DE2019145B2 - CRYSTALLINE MONOHYDRATE (CEFALEXIN) AND THE PROCESS FOR ITS MANUFACTURING - Google Patents
CRYSTALLINE MONOHYDRATE (CEFALEXIN) AND THE PROCESS FOR ITS MANUFACTURINGInfo
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Description
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2. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus dem Monohydrat gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfsund Trägerstoffen.2. Pharmaceutical agent, consisting of the monohydrate according to claim 1 and customary auxiliaries Carriers.
3. Verfahren zur Herstellung des Monohydrats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung eines Säureadditionssalzes der3. Process for the preparation of the monohydrate according to claim 1, characterized in that one an aqueous solution of an acid addition salt of
7-(D-«-Aminophenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäufe bei einer Temperatur von wenigstens etwa 58°C und unterhalb einer Temperatur, die zu einer raschen Zersetzung von 7-(D-«- Aminophenylacetamido^S-methyl-S-cephem^-carbonsäure führt, mit einer wasserlöslichen Base, die mit dem Anion des Salzes der 7-(D-«-Aminophenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure ein wasserlösliches Salz bildet, bis zum pH-Wert zwischen etwa 3,5 bis etwa 7 versetzt.7- (D - «- aminophenylacetamido) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acids at a temperature of at least about 58 ° C and below a temperature which leads to rapid decomposition of 7- (D - «- Aminophenylacetamido ^ S-methyl-S-cephem ^ -carboxylic acid leads, with a water-soluble base, with the anion of the salt of 7- (D - «- aminophenylacetamido) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid forms a water soluble salt, added to pH between about 3.5 to about 7.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß .nan eine wäßrige Lösung eines Säureadditionssalzes der 7-(D-«-Aminophenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure verwendet, die durch Suspendieren von 7-(D-a-AminophenylacetamidoJ-S-methyl-S-cephem^-carbonsäure in Wasser und anschließende Zugabe einer starken Säure erhalten wurde.4. The method according to claim 3, characterized in that that .nan an aqueous solution of an acid addition salt of 7- (D - «- aminophenylacetamido) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid used by suspending 7- (D-a-aminophenylacetamidoJ-S-methyl-S-cephem ^ -carboxylic acid in water followed by the addition of a strong acid.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Ammoniumhydroxid verwendet.5. The method according to claim 3 or 4, characterized in that the base is ammonium hydroxide used.
6. Verfahren zur Herstellung des Monohydrats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man6. Process for the preparation of the monohydrate according to claim 1, characterized in that one
7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure mit etwa 20 bis etwa 50% Wasser, bezogen auf Trockengewicht, bei etwa Raumtemperatur vermischt und das erhaltene kristalline Monohydrat im Vakuum auf einen Wassergehalt von etwa 4 bis etwa 8% trocknet.7- (D-α-aminophenylacetamido) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid mixed with about 20 to about 50% water, based on dry weight, at about room temperature and the resulting crystalline monohydrate is dried in vacuo to a water content of about 4 to about 8%.
Die Erfindung betrifft kristallines Monohydrat der 7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Cefalexin), das für Zubereitungen des Antibioticums vorteilhaft ist, und seine Herstellung.The invention relates to crystalline monohydrate of 7- (D-α-aminophenylacetamido) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid (Cefalexin) beneficial for antibiotic preparations and its manufacture.
Dieses Antibioticum ist ein wirksames Breitbandantibioticum zur Bekämpfung von Krankheiten, die durch zahlreiche grampositive und gramnegative Mikroorganismen verursacht werden. Eines der besonderen Merkmale dieses Cephalosporins ist, daß es hervorragend zur Verwendung als orales Antibioticum geeignet ist.This antibiotic is an effective broad spectrum antibiotic to combat diseases caused by numerous gram-positive and gram-negative microorganisms caused. One of the special features of this cephalosporin is that it is excellent is suitable for use as an oral antibiotic.
Unabhängig davon, nach welcher Methode Cefalexin hergestellt wird, wird beim Umkristallisieren von Cefalexin, aus organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Acetonitril, N.N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methanol oder Äthanol ein wasserfreies Produkt erhalten. Für das wasserfreie Produkt ist charakteristisch, daß es aus kleinen faserartigen Kristallen besteht, die flockig und voluminös sowie hygroskopisch sind. Das wasserfreie Produkt nimmt leicht eine statische Aufladung an und ist wegen seiner hygroskopischen Eigenschaften verhältnismäßig unbeständig. Diese Eigenschaften sind besonders störend bei der Zubereitung der Verbindung für pharmazeutische Anwendungen. Die geladenen Teilchen stoßen einander ab und neigen zum Wegfliegen, wenn sie gewogen und wenn sie in Kapseln gefüllt werden. Das infolge der Hygroskopie des Materials absorbierte Wasser trägt zwar zur Neutralisierung der statischen Aufladung bei, verursacht jedoch eine Gewichtsveränderung der Kristalle und erschwert ein genaues Abwiegen.Regardless of the method by which Cefalexin is produced, recrystallization of Cefalexin, from organic solvents, for example acetonitrile, N.N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, Methanol or ethanol obtained an anhydrous product. It is characteristic of the anhydrous product that it consists of small, fibrous crystals that are flaky and voluminous and hygroscopic. The anhydrous product easily acquires static electricity and is hygroscopic because of its hygroscopic properties Properties relatively unstable. These properties are particularly troublesome during preparation the compound for pharmaceutical applications. The charged particles repel each other and tend to fly off when weighed and when filled into capsules. That as a result of hygroscopy The water absorbed by the material helps neutralize the static charge it causes however, changes in the weight of the crystals and makes accurate weighing difficult.
Die Erfindung bezweckt daher eine neue kristalline Form von Cefalexin, mit der die Nachteile bekannter Formen beseitigt werden und die vorteilhafte antimikrobielle Aktivität des Antibioticums erhalten bleibt, und Verfahren zur Herstellung dieser neuen kristallinen Form.The invention therefore aims at a new crystalline form of cefalexin with which the disadvantages are better known Molds are eliminated and the beneficial antimicrobial activity of the antibiotic is retained, and methods of making this new crystalline form.
Gegenstand der Erfindung ist kristallines Cefalexinmonohydrat, das folgende Röntgenbeugungswerte aufweist:The invention relates to crystalline cefalexin monohydrate, which has the following X-ray diffraction values:
Netzebenen-
«bstandLattice level
«Stood up
Relative
IntensitätenRelative
Intensities
und aus dichten, stabilen, nichthygroskopischen Kristallen besteht.and consists of dense, stable, non-hygroscopic crystals.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Cefalexinmonohydrat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wäßrige Lösung eines Cefalexin-Säureadditionssalzes bei einer Temperatur von wenigstens etwa 58°C und unterhalb einer Temperatur, die rasche Zersetzung von Cefalexin verursacht, mit einer wasserlöslichen Base, die mit dem Anion des Cefalexinsalzes ein wasserlösliches Salz bildet, bis zum pH-Wert zwischen etwa 3,5 bis etwa 7 versetzt.The invention also relates to a process for the production of cefalexin monohydrate, which thereby is characterized in that an aqueous solution of a cefalexin acid addition salt at a temperature of at least about 58 ° C and below a temperature, the rapid decomposition of cefalexin causes, with a water-soluble base, which with the anion of the cefalexin salt a water-soluble salt forms, added up to a pH between about 3.5 to about 7.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Cefalexinmonohydrat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Cefalexin mit etwa 20 bis etwa 50% Wasser, bezogen auf sein Trockengewicht, bei etwa Raumtemperatur vermischt und das erhaltene kristalline Cefalexinmonohydrat im Vakuum bis auf einen Wassergehalt von etwa 4 bis etwa 8% trocknet.The invention also relates to a process for the production of cefalexin monohydrate, which thereby is characterized in that one cefalexin with about 20 to about 50% water, based on its dry weight, mixed at about room temperature and the resulting crystalline cefalexin monohydrate in vacuo up to dries a water content of about 4 to about 8%.
Die neue Kristallform von Cefalexin nach der Erfindung hat bei λ = 1,5405 unter Anwendung einer Cu : Ni (45 kV, 20 mA)-Strahlung die oben angegebenen besonderen Röntgenbeugungseigenschaften.The new crystal form of cefalexin according to the invention has at λ = 1.5405 using a Cu: Ni (45 kV, 20 mA) radiation has the above-mentioned special X-ray diffraction properties.
Die Kristalle sind groß, außerordentlich dicht, nicht hygroskopisch und nehmen keine statische Ladung an. Diese Eigenschaften ermöglichen eine erheblich leichtere Handhabung bei der Hersteilung pharmazeutischer Zubereitungen und sind besonders für die Zubereitung von festen Dosierungsfonnen, zum Beispiel gefüllten Kapseln, vorteilhaftThe crystals are large, extremely dense, non-hygroscopic and do not take on any static charge. These properties allow a considerably easier handling in the manufacture of pharmaceuticals Preparations and are particularly suitable for the preparation of solid dosage trays, for example filled ones Capsules, beneficial
Das kristalline Monohydrat hat nicht nur Eigenschaften, die seine direkte Verwendung zur HerstellungThe crystalline monohydrate not only has properties which its direct use for manufacture
ίο pharmazeutischer Zubereitungen ermöglichen, sondern kann auch bei erhöhten Temperaturen, zum Beispiel bei 6O0C oder darüber, im Vakuum zu einem wasserfreien Pulver mit der gleichen Kristallform und den gleichen vorteilhaften Eigenschaften wie das Monohydrat getrocknet werden.ίο enable pharmaceutical preparations, but can also be dried at elevated temperatures, for example at 6O 0 C or above, in a vacuum to an anhydrous powder with the same crystal form and the same advantageous properties as the monohydrate.
Die Art des beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Säuresalzes ist kein kritisches Merkmal der Erfindung, sondern es ist lediglich nötig, daß das Salz in der wäßrigen Lösung bei der erforderlichen Temperatur merklich löslich ist.The type of acid salt used in the process of the invention is not a critical feature of the invention, but it is only necessary that the salt in the aqueous solution at the required Temperature is noticeably soluble.
Als Beispiel für diese Ausführungsform der Erfindung wird Cefalexin durch (1) Suspendieren des Antibioticums in einem wäßrigen Medium, (2) Zusatz einer starken Säure in einer zur Auflösung des suspendierten Antibioticums ausreichenden Menge, (3) Erhöhen der Temperatur der Lösung auf über etwa 58° C, (4) Abscheiden des Antibioticums aus der Lösung durch Zusatz einer wasserlöslichen Base, die mit dem Anion des Cefalexinsalzes bzw. dem Anion der starken Säure ein lösliches Salz bildet, und (5) Abtrennen des kristallinen Antibioticums durch Filtrieren oder Dekantieren gereinigt. Alternativ können die Stufen (1) und (2) des Verfahrens bei einer Temperatur von 58° C oder darüber durchgeführt werden, wodurch die Notwendigkeit, die saure Lösung des Antibioticums zu erwärmen, entfällt und dadurch die Zeit, während der sich das Antibioticum in Berührung mit heißer Säure befindet, auf ein Minimum beschränkt wird. Nach einer weiteren alternativen Arbeitsweise kann ein festes wasserlösliches Säureadditionssalz von Cefplexin in wäßriger Lösung gelöst, die Lösung auf die erforderliche Temperatur gebracht und die Abscheidung wie in (4) und (5) gegeben, durchgeführt werden.As an example of this embodiment of the invention becomes cefalexin by (1) suspending the antibiotic in an aqueous medium, (2) adding a strong acid in an amount sufficient to dissolve the suspended antibiotic, (3) increasing the Temperature of the solution above about 58 ° C, (4) separation of the antibiotic from the solution Addition of a water-soluble base with the anion of the cefalexin salt or the anion of the strong acid forms a soluble salt, and (5) separating the crystalline antibiotic by filtration or decantation cleaned. Alternatively, steps (1) and (2) of the process can be carried out at a temperature of 58 ° C or be carried out over it, eliminating the need to warm the acidic solution of the antibiotic, omitted and thus the time during which the antibiotic is in contact with hot acid, is kept to a minimum. According to a further alternative procedure, a solid water-soluble Acid addition salt of cefplexin dissolved in aqueous solution, adjust the solution to the required level Brought to temperature and the deposition as given in (4) and (5), carried out.
Die gesättigte überstehende Lösung, die kristallines Cefalexinmonohydrat enthält, kann auf unter 58° C, zum Beispiel auf Raumtemperatur, abgekühlt werden, ohne daß die bereits entstandene Monohydratkristallform in die unerwünschte Dihydratkristallform umgewandelt wird, die aus gesättigten wäßrigen Lösungen bei Temperaturen unterhalb 58°C kristallisiert.The saturated supernatant solution, which contains crystalline cefalexin monohydrate, can be heated to below 58 ° C Example to room temperature, are cooled without the monohydrate crystal form already formed in the undesired dihydrate crystal form is converted from saturated aqueous solutions Temperatures below 58 ° C crystallized.
Das für das Verfahren verwendete wäßrige Medium kann aus Wasser allein bestehen oder bestimmte nichtstörende, mit Wasser mischbare organische Stoffe zur Unterstützung der Auflösung des Antibioticums enthalten. Zu solchen nichtstörenden, mit Wasser mischbaren organischen Stoffen gehören beispielsweise niedere Alkanole, zum Beispiel Methanol, Äthanol und Propanol, niedere Dialkylketone, zum Beispiel Essigsäure und Propionsäure.The aqueous medium used for the process can consist of water alone or certain non-interfering, water-miscible organic substances to support the dissolution of the antibiotic contain. Such non-interfering, water-miscible organic substances include, for example lower alkanols, for example methanol, ethanol and propanol, lower dialkyl ketones, for example acetic acid and propionic acid.
Beispiele für starke Säuren zur Auflösung von Cefalexin in Wasser vor Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Mineralsäuren, zum Beispiel Sulzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure oder starke organische Säuren, zum Beispiel Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Toluolsäure und o-Chlorbenzoesäure.Examples of strong acids for dissolving cefalexin in water prior to performing the invention Process are mineral acids, for example sulphuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid or strong organic acids, for example benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, cyclohexanesulfonic acid, toluic acid and o-chlorobenzoic acid.
Die Abscheidung wird durch Zugabe jeder basischen Substanz erreicht, die in Wasser löslich ist und mit dem Anion des Cephalosporinsalzes ein wasserlösliches Salz bildet. Zu solchen Basen gehören beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid. Magnesiumhydroxid. Lithiumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Methylammoniumhydroxid, DimethylaTimoniumhydroxid, Trimethylammoniumhydroxid, Äthylammoniumhydroxid, Diäthylammoniumhydroxid, Methyläthylamnoniumhydroxid, Dimethyläthylammoniumhydroxid, Diäthylniethylanmoniumhydioxid, Isopropylamin, Dimethylisopropylamin./i-Hydroxyäthylamin uiid Äthylendiamin.The separation is achieved by adding any basic substance that is soluble in water and with the Anion of the cephalosporin salt forms a water-soluble salt. Such bases include, for example Sodium hydroxide, potassium hydroxide. Magnesium hydroxide. Lithium hydroxide, ammonium hydroxide, methylammonium hydroxide, DimethylaTimonium hydroxide, trimethylammonium hydroxide, Ethylammonium hydroxide, diethylammonium hydroxide, methylethylammonium hydroxide, Dimethylethylammonium hydroxide, Diethylniethylammoniumhydioxid, Isopropylamine, dimethylisopropylamine./i-hydroxyethylamine uiid ethylenediamine.
In der Abscheidungsstufe muß die Temperatur bei oder über etwa 58CC Hegen. Wäßrige saure Lösungen von Cefalexin, bei denen die Abscheidung durch Zusatz von Base unterhalb dieser Temperatur vorgenommen wird, liefern ein Dihydrat, das verwittert und unbeständig ist Weit über 58°C liegende Temperaturen verursachen eine raschere Zersetzung des Antibioticums und sind zu vermeiden. Die optimale Abscheidungstemperatur beträgt etwa 60 bis etwa 75°C.In the deposition step, the temperature must be at or above about 58 C C. Aqueous acidic solutions of cefalexin, in which the deposition is carried out by adding base below this temperature, yield a dihydrate that is weathered and unstable. Temperatures well above 58 ° C. cause the antibiotic to decompose more quickly and should be avoided. The optimal deposition temperature is about 60 to about 75 ° C.
Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ebenfalls das obengenannte kristalline Cefalexinmonohydrat aus Cefalexin erhalten. Bei dieser Ausführungsform wird Cefalexin in ein großes rotierendes Gefäß gegeben und mit etwa 20 bis etwa 50 Gewichtsprozent Wasser versetzt. Diese Menge Wasser bildet weder eine bemerkenswerte wäßrige Phase noch führt sie zu einer Aufschlämmung.According to another embodiment of the method according to the invention, the above is also carried out crystalline cefalexin monohydrate obtained from cefalexin. In this embodiment, cefalexin is in a given a large rotating vessel and mixed with about 20 to about 50 percent by weight of water. These Amount of water does not form a remarkable aqueous phase, nor does it result in a slurry.
Gegebenenfalls wird die Mischung in diesem rotierenden Gefäß etwa eine oder mehrere Stunden bei etwa Raumtemperatur zur vollständigen Umwandlung in die kristalline Monohydratform umwälzen gelassen. Dann wird die Mischung im Vakuum bis auf einen Wassergehalt von etwa 4 bis 8% getrocknet.Optionally, the mixture is kept in this rotating vessel for about one or more hours allowed to circulate about room temperature for complete conversion to the crystalline monohydrate form. The mixture is then dried in vacuo to a water content of about 4 to 8%.
Der Zusatz einer erheblich geringeren Menge Wasser ist zu vermeiden, da er zu einer unvollständigen Umwandlung in die kristalline Monohydratform führen kann. Eine größere Menge führt zur Bildung einer Aufschlämmung und erschwert die Trocknung.The addition of a significantly smaller amount of water should be avoided as it would result in incomplete Conversion to the crystalline monohydrate form can result. A larger amount leads to the formation of a Slurry and makes drying difficult.
Die Anwendbarkeit dieser Methode zur Modifizierung der Kristallstruktur von Cefalexin ist unerwartet und überraschend, da bei Einwirkung von feuchter Atmosphäre auf Cefalexin das Molekül unter Bildung einer Mischung aus Mono- und Dihydrat ohne gleichzeitige Änderung der Kristallstruktur hydratisiert wird. Durch Einwirkung von feuchter Luft hydratisiertes Cefalexin verliert seine Neigung zur Aufnahme einer statischen Ladung und zum Wegfliegen nicht.The applicability of this method to modify the crystal structure of cefalexin is unexpected and surprising, because when cefalexin is exposed to a humid atmosphere, the molecule is formed a mixture of mono- and dihydrate without a simultaneous change in the crystal structure will. Cefalexin hydrated by exposure to humid air loses its tendency to absorb a static charge and not flying away.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.The invention is illustrated in more detail by the following examples.
15 g Cefalexin werden in 100 ml Wasser bei Raumtemperatur suspendiert. Konzentrierte Salzsäure wird tropfenweise in einer Menge zugegeben, die gerade zur Auflösung des Antibioticums genügt (90 bis 100 Tropfen). Die Azidität der erhaltenen Lösung beträgt 1,8 bis 1,9. Die Lösung wird durch Eintauchen in ein Dampfbad auf etwa 6O0C erwärmt und dann ziemlich rasch unter Rühren bis pH 4,3 mit konzentriertem Ammoniumhydroxid versetzt. Nach beendeter Zugabe des Ammoniumhydroxids wird das abgeschiedene kristalline Antibioticum durch Filtrieren isoliert, und das Produkt wird zur Entfernung von etwa mitgefälltem Ammoniumchlorid mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen. Ausbeute 91%.15 g of cefalexin are suspended in 100 ml of water at room temperature. Concentrated hydrochloric acid is added drop by drop in an amount just enough to dissolve the antibiotic (90 to 100 drops). The acidity of the solution obtained is 1.8 to 1.9. The solution is heated by immersion in a steam bath at about 6O 0 C and then added fairly rapidly with stirring to pH 4.3 with concentrated ammonium hydroxide. When the addition of the ammonium hydroxide has ended, the precipitated crystalline antibiotic is isolated by filtration, and the product is washed with a small amount of water to remove any ammonium chloride which has precipitated out. Yield 91%.
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß das Antibioticum zuerst in Wasser mit einer Temperatur von 65°C suspendiert wird, bevor die Säure zur Auflösung zugegeben wird. Ausbeute 90%.The procedure of Example 1 is repeated with the exception that the antibiotic is first in Water at a temperature of 65 ° C is suspended before the acid is added to dissolve. Yield 90%.
Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß zur Auflösung des suspendierten Cefalexins Eisessig zugegeben wird. Ausbeute 60%.The procedure of Example 2 is repeated with the exception that to dissolve the suspended Cefalexins glacial acetic acid is added. Yield 60%.
17,43 kg Cefalexin werden in einen ummantelten Rotationstrockner gegeben. Während der Hydratisierung wird umlaufendes Wasser mit 200C durch den Mantel geleitet. Man beginnt mit der Rotation und gibt 6,97 1 deionisiertes Wasser in feinversprühter Form aus einem Druckgefäß während einer Zeit von einer Stunde zu. Die Rotation wird abgebrochen, und der Inhalt des Trockners wird abgeschabt. An den Trockner wird 2 Stunden ein Vakuum ohne Rühren angelegt und dann wieder aufgehoben.17.43 kg of cefalexin are placed in a jacketed rotary dryer. During the hydration, circulating water at 20 ° C. is passed through the jacket. The rotation is started and 6.97 liters of deionized water in finely sprayed form from a pressure vessel are added over a period of one hour. The rotation stops and the contents of the dryer are scraped off. A vacuum is applied to the dryer for 2 hours without stirring and then released again.
Die gesamte Mischung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur in dem Trockner stehengelassen. Dann wird mit der Rotation begonnen, und die Temperatur des Gefäßes wird auf 3O0C erhöht An das Gefäß wird 12 Stunden lang ein Vakuum angelegt, bis das Gefäß einen Innendruck von 8 mm Hg bei einer Innentemperatur von 300C erreicht hat. Hierauf wird die Probe vor der Zubereitung vermählen. Ausbeute 100%.The entire mixture is left in the dryer for 18 hours at room temperature. Then starting the rotation, and the temperature of the vessel is at 3O 0 C increases to the vessel for 12 hours a vacuum was applied, has until the vessel reached an internal pressure of 8 mm Hg at an internal temperature of 30 0 C. The sample is then ground before preparation. Yield 100%.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (6)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |