DE202007016424U1 - Minimally invasive medical implants for controlled drug delivery - Google Patents

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DE202007016424U1 DE200720016424 DE202007016424U DE202007016424U1 DE 202007016424 U1 DE202007016424 U1 DE 202007016424U1 DE 200720016424 DE200720016424 DE 200720016424 DE 202007016424 U DE202007016424 U DE 202007016424U DE 202007016424 U1 DE202007016424 U1 DE 202007016424U1
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Abstract

Implantierbare medizinische Vorrichtung (10) zur gesteuerten Medikamentenzuführung, gekennzeichnet durch:
• einen länglichen Körper (11), der so bemessen ist, dass er ein minimal invasives und vollständiges Implantieren in einen Patienten erleichtert, wobei der längliche Körperabschnitt einen ersten, geschlossenen Endabschnitt, einen zweiten, geschlossenen Endabschnitt und einen Mittelabschnitt aufweist, der zwischen dem ersten, geschlossenen Endabschnitt und dem zweiten, geschlossenen Endabschnitt angeordnet ist;
• zwei oder mehr einzelne, in dem länglichen Körperabschnitt vorgesehene Behälter (16, 17, 18), von welchen jeder zumindest eine Öffnung besitzt;
• eine Medikamentenformulierung (20, 21, 22), die zumindest ein Medikament aufweist und in den zwei oder mehr einzelnen Behältern untergebracht ist, und
• Behälterdeckel (12, 13, 14), welche die zumindest eine Öffnung jedes Behälters verschließen;
• wobei die Freisetzung des Arzneimittels in vivo zumindest teilweise durch eine in vivo Auflösung oder ein Durchlässigwerden der einzelnen Behälterdeckel gesteuert wird.An implantable medical device (10) for controlled drug delivery characterized by:
An elongate body (11) sized to facilitate minimally invasive and complete implantation into a patient, the elongated body portion having a first, closed end portion, a second, closed end portion, and a mid portion disposed between the first , closed end portion and the second, closed end portion is arranged;
Two or more individual containers (16, 17, 18) provided in the elongated body portion, each having at least one opening;
A drug formulation (20, 21, 22) comprising at least one medicament and accommodated in the two or more individual containers, and
Container caps (12, 13, 14) closing the at least one opening of each container;
Wherein the release of the drug in vivo is controlled, at least in part, by in vivo dissolution or permeability of the individual container lids.

Figure 00000001
Figure 00000001

Description

Hintergrund der ErfindungBackground of the invention

Die Erfindung liegt ganz allgemein auf dem Gebiet von Vorrichtungen und Verfahren zur gesteuerten Ausgabe oder Freisetzung der Inhalte von Behältern, im Besonderen medizinischen Implantatvorrichtungen.The The invention is generally in the field of devices and methods for controlled output or release of content of containers, in particular, medical implant devices.

Implantierbare medizinische Vorrichtungen zur Abgabe von Medikamenten an Patienten über längere Zeiträume hindurch sind bekannt. Die U.S. Patente 5,797,898 , 6,527,762 , 6,491,666 , und 6,976,982 beschreiben Vorrichtungen für die Speicherung und die gesteuerte Freigabe von Medikamentenzusammensetzungen aus Einrichtungen mit Mehrfachbehältern. Eine Kategorie der Einrichtungen ermöglicht eine passiv gesteuerte Abgabe mehrfacher individueller Dosen eines Medikamentes. Die Behälter beinhalten ein Abgabesystem mit einem Medikament. Dabei kann das Abgabesystem jedes Behälters individuell „programmiert", z.B. formuliert werden, um eine ausgewählte Kinetik der Medikamentenabgabe zu ermöglichen, wobei sowohl die Zeit, zu der eine Abgabe beginnt, als auch die Abgaberate der Droge gesteuert wird. Die Abgabe aus den einzelnen Behältern kann gestaffelt sein, um komplexe Abgabeprofile zu ermöglichen. Es können Behälterdeckel vorgesehen sein, um Behälteröffnungen zu dem Zeitpunkt verschließen, zu dem eine Freigabe des Medikamentes gewünscht ist. Behälterdeckel können so ausgebildet sein, dass sie sich in vivo passiv auflösen oder durchlässig werden, um das Medikament freizusetzen. Es wäre erstrebenswert, verbesserte Ausführungen solcher implantierbarer medizinischer Vorrichtungen zur Verfügung zu stellen, z.B. für therapeutische oder prophylaktische Behandlungen. Es wäre auch erstrebenswert, eine Vorrichtung zu schaffen, die ein punktgenaues lokales Zuführen von einem oder mehreren Medikamenten über einen längeren Zeitraum in vivo, präzise an ausgewählte Gewebestrukturen ermöglicht, insbesondere eine Vorrichtung, die einem Patienten durch ein minimalinvasives Verfahren implantiert werden kann. Weiters wäre es erstrebenswert, die passiv gesteuerte Abgabe eines oder mehrerer Medikamente mit einem Bereich von Abgabeprofilen aus einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung zu ermöglichen, welche von solcher Größe und Form ist, dass sie ein Administrieren an eine Vielzahl von kleineren oder schwer zugänglichen Gewebestrukturen, insbesondere unter Anwendung minimal invasiver Techniken erlaubt.Implantable medical devices for delivery of medication to patients for extended periods of time are known. The US Patents 5,797,898 . 6,527,762 . 6,491,666 , and 6,976,982 describe devices for the storage and controlled release of drug compositions from multi-reservoir devices. One category of devices allows for passively controlled delivery of multiple individual doses of a drug. The containers include a drug delivery system. The delivery system of each container may be individually "programmed", eg formulated to allow for a selected kinetics of drug delivery, controlling both the time at which delivery begins and the delivery rate of the drug may be staggered to allow for complex delivery profiles Container caps may be provided to close container openings at the time release of the medicament is desired Container caps may be designed to passively dissolve or permeate in vivo It would be desirable to provide improved embodiments of such implantable medical devices, for example, for therapeutic or prophylactic treatments It would also be desirable to provide a device that provides pinpoint local delivery of one or more drugs For a longer period of time in vivo, it allows accurate selection of selected tissue structures, particularly a device that can be implanted into a patient through a minimally invasive procedure. Furthermore, it would be desirable to enable the passively controlled delivery of one or more drugs having a range of delivery profiles from an implantable medical device that is of such size and shape that it can be administered to a variety of smaller or difficult-to-access tissue structures, particularly Application of minimally invasive techniques allowed.

Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention

Zur Lösung der genannten Aufgaben wird eine minimal invasiv implantierbare medizinische Vorrichtung zur gesteuerten Medikamentenzufuhr geschaffen, welche in einer Ausführungsform einen länglichen Körper aufweist, der so bemessen ist, dass er ein minimal invasives und vollständiges Implantieren in einen Patienten erleichtert, wobei der längliche Körperabschnitt einen ersten, geschlossenen Endabschnitt, einen zweiten, geschlossenen Endabschnitt und einen Mittelabschnitt aufweist, der zwischen dem ersten, geschlossenen Endabschnitt und dem zweiten, geschlossenen Endabschnitt angeordnet ist, zwei oder mehr einzelne, in dem länglichen Körperabschnitt vorgesehene Behälter, von welchen jeder zumindest eine Öffnung besitzt, eine Medikamentenformulierung, die zumindest ein Medikament aufweist und in den zwei oder mehr einzelnen Behältern untergebracht ist, und Behälterdeckel, welche die zumindest eine Öffnung jedes Behälters verschließen, wobei die Freisetzung des Arzneimittels in vivo zumindest teilweise durch eine in vivo Auflösung oder ein Durchlässigwerden der einzelnen Behälterdeckel gesteuert wird.to solution The tasks mentioned are minimally invasively implantable Medical device for controlled drug delivery created, which in one embodiment an elongated one body which is sized to be minimally invasive and complete Implanting in a patient facilitates, with the oblong body part a first, closed end portion, a second, closed End portion and a central portion which between the first, closed end portion and the second, closed End portion is arranged, two or more individual, in the elongated body part provided containers, each of which has at least one opening, a drug formulation, which has at least one drug and in the two or more individual containers is housed, and container lids, which the at least one opening close each container, wherein the release of the drug in vivo at least partially an in vivo resolution or becoming permeable the individual container lid is controlled.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist der Mittelabschnitt im Wesentlichen rohrförmig und der erste und zweite Endabschnitt besitzen ein gerundetes Ende.at a preferred embodiment the central portion is substantially tubular and the first and second End section have a rounded end.

Die Vorrichtung kann zum Durchgang durch einen Trochar, eine Nadel oder einen Katheter geeignet sein.The Device can be passed through a trochar, a needle or be suitable for a catheter.

Bei einer Ausführung ist der längliche Körper aus einem Polymer gebildet, bei einer anderen Ausführung ist der längliche Körper aus Metall gebildet. Die einzelnen Behälter können Mikrobehälter sein. Die Behälterdeckel, welche die zumindest eine Öffnung verschließen, können aus einem sich in vivo auflösenden Polymer bestehen. Zumindest zwei der Behälterdeckel können sich hinsichtlich ihrer Zusammensetzung und/oder Dicke unterscheiden.at an execution is the elongated one Body out a polymer is formed, in another embodiment, the elongated body made of metal. The individual containers may be microcontainers. The Container lid, which the at least one opening close, can from an in vivo dissolving Polymer exist. At least two of the container lids can become differ in their composition and / or thickness.

Die Medikamentenformulierung kann in fester Form vorliegen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Medikamentenformulierung Mikro- oder Nanopartikel eines Medikamentes. Alternativ kann die Medikamentenformulierung in jedem Behälter in monolithischer Struktur vorliegen. Bei einer Ausführungsform beinhaltet das Medikament ein Protein, ein Peptid oder eine Nukleinsäure. Das Medikament kann auch eine Vakzine, ein chemotherapeutischer Wirkstoff oder ein Hormon sein.The Drug formulation may be in solid form. At a preferred embodiment contains the drug formulation micro- or nanoparticles of a drug. Alternatively, the drug formulation in each container in monolithic structure. In one embodiment The drug contains a protein, a peptide or a nucleic acid. The Drug can also be a vaccine, a chemotherapeutic agent or be a hormone.

Bei einer bevorzugten Ausführung besitzt zumindest einer der Behälter eine erste Öffnung und eine gegenüberliegende zweite Öffnung, wobei die beiden Öffnungen zueinander distal in Querrichtung des Mittelabschnittes des länglichen Körpers der Vorrichtung gelegen sind. Bei gewissen Ausführungsformen erstreckt sich zumindest einer der Behälter in de länglichen Körper im Wesentlichen in Querrichtung in eine Tiefe, die mehr als 50% der maximalen Querabmessung des mittleren Körperabschnittes beträgt.In a preferred embodiment, at least one of the containers has a first opening and an opposite second opening, the two openings being distal to each other in the transverse direction of the central portion of the elongated body of the device. In certain embodiments, at least one of the containers in the elongated body extends substantially transversely to a depth greater than 50% of the maximum transverse extent measurement of the middle body portion is.

Bei einer speziellen Ausführungsform ist die Vorrichtung eine lineare Anordnung von drei oder mehr Behältern, von welchen jeder eine Medikamentenformulierung enthält und jeder einen separaten Behälterdeckel aufweist, der zumindest eine Öffnung jedes Behälters verschließt. Bei einer anderen Ausführungsform begrenzt der längliche Körper eine Mehrzahl von Behältern um den Umfang der Vorrichtung und die Behälter erstrecken sich im Wesentlichen über die gesamte Länge des länglichen Körpers.at a special embodiment For example, the device is a linear array of three or more containers which each contains a drug formulation and each a separate container lid having at least one opening each container closes. In another embodiment the elongated one limits body a plurality of containers around the circumference of the device and the containers extend substantially over the whole length of the elongated one Body.

Bei einer anderen Verwirklichung weisen implantierbare medizinische Vorrichtungen zur gesteuerten Medikamentenzuführung auf: eine erste feste Einheit einer Medikamentenformulierung mit zumindest einem Medikament, wobei die erste feste Einheit ein proximales Ende und ein distales Ende aufweist, und dazwischen eine oder mehrere äußere Längsflächen, eine zweite feste Einheit einer Medikamentenformulierung mit dem zumindest einem Medikament, wobei die zweite feste Einheit ein proximales Ende und ein distales Ende aufweist, und dazwischen eine oder mehrere äußere Längsflächen, eine die äußeren Längsflächen der ersten Einheit bedeckende Schicht aus einem ersten Membranmaterial, eine die äußeren Längsflächen der zweiten Einheit bedeckende Schicht aus einem zweiten Membranmaterial, ein im wesentlichen undurchlässiges Dichtungsteil, das zwischen dem proximalen Ende der ersten festen Einheit und dem distalen Ende der zweiten festen Einheit so angeordnet ist, dass die erste feste Einheit, das Dichtungsteil und die zweite feste Einheit miteinander verbunden und in einer länglichen Stangenform ausgerichtet sind, welche so dimensioniert ist, dass sie ein minimal invasives und vollständiges Implantieren in einen Patienten ermöglicht, wobei das Freisetzen des Medikamentes in vivo zumindest zum Teil durch die Auflösung oder das Durchlässigwerden in vivo der ersten und zweiten Membranmaterialien gesteuert wird.at Another implementation has implantable medical Controlled drug delivery devices comprising: a first solid unit a drug formulation with at least one drug, wherein the first solid unit has a proximal end and a distal end and, between them, one or more outer longitudinal surfaces, a second fixed unit a drug formulation with the at least one drug, wherein the second fixed unit has a proximal end and a distal end and, between one or more outer longitudinal surfaces, one of the outer longitudinal surfaces of the first unit covering layer of a first membrane material, one the outer longitudinal surfaces of the second unit covering layer of a second membrane material, a substantially impermeable Seal part that is fixed between the proximal end of the first Unit and the distal end of the second fixed unit so arranged is that the first solid unit, the sealing part and the second solid unit connected together and in an elongated Are aligned bar shape, which is dimensioned so that They do a minimally invasive and complete implantation in one Allows patients wherein the release of the drug in vivo at least in part through the resolution or becoming permeable in vivo of the first and second membrane materials.

Bei einer Ausführung erfolgt das Freisetzen des Medikamentes aus der ersten festen Einheit zu unterschiedlichen Zeiten oder mit unterschiedlicher Rate, als das Freisetzen des Medikamentes aus der zweiten festen Einheit. Die erste und die zweite Einheit können je eine zylindrisch geformte äußere Oberfläche besitzen, wobei das Dichtungsteil scheibenförmig ist.at an execution the drug is released from the first solid unit at different times or at different rates than releasing the drug from the second solid unit. The first and second units may each have a cylindrically shaped outer surface, wherein the sealing part is disc-shaped.

Bei einer besonderen Ausführungsform besteht das Dichtungsteil aus einem nicht zersetzbaren Polymer. Das erste und/oder das zweite Membranmaterial können aus einem biologisch abbaubaren Polymer bestehen. Weiters kann die Medikamentenformulierung ein oder mehr pharmazeutisch verträgliche Trägermaterialien enthalten.at a particular embodiment the sealing part consists of a non-decomposable polymer. The first and / or the second membrane material may be made of a biodegradable polymer consist. Furthermore, the drug formulation can be one or more pharmaceutically acceptable support materials contain.

Bei einer Ausführungsform enthält die Vorrichtung drei oder mehr der mit einer Membran bedeckten festen Einheiten einer Medikamentenformulierung und zwei oder mehr der Dichtungsteile. Die Vorrichtung kann weiters mehrere, die Dichtungsteile verbindende Stäbe aufweisen.at an embodiment contains the device three or more of the membrane covered solid Units of a drug formulation and two or more of the Sealing parts. The device may further include a plurality of connecting the sealing parts Have rods.

Kurze Beschreibung der ZeichnungenBrief description of the drawings

Die Erfindung ist im Folgenden anhand von Beispielen veranschaulicht, die in den Zeichnungen dargestellt sind. In diesen zeigen:The Invention is illustrated below by way of examples, which are shown in the drawings. In these show:

1 eine perspektivische Außenansicht einer zusammengesetzten implantierbaren medizinischen Vorrichtung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung, 1 an external perspective view of a composite implantable medical device according to an embodiment of the invention,

2 eine perspektivische Außenansicht der Ausführungsform der implantierbaren medizinischen Vorrichtung nach 1, jedoch bei entfernten Behälterdeckeln und Medikamentenformulierungen, 2 an external perspective view of the embodiment of the implantable medical device according to 1 but with removed container lids and drug formulations,

3 in einer Explosionsdarstellung die perspektivische Ansicht einer Ausführungsform einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung, 3 in an exploded view, the perspective view of an embodiment of an implantable medical device,

4 verschiedene Ausführungsformen vorgeformter Medikamentenformulierungen, in die eine Form und Größe aufweisen, um in die länglichen Behälter einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung zu passen, 4 various embodiments of preformed drug formulations having a shape and size to fit into the elongate containers of an implantable medical device according to an embodiment of the invention;

5a–5d Querschnitte, welche mögliche Ausführungen der Behälterdeckelauflösung zeigen, 5a - 5d Cross-sections showing possible embodiments of the container lid dissolution,

6a–b in einer Draufsicht bzw. einem Querschnitt eine längliche, implantierbare Vorrichtung gemäß bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, wobei 6b nicht einschränkende Beispiele möglicher Behälterformen und Positionen von Behälterdeckeln zeigt, 6a FIG. 1b is a plan view and a cross-section of an elongated implantable device according to certain embodiments of the invention, FIG 6b showing non-limiting examples of possible container shapes and positions of container lids,

7a–b in perspektivischer Ansicht bzw. einem Querschnitt eine Ausführungsform, bei welcher der Behälter in die längliche implantierbare Vorrichtung zurück springt, 7a Figure 3b is a perspective view and a cross-section of an embodiment in which the container springs back into the elongated implantable device;

8 eine perspektivische Ansicht, teilweise in Explosionsdarstellung, einer Ausführungsform einer länglichen implantierbaren Vorrichtung, die zwei Behälter aufweist, 8th a perspective view, partially in exploded view, of an embodiment of an elongated implantable device having two containers,

9 ein Verfahren zur Herstellung einer Ausführungsform einer länglichen implantierbaren medizinischen Vorrichtung, 9 a method of making an embodiment of an elongate implantable medical device,

10a–b in einer perspektivischen/transparenten Ansicht bzw. einem Querschnitt eine Ausführungsform einer länglichen implantierbaren Vorrichtung, bei welcher eine Mehrzahl von undurchlässigen Scheiben mit Hilfe von Stäben verbunden sind und 10a -B in a perspective / trans a perspective view of a cross-section of an embodiment of an elongated implantable device in which a plurality of impermeable discs are connected by means of rods and

11a–b Querschnittsansichten einer Ausführungsform eines länglichen medizinischen Implantats, welche drei längliche, in Längsrichtung orientierte Behälter besitzt. 11a Figure 3b shows cross-sectional views of one embodiment of an elongated medical implant having three elongated, longitudinally oriented containers.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description the invention

Es wurden medizinische, implantierbare Vorrichtungen mit Behältern entwickelt, welche zumindest einen Behälter für die gesteuerte Freigabe eines Medikamentes besitzen, wobei die Vorrichtung ein minimal invasives und vollständiges Implantieren erleichtert. Bei einer beispielsweisen Ausführungsform besitzt die implantierbare Vorrichtung mit einem Behälter einen länglichen Träger, um eine vollständiges Einführen in eine bestimmte Stelle des Körpers eines Patienten, wie eines Menschen oder eines anderen Säugers zum Zwecke einer Behandlung oder Prophylaxe mit Hilfe einer üblichen Nadel, zum Beispiel einer dicken Subkutannadel, oder mit Hilfe eines Trokars zu ermöglichen. Die Lage des Zielgewebes kann sich beispielsweise befinden: in einem Lumen, welches kein Gefäßlumen ist, in einem subkutanen Raum, intramuskulär, in einer spezifischen Organ/Tumormasse, in der Bauchhöhle, in einem intrakranialen Hohlraum oder dem Hirngewebe oder in der Pleurahöhle. Die gesamte implantierbare Behältervorrichtung ist vollständig in dem Zielgebewebe oder den Zielgeweben implantiert, unterschiedlich zu einem Katheter, von welchem im allgemeinen zumindest ein Abschnitt aus dem Körper vorsteht oder vorragt.It Medical, implantable devices with containers have been developed which at least one container for the have controlled release of a drug, wherein the device a minimally invasive and complete Implanting facilitates. In an exemplary embodiment has the implantable device with a container an elongated Carrier, to a complete insertion in a specific body of the body a patient, such as a human or other mammal for Purposes of treatment or prophylaxis with the help of a usual Needle, for example, a thick hypodermic needle, or with the help of a To enable trocars. The location of the target tissue may be, for example: in one Lumen, which is not a vascular lumen, in a subcutaneous space, intramuscularly, in a specific organ / tumor mass, in the abdominal cavity, in an intracranial cavity or the brain tissue or in the Pleural cavity. The entire implantable container device is complete implanted in the target tissue or tissues, differently to a catheter, of which generally at least a portion out of the body protrudes or protrudes.

Die in der Beschreibung verwendeten Begriffe „enthalten", „besitzt" und „aufweisen" sollen als nicht einschränkende Begriffe verstanden werden, solange nichts gegenteiliges angegeben ist.The used in the description to "include", "own" and "exhibit" as not restrictive Terms are understood unless otherwise indicated is.

Körper und Behälter der VorrichtungBody and container of contraption

Die Vorrichtung besitzt zwei oder mehr getrennte Behälter, die in einem Körperabschnitt der Vorrichtung gelegen oder durch diesen gebildet sind. Bei einer beispielsweisen Ausführungsform kann der längliche Träger im Wesentlichen eine rohrförmige Gestalt mit im wesentlichen gerundeten Enden besitzen. Der hier verwendete Begriff „länglich" wird im weitesten Sinn verwendet, sodass er ohne Einschränkung eine Form beinhaltet, bei welcher die Längsachse wesentlich länger als eine Querachse der Vorrichtung ist. Es soll festgehalten werden, dass es viele Geometrien länglicher implantierbarer Vorrichtungen gibt, welche das Konzept der Verwendung eigener Reservoire erlauben, die eine Medikamentenformulierung bis zu einer spezifischen Abgabezeit enthalten und die hier beschriebene Vorrichtung ist nicht auf eine im wesentlichen rohrförmige Ausbildung beschränkt.The Device has two or more separate containers, which in a body section located or formed by the device. At a exemplary embodiment can the elongated carrier essentially a tubular shape having substantially rounded ends. The one used here The term "oblong" is used in the farthest Used sense, so that it contains a form without restriction, at which the longitudinal axis much longer as a transverse axis of the device. It should be recorded that there are many geometries elongated implantable devices that the concept of using own Reservoirs allow one drug formulation to one specific delivery time and the device described here is not limited to a substantially tubular design.

Es ist wünschenswert, wenn das Gesamtvolumen der Behälter einen großen Teil des Volumens der gesamten implantierbaren Vorrichtung beträgt, sodass ein möglichst großes Medikamentenvolumen in einen möglichst kleinen, länglichen Körper gepackt ist. Daher kann sich ein Behälter in wünschenswerter Weise im Wesentlichen in oder durch den Aufbau des Körpers erstrecken. Die Gestalt und Abmessung des Behälters zusammen mit der Anzahl und Größe der Behälteröffnungen in der Oberfläche des Körpers der Vorrichtung kann gewählt werden, um die Diffusionsrate des Medikamentes aus dem Behälter zu beeinflussen.It is desirable if the total volume of the container a big Part of the volume of the entire implantable device is so that one possible great Volume of medication in one possible small, oblong body is packed. Therefore, a container may desirably become substantially in or by building the body extend. The shape and dimensions of the container along with the number and size of the container openings in the surface of the body the device can be chosen to increase the rate of diffusion of the drug from the container influence.

Der längliche Körperabschnitt kann aus einem nicht abbaubaren (z.B.: nicht zum Wegwerfen bestimmten) Material bestehen und in dem Patienten verbleiben, oder er kann nach Abgabe der Medikamentenformulierung wieder entnommen werden. Andererseits kann er aus einem abbaubaren Material hergestellt sein, das erodiert oder abgebaut wird nachdem die Abdeckungen, das heißt die Behälterdeckel, zersetzt sind und die Inhalte der Behälter abgegeben wurden. Der längliche Körperabschnitt kann aus biokompatibler Keramik, Silikon, Metall (z.B.: Titan, rostfreier Stahl), einem Polymer oder einer Kombination daraus hergestellt sein. Das Polymer kann ein biologisch abbaubares oder biologisch erodierbares Polymer oder Copolymer sein. Andererseits kann das Polymer nicht abbaubar sein. Nicht einschränkende Beispiele von Konstruktionsmaterialien beinhalten: Poly (Milchsäure)n, Poly (Glykol säure)n, Poly (Milch-co-Glykolsäure)n und zersetzbare Poly (Anhydrid-co-imide), Polytetrafluorethylene, Polyester oder Silikone. Der den Behälter festlegende Körperabschnitt kann eine zusammengesetzte oder eine Mehrlagenstruktur sein.Of the elongated body part may consist of a non-degradable (eg: not intended for disposal) Material and remain in the patient, or he can be withdrawn after delivery of the drug formulation. On the other hand, it can be made of a degradable material, which is eroded or dismantled after the covers, that is the container lids, decomposed and the contents of the containers were delivered. Of the elongated body part can be made of biocompatible ceramic, silicone, metal (e.g., titanium, stainless Steel), a polymer or a combination thereof be. The polymer can be a biodegradable or biological erodible polymer or copolymer. On the other hand, that can Polymer not degradable. Non-limiting examples of construction materials include: poly (lactic acid) n, Poly (glycolic acid) n, Poly (Milk-co-glycolic acid) n and decomposable poly (anhydride-co-imides), polytetrafluoroethylenes, Polyester or silicones. The body section defining the container may be a composite or multilayer structure.

Bei einer beispielsweisen Ausführungsform kann der Körperabschnitt bausteinartig sein. Jeder Baustein oder Modul kann eine oder mehrere Behälter mit einem oder mehreren Behälterdeckeln beinhalten. Mehrere bedeckte Behälter können miteinander verbunden werden, d.h. Ende an Ende zum Einführen verbunden werden, wobei sie für den Arzt eine Flexibilität hinsichtlich des Timings und der Dosierung für die Vorschreibung gewähren. Die Verbindung zwischen den Modulen kann im wesentliche fest sein oder sie kann eine flexible Bewegung zwischen den Bausteinen ermöglichen. Die Verbindung zwischen den Modulen kann lösbar oder nicht lösbar sein.at an exemplary embodiment may the body section be like a block. Each building block or module can have one or more container with one or more container lids include. Several covered containers can be joined together, i. Connected end to end for insertion be, while for the doctor a flexibility regarding the timing and dosage for the prescription. The Connection between the modules can be essentially fixed or it can allow a flexible movement between the blocks. The connection between the modules can be solvable or not solvable.

Der längliche Körperabschnitt kann im Wesentlichen starr sein. Es ist wünschenswert, dass er abgerundete Enden hat und keine scharfen Kanten an irgendeiner Außenfläche. Bei verschiedenen Ausführungsformen sind die Behälter separat, nicht deformierbar und in einer Reihe in dem Körper angeordnet. Die Behälteröffnungen können sich an einer Seite des Körpers der Vorrichtung befinden oder sie können bei einer bevorzugten Ausführungsform rund um die Längsoberflächen vorgesehen sein, um Medikamente in mehreren Richtungen frei zu setzen. Der längliche Körper kann zehn oder hundert an der äußeren Oberfläche angeordnete Behälter besitzen.The elongated body portion may be substantially rigid. It is desirable that it has rounded ends and no sharp edges on any outside surface. In various embodiments, the containers are separate, non-deformable and arranged in a row in the body. The container openings may be on one side of the body of the device or, in a preferred embodiment, may be provided around the longitudinal surfaces to expose medications in multiple directions. The elongated body may have ten or one hundred outer surface disposed containers.

Bei einer Ausführungsform sind die Behälter Mikrobehälter. Ein „Mikrobehälter" ist ein Behälter, der zum Aufbewahren und Freisetzen (Freigeben) einer Mikroquantität eines Materials, wie einer Medikamentenformulierung, geeignet ist. Der Begriff „Mikroquantität" bezieht sich auf Volumen von 1 nL bis zu 500 μL. Bei einer Ausführungsform besitzt der Mikrobehälter ein Volumen kleiner oder gleich 500 μL ist (z.B.: weniger als 250 μL, weniger als 100 μL, weniger als 50 μL, weniger als 25 μL, weniger als 10 μL, etc.) und größer als etwa 1 nL (z.B.: größer als 5 nL, größer als 10 nL, größer etwa 25 nL, größer als etwa 50 nL, größer als etwa 1 μL, etc.). Bei einer Ausführungsform liegt die Mikroquantität zwischen 1 nL und 1 μL. Bei einer anderen Ausführungsform beträgt die Mikroquantität zwischen 10 nL und 500 nL. Wieder bei einer anderen Ausführungsform liegt die Mikroquantität zwischen etwa 1 μL und 500 μL. Bei einer anderen Ausführung sind die Behälter Makrobehälter. Ein „Makrobehälter" ist ein Behälter, der zum Aufbewahren und Freisetzen/Exponieren einer Materialmenge, größer als einer Mikroquantität, geeignet ist. Bei einer Ausführung besitzt der Makrobehälter ein Volumen größer als 500 μL (z.B.: größer als 600 μL, größer als 750 μL, größer als 900 μL, größer als 1 mL, etc.) und weniger als 5 mL (z.B.: weniger als 4 mL, weniger als 3 mL, weniger als 2 mL, weniger als 1 mL, etc.). Sofern nicht ausdrücklich auf Volumina/Quantitäten im Mikro- oder Makrobereich hingewiesen wird, soll unter dem Begriff „Behälter" beides inkludiert sein.at an embodiment the containers are microcontainers. A "microcontainer" is a container that to store and release (release) a microquantity of a Material, such as a drug formulation, is suitable. Of the Term "microquantity" refers to Volume from 1 nL up to 500 μL. In one embodiment owns the microcontainer a volume less than or equal to 500 μL (e.g., less than 250 μL, less as 100 μL, less than 50 μL, less than 25 μL, less than 10 μL, etc.) and bigger than about 1 nL (e.g., greater than 5 nL, greater than 10 nL, greater about 25 nL, greater than about 50 nL, greater than about 1 μL, Etc.). In one embodiment lies the micro quantity between 1 nL and 1 μL. In another embodiment is the micro quantity between 10 nL and 500 nL. Again in another embodiment lies the micro quantity between about 1 μL and 500 μL. In another embodiment are the containers Macro container. A "macro container" is a container that to store and release / expose a quantity of material greater than a microquantity, suitable is. In one execution owns the macro container a volume greater than 500 μL (e.g. greater than 600 μL, greater than 750 μL, greater than 900 μL, greater than 1 mL, etc.) and less than 5 mL (for example: less than 4 mL, less than 3 mL, less than 2 mL, less than 1 mL, etc.). Unless expressly on volumes / quantities is pointed out in the micro or macro range, both are included under the term "container" be.

Bei einer Ausführungsform kann der Körper der Vorrichtung eine oder mehrere Einrichtungen zur Sicherung der Vorrichtung an der Implantationsstelle aufweisen. Es kann beispielsweise wünschenswert sein, die Vorrichtung innerhalb eines Tumors oder eines anderen Ortes fest zu halten, an dem eine Medikamentenabgabe erforderlich ist. Beispiele solcher Einrichtungen können Fadenschleifen, zurückhaltende Widerhaken, Schrauben, Haken etc. sein. Diese Einrichtungen können mit dem Träger einstückig oder an diesen nach der Implantation befestigt. In einem Fall können bewegliche Einrichtungen vorgesehen sein, die solange nicht von der glatten Oberfläche des Vorrichtungskörpers bzw. -trägers vorstehen, bis die Implantation erfolgt ist. Beispielsweise kann ein wasserquellendes Material hinter einem Widerhakenteil vorgesehen sein, wobei dieses Material in vivo quellen wird, um die Spitze des Widerhakens in eine vorstehende Lage heraus zu drücken.at an embodiment can the body of the Device one or more devices for securing the device have at the implantation site. For example, it may be desirable the device within a tumor or other location to hold on to which a drug delivery is required. Examples of such devices may be thread loops, restrained Barbs, screws, hooks etc. These facilities can work with the carrier in one piece or attached to this after implantation. In one case, moving Provided facilities that are not as long as smooth surface of the device body or carrier protrude until the implantation has taken place. For example, can a water-swelling material is provided behind a barb portion and this material will swell in vivo around the tip of the barb in a prominent position.

Medikamentenformulierung, andere BehälterinhalteDrug formulation, other container contents

In den zwei oder mehr Behältern ist je zumindest eine Medikamentenformulierung enthalten. Die Medikamentenformulierung kann eine Zusammensetzung sein, welche ein Medikament enthält. In Verwendung mit der Erfindung beinhaltet der Begriff „Medikament" jeden therapeutischen und prophylaktischen Wirkstoff (z.B.: einen aktiven pharmazeutischen Wirkstoff oder API). Die Medikamentenformulierung kann ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanzen enthalten, welche dem Stand der Technik angehören.In the two or more containers at least one drug formulation is ever included. The drug formulation may be a composition containing a drug. In use With the invention, the term "drug" includes any therapeutic and prophylactic agent (e.g., an active pharmaceutical Active ingredient or API). The drug formulation may include one or several pharmaceutically acceptable excipients contained, which belong to the prior art.

Die Medikamentenformulierung kann prinzipiell jegliche Form besitzen, wie einen reinen Feststoff oder eine Flüssigkeit, ein Gel oder Hydrogel, eine Lösung, einen Emulsion, eine Aufschlemmung oder Suspension. Bei einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Medikamentenformulierung in einer monolithischen trockenen festen Form vor oder in Form einer Ansammlung von Partikeln (z.B.: Mikropartikeln oder Nanopartikeln), insbesondere zum Zwecke des Aufrechterhaltens oder verlängern der Stabilität des Medikamentes über eine kommerziell und medizinisch nützliche Zeit, z.B.: während der Lagerung in einer Medikamentenabgabevorrichtung bis zur Verordnung des Medikamentes. Diese festen Formen können durch Lyophilisierung einer Medikamentenlösung oder Suspension direkt in den Behälter bereit gestellt werden. Alternativ können vorfabrizierte Pellets, welche ungefähr die Größe der einzelnen Behälter aufweisen, außerhalb der Behälter, z.B. in einer Form, geformt werden und sodann in die Behälter übergeführt und abgelegt werden, z.B. durch eine sogenannte „pick-and-place" Technik. Andererseits kann die Medikamentenformulierung in Form eines Geles, einer Flüssigkeit oder einer Suspension vorliegen. Die jeweilige Formulierung in den Behältern einer einzelnen Vorrichtung kann jeweils dieselbe sein oder von einem zu einem anderen über eine Mehrzahl von Behälter sich unterscheiden.The Drug formulation can in principle have any form, like a pure solid or a liquid, a gel or hydrogel, a Solution, an emulsion, a slurry or suspension. In a preferred embodiment the drug formulation lies in a monolithic dry solid form before or in the form of an accumulation of particles (e.g. Microparticles or nanoparticles), in particular for the purpose of Maintain or extend stability of the drug over a commercially and medically useful time, e.g. during the Storage in a drug dispenser to prescription of the drug. These solid forms can be obtained by lyophilization a drug solution or suspension can be provided directly into the container. Alternatively you can prefabricated pellets, which are approximately the size of the individual containers, outside the container, e.g. in a mold, molded and then transferred to the containers and are stored, e.g. through a so-called "pick-and-place" technique The drug formulation can be in the form of a gel, a liquid or a suspension. The respective formulation in the containers a single device can be the same or from each one over to another a plurality of containers differ.

Die Medikamentenformulierung kann ein Medikament in Kombination mit anderen Materialien beinhalten, um die Rate und/oder Zeit des Freisetzens aus einem geöffneten Behälter zu steuern oder zu vergrößern. Bei verschiedenen Ausführungen beinhaltet die Medikamentenformulierung weiters ein oder mehr Matrixmaterialien. Bei einem Beispiel besteht das Matrixmaterial aus einem oder mehreren synthetischen Polymeren. Beispielsweise Materialien beinhalten Polymere, wie PLGA (Polylactid-co-glycolid), PEG (Polythylenglycol), PLLA (Poly-L-Lactat), und/oder natürlich vorkommende Polymere, wie Hyaluronsäure, Chitosan und Alginat. Die natürlich vorkommenden Polymere können oder können nicht durch Verfahren nach dem Stand der Technik quer vernetzt sein. Bei einem anderen Beispiel die eine oder mehrere Matrixmaterialien aus einem biozersetzbaren, bioerodierbaren, wasserlöslichen oder wasserquellbaren Matrixmaterial. Bei einem Ausführungsbeispiel ist der therapeutische oder prophylaktische Wirkstoff in dem Matrixmaterial verteilt und dieses zerfällt oder löst sich in vivo auf, um den therapeutischen oder prophylaktischen Wirkstoff frei zu setzen. Der therapeutische oder prophylaktische Wirkstoff kann in dem Behälter heterogen oder auch homogen verteilt sein. Das Matrixmaterial kann ein „Freisetzungssystem" sein, wie in dem US-Patent 5,797,898 beschrieben ist, wobei die Zerfalls-, Auflösungs- oder Diffusionseigenschaften des Materials eine Möglichkeit liefern, um die Freigaberate der Medikamentenmoleküle zu steuern. Bei einer Ausführungsform enthält die Medikamentenformulierung einen Hilfsstoff, der für die Beschleunigung der Freigabe zweckmäßig ist, z.B. ein im Wasser anschwellendes Material, das helfen kann, das Medikament aus dem Behälter und durch jegliche Gewebekapsel über den Behälter zu drücken. Bei einer anderen Ausführungsform besitzt die Medikamentenformulierung ein oder mehrere Trägerstoffe, welche den Transport durch Gewebekapseln erleichtern. Zu Beispielen solcher Hilfs- oder Trägerstoffe gehören DMSO (Dimethylsulfoxid) oder Collagen- oder Fibrinabbauende Enzyme.The drug formulation may include a drug in combination with other materials to control or increase the rate and / or time of release from an opened container. In various embodiments, the drug formulation further includes one or more matrix materials. In one example, the matrix material is one or more synthetic polymers. For example, materials include polymers such as PLGA (polylactide-co-glycolide), PEG (polythylene glycol), PLLA (poly-L-lactate), and / or naturally occurring polymers such as hyaluronic acid, chitosan and alginate. The naturally occurring polymers may or may not cross-linked by prior art methods. In another example, the one or more matrix materials are a biodegradable, bioerodable, water soluble or water swellable matrix material. In one embodiment, the therapeutic or prophylactic drug is dispersed in the matrix material and this disintegrates or dissolves in vivo to release the therapeutic or prophylactic drug. The therapeutic or prophylactic agent may be heterogeneous or even homogeneously distributed in the container. The matrix material may be a "release system" as in the US Pat U.S. Patent 5,797,898 wherein the disintegration, dissolution or diffusion properties of the material provide a means to control the release rate of the drug molecules. In one embodiment, the drug formulation contains an adjuvant that is useful for accelerating release, eg, a water swelling material that can help push the drug out of the container and through any tissue capsule over the container. In another embodiment, the drug formulation has one or more carriers that facilitate transport through tissue capsules. Examples of such excipients include DMSO (dimethylsulfoxide) or collagen or fibrin degrading enzymes.

Das Medikament kann kleine Moleküle, große (d.h. Makro-)Moleküle enthalten oder eine Kombination derselben. Bei einer Ausführungsform ist ein großmoleküliges Medikament ein Protein oder ein Peptid.The Drug can be small molecules, size (i.e., macro) molecules contain or a combination of the same. In one embodiment is a large molecule drug a protein or a peptide.

Repräsentative Beispiele geeigneter Medikamente beinhalten Vakzine, Vektoren für die Gentherapie, Polypeptide, Nukleinsäuren (DNA, siRNA), Interferone, Antikörper, Antiphlogistika, Hormone und chemotherapeutische Wirkstoffe. In verschiedenen anderen Ausführungen kann das Medikament ausgewählt werden aus Aminosäuren, Vakzinen, antiviralen Wirkstoffen, „gene delivery" Vektoren, Interleukin Inhibitoren, Immunmodulatoren, neurotropischen Faktoren, neuroprotektiven Wirkstoffen, antineoplastischen Wirkstoffen, chemotherapeutischen Wirkstoffen, Polysacchariden, Anti-Koagulantia (z.B. LMWH, Pentasaccharide), Antibiotika (z.B. Immunsuppressiva), analgetischen Wirkstoffen und Vitaminen. Bei einer Ausführung ist das Medikament ein Protein. Beispiele geeigneter Typen von Proteinen beinhalten Glykoproteine, Enzyme (z.B. proteolytische Enzyme), Hormone und/oder andere Analoge (z.B. LHRH, Steroide, Corticosteroide, Wachstumsfaktoren), Antikörper (z.B. Anti-VEGF Antikörper, Tumor Nekrosefaktor Inhibitoren), Zytokine (z.B. α-, β- oder γ-Interferone), Interleukine (z.B. IL-2, IL-10), Diabetes/Fettleibigkeit bezogenen Therapeutika (z.B. Insulin, Exenatide, PYY, GLP-1 und seine Analoge).Representative Examples of suitable drugs include vaccines, vectors for gene therapy, Polypeptides, nucleic acids (DNA, siRNA), interferons, antibodies, Antiphlogistics, hormones and chemotherapeutic agents. In various other designs the drug can be selected are made from amino acids, Vaccines, antiviral agents, gene delivery vectors, interleukin inhibitors, Immunomodulators, neurotropic factors, neuroprotective agents, antineoplastic agents, chemotherapeutic agents, Polysaccharides, anti-coagulant (e.g., LMWH, pentasaccharides), antibiotics (e.g., immunosuppressants), analgesic agents and vitamins. In one embodiment is the drug is a protein. Examples of suitable types of proteins include glycoproteins, enzymes (e.g., proteolytic enzymes), hormones and / or other analogs (e.g., LHRH, steroids, corticosteroids, growth factors), antibody (e.g., anti-VEGF antibodies, Tumor necrosis factor inhibitors), cytokines (e.g., α-, β- or γ-interferons), interleukins (e.g., IL-2, IL-10), diabetes / obesity-related therapeutics (e.g. insulin, exenatide, PYY, GLP-1 and its analogs).

Bei einer Ausführung ist das Medikament ein Gonadotropin auslösendes (LHRH) Hormonanalogon, wie Leuprorelin. Bei einer anderen beispielsweisen Ausführung enthält das Medikament ein Nebenschilddrüsenhormon, wie ein humanes Nebenschilddrüsenhormon oder seine Analogen, z.B. hPTH(1–48) oder hPTH(1–34). Bei einer weiteren Ausführung ist das Medikament von Nukleosiden, Nukleotiden und Analogen sowie Konjugaten davon ausgewählt. Bei wieder einer anderen Ausbildung enthält das Medikament ein Peptid mit natriuretischer Aktivität, wie atriales natriuretisches Peptid (ANP), B-Typ- oder Brain-Natriuretisches Peptide (BNP), C-Typ-Natriuretisches Peptide oder Dendroaspis Natriuretisches Peptid (DNP). Bei noch einer anderen Ausführung ist das Medikament ausgewählt aus: Diuretika, Vasodilatatoren, inotrope Wirkstoffe, antiarythmische Wirkstoffe, Ca+ Kanäle blockierende Wirkstoffe, anti-adrenergische/sympatholytische Substanzen und Antagonisten des Renin-Angiotensin-Systems. Bei einer Ausführung ist das Medikament ein VEGF Inhibitor, ein VEGF Antikörper, ein VEGF Antikörper-Fragment oder ein anderer anti-angiogenetischer Wirkstoff. Beispiele beinhalten ein Aptamer, wie MACUGENTM(Pfizer/Eyetech) (Natriumpegaptamib) oder LUCENTICTM(Genetech/Novartis) (rhu Fab VEGF oder Ranibizumab), das zum Vorbeugen einer choroidalen Neovascularisation Verwendung finden kann und nützlich bei der Behandlung einer altersbedingten Maculadegeneration oder einer diabetischen Retinopathie ist. Bei noch einer weiteren Ausführung ist das Medikament ein Prostaglandin, ein Prostazyclin oder ein anderes Medikament, welches bei der Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen wirksam ist. Bei einer weiteren Ausführung ist das Medikament ein angiogenetischer Wirkstoff, wie VEGF. Das Medikament einer weiteren Ausführung ist ein entzündungshemmendes, wie Dexamethason. Bei einer Ausführungsform enthält eine Vorrichtung sowohl angiogenetische als auch entzündungshemmende Wirkstoffe. Eine einzelne Vorrichtung kann ein einziges Medikament oder auch eine Kombination von zwei oder mehr Medikamenten enthalten.In one embodiment, the drug is a gonadotropin inducing (LHRH) hormone analog, such as leuprorelin. In another exemplary embodiment, the medicament contains a parathyroid hormone, such as a human parathyroid hormone or its analogs, eg, hPTH (1-48) or hPTH (1-34). In another embodiment, the drug is selected from nucleosides, nucleotides, and analogs, as well as conjugates thereof. In yet another embodiment, the drug contains a peptide having natriuretic activity, such as atrial natriuretic peptide (ANP), B-type or brain natriuretic peptides (BNP), C-type natriuretic peptides or Dendroaspis Natriuretic Peptide (DNP). In yet another embodiment, the medicament is selected from: diuretics, vasodilators, inotropic agents, anti-asthmatic agents, Ca + channel blocking agents, anti-adrenergic / sympatholytic agents, and renin-angiotensin system antagonists. In one embodiment, the drug is a VEGF inhibitor, a VEGF antibody, a VEGF antibody fragment, or other anti-angiogenic agent. Examples include an aptamer such as MACUGEN ™ (Pfizer / Eyetech) (sodium pegaptamib) or LUCENTIC ™ (Genetech / Novartis) (rhu Fab VEGF or ranibizumab) which can be used to prevent choroidal neovascularization and useful in the treatment of age-related macular degeneration or a diabetic retinopathy. In yet another embodiment, the medicament is a prostaglandin, a prostacyclin or other medicament effective in the treatment of peripheral vascular disease. In another embodiment, the drug is an angiogenic drug, such as VEGF. The drug of another embodiment is an anti-inflammatory, such as dexamethasone. In one embodiment, a device contains both angiogenic and anti-inflammatory agents. A single device may contain a single drug or even a combination of two or more drugs.

Die Freisetzung des Medikamentes aus einem einzelnen Behälter kann auf ein zeitmoduliertes Freisetzungsprofil zugeschnitten sein, z.B. eine pulsförmige Freisetzung, wenn eine zeitliche Änderung in Plasmapegeln erwünscht ist, oder aber auf ein quasi-kontinuierliches oder kontinuierliches Freisetzungsprofil, wenn ein konstanter Plasmapegel, beispielsweise zur Verbesserung eines therapeutischen Effektes, erforderlich ist. Ein pulsförmiges Freisetzen kann aus einem einzelnen Behälter, aus einer Vielzahl von Behältern oder aus einer Kombination daraus erreicht werden. Wenn beispielsweise jeder Behälter lediglich einen Einzelimpuls liefert, kann man Mehrfachimpulse, das heißt eine pulsförmige Freisetzung, dadurch erreichen, dass man die einzelnen Impulsfreisetzungen aus jedem der verschiedenen Behälter zeitlich staffelt. Alternativ können Mehrfachimpulse bei einem Einzelbehälter dadurch erreicht werden, dass mehrer Lagen eines Freisetzungssystems und andere Materialien in einen Einzelbehälter eingebaut werden. Ein kontinuierliches Freisetzen kann man dadurch erreichen, dass ein Freisetzungssystem verwendet wird, welches zerfällt, sich auflöst oder ein Durchdiffundieren von Molekülen über einen ausgedehnten Abschnitt ermöglicht. Außerdem kann ein kontinuierliches Freisetzen angenähert dadurch erreicht werden, dass man mehrer Impulse von Molekülen in rascher Folge (digitales Freisetzen) freisetzt.The release of the drug from a single container may be tailored to a time-modulated release profile, eg, a pulsatile release if a temporal change in plasma levels is desired, or a quasi-continuous or continuous release profile if a constant plasma level, for example, to improve a therapeutic effect, is required. Pulsed release can be achieved from a single container, from a plurality of containers, or a combination thereof. For example, if each container provides only a single pulse, one can achieve multiple impulses, that is, a pulse-shaped release, by the individual Im Pulse releases from each of the different containers staggered in time. Alternatively, multiple pulses may be achieved in a single container by incorporating multiple layers of a delivery system and other materials into a single container. Continuous release can be achieved by using a release system that disintegrates, dissolves, or allows for the diffusion of molecules across an extended stretch. In addition, continuous release can be achieved approximately by releasing multiple pulses of molecules in rapid succession (digital release).

Bei einer Ausführung besteht die Medikamentenformulierung innerhalb eines Behälters aus Lagen eines Medikaments oder von Medikamenten und eines nicht medikamentösen Materials, wobei die Mehrfachlagen wegen der dazwischen liegenden nicht-Medikamentenlagen eine pulsförmige Medikamentenabgabe liefern. Eine solche Strategie kann man verwenden, um komplexe Freigabeprofile zu erhalten.at an execution For example, the drug formulation within a container consists of layers a drug or medicines and a non-drug material, the multiple layers being due to the intermediate non-drug layers a pulse-shaped Deliver drug delivery. Such a strategy can be used to get complex approval profiles.

Bei alternativen Ausführungsformen können die Behälter dazu verwendet werden, um Objekte oder Materialien, welche keine Medikamentenformulierungen sind, zu lagern und deren Freigabe zu steuern. Beispielsweise kann der Inhalt eines Behälters ein Sensor oder eine Sensorkomponente sein, welche innerhalb jedes einzelnen Behälters fixiert ist. Unter „Sensorkomponente" wird hier eine Komponente verstanden, die zum Messen oder Analysieren des Vorhandenseins, des Fehlens oder der Änderung in einer chemischen oder ionischen Spezies, der Energie oder ein oder mehreren physikalischen Eigenschaften (z.B. pH, Druck) an einer Steile verwendet wird. Mögliche Sensoren beinhalten Biosensoren, chemische Sensoren, physikalische Sensoren, optische Sensoren und Drucksensoren. Bei einer Ausführungsform kann der Sensor die Konzentration eines Analyten überwachen, der in dem Blut, im Plasma, einer Gewebeflüssigkeit, in Kammerwasser oder einer anderen Körperflüssigkeit eines Patienten vorhanden ist. Bei einer Ausführungsform wird eine längliche Vorrichtung mit Behälterinhalten vorgesehen, welche ein Medikament zum Freisetzen sowie eine Sensor/Fühlerkomponente enthalten. Beispielsweise kann der Sensor oder eine Sensorkomponente in einem ersten Behälter lokalisiert sein und in Wirkverbindung mit einer Steuerung stehen, um die Freisetzungscharakteristiken eines Medikamentes aus einem zweiten Behälter in dem gleichen oder einer getrennten implantierbaren Vorrichtung zu steuern oder zu modifizieren. Sieh US-Patent 6,551,838 .In alternative embodiments, the containers may be used to store or control release of objects or materials other than drug formulations. For example, the contents of a container may be a sensor or sensor component that is fixed within each individual container. By "sensor component" is meant a component used to measure or analyze the presence, absence, or change in a chemical or ionic species, energy, or one or more physical properties (eg, pH, pressure) at a location. Potential sensors include biosensors, chemical sensors, physical sensors, optical sensors, and pressure sensors In one embodiment, the sensor may monitor the concentration of an analyte present in the blood, plasma, tissue fluid, aqueous humor, or other body fluid of a patient. In one embodiment, an elongate device is provided with container contents containing a drug for release as well as a sensor / probe component For example, the sensor or a sensor component may be located in a first container and operatively connected to a controller to control the release To control or modify the characteristics of a drug from a second container in the same or a separate implantable device. Look U.S. Patent 6,551,838 ,

Einzelne Behälterdeckel und MembranabdeckungenIndividual container lids and membrane covers

Öffnungen von Behältern können mittels zumindest eines Behälterdeckels, einer Membran, einem Film oder einer anderen Struktur verschlossen sein. Beispielsweise kann jeder Behälter einen einzelnen Behälterdeckel besitzen. Ein Behälterdeckel bedeckt die Öffnung (en) des Behälters, um die Inhalte des Behälters, z.B. die Medikamentenformulierung, bis zu der Zeit zu schützen, zu der eine Freisetzung der Inhalte des Behälters gewünscht ist. Ein Behälterdeckel ist ein dünner Film oder eine andere Struktur, die geeignet ist, die Inhalte eines Behälters von der Umgebung außerhalb des Behälters zu trennen. Die Behälterdeckel sind aus einem Material (oder Materialmischung) geformt, welches zerfällt, sich auflöst oder in vivo auf andere Weise desintegriert, oder welches nicht zerfällt, sich auflöst oder desintegriert, jedoch in vivo bezüglich der Medikamentenmoleküle durchlässig wird.openings of containers can by means of at least one container lid, be closed by a membrane, a film or another structure. For example, each container a single container lid have. A container lid covered the opening (s) of the container, around the contents of the container, e.g. the drug formulation to protect up to the time to a release of the contents of the container is desired. A container lid is a thin one Movie or another structure that is suitable to the contents of a movie Container of the environment outside of the container to separate. The container lids are molded from a material (or material mixture) which crumbles, itself dissolves or otherwise disintegrated in vivo or not decays, dissolves or disintegrated, but becomes permeable to the drug molecules in vivo.

Der Körper der Vorrichtung oder der Vorrichtungsdeckel kann eine Verpackung oder Beschichtung mit einem semipermeablen oder abbaubaren Material, wie eine Polymer, besitzen, um den Transport von Molekülen in dem Behälter oder aus dem Behälter zu steuern, wenn sich der Behälter in vivo befindet. Die Behälterdeckel für jeden der Behälter sind so ausgelegt, dass sie sich zu bestimmten Zeiten öffnen und dadurch den Behälterinhalt sequenziell zu vorgegebenen Zeiten abgeben. Diese Behälterdeckel können unabhängig von einander zerfallen oder durchlässig werden, oder aber Gruppen von Behälterdeckeln können gleichzeitig in Tätigkeit geraten. Die Behälteröffnung kann durch das Zerfallen des Behälterdeckels passiv gesteuert werden. Bei einem passiven Steuerungssystem kann beispielsweise der Zeitablauf durch Auswahl der Dimensionen der Zusammensetzung und der Struktur der Behälterdeckel gesteuert werden. Ein gleichzeitiges Aktivieren der Behälterinhalte kann man dadurch erreichen, dass man mehrere Behälter mit Behälterdeckeln identischer Dimension, Zusammensetzung und Struktur abdeckt, welche die Inhalte der verschiedenen Behälter zur selben Zeit freisetzen.Of the body The device or the device cover may be a packaging or coating with a semipermeable or degradable material, as a polymer, possess the transport of molecules in the container or from the container to control when the container located in vivo. The container lids for each the containers are designed so that they open at certain times and thereby the container contents deliver sequentially at given times. This container lid can independently decay or permeate each other, or groups of container lids can at the same time in action devices. The container opening can by the disintegration of the container lid be controlled passively. In a passive control system can For example, the timing by selecting the dimensions of Composition and structure of the container lid can be controlled. A simultaneous activation of the container contents can thereby achieve that you have several containers with container lids identical dimension, composition and structure covering which release the contents of the various containers at the same time.

Die Zusammensetzung der Behälterdeckel kann aus Materialien ausgewählt werden, welche als Reaktion auf die in vivo in dem Patienten vorliegende Umgebung zerfallen oder als Reaktion auf eine in dem Behälter enthaltene Komponente. Nicht einschränkende Beispiele von Umgebungsbedingungen sind Temperatur, Wasser, ein Elektrolyt und Enzyme. Alternativ kann das Material des Behälterdeckels auch so gewählt sein, dass es zerfällt, wenn es einer Energieform ausgesetzt ist, die von einer äußeren Quelle oder einer implantierten internen Quelle an den Patienten angewendet wird, wie akustische (hörbare oder Ultraschall) Energie, magnetische Energie, elektromagnetische Strahlung (z.B. UV, sichtbares Licht, IR, HF-Energie oder Röntgenstrahlung).The composition of the container lids may be selected from materials which disintegrate in response to the environment in vivo in the patient or in response to a component contained in the container. Non-limiting examples of environmental conditions are temperature, water, an electrolyte, and enzymes. Alternatively, the material of the container lid may also be selected to disintegrate when exposed to an energy form applied to the patient from an external source or implanted internal source, such as acoustic (audible or ultrasonic) energy, magnetic energy, electromagnetic radiation (eg UV, visible Light, IR, RF energy or X-radiation).

Der Begriff „zerfallen" bezieht sich hier auf ein Abbauen, Auflösen, Reißen, Brechen oder auf eine Form eines mechanischen Defektes, sowie auf einen Bruch und/oder einen Verlust des strukturellen Zusammenhalts des Behälterdeckels aufgrund einer chemischen Reaktion oder einer Phasenänderung (z.B. Schmelzen oder Übergang von einem Festkörper zu einem Gel), soweit nicht ein spezifischer dieser Mechanismen angegeben wird. Eine bevorzugte Form des Zerfallens ist die hydrolytische Auflösung.Of the The term "disintegrate" refers here to a mining, dissolving, Tear, Breaking or on a form of a mechanical defect, as well as on one Breakage and / or loss of structural cohesion of the container lid due to a chemical reaction or a phase change (e.g. Melting or transition from a solid to a gel), if not a specific one of these mechanisms is specified. A preferred form of disintegration is hydrolytic Resolution.

Bei bevorzugten Ausführungsformen können die Behälterdeckel so gewählt sein, dass sie sich in vivo, ohne jede Intervention durch den Patienten oder ein Pflegepersonal, auflösen oder zersetzen. Bei einer Ausführungsform sind die Behälterdeckel aus einem biokompatiblen Polymer geformt, wie Poly (Milchsäure), Poly (Glycolsäure), Poly (Milch-co-Glycolsäure) sowie zersetzbaren Poly (Anhydrid-co-imid) mit einer so gewählten Zusammensetzung und Dicke, dass sie durch Hydrolyse in einem vorgegebenen Zeitrahmen zerfallen und dabei die Inhalte der Behälter freigeben.at preferred embodiments can they container lid so chosen be that they are in vivo without any intervention by the patient or a nursing staff or decompose. In one embodiment are the container lids formed from a biocompatible polymer, such as poly (lactic acid), poly (Glycolic acid), Poly (milk-co-glycolic acid) and decomposable poly (anhydride-co-imide) having such a selected composition and thickness that they produce by hydrolysis in a given time frame decay while releasing the contents of the containers.

Hier wird der Begriff „durchlässig werden" im weiten Sinn gebraucht, sodass er ohne Einschränkung eine Form der physikalischen Änderung beinhaltet, welche die chemische Zusammensetzung oder Trockenmasse der Membran nicht ändert, jedoch das Vermögen der Membran, die Behälterinhalte zurück zu halten, ändert. Bei einer bevorzugten Ausführung des Durchlässig-Werdens quillt das Polymer und ändert seine Porosität ohne zu Zerfallen, sodass die Behälterinhalte in Kontakt mit einem Fluidum außerhalb der Vorrichtung stehen und durch die sich ergebende offenporige Struktur freigesetzt werden können.Here is the term "permeable" used in the broad sense, so he without limitation a form of physical change which contains the chemical composition or dry matter the membrane does not change, but the fortune the membrane, the container contents back to keep changing. In a preferred embodiment of becoming permeable swells the polymer and changes his porosity without disintegrating, so that the container contents are in contact with a fluid outside stand the device and by the resulting open-pored Structure can be released.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeckt ein einzelner Behälterdeckel eine der Behälteröffnungen komplett. Bei einer anderen Ausführungsform bedeckt ein einzelner Behälterdeckel zwei oder mehr, jedoch nicht alle der Behälteröffnungen.at a preferred embodiment covers a single container lid one of the container openings completely. In another embodiment covers a single container lid two or more but not all of the container openings.

Repräsentative Beispiele von Materialien für Behälterdeckel sind Polymermaterialien und verschiedene Arten von semipermeablen Membranen sowie nicht-Polymermaterialien. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die Behälterdeckel nicht porös und bestehen aus einem bioerodierbaren oder biozersetzbaren Material nach dem Stand der Technik, wie ein synthetisches Polymer, z.B. ein Polyester (wie PLGA), ein Polyanhydrid oder ein Polycaprolacton. Der Behälterdeckel kann eine Mehrlagenstruktur aufweisen. Beispielsweise kann eine innere Lage porös sein oder auf eine andere Weise eine Diffusion steuern, sobald sich die äußere, nicht durchlässige Lage zersetzt hat. Die Behälterdeckel einer einzelnen Vorrichtung können aus verschiedenen Materialien hergestellt sein, sie können unterschiedliche Dicke aufweisen und sie können unterschiedliche Grade einer Quervernetzung besitzen, wobei auch Kombinationen davon möglich sind, um verschiedene Behälter zu einander unterschiedlichen Zeiten zu öffnen.Representative Examples of materials for container lid are polymeric materials and various types of semipermeable Membranes as well as non-polymer materials. In a preferred embodiment are the container lids not porous and consist of a bioerodible or biodegradable material in the prior art, such as a synthetic polymer, e.g. a polyester (such as PLGA), a polyanhydride or a polycaprolactone. The container lid may have a multilayer structure. For example, a inner layer porous be or otherwise control diffusion as it becomes the outer, not permeable location has decomposed. The container lids of a single device Made of different materials, they can be different Have thickness and they can have different degrees of cross-linking, and also Combinations possible are to different containers to open at different times.

Beispielhafte Ausführungen der polymeren Behältervorrichtungen und SystemeExemplary versions the polymeric container devices and systems

Zum Verständnis der unterschiedlichen Ausführungsformen von Vorrichtungen, die geschaffen werden können, um hier beschriebene implantierbare Behältervorrichtungen zu verwenden, wird Bezug auf die folgenden, nicht einschränkenden Darstellungen und Beschreibungen beispielhafter Ausführungsformen genommen.To the understanding the different embodiments of devices that can be created to be described here implantable container devices to use, reference is made to the following non-limiting Illustrations and descriptions of exemplary embodiments taken.

1 zeigt eine perspektivische Außenansicht einer beispielsweisen Ausführungsform einer zusammengesetzten implantierbaren medizinischen Vorrichtung. Die Vorrichtung 10 der beispielsweisen Ausführungsform besitzt einen lang gestreckten Körperabschnitt 11, welcher drei einzelne Behälter fest legt und Befestigungspunkte für zugehörige Behälterdeckel 12, 13 und 14 zur Verfügung stellt. Die Vorrichtung 10 besitzt eine ersten bzw. einen zweiten gerundeten, z.B. hemisphärischen Endabschnitt und eine zylindrischen Mittelabschnitt dazwischen. Bei den gezeigten Ausführungsbeispielen sind die Behälterdeckel gekrümmt, wobei ihre konvexe Seite einen Krümmungsradius besitzt, der im Wesentlichen jenem des Mittelabschnittes des Körpers entspricht. Der Anzahl von Behältern in einer bestimmten Vorrichtung kann abhängig von den Bedürfnissen der medizinischen Applikation, variieren. Beispielsweise kann die Anzahl der Behälter für eine Vakzine-Applikation oder eine Gentherapie drei betragen. Zum Zwecke dieser Beschreibung wird nachstehend das gezeigte Beispiel von drei Behältern und drei Behälterdeckeln verwendet, um die implantierbare Behältervorrichtung zu beschreiben, wenngleich andere Anzahlen von Behältern durch die Anzahl der individuellen Freisetzungen, die für ein bestimmtes Medikamentenfreisetzungsprofil benötigt sind, vorgegeben sein können. 1 shows an external perspective view of an exemplary embodiment of a composite implantable medical device. The device 10 The exemplary embodiment has an elongated body portion 11 which defines three individual containers and attachment points for associated container lids 12 . 13 and 14 provides. The device 10 has a first and a second rounded, eg hemispherical end portion and a cylindrical central portion therebetween. In the embodiments shown, the container lids are curved with their convex side having a radius of curvature substantially corresponding to that of the central portion of the body. The number of containers in a particular device may vary depending on the needs of the medical application. For example, the number of containers for a vaccine application or a gene therapy may be three. For purposes of this description, the illustrated example of three containers and three container lids will be used below to describe the implantable container device, although other numbers of containers may be dictated by the number of individual releases needed for a particular drug release profile.

Die Behälterdeckel 12, 13 und 14 können aus einem biokompatiblen Material gebildet sein, da, wenn es bestimmten Bedingungen in vivo ausgesetzt ist, zerfällt und/oder durchlässig wird und das so entworfen werden kann, dass es mit unterschiedlichen Raten oder derselben Rate zerfällt und/oder durchlässig wird.The container lids 12 . 13 and 14 may be formed of a biocompatible material because, when exposed to certain conditions in vivo, it decays and / or becomes permeable and may be designed to disintegrate and / or permeate at different rates or rates.

2 zeigt den länglichen Körperabschnitt 11 ohne die anderen Teile der in 1 gezeigten Vorrichtung 10. Der längliche Körperabschnitt 11 dieser beispielsweisen Ausführungsform besitzt drei Behälter 16, 17 und 18. Die Behälter 16, 17 und 18 können mit unterschiedlichen Medikamentenformulierungen gefüllt sein. Der längliche Körperabschnitt 11 besitzt eine Formgebung oder andere Teile, die mit den Umfangskanten der Deckelbehälter 12, 13 und 14 zusammen passen und erlaubt die sichere Befestigung der Behälterdeckel an dem Körperabschnitt 11. Die Behälter 16, 17 und 18 können unterschiedliche Formen aufweisen, ebenso unterschiedliche Ausrichtungen (z.B. können Sie an gegenüberliegenden Seiten Öffnungen besitzen) und sie können untereinander, z.B. bezüglich der Größe, der Form, der Volumens etc. innerhalb einer einzelnen Vorrichtung voneinander abweichen. In einem Fall können die Behälter als solche eine zylindrische Form mit einer kreisförmigen Öffnung besitzen und beispielsweise durch Laserbohren hergestellt sein. Jeder Behälter 16, 17 und 18 kann innerhalb des länglichen Körperabschnittes einstückig ausgebildet sein. Eine besondere Dichtungsschicht ist nicht erforderlich, wenn, wie in diesem Fall, die Bodenfläche des Behälters mit den Seitenwänden einstückig ausgebildet ist. 2 shows the elongated body section 11 without the other parts of the 1 shown device 10 , The elongated body section 11 This exemplary embodiment has three Behäl ter 16 . 17 and 18 , The containers 16 . 17 and 18 can be filled with different drug formulations. The elongated body section 11 has a shape or other parts that fit with the peripheral edges of the lid container 12 . 13 and 14 fit together and allows the secure attachment of the container lid to the body portion 11 , The containers 16 . 17 and 18 can have different shapes, as well as different orientations (eg you can have openings on opposite sides) and they can diverge with each other, eg regarding the size, the shape, the volume etc. within a single device. In one case, the containers as such may have a cylindrical shape with a circular opening and be made for example by laser drilling. Every container 16 . 17 and 18 may be formed integrally within the elongated body portion. A special sealing layer is not required if, as in this case, the bottom surface of the container is integrally formed with the side walls.

3 ist eine perspektivische Explosionsdarstellung der Vorrichtung 10 und zeigt den länglichen Körperabschnitt, welcher die Behälter 16, 17 und 18 fest legt sowie die Behälterdeckel 12, 13 und 14. Bei einer Ausführungsform kann jeder der Behälter 16, 17 und 18 ein Volumen zwischen etwa 1 μL und 10 μL (Mikroliter) besitzen. Medikamentenformulierungen 20, 21 und 22 sind in den Behältern 16, 17 und 18 angeordnet, gelagert und gegen die Umgebung außerhalb der Vorrichtung geschützt, bis einer der jeweiligen Behälterdeckel 12, 13 und 14 als Folge einer Exposition an bestimmte Bedingungen in vivo zerfällt und/oder durchlässig wird. Die Medikamentenformulierungen 20, 21 und 22 können ident sein oder sie können unterschiedlich formuliert sein, z.B. hinsichtlich eines anderen Medikamentes, einer anderen Dosierung oder unterschiedlicher Mengen oder Arten von Trägermaterialien. Das Freisetzen der Behälterinhalte kann dadurch gestaffelt werden, dass man die Zusammensetzung, die Dicke, die Porosität oder das Ausmaß der Quervernetzung der unterschiedlichen Behälterdeckel ändert, durch Änderung der Formulierung der Komponenten als solche, z.B. dass man den aktiven Inhalt der Formulierung unterschiedlichen Matrixmaterialien oder unterschiedlichen Schichten oder Gradienten innerhalb jedes Reservoirs zuordnet, oder eine Kombination davon. Die Behälterdeckel einer Vorrichtung können unterschiedlich sein oder sie können gleich oder in jeder Kombination vorliegen, um die gewünschte Ausgabe der Behälterinhalte zu steuern. Es soll auch bemerkt werden, dass der Behälter eine abgedichtete Hülle zwischen dem Körperabschnitt und den Behälterdeckeln darstellt, ungeachtet des möglicherweise durch die nicht vollständigen Querschnittsansichten der 2 und 3 nahe gelegten Gegenteils. 3 is an exploded perspective view of the device 10 and shows the elongated body portion containing the containers 16 . 17 and 18 firmly sets and the container lid 12 . 13 and 14 , In one embodiment, each of the containers 16 . 17 and 18 have a volume of between about 1 μL and 10 μL (microliters). drug formulations 20 . 21 and 22 are in the containers 16 . 17 and 18 arranged, stored and protected against the environment outside the device until one of the respective container lid 12 . 13 and 14 as a result of exposure to certain conditions decays and / or becomes permeable in vivo. The drug formulations 20 . 21 and 22 may be identical or they may be formulated differently, eg with respect to a different medicament, dosage or different amounts or types of excipients. The release of the container contents can be staggered by changing the composition, thickness, porosity or degree of cross-linking of the different container lids, by changing the formulation of the components as such, eg by changing the active content of the formulation to different matrix materials or different Associates layers or gradients within each reservoir, or a combination thereof. The container lids of a device may be different or they may be the same or in any combination to control the desired delivery of the container contents. It should also be noted that the container constitutes a sealed envelope between the body portion and the container lids, notwithstanding possibly due to the incomplete cross-sectional views of FIGS 2 and 3 put opposite.

Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform können die Behälterdeckel an mehreren Positionen um die Behälter angeordnet sein, welche innerhalb einer im Wesentlichen stabförmigen Vorrichtung enthalten sind, die aus Polylactid-co-Glycolid Polymer solcher Zusammensetzung und Dicke geformt sind, dass sie durch Hydrolyse innerhalb eines vorgegebenen Zeitrahmens zerfallen und die Medikamentenformulierungen der Behälter freigeben. Die Anordnung ist ähnlich jener in 2 dargestellten, doch weisen die Behälter mehrere, im Wesentlichen gegenüberliegende Öffnungen in dem Vorrichtungskörper auf. Auf diese Weise können die Oberseite oder der Boden und/oder die Seiten des länglichen Körperabschnittes Öffnungen besitzen, die durch einzelne Behälterdeckel oder eine Membranumhüllung verschlossen sind. Diese Vielzahl von einzelnen Behälterdeckeln, die bestimmten Behältern zugeordnet sind, können in vivo im Wesentlichen gleichzeitig zerfallen, wodurch die Oberfläche, die für ein Diffundieren des Medikamentes aus dem Behälter zur Verfügung, steht wirksam vergrößert wird und vorteilhafter Weise ein lokales Freisetzen des Medikamentes an Gewebe in mehreren oder in wesentlichen allen Richtungen aus dem länglichen Vorrichtungskörper ermöglichen. Dies kann die Abgaberate des Medikamentes bezüglich jener verbessern, die ein Behälter gewährleistet, welcher nur an einer Seite eine einzige Öffnung besitzt.In a particularly preferred embodiment, the container lids may be disposed at a plurality of locations around the containers contained within a substantially rod-shaped device formed from polylactide-co-glycolide polymer of such composition and thickness as to undergo hydrolysis within a predetermined time frame disintegrate and release the drug formulations of the containers. The arrangement is similar to that in 2 However, the containers have a plurality of substantially opposite openings in the device body. In this way, the top or bottom and / or sides of the elongated body portion may have openings closed by individual container lids or a membrane sheath. This plurality of individual container lids associated with particular containers may disintegrate substantially simultaneously in vivo, thereby effectively increasing the surface area available for diffusing the drug from the container and, advantageously, locally releasing the drug to tissue allow in several or substantially all directions from the elongated device body. This can improve the delivery rate of the medicament with respect to that which ensures a container having only a single opening on one side.

4 zeigt beispielsweise Ausführungsformen vorgeformter Medikamentenformulierungen 20, 21 und 22 der Vorrichtung 10. Die Formulierungen können miteinander alle im Wesentlichen identisch sein oder, alternativ, können alle oder einige der Medikamentenformulierungen voneinander unterschiedlich sein. Die Gestalt und Zusammensetzung jeder vorgeformten Formulierung kann variieren, beispielsweise bezüglich der Menge, z.B. des Volumens des Medikamentes, das von jedem Behälter auszugeben ist. Eine einzelne vorgeformte Formulierung kann eine Einzeldosis oder eine Teildosis eines Medikaments repräsentieren, abhängig von dem gewünschten speziellen Dosierungsschema und davon, ob mehrere Behälter gleichzeitig oder zeitlich überlappend geöffnet werden sollen. Bei einer Ausführungsform beträgt das Volumen der Medikamentenformulierung 20 etwa 7,8 μL, jenes der Medikamentenformulierung 21 etwa 7,3 μL und jenes der Medikamentformulierung 22 etwa 6,4 μL. 4 For example, shows embodiments of preformed drug formulations 20 . 21 and 22 the device 10 , The formulations may all be substantially identical to each other or, alternatively, all or some of the drug formulations may be different from each other. The shape and composition of each preformed formulation may vary, for example, with respect to the amount, eg, the volume of medicament to be dispensed from each container. A single preformed formulation may represent a single dose or a partial dose of a drug, depending on the particular dosage regimen desired and whether multiple containers are to be opened simultaneously or overlapped in time. In one embodiment, the volume of the drug formulation is 20 about 7.8 μL, that of the drug formulation 21 about 7.3 μL and that of the drug formulation 22 about 6.4 μL.

Beim Einsatz in vivo werden die Behälterdeckel 12, 13 und 14 durchlässig oder sie zerfallen, um die Öffnungen der Behälter nicht mehr zu blockieren bzw. frei zu geben und die Behälterinhalte, z.B. die Medikamentenformulierung, an Flüssigkeiten und Gewebe abzugeben, welche der implantierten medizinischen Vorrichtung benachbart sind, sodass sich das Medikament aus dem Behälter ausbreiten und lokale Gewebe zur Behandlung oder Prophylaxe erreichen kann. Bei einer Ausführung treten Körperflüssigkeiten in die geöffneten Behälter ein und bewirken, dass die Medikamentenformulierung in Lösung gehen und dadurch die Medikamentenabgabe erleichtern.When used in vivo, the container lids 12 . 13 and 14 permeable or disintegrate to no longer block the openings of the containers and deliver the contents of the container, eg the drug formulation, to liquids and tissues adjacent the implanted medical device such that the drug spreads out of the container and Local tissues for treatment or prophylaxis reach can. In one embodiment, body fluids enter the opened containers and cause the drug formulation to dissolve, thereby facilitating drug delivery.

Bei eine bevorzugten Ausführungsform enthält der längliche Körperabschnitt 11 ein biokompatibles Metall, wie Titan, das strahlungsdicht ist und eine genaueres Positionieren der Vorrichtung innerhalb von Zieltumoren, Organen oder anderen Stellen in dem Körper erleichtert, welche eine präzise lokale Verabreichung eines therapeutischen Wirkstoffes erfordern. Der längliche Körperabschnitt kann im Wesentlichen vollständig aus einem Metall hergestellt sein, oder er kann ein biokompatibles Metall und ein polymeres Material beinhalten. Beispielsweise kann der längliche Körperabschnitt der Vorrichtung einen Kern aus Polymer und einen Metallmantel besitzen, sodass die Kanten des Körperabschnittes in vivo im Röntgen leicht festgestellt wer den können. Bei einem anderen Beispiel kann die Vorrichtung sowohl einen metallischen Abschnitt als auch einen Abschnitt aus einem Polymer besitzen.In a preferred embodiment, the elongated body portion includes 11 a biocompatible metal, such as titanium, that is radiopaque and facilitates more accurate positioning of the device within target tumors, organs, or other sites in the body that require precise local delivery of a therapeutic agent. The elongate body portion may be substantially entirely made of a metal, or may include a biocompatible metal and a polymeric material. For example, the elongate body portion of the device may have a core of polymer and a metal shell, so that the edges of the body portion can be easily identified in vivo in X-ray who can. In another example, the device may have both a metallic portion and a portion of a polymer.

Um die Freigabe der Behälterinhalte 20, 21 und 22 aus den Behältern zu ermöglichen, können die Behälterdeckel 12, 13 und 14 auf Basis jedes von verschiedenen Mechanismen ihre Integrität verlieren. Die 5a–5d sind Querschnittsansichten, welche nicht einschränkende Beispiele von zerfallenden Behälterdeckeln zeigen. 5a zeigt einen Behälterdeckel 12 in seinem anfänglichen, nicht zerfallenen Zustand. 5b zeigt den Behälterdeckel 12 bei welchem der Abbau beginnt, wobei Kanäle 30 in der Struktur entstehen, die den Eintritt von Körperflüssigkeiten und das Austreten eines Medikamentes aus dem Behälter ermöglichen. 5c zeigt einen Behälterdeckel, bei welchem der aus einem Polymer bestehende Behälterdeckel in vivo Flüssigkeit absorbiert hat, welche dazu führt, dass der Behälterdeckel aufquillt und Poren bzw. Kanäle 32 darin entstehen. 5d zeigt die Behälteröffnung 15, die in dem länglichen Körperabschnitt 11 nach dem kompletten Zerfall oder der Auflösung eines Behälterdeckels 12 verbleibt. Im Laufe einer Implantation kann ein Behälter Kombinationen dieser dargestellten Zustände unterliegen. Es soll darauf hingewiesen werden, dass die Freigabe des Medikamentes nicht auf die beispielsweisen, in den 5a–5d dargestellten Ausführungsformen beschränkt ist.To the release of the container contents 20 . 21 and 22 To allow the containers, the container lid 12 . 13 and 14 lose their integrity based on each of several mechanisms. The 5a - 5d Figures 10 are cross-sectional views showing non-limiting examples of disintegrating container lids. 5a shows a container lid 12 in its initial, undamaged state. 5b shows the container lid 12 at which degradation begins, with channels 30 arise in the structure, which allow the entry of body fluids and the escape of a drug from the container. 5c shows a container lid in which the container lid made of a polymer has absorbed in vivo liquid, which causes the container lid swells and pores or channels 32 arise in it. 5d shows the container opening 15 that in the elongated body section 11 after the complete disintegration or the dissolution of a container lid 12 remains. During implantation, a container may undergo combinations of these illustrated conditions. It should be noted that the release of the drug is not limited to the example, in the 5a - 5d illustrated embodiments is limited.

Wie in 6a und b in einer Draufsicht und einem Querschnitt dargestellt, besitzt die implantierbare Vorrichtung 600 einen Körperabschnitt 610 mit einer linearen Anordnung von fünf Behältern. 6b zeigt einige der möglichen Ausgestaltungen der Position eines Behälterdeckels bezüglich der Außenfläche des Körperabschnittes und der Behälteröffnung, sowie einige der möglichen Behälterformen. Die Behälter 618 sind durch Behälterdeckel 612 abgedeckt, welche sich an der äußeren Oberfläche der Längsseite des Vorrichtungskörpers 610 erstrecken. Die Behälter 617 und 619 sind durch Behälterdeckel 614 und 615 verschlossen, deren Oberflächen mit der äußeren Oberfläche der Längsseite des Vorrichtungskörpers 610 bündig sind. Die Behälter 617 und 618 besitzen ebene innere Seitenwandungen, wogegen die Seitenwände des Behälters 619 in Richtung des Bodens des Behälters verjüngt zulaufen. Der Behälter 620 besitzt gerundete Seitenwände und ist von einem Behälterdeckel 616 verschlossen, der unter die äußere Oberfläche der Längsseite des Vorrichtungskörpers 610 zurück gesetzt ist. Die spezielle Anordnung und Kombination von Behälter und Behälterdeckel kann auf Basis der Kinetik der Medikamentenfreisetzung und der benötigten Dosierung und unter Bedachtnahme auf die Herstellung bzw. das Implantieren ausgewählt werden.As in 6a and b is shown in a plan view and a cross-section, has the implantable device 600 a body section 610 with a linear arrangement of five containers. 6b shows some of the possible embodiments of the position of a container lid with respect to the outer surface of the body portion and the container opening, as well as some of the possible container shapes. The containers 618 are through container lid 612 covered, which on the outer surface of the longitudinal side of the device body 610 extend. The containers 617 and 619 are through container lid 614 and 615 closed, whose surfaces with the outer surface of the longitudinal side of the device body 610 are flush. The containers 617 and 618 have flat inner side walls, whereas the side walls of the container 619 tapering towards the bottom of the container. The container 620 has rounded side walls and is from a container lid 616 closed under the outer surface of the longitudinal side of the device body 610 is set back. The particular arrangement and combination of container and container lid may be selected based on the kinetics of drug release and dosage needed, and manufacturing or implantation considerations.

7a zeigt eine perspektivische Ansicht einer Ausführungsform der Vorrichtung 200, bei welcher der Behälter 216 in dem länglichen Behälterabschnitt 210 zurück gesetzt vorgesehen ist. 7b zeigt einen Querschnitt des Körpers und des Behälters. Das zurück Setzen des Behälters 260 kann bei dem Entwurf des Behälterdeckels hinsichtlich der Materialauswahl und Dimensionierung und der Steuerung des Zerfalls eine Flexibilität gewährleisten. Ein zurück Setzen der Behälterdeckel kann es weiters erlauben, dass der Behälterdeckel eine glatte Schnittstelle mit dem Körper an der Behälteröffnung ergibt, d.h. die Verbindung bzw. Zusammensetzung der beiden Teile kann trotz der Krümmung der äußeren Oberflächen eben sein. Bei einer anderen Ausführungsform, welche in 8 in einer perspektivischen Darstellung, zum Teil in Explosionsansicht, gezeigt ist, besitzt eine längliche implantierbare Vorrichtung 307 zwei in dem länglichen Körper 310 gelegene Behälter 370, von welchen lediglich einer sichtbar ist. Die Behälter 370 können Öffnung in mehr als einer Richtung um die Längsachse des lang gestreckten Körpers 310 herum aufweisen. Beispielsweise kann sich der Behälter 310 in dem zurück gesetzten Abschnitt des Trägers 310 von oben nach unten erstrecken, um die Abgabe des Medikamentes in eine Vielzahl von seitlichen Richtungen zu ermöglichen. Ein einzelner Behälterdeckel kann so geformt und dimensioniert sein, dass er mehr als eine der Behälteröffnungen abdeckt. In der beispielsweisen Ausführungsform erstreckt sich der Behälterdeckel 320 um den Umfang des länglichen Körpers 310 in einer Rille des Körpers und ermöglicht ein ebenes Passen mit der länglichen äußeren Oberfläche, um die Öffnungen in den Behältern 370 abzudecken. Der Behälterdeckel kann an dem Träger im Wesentlichen auf jede Art befestigt sein, welche der Fachmann für das Zusammenhalten von Teilen kennt, z.B. unter Verwendung biokompatibler Kleber, Befestigungsmittel und/oder auf Basis eines Reibschlusses zwischen den Oberflächen der Einzelteile. 7a shows a perspective view of an embodiment of the device 200 in which the container 216 in the elongated container portion 210 is set back. 7b shows a cross section of the body and the container. The putting back of the container 260 can provide flexibility in the design of the container lid in terms of material selection and sizing and control of disintegration. Replace the container lid may further allow the container lid to provide a smooth interface with the body at the container opening, ie the connection or composition of the two parts may be even despite the curvature of the outer surfaces. In another embodiment, which is in 8th in a perspective view, partly in exploded view, has an elongated implantable device 307 two in the elongated body 310 located containers 370 of which only one is visible. The containers 370 can open in more than one direction around the longitudinal axis of the elongated body 310 around. For example, the container may 310 in the recessed portion of the carrier 310 extend from top to bottom to allow delivery of the drug in a variety of lateral directions. A single container lid may be shaped and dimensioned to cover more than one of the container openings. In the exemplary embodiment, the container lid extends 320 around the circumference of the elongated body 310 in a groove of the body and allows a level fit with the elongated outer surface to the openings in the containers 370 cover. The container lid may be attached to the carrier in substantially any manner known to those skilled in the art of holding together parts, eg, using biocompatible adhesives, fastening means, and / or friction fit the surfaces of the items.

9 veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung einer Ausführungsform einer länglichen implantierbaren medizinischen Vorrichtung 110. Die zusammengesetzte Vorrichtung 110 weist eine Mehrzahl fester Einheiten einer Medikamentenformulierung, Dichtteile und Membranbeschichtungen zur gesteuerten Freigabe auf. Das Verfahren kann die Schritte des Gießens, Extrudierens oder eines anderen Formens eines Ausgangsstabes einer Medikamentenformulierung 114 aufweisen, welche die Quelle von festen Einheiten 116a–d einer Medikamentenformulierung darstellt. Im Schritt A wird der Ausgangsstab in mehrere feste Einheiten getrennt oder geschnitten. Das Verfahren kann auch das Gießen, Extrudieren oder ein anderes Formen eines Ausgangsstabes aus einem Dichtungsmaterial 122 beinhalten, wodurch eine Quelle von Dichtungsteilen 124a–c gegeben ist. Im Schritt B wird der Ausgangsstab in eine Anzahl von Dichtungsteilen getrennt oder geschnitten. Im Schritt C wird eine feste Einheit einer Medikamentenformulierung 116 mit einem Dichtungsteil 124 verbunden, um eine Komponente 126 der Formulierung/Dichtung zu bilden. Die Verbindung kann unter Verwendung eines biokompatiblen Klebstoffes, von Befestigungsmitteln oder anderer Verfahren nach dem Stand der Technik erfolgen. Im Schritt D wird die Komponente 126 aus Formulierung und Dichtung oder zumindest deren feste Einheit 116 mit einem Membranmaterial 130 beschichtet. Die Zusammensetzung und Dicke der Membranen werden so gewählt, dass sie in vivo zur geeigneten Zeit und mit geeigneter Rate zerfallen bzw. durchlässig werden, um ein vorgegebenes Freisetzungsprofil für das Medikament zu liefern. 9 FIG. 12 illustrates a method of making an embodiment of an elongated implantable medical device. FIG 110 , The composite device 110 comprises a plurality of solid units of drug formulation, sealing members and membrane coatings for controlled release. The method may include the steps of casting, extruding, or otherwise forming a starting rod of a drug formulation 114 which are the source of solid units 116a -D of a drug formulation. In step A, the starting bar is separated or cut into several fixed units. The method may also include casting, extruding, or otherwise forming a starting rod from a sealing material 122 Include, creating a source of sealing parts 124a -C is given. In step B, the starting bar is separated or cut into a number of sealing parts. In step C becomes a solid unit of a drug formulation 116 with a sealing part 124 connected to a component 126 form the formulation / seal. The connection may be made using a biocompatible adhesive, fasteners or other methods known in the art. In step D, the component becomes 126 from formulation and seal or at least their solid entity 116 with a membrane material 130 coated. The composition and thickness of the membranes are chosen such that they decay in vivo at the appropriate time and rate to provide a predetermined release profile for the drug.

Der Schritt D kann an anderen festen Einheiten 116 einer Medikamentformulierung mit unterschiedlichen Membranbeschichtungen 131, 132 und 133 wiederholt werden. Wie in Schritt E gezeigt ist, kann eine Mehrzahl von beschichteten Komponenten aus Formulierung und Dichtung zusammengesetzt werden, um die längliche implantierbare Vorrichtung 110 zu bilden. Die Vorrichtung 110 besitzt daher mehrere, diskrete Dosierungen einer Medikamentenformulierung 116a–d, wobei jede Dosis unabhängig und passiv gesteuert wird, um das Medikament in vivo mit einem vorbestimmten Schema und einer vorbestimmten Rate frei zu setzen, wobei die Steuerung durch eine zugeordnete Membranbeschichtung 130, 131, 132 und 133 erfolgt.Step D may be at other fixed units 116 a drug formulation with different membrane coatings 131 . 132 and 133 be repeated. As shown in step E, a plurality of coated formulation and seal components may be assembled to form the elongated implantable device 110 to build. The device 110 therefore has several, discrete dosages of a drug formulation 116a -D, wherein each dose is independently and passively controlled to release the drug in vivo at a predetermined schedule and rate, controlled by an associated membrane coating 130 . 131 . 132 and 133 he follows.

Die Dichtungsteile dienen dazu, einen Endabschnitt einer zweiten Einheit an einer Seite des Teiles abzudichten, auch nachdem die Membran der ersten Einheit an der anderen Seite des Teiles zerfallen oder durchlässig geworden ist, unabhängig davon, ob die erste Einheit zerfallen ist oder ihre Medikamenteninhalte freigegeben hat.The Sealing members serve to form an end portion of a second unit to seal on one side of the part, even after the membrane the first unit disintegrate on the other side of the part or permeable has become independent of whether the first unit has disintegrated or its medication contents has released.

Die 10a–b zeigen in einer perspektivischen/transparenten Ansicht bzw. in einem Querschnitt ein anderes, nicht einschränkendes Beispiel einer länglichen implantierbaren Vorrichtung 150. Die Vorrichtung 150 besitzt eine Mehrzahl undurchlässiger Scheiben 152a–d, die mittels zweier Trägerstäbe 158 miteinander verbunden sind. Die Stäbe können um den Umfang der undurchlässigen Scheiben herum angeordnet sein. Zum Abstützen der Scheiben kann eine oder jede andere Anzahl von Trägerstäben verwendet werden. Das Volumen zwischen den undurchlässigen Scheiben legt die einzelnen Behälter fest. Jeder Behälter ist mit einer Medikamentenformulierung 154a–c gefüllt und durch ein unterschiedlichen Membranmaterial 156, 157 und 159 abgedeckt. Das Membranmaterial dient zunächst zur Bildung der Längswände der länglichen Vorrichtung. Die Freisetzung des Medikamentes aus der Medikamentenformulierung ist durch das Zerfallen oder das Durchlässig-Werden des Membranmaterials gesteuert. Das Freisetzen des Medikamentes kann in alle Richtungen der länglichen Vorrichtung erfolgen, da die Behälter „Öffnung" den Behälterkörper rundherum umgibt.The 10a Figure-b show in a perspective / transparent view or in a cross section another, non-limiting example of an elongate implantable device 150 , The device 150 has a plurality of impermeable disks 152a -D, by means of two support rods 158 connected to each other. The rods may be arranged around the circumference of the impermeable disks. To support the discs, one or any other number of carrier rods may be used. The volume between the impermeable discs defines the individual containers. Each container is with a drug formulation 154a -C filled and through a different membrane material 156 . 157 and 159 covered. The membrane material initially serves to form the longitudinal walls of the elongate device. The release of the drug from the drug formulation is controlled by the disintegration or permeability of the membrane material. The release of the drug may occur in all directions of the elongate device since the container "opening" surrounds the container body all around.

Die 11a und b zeigt in Querschnittsansichten ein längliches medizinischen Implantat 500, welche drei längliche, in Längsrichtung orientierte Behälter besitzt, die je eine Medikamentenformulierung 514, 516 und 518 enthalten, wobei diese voneinander durch eine zentral angeordnete, dreiteilige Trenn- und Haltestruktur 512 getrennt sind. Die Behälter 514, 516 und 518 sind an ihren Enden durch eine Vorderkappe 515 und eine Endkappe 521, die eine Fadenschleife 520 beinhaltet, begrenzt. Die Behälter 514, 516 und 518 sind an den Längsseiten der Vorrichtung durch Membranmaterialien 510, 511 und 513 begrenzt. Die Freigabe des Medikamentes aus der Medikamentenformulierung wird durch Zerfallen oder Durchlässig-Werden der Membranmaterialien gesteuert. Die Vorderkappe und die Endkappe sind vorzugsweise an der Trenn- und Haltestruktur 512 befestigt. Die Vorderkappe, die Endkappe und die Haltestruktur können nicht abbaubar sein oder abbaubar, falls der Abbau langsam genug erfolgt und nicht die vorgewählten, gewünschten Medikamentenabgabeeigenschaften der Vorrichtung signifikant beeinflusst. Diese Teile können aus Metall, Keramik oder einem Polymermaterial bestehen, das im Wesentlichen undurchlässig ist. Die länglichen Behälter können sich oder können sich nicht über die gesamte Länge der Vorrichtung erstrecken. Weiters können Varianten der implantierbaren Vorrichtung vorgesehen sein, welche zwei, vier oder eine andere Anzahl von Behältern und andere Formen der Vorder- und Endkappen besitzen. Für unterschiedliche Anwendungen können Merkmale der verschiedenen hier dargestellten Ausführungsformen untereinander ausgetauscht werden.The 11a and b shows in cross-sectional views an elongated medical implant 500 , which has three elongate, longitudinally oriented container, each a drug formulation 514 . 516 and 518 contained, these by a centrally arranged, three-part separation and support structure 512 are separated. The containers 514 . 516 and 518 are at their ends by a toe cap 515 and an end cap 521 that a thread loop 520 includes, limited. The containers 514 . 516 and 518 are on the long sides of the device by membrane materials 510 . 511 and 513 limited. The release of the drug from the drug formulation is controlled by disintegration or permeability of the membrane materials. The toe cap and end cap are preferably on the release and support structure 512 attached. The toe cap, end cap, and support structure may not be degradable or degradable if degradation is slow enough and does not significantly affect the preselected desired drug delivery characteristics of the device. These parts may be made of metal, ceramic or a polymeric material that is substantially impermeable. The elongate containers may or may not extend the full length of the device. Furthermore, variants of the implantable device can be provided which have two, four or a different number of containers and other shapes of the front and end caps. For different applications, features of the various embodiments shown here can be interchanged.

Herstellung der VorrichtungenProduction of devices

Die grundlegenden Verfahren der Herstellung des Zusammenbaus des länglichen, hier beschriebenen Körperabschnittes sind bekannt oder es können nach dem Stand der Technik bekannte Verfahren leicht dazu adaptiert werden. Die Behälter können in dem Vorrichtungskörper gleichzeitig mit der Bildung des Vorrichtungskörpers hergestellt werden oder sie können in dem Vorrichtungskörper nach dessen Herstellung ausgebildet werden.The basic method of making the assembly of the elongated, Body section described here are known or can The method known from the prior art is easily adapted become. The containers can in the device body be made simultaneously with the formation of the device body or you can in the device body be formed after its production.

Repräsentative Fabrikationsverfahren beinhalten MEMS (Micro-Electro-Mechanical-Systems) Herstellungsverfahren, Mikrofabrikationsverfahren oder andere Mikrobearbeitungsverfahren, verschiedene Bohrverfahren, z.B. Laser-, mechanisches und Ultraschallbohren, Bearbeitung durch elektrische Entladung (EDM) und Aufbau- oder Laminationsverfahren, wie LTCC (low temperatur co-fired ceramics). Mikrofabrikationsverfahren beinhalten Lithographie und Ätzen, Spritzguss und Heißprägen, „eletroforming"/Galvanotechnik, Mikrobohen (z.B. Laserbohren), Mikrofräsen, Bearbeitung durch elektrische Entladung (EDM), Photopolymerisation, Oberflächenmikrobearbeitung, Verfahren zur Herstellung hoch aspektiver Strukturen (z.B. LIGA), Mikro-Stereo-Lithographie, Silizium Mikrobearbeitung, schneller Prototypenbau und DEEMO (Dry Etching, Electroplating, Molding). In Metallkörperabschnitten können die Behälter durch Verfahren nach dem Stand der Technik hergestellt werden, einschließlich Laserätzen, Laserjet-Ätzen, Mikro-EDM, Oxidfilm-Laserlithographie und Bearbeitung mit computerisierter numerischer Steuerung (CNC-Bearbeitung).Representative Fabrication processes include MEMS (Micro-Electro-Mechanical Systems) manufacturing processes, Microfabrication or other micromachining processes, various drilling methods, e.g. Laser, mechanical and ultrasonic drilling, Machining by electrical discharge (EDM) and assembly or lamination method, like LTCC (low temperature co-fired ceramics). Microfabrication techniques include lithography and etching, Injection molding and hot stamping, "eletroforming" / electroplating, Micro-drilling (e.g., laser drilling), micro-milling, electric machining Discharge (EDM), photopolymerization, surface micromachining, process for the production of high-aspect structures (e.g., LIGA), micro-stereo lithography, Silicon micromachining, rapid prototyping and DEEMO (Dry Etching, Electroplating, Molding). In metal body sections, the container produced by methods known in the art, including laser etching, laserjet etching, micro-EDM, Oxide film laser lithography and computerized processing Numerical control (CNC machining).

Die Oberfläche des Behälters kann zusätzlich behandelt oder ausgekleidet werden, um eine oder mehrere Eigenschaften der Oberfläche zu ändern. Beispiele solcher Eigenschaften inkludieren Hydrophilie/Hydrophobie, Benetzungseigenschaften (Oberflächenenergie, Kontaktwinkel, ETC), Oberflächenrauigkeit, elektrische Ladung, Abgabeeigenschaften und dergleichen.The surface of the container can additionally be treated or lined to one or more properties the surface to change. Examples of such properties include hydrophilicity / hydrophobicity, Wetting properties (surface energy, Contact angle, ETC), surface roughness, electric charge, discharge characteristics and the like.

Die US-Patente Nr. 6,808,522 , 6,123,86 , 6,527,762 und 6,976,982 beschreiben Mikroformen und andere Verfahren zur Herstellung der Körper bestimmter Behältervorrichtungen und Behälterdeckel. Diese Verfahren können basierend auf der hier gebrachten Lehre modifiziert und adaptiert werden, um die hier beschriebenen länglichen implantierbaren Vorrichtungen herzustellen.The U.S. Pat. Nos. 6,808,522 . 6,123,86 . 6,527,762 and 6,976,982 describe microforms and other methods for making the bodies of certain container devices and container lids. These methods may be modified and adapted based on the teachings herein to produce the elongated implantable devices described herein.

Implantieren/Verwendung der VorrichtungenImplanting / using the devices

Die hier beschriebenen Vorrichtungen können in einem weiten Bereich von Anwendungen verwendet werden. Bevorzugte Anwendungen beinhalten die Verabreichung einer oder mehrerer Medikamente an einen dieser bedürfenden Patienten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Vorrichtung eine implantierbare medizinische Vorrichtung.The Devices described herein can be used in a wide range used by applications. Preferred applications include the administration of one or more drugs to one of these Needing Patients. In a preferred embodiment, the device is a implantable medical device.

Die implantierbare medizinische Vorrichtung kann eine Vielzahl von Formen annehmen und für eine Vielzahl von therapeutischen, prophylaktischen oder diagnostischen medizinischen Anwendungen eingesetzt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform speichern die Vorrichtungen eine wirksame Menge zumindest einer Medikamentenformulierung und geben diese über einen längeren Zeitraum, z.B. zwischen 1 und 12 Monaten, frei.The Implantable medical device can take a variety of forms accept and for one Variety of therapeutic, prophylactic or diagnostic used in medical applications. In a preferred embodiment The devices store an effective amount of at least one Drug formulation and give it over a longer period, e.g. between 1 and 12 months, free.

Die Vorrichtung kann in einen Patienten (wie einen Menschen oder ein Wirbeltier) implantiert werden, wobei chirurgische Standardmethoden verwendet werden oder vorzugsweise eine minimal invasive Implantationstechnik, wie die Injektion durch eine Nadel, einen Trokar, eine Kanüle, einen Katheter oder dergleichen. Um ein richtiges Positionieren des Implantats zu bestätigen, können Ultraschall-NMR-virtuelle anatomische Positioniersysteme oder andere Bild gebende Verfahren verwendet werden. Das Verabreichungssystem kann verschiedenen Ausführungsformen aufweisen: einen Katheter, einen Draht, ein Rohr, ein Endoskop oder andere Mechanismen, welche die gewünschte anatomische Aufnahmestelle durch eine Inzision, ein Punktieren, einen Trokar oder durch einen anatomischen Durchgang, wie ein Gefäß, eine Öffnung, das Lumen eines Organs oder transabdominal oder transthorikal erreichen können. Bei verschiedenen Ausführungsformen nach der vorliegenden Erfindung kann das Zuführungssystem durch einen Operator steuerbar sein.The Device can be placed in a patient (such as a human or a Vertebrate), using standard surgical methods used or preferably a minimally invasive implantation technique, like the injection through a needle, a trocar, a cannula, a Catheter or the like. To properly position the implant to confirm, can Ultrasonic NMR virtual anatomical positioning systems or other imaging techniques be used. The delivery system may be various embodiments comprise: a catheter, a wire, a tube, an endoscope or other mechanisms involving the desired anatomic site an incision, a puncture, a trocar, or an anatomical one Passage, like a vessel, an opening, reach the lumen of an organ or transabdominally or transthorally can. at various embodiments According to the present invention, the delivery system can be implemented by an operator be controllable.

Bei einer Ausführung kann die implantierbare Vorrichtung so dimensioniert sein, dass Sie mit einer Nadel eines Kalibers zwischen 6 und 26 G (etwa 0,436 mm bis 0,241 mm nominaler Innendruchmesser) gesetzt werden kann. Es können auch größer oder kleiner Kaliber modifizierter Nadeln verwendet werden, um unterschiedlich bemessene und hier beschriebene, implantierbare Vorrichtungen zur Medikamentenabgabe aufzunehmen. Um implantierbare Vorrichtungen mit größeren Durchmessern zu implantieren, kann man andere nach dem Stand der Technik beschriebene Mittel verwenden als Nadeln. Bei bestimmten Ausführungen kann eine hier beschriebene implantierbare Vorrichtung zur Medikamentenabgabe unter Verwendung einer Vorrichtung und eines Verfahrens, wie beispielsweise in den US-Patenten Nr. 7,214,206 und 7,104,945 beschrieben, implantiert werden.In one embodiment, the implantable device may be dimensioned to be set with a caliber needle between 6 and 26 G (about 0.436 mm to 0.241 mm nominal internal diameter). Larger or smaller calibers of modified needles may also be used to receive differently sized and implantable drug delivery devices described herein. To implant larger diameter implantable devices, one may use other means described in the prior art than needles. In certain implementations, an implantable drug delivery device described herein may be constructed using a device and method such as those described in U.S. Patent Nos. 4,946,675, 5,729,688, 5,648,866, and 5,634,634 U.S. Pat. Nos. 7,214,206 and 7,104,945 described, implanted.

Das Medikament kann dann lokalisiert an der Gewebestelle der Implantation passiv mit einem vorgewählten Abgabeprofil (z.B. Dosierungsschema) auf Basis der Konstruktion der speziellen Vorrichtung, wie von dem Arzt des Patienten vorgeschrieben, freigesetzt werden.The drug may then be localized at the tissue site of implantation passively with a preselected delivery profile (eg, dosage regimen) based on the design of the particular device as prescribed by the patient's physician ben, to be released.

Änderungen und Variationen der hier beschriebenen Verfahren und Vorrichtungen sind für den Fachmann aus der obigen detaillierten Beschreibung offensichtlich. Solche Modifikationen und Variationen sollen innerhalb des Schutzbereiches der beiliegenden Ansprüche liegen.amendments and variations of the methods and apparatus described herein are for the One skilled in the art will be apparent from the detailed description given above. Such modifications and variations are intended to be within the scope of protection the accompanying claims lie.

Claims (25)

Implantierbare medizinische Vorrichtung (10) zur gesteuerten Medikamentenzuführung, gekennzeichnet durch: • einen länglichen Körper (11), der so bemessen ist, dass er ein minimal invasives und vollständiges Implantieren in einen Patienten erleichtert, wobei der längliche Körperabschnitt einen ersten, geschlossenen Endabschnitt, einen zweiten, geschlossenen Endabschnitt und einen Mittelabschnitt aufweist, der zwischen dem ersten, geschlossenen Endabschnitt und dem zweiten, geschlossenen Endabschnitt angeordnet ist; • zwei oder mehr einzelne, in dem länglichen Körperabschnitt vorgesehene Behälter (16, 17, 18), von welchen jeder zumindest eine Öffnung besitzt; • eine Medikamentenformulierung (20, 21, 22), die zumindest ein Medikament aufweist und in den zwei oder mehr einzelnen Behältern untergebracht ist, und • Behälterdeckel (12, 13, 14), welche die zumindest eine Öffnung jedes Behälters verschließen; • wobei die Freisetzung des Arzneimittels in vivo zumindest teilweise durch eine in vivo Auflösung oder ein Durchlässigwerden der einzelnen Behälterdeckel gesteuert wird.Implantable medical device ( 10 ) for controlled drug delivery, characterized by: • an elongate body ( 11 ) sized to facilitate minimally invasive and complete implantation into a patient, the elongated body portion having a first, closed end portion, a second, closed end portion, and a mid portion disposed between the first, closed end portion and the second , closed end portion is arranged; Two or more individual containers provided in the elongated body portion ( 16 . 17 . 18 ), each of which has at least one opening; • a drug formulation ( 20 . 21 . 22 ) comprising at least one medicament and accommodated in the two or more individual containers, and • container lid ( 12 . 13 . 14 ) closing the at least one opening of each container; Wherein the release of the drug in vivo is controlled, at least in part, by in vivo dissolution or permeability of the individual container lids. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Mittelabschnitt im Wesentlichen rohrförmig ist und der erste und zweite Endabschnitt ein gerundetes Ende besitzen.Device according to claim 1, characterized in that that the central portion is substantially tubular and the first and second end portion have a rounded end. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie zum Durchgang durch einen Trochar, eine Nadel oder einen Katheter geeignet ist.Device according to claim 2, characterized in that that they pass through a trochar, a needle or a Catheter is suitable. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der längliche Körper aus einem Polymer gebildet ist.Device according to claim 1, characterized in that that the elongated one body is formed from a polymer. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der längliche Körper aus Metall gebildet ist.Device according to claim 1, characterized in that that the elongated one body made of metal. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Behälterdeckel aus einem sich in vivo auflösenden Polymer bestehen.Device according to claim 1, characterized in that that the container lid from an in vivo dissolving Polymer exist. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Medikamentenformulierung in fester Form vorliegt.Device according to claim 1, characterized in that that the drug formulation is in solid form. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Medikamentenformulierung Mikro- oder Nanopartikel eines Medikamentes enthält.Device according to claim 7, characterized in that that the drug formulation micro- or nanoparticles of a Contains drug. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Medikamentenformulierung in jedem Behälter in monolithischer Struktur vorliegt.Device according to claim 7, characterized in that that the drug formulation in each container in monolithic structure is present. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ein Protein, ein Peptid oder eine Nukleinsäure beinhaltet.Device according to claim 1, characterized in that that the drug includes a protein, a peptide or a nucleic acid. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Behälter Mikrobehälter sind.Device according to claim 1, characterized in that that the individual containers micro-tank are. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament eine Vakzine, ein chemotherapeutischer Wirkstoff oder ein Hormon ist.Device according to claim 1, characterized in that that the drug is a vaccine, a chemotherapeutic agent or a hormone is. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine lineare Anordnung von drei oder mehr Behältern (16, 17, 18) ist, von welchen jeder eine Medikamentenformulierung enthält und jeder einen separaten Behälterdeckel (12, 13, 14) aufweist, der zumindest eine Öffnung jedes Behälters verschließt.Device according to claim 1, characterized in that it comprises a linear arrangement of three or more containers ( 16 . 17 . 18 ), each containing a drug formulation and each having a separate container lid ( 12 . 13 . 14 ) which closes at least one opening of each container. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich zumindest zwei der Behälterdeckel hinsichtlich ihrer Zusammensetzung und/oder Dicke unterscheiden.Device according to claim 1, characterized in that that at least two of the container lid differ in their composition and / or thickness. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich zumindest einer der Behälter (617, 618, 619) in den länglichen Körper (610) im wesentlichen in Querrichtung in eine Tiefe erstreckt, die mehr als 50% der maximalen Querabmessung des mittleren Körperabschnittes (602) beträgt.Device according to claim 1, characterized in that at least one of the containers ( 617 . 618 . 619 ) in the elongated body ( 610 ) extends substantially in the transverse direction to a depth which is more than 50% of the maximum transverse dimension of the central body portion ( 602 ) is. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest einer der Behälter eine erste Öffnung und eine gegenüberliegende zweite Öffnung besitzt, wobei die beiden Öffnungen zueinander distal in Querrichtung des Mittelabschnittes des länglichen Körpers der Vorrichtung gelegen sind.Device according to claim 1, characterized in that that at least one of the containers a first opening and an opposite second opening, wherein the two openings to each other distal in the transverse direction of the central portion of the elongated body the device are located. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der längliche Körper (502) eine Mehrzahl von Behältern (514, 516, 518) um den Umfang der Vorrichtung begrenzt und sich die Behälter im Wesentlichen über die gesamte Länge des länglichen Körpers erstrecken.Device according to claim 1, characterized in that the elongate body ( 502 ) a plurality of containers ( 514 . 516 . 518 ) is limited around the circumference of the device and the containers extend substantially the entire length of the elongated body. Implantierbare medizinische Vorrichtung (110, 150) zur gesteuerten Medikamentenzuführung, gekennzeichnet durch: • eine erste feste Einheit (116a, 154a) einer Medikamentenformulierung mit zumindest einem Medikament, wobei die erste feste Einheit ein proximales Ende und ein distales Ende aufweist, und dazwischen eine oder mehrere äußere Längsflächen; • eine zweite feste Einheit (116b, 154b) einer Medikamentenformulierung mit dem zumindest einem Medikament, wobei die zweite feste Einheit ein proximales Ende und ein distales Ende aufweist, und dazwischen eine oder mehrere äußere Längsflächen; • eine die äußeren Längsflächen der ersten Einheit bedeckende Schicht aus einem ersten Membranmaterial (130, 157); • eine die äußeren Längsflächen der zweiten Einheit bedeckende Schicht aus einem zweiten Membranmaterial (131, 156); • ein im wesentlichen undurchlässiges Dichtungsteil (124a, 152b), das zwischen dem proximalen Ende der ersten festen Einheit und dem distalen Ende der zweiten festen Einheit so angeordnet ist, dass die erste feste Einheit, das Dichtungsteil und die zweite feste Einheit miteinander verbunden und in einer länglichen Stangenform ausgerichtet sind, welche so dimensioniert ist, dass sie ein minimal invasives und vollständiges Implantieren in einen Patienten ermöglicht; • wobei das Freisetzen des Medikamentes in vivo zumindest zum Teil durch die Auflösung oder das Durchlässigwerden in vivo der ersten und zweiten Membranmaterialien gesteuert wird.Implantable medical device ( 110 . 150 ) for controlled drug delivery, characterized by: • a first fixed unit ( 116a . 154a ) a drug formulation comprising at least one medicament, the first solid unit having a proximal end and a distal end, and one or more outer longitudinal surfaces therebetween; A second fixed unit ( 116b . 154b ) a drug formulation with the at least one drug, the second solid unit having a proximal end and a distal end, and one or more outer longitudinal surfaces therebetween; A layer of a first membrane material covering the outer longitudinal surfaces of the first unit ( 130 . 157 ); A layer of a second membrane material covering the outer longitudinal surfaces of the second unit ( 131 . 156 ); A substantially impermeable sealing part ( 124a . 152b ) disposed between the proximal end of the first fixed unit and the distal end of the second fixed unit so that the first fixed unit, the sealing member and the second fixed unit are connected to each other and aligned in an elongate bar shape which is so dimensioned in that it enables minimally invasive and complete implantation into a patient; Wherein the release of the drug in vivo is controlled, at least in part, by the dissolution or permeability in vivo of the first and second membrane materials. Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Freisetzen des Medikamentes aus der ersten festen Einheit zu unterschiedlichen Zeiten oder mit unterschiedlicher Rate erfolgt als das Freisetzen des Medikamentes aus der zweiten festen EinheitAn implantable medical device according to claim 18, characterized in that the release of the drug from the first fixed unit at different times or with different ones Rate occurs as the release of the drug from the second fixed unit Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die erste und die zweite Einheit (116a–b, 154a–b) je eine zylindrisch geformte äußere Oberfläche besitzt und das Dichtungsteil (124a, 152b) scheibenförmig ist.An implantable medical device according to claim 18, characterized in that the first and second units ( 116a -b, 154a B) each has a cylindrically shaped outer surface and the sealing part ( 124a . 152b ) is disc-shaped. Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Dichtungsteil (124, 152) aus einem nicht zersetzbaren Polymer besteht.Implantable medical device according to claim 18, characterized in that the sealing part ( 124 . 152 ) consists of a non-decomposable polymer. Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das erste und/oder das zweite Membranmaterial aus einem biologisch abbaubaren Polymer besteht.An implantable medical device according to claim 18, characterized in that the first and / or the second membrane material consists of a biodegradable polymer. Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Medikamentenformulierung ein oder mehr pharmazeutisch verträgliche Trägermaterialien enthält.An implantable medical device according to claim 18, characterized in that the drug formulation a or more pharmaceutically acceptable support materials contains. Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie drei oder mehr der mit einer Membran bedeckten festen Einheiten (154a–c) einer Medikamentenformulierung und zwei oder mehr der Dichtungsteile (152b–c) enthält.Implantable medical device according to claim 18, characterized in that it comprises three or more of the membrane-covered solid units ( 154a -C) a drug formulation and two or more of the seal parts ( 152b -C). Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie mehrere, die Dichtungsteile (152a–d) verbindende Stäbe (158) aufweist.Implantable medical device according to claim 18, characterized in that it comprises a plurality of sealing parts ( 152a -D) connecting rods ( 158 ) having.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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US10183155B2 (en) 2011-12-30 2019-01-22 Kibur Medical, Inc. Implantable devices and methods for evaluation of active agents

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