessary)
- • Low maintenance
- • Good reproducibility of the results
- • Sterile end product
- • Exclusive use of certified components possible
- • Short marking time
- • High efficiency (yield to "ready to inject product")
- • Very simple GMP integration (Certified components, not computer-aided systems)
Stand der Technik und dessen Defizite:State of the art and its deficits:
Die auf dem Markt erhältlichen Systeme sind voll automatisiert und dadurch technisch aufwendig und störungsanfällig. Zur Zeit sind mehrere Systemen auf dem Markt erhältlich. Diese Systeme haben den gemeinsamen Nachteil, dass sie eine hochtechnisierte Umgebung benötigen. Zudem ist eine regelmäßige Wartung durch Spezialisten nötig, um einen störungsfreien routinemäßigen Ablauf zu gewährleisten. Ein weiterer Nachteil dieser Systeme ist, dass sie keine geräteeigene Abschirmung besitzen.The systems available on the market are fully automated and therefore technically complex and prone to failure. At present, several systems are available on the market. These systems have the common disadvantage of requiring a high-tech environment. In addition, regular maintenance by specialists is necessary to ensure trouble-free routine operation. Another disadvantage of these systems is that they have no proprietary shielding.
Eine manuelle Vorrichtung zur Markierung mit Ga-68 ist in der Patentschrift
Heutige manuelle Systeme des Standes der Technik haben jedoch den Nachteil, dass sie in der klinischen Routine ohne Abschirmung eine unzulässig hohe Organdosis beim Benutzer verursachen. Dies ist auch der Flaschenhals bei der Weiterverbreitung neuartiger Radionukliddiagnostika/-therapien wie beispielsweise bei der medizinischen Anwendung von 68Ga und 90Y.However, current manual systems of the prior art have the disadvantage that they cause in the routine clinical routine without shielding an inadmissibly high organ dose to the user. This is also the bottleneck in the dissemination of novel radionuclide diagnostics / therapies, such as in the medical application of 68 Ga and 90 Y.
Ausgehend vom Stand der Technik der
Die hier vorliegende Erfindung ermöglicht dieses.The present invention enables this.
Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt vorrichtungstechnisch durch die Merkmale des Anspruchs 1 und hinsichtlich einer Verwendung durch die Merkmale des Anspruchs 20.The solution of this object is achieved by the technical features of
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung zur Markierung von Molekülen mit Radionukliden unter sterilen Bedingungen, wobei die folgenden miteinander verbundenen Komponenten in einem Gehäuse angeordnet sind, welches vor Strahlung, die von dem Radionuklid emittiert wird, abgeschirmt ist, mit:
wenigstens einem Anschluss für wenigstens eine Radionuklidquelle;
wenigstens einem Reaktor zur Umsetzung des zu markierenden Moleküls mit dem Radionuklid; wobei an dem Reaktor wenigstens zwei Anschlüsse vorgesehen sind, wobei ein erster Anschluss mittels wenigstens eines Ventils zur Beschickung und mittels eines weiteren Ventils zur Entleerung des Reaktors dient und ein zweiter Anschluss mittels wenigstens eines Ventils zur Belüftung und zur Erzeugung von Über- oder Unterdruck im Reaktors dient;
wenigstens einer Fördereinrichtung für das Radionuklid der Radionuklidquelle und das zu markierende Molekül;
einer Ausgabeeinrichtung für das mit dem Radionuklid markierte Molekül; sowie
wenigstens einem sterilen Gefäß zur Aufnahme des markierten Molekül-Endproduktes.In particular, the present invention relates to a device for labeling molecules with radionuclides under sterile conditions, wherein the following interconnected components are arranged in a housing which is shielded from radiation emitted by the radionuclide, comprising:
at least one port for at least one radionuclide source;
at least one reactor for reacting the molecule to be labeled with the radionuclide; wherein at least two terminals are provided on the reactor, wherein a first Connection by means of at least one valve for charging and by means of another valve for emptying the reactor is used and a second connection by means of at least one valve for ventilation and for generating positive or negative pressure in the reactor is used;
at least one delivery device for the radionuclide of the radionuclide source and the molecule to be labeled;
an output device for the radionuclide labeled molecule; such as
at least one sterile vessel for receiving the labeled molecular end product.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung zum Herstellen einer radiopharmazeutischen Verbindung.The present invention further relates to the use of the device according to the invention for producing a radiopharmaceutical compound.
Der Unterschied der erfindungsgemäßen Vorrichtung zum Stand der Technik liegt einerseits in der Integration des Strahlenschutzes in der Weise eines selbstgeschirmten Systems. Andererseits ist bei der Verwendung von Radionukliden in ausreichender pharmazeutischer Qualität kein Vorreinigungsschritt erforderlich.The difference between the device according to the invention and the prior art is, on the one hand, the integration of radiation protection in the manner of a self-shielded system. On the other hand, the use of radionuclides of sufficient pharmaceutical grade does not require a pre-purification step.
Bei der vorliegenden Erfindung handelt es sich um ein manuell betriebenes geschirmtes Modul zur Markierung von Biomolekülen mit radioaktiven Nukliden. Es grenzt sich von den bekannten Systemen dadurch ab, dass es eine integrierte und sehr kompakte Abschirmung für die von den Radionukliden emittierte Strahlung aufweist. Eine zusätzliche Abschirmung in Form von heißen Zellen oder abgeschirmten Radionuklidarbeitsplätzen (pharmazeutisch wie radiochemisch) entfällt dadurch. Stattdessen kann dieses System in einer Laminarflusswerkbank oder einem Radionuklidabzug betrieben werden. Insbesondere für kleinere nuklearmedizinische Einrichtungen (bspw. Praxen) ist dieses System der ideale Einstieg in die Diagnostik mit metallischen Radionukliden.The present invention is a manually operated shielded module for labeling biomolecules with radioactive nuclides. It differs from the known systems in that it has an integrated and very compact shielding for the radiation emitted by the radionuclides. Additional shielding in the form of hot cells or shielded radionuclide workplaces (pharmaceutical and radiochemical) is thereby eliminated. Instead, this system can be operated in a laminar flow bench or radionuclide hood. In particular, for smaller nuclear medicine facilities (eg, practices), this system is the ideal entry into the diagnosis with metallic radionuclides.
Zusätzlich ermöglicht die einfache Handhabung stabile, reproduzierbare Ergebnisse in einer kurzen Prozesszeit.In addition, the ease of use enables stable, reproducible results in a short process time.
Die genannten Vorteile ermöglichen den Einsatz des beschriebenen Moduls auch in weniger technologisierten Regionen. Dadurch eröffnen sich neue Absatzmöglichkeiten in diesen Regionen.The advantages mentioned make it possible to use the described module even in less technologised regions. This opens up new sales opportunities in these regions.
Im Folgenden sind bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung offenbart. In diesem Zusammenhang wird darauf hingewiesen, dass sämtliche Merkmale der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung in beliebiger Kombination mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung gemäß Anspruch 1 und der erfindungsgemäßen Verwendung gemäß Anspruch 20 hierdurch ausdrücklich mit offenbart werden. Dies gilt ebenfalls für die in den Vorrichtungsmerkmalen enthaltenen verfahrenstechnischen Aspekte der vorliegenden Erfindung.In the following, preferred embodiments of the invention are disclosed. In this context, it should be noted that all features of the preferred embodiments of the invention in any combination with the inventive device according to
Insbesondere ist bevorzugt eine:
- • Vorrichtung nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktor beheizbar ist, wodurch die Reaktion zwischen zu markierendem Molekül, beispielsweise einem an einen Chelator gekoppeltes natürliches oder synthetisches Heteropolymer wie beispielsweise Protein, Poly- oder Oligopeptid, Poly- oder Oligonucleotid und Radionuklid, z. B. 68Ga beschleunigt oder überhaupt erst ermöglicht wird. - • Vorrichtung nach
Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass an dem Reaktor ein zusätzlicher Anschluss vorgesehen ist, um die Funktion der Beschickung und Entleerung des Reaktors auf zwei Anschlüsse zu verteilen. - • Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass an der zur Entleerung des Reaktors vorgesehenen Leitung, insbesondere mittels wenigstens eines Ventils, eine Aufbereitungseinrichtung angeschlossen ist. Hierdurch kann je nach Bedarf eine Ankonzentrierung und/oder Reinigung bzw. Trennung von unerwünschten Bestandteilen erfolgen.
- • Vorrichtung nach
Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Ventil als Zweiwegeventil, als Dreiwegeventil oder als Rückschlagventil ausgebildet ist. Diese Ventile sind handelsübliche, bereits in steriler Verpackung erhältliche Bauteile, die nach der Markierung oder bei Bedarf leicht und schnell austauschbar sind. - • Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1
bis 5, dadurch gekennzeichnet, das der Medienstrom aus der Aufbereitungseinrichtung mittels eines oder mehrerer Ventile gemäß Anspruch 5 in die Ausgabeeinrichtung für das mit dem Radionuklid markierte Molekül oder in eine weitere Ausgabeeinrichtung geleitet wird. Durch diese Maßnahme kann bei Bedarf eine Fraktionierung des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. - • Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4
bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufbereitungseinrichtung zur Abscheidung unerwünschter Materialien und/oder zur chromatographischen Aufbereitung vorgesehen ist, wobei eine stationäre Phase der Aufbereitungseinrichtung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Aluminiumoxiden, Kieselgelen, hydrophobierten Kieselgelen, insbesondere reversed Phase Kieselgelen, vorzugsweise mit C2 bis C20-Resten, besonders bevorzugt C18-Reste; inerte organische Polymere, insbesondere Polysaccharide, vorzugsweise Dextrane; und Polyacrylamide, wobei sich für die Aufreinigung von Peptiden insbesondere reversed Phase-Materialien mit C18-Resten bewährt haben. - • Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1
bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Radionuklidquelle eine Radionuklidlösung oder ein Radionuklidgenerator, vorzugsweise ein 68Ge/68Ga-Generator, ist. Hierdurch steht ein 68Ga-markiertes Molekül zur Verfügung, das beispielsweise als Marker für die Positronenemissionstomographie eingesetzt werden kann. - • Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1
bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Einlassleitung zum ersten Anschluss des Reaktors ein Rückschlagventil zum Sicherstellen der Flussrichtung vorgesehen ist. - • Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen Radionuklidquelle und Reaktor ein Rückschlagventil zum Sicherstellen der Flussrichtung vorgesehen ist.
- • Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1
bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Fördereinrichtungen für das Radionuklid, das zu markierende Molekül sowie für dieAufbereitungseinrichtung nach Anspruch 4 Spritzen, insbesondere Einwegspritzen, vorzugsweise mit Luer- oder Luer-Lock-Anschluss, sind. Hiermit steht ein im Bereich der Medizintechnik international anerkanntes und genormtes Verbindungssystem für Schlauchsysteme, Kanülen, Spritzen, Mehrwegehähnen zur Verfügung. Das Luer-Lock-System garantiert die Kompatibilität zwischen verschiedenen Herstellern und ist international anerkannt. Die Konstruktion ist in der NormDIN EN 1707: 1996 „Kegelverbindungen mit einem 6% (Luer) Kegel für Spritzen, Kanülen und bestimmte andere medizinische Geräte – Verriegelbare Kegelverbindungen” DIN EN 20594-1: 1993 ”Kegelverbindungen mit einem 6% (Luer) Kegel für Spritzen, Kanülen und bestimmte andere medizinische Geräte” - • Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Einwegspritzen zusätzlich als Luftförderpumpen eingesetzt werden, um den Materialfluss der flüssigen Reagenzien innerhalb der Vorrichtung durchzuführen, wobei die Spritzen an eine Einrichtung mit zwei Rückschlagventilen angeschlossen werden, wobei die Rückschlagventile so angeordnet sind, dass beim Drücken der Spritze eine Förderwirkung erzielt wird und beim Aufziehen Luft angesaugt wird. Somit können durch mehrfaches Hin- und Herbewegen des Spritzenkolbens die Spritzen einerseits zum Einspritzen der Reagenzien, gleichzeitig aber auch zum Fördern mittels Nachdrücken von Luft innerhalb des Schlauchsystems transportiert werden. Hierdurch entfallen einerseits störanfällige elektromechanische Pumpen. Andererseits werden die Spritzen typischerweise als Einmalspritzen verwendet und können nach Gebrauch einfach entsorgt werden, so dass kein Reinigungsaufwand anfällt.
- • Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass vor sämtlichen fluidischen Eingängen der Vorrichtung und/oder in der Ausgabeeinrichtung Sterilfilter vorgesehen sind. Hierzu sind die im medizinischen Bereich üblichen kommerziell erhältlichen Einmalsterilfilter z. B. Membranfilter 0,22 μm von der Firma Millipore, geeignet.
- • Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sämtliche mit den Reagenzien in Kontakt stehenden Komponenten sterile Einwegkomponenten sind. Diese Maßnahme ermöglicht den Austausch nach jedem Gebrauch, so dass aufwendige Reinigungsschritte entfallen.
- • Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur Durchführung eines Sterilfilterintegritätstests im Anschluss an die Markierung eine Druckbeaufschlagungseinrichtung mit integriertem Manometer an einen der Anschlüsse angeschlossen wird, um die Sterilität des erhaltenen markierten Endproduktes nachzuweisen. Durch diese Maßnahme ist es möglich, bei Kenntnis des Integritätsdruckes der Membranen der eingesetzten Sterilfilter, festzustellen, ob nach der Markierung die Sterilfilter noch in Ordnung sind. Hierbei wird das gesamte System mit einem definierten Druck belastet. „Besteht” das System diesen Drucktest, kann davon ausgegangen werden, dass die Membranen der eingesetzten Sterilfilter intakt sind. Dies ist ein Zeichen dafür, dass das Endprodukt steril in das zugehörige Gefäß (Vial) abgefüllt wurde.
- • Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch, gekennzeichnet, dass in dem abgeschirmten Gehäuse eine Wartungsklappe vorgesehen ist, welche einen vollständigen und leichten Zugang zu den Komponenten ermöglicht.
- • Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Bedienelemente für die Ventile auf der Außenseite des Gehäuses vorgesehen sind. Hierdurch wird gewährleistet, daß keine dichtenden mit dem fluidischen System in Verbindung stehenden Komponenten, durch das Gehäuse geführt werden müssen, sondern die Bedienelemente mechanisch in nicht mit den Flüssigkeiten in Verbindung stehende Teile der Ventile zu deren Steuerung eingreifen und/oder magnetisch an die Ventile gekoppelt werden können.
- • Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur An- und Abkopplung der sterilen das Endprodukt enthaltenden Gefäße, welche sich in je einem Behälter aus strahlenabschirmendem Material, insbesondere Blei, befinden, an die Ausgabeeinrichtungen Hebe- und Senkeinrichtungen vorgesehen sind.
- • Es ist ferner eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, dass sämtliche, in der Vorrichtung verwendeten Einwegteile in Form einer leicht austauschbaren Einwegkassette vorliegen können.
- • Verwendung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass ein 68Ga-DOTATATE als radiopharmazeutische Verbindung hergestellt wird, wobei als Ausgangsmaterial ein an den Chelator DOTA gekoppeltes Peptid ([Tyr3]Octreotat) dient und als 68Ga-Quelle ein 68Ge/68Ga-Generator eingesetzt wird. Hierdurch steht beispielsweise ein für PET-Untersuchungen neuroendokriner Tumore hervorragend geeignetes 68Ga-markiertes Somatostatin-analoges Molekül zur Verfügung. Dieses Somatostatinanaloge wird intravenös verabreicht und der Patient dann einer PET-Untersuchung unterzogen. Die Strahlenexposition, die bei einer PET-Untersuchung mit DOTATATE auftritt ist geringer als sie beispielsweise bei der Durchführung eines Röntgencomputertomogramms von Thorax oder Abdomen auftritt.
- • Als Radionuklide für die Herstellung markierter Moleküle, insbesondere Proteine, Peptide und Nucleotide, können Ga-68, Lu-177 und Y-90 Verbindungen für die Markierung verwendet werden. Mit diesen Isotopen markierte Verbindungen können insbesondere in der Onkologie zur therapeutischen und/oder diagnostischen Zwecken eingesetzt werden.
- Device according to
claim 1, characterized in that the reactor is heatable, whereby the reaction between molecule to be labeled, for example a coupled to a chelator natural or synthetic heteropolymer such as protein, poly- or oligopeptide, poly or oligonucleotide and radionuclide, z , B. 68 Ga accelerates or even made possible. - Device according to
claim - • Device according to one of the preceding claims, characterized in that connected to the emptying of the reactor line, in particular by means of at least one valve, a conditioning device is connected. As a result, can be done as needed, a concentration and / or cleaning or separation of undesirable components.
- • Device according to
claim 4, characterized in that the valve is designed as a two-way valve, as a three-way valve or as a check valve. These valves are commercially available components already available in sterile packaging that are easily and quickly interchangeable after marking or when needed. - • Device according to one of
claims 1 to 5, characterized in that the media stream from the processing device is passed by means of one or more valves according toclaim 5 in the output device for the radionuclide labeled molecule or in a further output device. By this measure, if necessary, a fractionation of the reaction mixture can be carried out. - Device according to one of
claims 4 to 6, characterized in that the treatment device is provided for the separation of undesired materials and / or for chromatographic processing, wherein a stationary phase of the treatment device is selected from the group consisting of: aluminum oxides, silica gels, hydrophobized silica gels, in particular reversed phase silica gels, preferably withC 2 to C 20 radicals, particularly preferably C 18 radicals; inert organic Polymers, in particular polysaccharides, preferably dextrans; and polyacrylamides, with reversed-phase materials having C18 residues having proven particularly suitable for the purification of peptides. - Device according to one of
claims 1 to 7, characterized in that the radionuclide source is a radionuclide solution or a radionuclide generator, preferably a 68 Ge / 68 Ga generator. As a result, a 68 Ga-labeled molecule is available, which can be used for example as a marker for positron emission tomography. - Device according to one of
claims 1 to 8, characterized in that in a inlet line to the first port of the reactor, a check valve for ensuring the flow direction is provided. - Device according to one of
claims 1 to 9, characterized in that between radionuclide source and reactor, a check valve for ensuring the flow direction is provided. - • Device according to one of
claims 1 to 10, characterized in that the conveying devices for the radionuclide, the molecule to be marked and for the treatment device according toclaim 4 syringes, in particular disposable syringes, preferably with Luer or Luer lock connection are. This is an internationally recognized and standardized in the field of medical technology connection system for hose systems, cannulas, syringes, multi-way valves available. The Luer-Lock system guarantees compatibility between different manufacturers and is internationally recognized. The construction is in the normDIN EN 1707: 1996 "Cone connections with a 6% (Luer) cone for syringes, cannulas and certain other medical devices - Lockable conical connections" DIN EN 20594-1: 1993 "Cone joints with a 6% (Luer) cone for syringes, cannulas and certain other medical devices" - Device according to claim 11, characterized in that the disposable syringes are additionally used as air conveying pumps to carry out the material flow of the liquid reagents within the device, the syringes being connected to a device with two non-return valves, the non-return valves being arranged so that Pressing the syringe, a conveying effect is achieved and is sucked in while drawing air. Thus, by repeatedly reciprocating the syringe plunger, the syringes can, on the one hand, be transported for injecting the reagents, but at the same time also for conveying by forcing in air within the tubing system. This eliminates the one hand trouble-prone electromechanical pumps. On the other hand, the syringes are typically used as disposable syringes and can be easily disposed of after use so that no cleaning is required.
- Device according to one of the preceding claims, characterized in that sterile filters are provided in front of all fluidic inputs of the device and / or in the dispensing device. For this purpose, the usual commercially available disposable sterile filter z. B. membrane filter 0.22 microns from Millipore suitable.
- Device according to one of
claims 1 to 12, characterized in that all the components in contact with the reagents are sterile disposable components. This measure allows replacement after each use, so that consuming cleaning steps omitted. - Device according to one of the preceding claims, characterized in that for performing a sterile filter integrity test following the marking, a pressurizing device with integrated pressure gauge is connected to one of the connections in order to detect the sterility of the resulting marked final product. By this measure, it is possible, with knowledge of the integrity pressure of the membranes of the sterile filter used, to determine whether after sterilization the sterile filters are still in order. Here, the entire system is loaded with a defined pressure. "If the system passes this pressure test, it can be assumed that the membranes of the sterile filters used are intact. This is a sign that the final product has been filled into the container (vial) in a sterile manner.
- Device according to one of the preceding claims, characterized in that a maintenance flap is provided in the shielded housing, which allows complete and easy access to the components.
- • Device according to one of the preceding claims, characterized in that the operating elements for the valves are provided on the outside of the housing. This ensures that no sealing associated with the fluidic system components must be performed by the housing, but the controls engage mechanically in not related to the fluids parts of the valves to control them and / or magnetically coupled to the valves can be.
- Device according to one of the preceding claims, characterized in that for the coupling and uncoupling of the sterile vessels containing the end product, which are each in a container of radiation-shielding material, in particular lead, are provided to the output devices lifting and lowering devices.
- It is a further preferred embodiment of the invention that all disposable parts used in the device can be in the form of an easily replaceable disposable cassette.
- Use according to claim 20, characterized in that a 68 Ga DOTATATE is prepared as a radiopharmaceutical compound, wherein the starting material used is a peptide ([Tyr 3 ] octreotate) coupled to the chelator DOTA and a 68 Ge / 68 as 68 Ga source Ga generator is used. As a result, for example, a 68 Ga-labeled somatostatin analogous molecule which is outstandingly suitable for PET studies of neuroendocrine tumors is available. This somatostatin analog is administered intravenously and then the patient undergoes a PET examination. The radiation exposure that occurs in a PET examination with DOTATATE is lower than, for example, when performing an X-ray computed tomogram of the thorax or abdomen.
- As radionuclides for the production of labeled molecules, especially proteins, peptides and nucleotides, Ga-68, Lu-177 and Y-90 compounds can be used for labeling. Compounds labeled with these isotopes can be used in particular in oncology for therapeutic and / or diagnostic purposes.
Weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung ergeben sich aufgrund der Beschreibung eines Ausführungsbeispieles sowie anhand der Zeichnung.Further advantages and features of the invention will become apparent from the description of an embodiment and from the drawing.
Es zeigt:It shows:
Ausführungsbeispielembodiment
Aufbau einer beispielhaften erfindungsgemäßen Vorrichtung:Structure of an exemplary device according to the invention:
In
In
BezugszeichenlisteLIST OF REFERENCE NUMBERS
- 11
- 3-Wege Ventil ”Product/Waste”3-way valve "Product / Waste"
- 22
- 3-Wege Ventil ”Load/Flute/Clean Valve”3-way valve "Load / Flute / Clean Valve"
- 33
- 2-Wege Ventil ”Vent/Close”2-way valve "Vent / Close"
- 44
- Öffnung für die ”Peptide/Conveyor” SpritzeOpening for the "Peptide / Conveyor" syringe
- 55
- Öffnung für die ”Cartridge” SpritzeOpening for the "cartridge" syringe
- 66
- Öffnung für die ”Generator” SpritzeOpening for the "generator" syringe
- 77
- Bleischirmung für Produkt und AbfallvialLead shielding for product and waste vial
- 88th
- Generatorgenerator
- 99
- Vial (Produkt links, Abfall rechts)Vial (product left, waste right)
In
Für
BezugszeichenlisteLIST OF REFERENCE NUMBERS
- 11
- Reaktorreactor
- 22
- Heizblockheating block
- 33
- Luftfilterair filter
- 44
- Reinigungskartuschecleaning cartridge
- 55
- Fixing barFixing bar
- 66
- Rückschlagventilecheck valves
- 77
- Befestigung für die KanülenAttachment for the cannulas
Beispielhafter Ablauf:Exemplary procedure:
Die sterilen Einwegkomponenten des Systems werden eingesetzt. Der Deckel wird geschlossen und die Spritzen an das System angeschlossen. Das Peptid wird mit der ”Peptide/Conveyor” Spritze in den vorgeheizten Reaktor eingebracht. Anschließend wird der Generator mit der ”Generator” Spritze eluiert, die über das Ventil mit dem Reaktor verbunden ist. Nach der Markierung wird der Reaktor durch Überdruck über die Reinigungskautsche und das „Product/Waste” Ventil Richtung „Abfall” entleert. Der Überdruck wird aufgebaut, indem das Belüftungsventil geschossen wird und Luft mit der ”Peptide/Conveyor” Spritze in das System gepumpt wird. Durch die Kartusche wird das markierte Protein gebunden, wohingegen freie Ionen die Kartusche passieren und in den Abfallbehälter gelangen. Der entleerte Reaktor wird mit isotonischer Natriumchlorid-Lösung gespült, die nach dem gleichen Prinzip wie das Reaktionsgemisch in das „Abfallvial” bzw. ein zweites steriles Auffanggefäß gepumpt wird. Das Produkt wird durch diesen Schritt gereinigt. Im Anschluss an diese Aufreinigung wird das an die Kartusche gebundene Produkt mit Ethanol in das Produktvial eluiert und mit isotonischer Natriumchlorid-Lösung gespült. Das nach diesem Verfahren hergestellte Produkt kann ohne weitere Aufreinigung sofort verwendet werden. Das in einem Bleibehälter befindliche Produktvial kann über einen Absenkmechanismus direkt entnommen werden.The sterile disposable components of the system are used. The lid is closed and the syringes are connected to the system. The peptide is introduced into the preheated reactor with the "Peptide / Conveyor" syringe. Subsequently, the generator is eluted with the "generator" syringe connected to the reactor via the valve. After labeling, the reactor is emptied by overpressure over the cleaning chute and the "Product / Waste" valve towards "waste". Overpressure is built up by shooting the vent valve and pumping air into the system with the "Peptide / Conveyor" syringe. The labeled protein is bound by the cartridge, whereas free ions pass through the cartridge and enter the waste container. The emptied reactor is rinsed with isotonic sodium chloride solution, which is pumped by the same principle as the reaction mixture into the "waste vial" or a second sterile collecting vessel. The product is cleaned by this step. Following this purification, the product bound to the cartridge is eluted with ethanol into the product vial and rinsed with isotonic sodium chloride solution. The product prepared by this method can be used immediately without further purification. The Produktvial located in a lead container can be removed directly via a lowering mechanism.
Durchführung der Markierungsexperimente:Carrying out the labeling experiments:
Als Testreaktion zur Überprüfung der erfindungsgemäßen Vorrichtung wurde die Markierung von DOTATATE mit Gallium-68 durchgeführt. Dazu wurde ein im Hause der Anmelderin verfügbarer 68Ge/68Ga Generator an die Markierungsvorrichtung angeschlossen. Alle Experimente wurden mit dem gleichem Generator durchgeführt. Die Fluidik wurde nicht gewechselt. Die Markierung wurde nach der folgenden Vorschrift durchgeführt.
Ergebnisse:Results:
Die Reinheit des Produktes (68Ga-DOTATATE) wurde mit Dünnschichtchromatographie überprüft. In keinem der Experimente wurden Verunreinigungen des Produktes festgestellt.
Mit der vorliegenden Erfindung liegt erstmals eine Vorrichtung vor, die es ermöglicht, Markierungen von Biomolekülen mit radioaktiven Stoffen in manuellen selbstgeschirmten Systemen durchzuführen.The present invention is the first device which makes it possible to carry out labeling of biomolecules with radioactive substances in manual self-shielded systems.
Die einfache Handhabung ermöglicht eine sehr hohe Ausbeute des gewünschten Produktes. Der manuelle Betrieb führt zu einer signifikanten Verringerung der sonst nötigen Wartungsarbeiten da lediglich die Fluidik nach mehrfacher Verwendung ausgetauscht werden muss. Bei diesem einfachen Austausch kann auf den Einsatz von Spezialisten verzichtet werden. Für die Fluidik werden ausschließlich medizinische Produkte verwendet, die es ermöglichen, ein steriles Produkt herzustellen. Die einfache Handhabung und Wartung führen dazu, dass erstmals ein Gerät zur Verfügung steht, welches auch in weniger entwickelten Teilen der Welt eingesetzt werden kann, und somit die medizinische Versorgung deutlich verbessert da nun erstmals auch in diesen Regionen Therapien und Diagnostikmethoden angewendet werden können, die bislang auf die „westliche Welt” beschränkt waren. Die integrierte Abschirmung verbessert den Strahlenschutz signifikant, da die Dosis für den Anwender deutlich verringert wird.The ease of use allows a very high yield of the desired product. The manual operation leads to a significant reduction of the otherwise necessary maintenance because only the fluidics must be replaced after repeated use. In this simple exchange can be dispensed with the use of specialists. For fluidics only medical products are used, which make it possible to produce a sterile product. The easy handling and maintenance The result is that for the first time a device is available that can also be used in less developed parts of the world, thus significantly improving medical care since for the first time therapies and diagnostic methods can be applied in these regions World "were limited. The integrated shield significantly improves radiation protection, as the dose is significantly reduced for the user.
Die vorliegende Anmeldung offenbart ferner eine
- 1. Vorrichtung zur Markierung von Biomolekülen mit Metallverbindungen
- 2. Vorrichtung die sich dadurch auszeichnet, dass sie manuell betrieben wird.
- 3. Vorrichtung die sich dadurch auszeichnet das sie mit Blei geschirmt ist
- 4. die sich dadurch auszeichnet das sie mit Blei geschirmt ist und manuell betrieben wird.
- 5.
Vorrichtung nach Ansprüchen 1–4 die für die Markierung von Biomolekülen Metallverbindungen verwendet wird - 6.
Vorrichtung nach Ansprüchen 1–4 die sich dadurch auszeichnet das Proteine und Antikörper markiert werden - 7.
Vorrichtung nach Ansprüchen 1–4 die sich dadurch auszeichnet das Proteine markiert werden - 8.
Vorrichtung nach Ansprüchen 1–4 die sich dadurch auszeichnet das Proteine die DOTA-Gruppen enthalten markiert werden - 9.
Verwendung nach Ansprüchen 5–8 die sich dadurch auszeichnet, dass radioaktive Metallverwendungen verwendet werden - 10.
Verwendung nach Ansprüchen 5–8 die sich dadurch auszeichnet, dass radioaktive Metallverwendungen verwendet werden in der Krebs Therapie und Diagnostik eingesetzt werden - 11.
Verwendung nach Ansprüchen 5–8 die sich dadurch auszeichnet, dass Ga-68, Lu-177 und Y-90 Verbindungen für die Markierung verwendet werden.
- 1. Device for labeling biomolecules with metal compounds
- 2. Device which is characterized in that it is operated manually.
- 3. Device which is characterized in that it is shielded with lead
- 4. which is characterized by the fact that it is shielded with lead and is operated manually.
- 5. Device according to claims 1-4, which is used for the labeling of biomolecules metal compounds
- 6. Device according to claims 1-4 characterized in that the proteins and antibodies are labeled
- 7. Device according to claims 1-4 characterized in that the proteins are labeled
- 8. Device according to claims 1-4 characterized in that the proteins are labeled containing the DOTA groups
- 9. Use according to claims 5-8 which is characterized in that radioactive metal uses are used
- 10. Use according to claims 5-8 which is characterized in that radioactive metal uses are used in cancer therapy and diagnostics are used
- 11. Use according to claims 5-8 which is characterized in that Ga-68, Lu-177 and Y-90 compounds are used for the marking.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION
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Zitierte PatentliteraturCited patent literature
- DE 102004057225 B4 [0004, 0006] DE 102004057225 B4 [0004, 0006]
Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature
- DIN EN 1707: 1996 „Kegelverbindungen mit einem 6% (Luer) Kegel für Spritzen, Kanülen und bestimmte andere medizinische Geräte – Verriegelbare Kegelverbindungen” [0016] DIN EN 1707: 1996 "Cone connections with a 6% (Luer) cone for syringes, cannulas and certain other medical devices - Lockable conical connections" [0016]
- DIN EN 20594-1: 1993 ”Kegelverbindungen mit einem 6% (Luer) Kegel für Spritzen, Kanülen und bestimmte andere medizinische Geräte” [0016] DIN EN 20594-1: 1993 "Cone joints with a 6% (Luer) cone for syringes, cannulas and certain other medical devices" [0016]
Claims (22)
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|---|---|---|---|
| DE202010017082U DE202010017082U1 (en) | 2010-12-08 | 2010-12-08 | Apparatus for labeling molecules with radionuclides and using same to produce a radiopharmaceutical compound |
Applications Claiming Priority (1)
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| DE202010017082U DE202010017082U1 (en) | 2010-12-08 | 2010-12-08 | Apparatus for labeling molecules with radionuclides and using same to produce a radiopharmaceutical compound |
Publications (1)
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|---|---|
| DE202010017082U1 true DE202010017082U1 (en) | 2011-05-12 |
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|---|---|---|---|
| DE202010017082U Expired - Lifetime DE202010017082U1 (en) | 2010-12-08 | 2010-12-08 | Apparatus for labeling molecules with radionuclides and using same to produce a radiopharmaceutical compound |
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| Country | Link |
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| DE (1) | DE202010017082U1 (en) |
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