DE2011376C3 - - Google Patents
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Description
RNHRNH
IOIO
in der R eine unter den Reaktionsbedingungen stabile Acylgruppe und R' ein üblicher, leicht abspaltbarer Rest eines Alkohols oder Phenols ist, durch Umlagerung eines 6^-Acylamidopenicillansäure-1-oxidesters der allgemeinen Formelin which R is an acyl group which is stable under the reaction conditions and R 'is a common, light one is removable residue of an alcohol or phenol, by rearrangement of a 6 ^ -acylamidopenicillanic acid 1-oxide ester the general formula
20 O 20 O
RNH-T /S' RNH-T / S '
O=!—NO =! - N
Die in der Beschreibung erwähnten Verbindungen werden in bezug auf Penicillansäure und CephamThe compounds mentioned in the specification are used in relation to penicillanic acid and cepham
bezeichnet.designated.
Penicillansäure besitzt die folgende Struktur:Penicillanic acid has the following structure:
O=1 O = 1
CH3 CH 3
CH3
COOHCH 3
COOH
und Cepham besitzt die folgende Struktur:and Cepham has the following structure:
(Π)(Π)
bei erhöhter Temperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umlagerung in Gegenwart von 0,Ul bis 0,2 Mol eines Salzes aus Pyridin, Chinolin, Isochinolin, 8-Hydroxychinolin oder Benzimidazol, einem durch eine Methyl-, Formyl-, Acetyl-, Acetamido-, Cyano-, Carboxy- oder Aidoximinogruppe oder durch ein Chlor- oder Bromatom substituierten Pyridin, Chinolin, Isochinolin oder Benzimidazol, oder aus Anilin, Chloranilin, Niedrigalkylanilin, N-Niedrigalkylanilin, Hydroxyanilin, Niedrigalkoxyanilin, Carboxyanilin, m-Nitroanilin, Sulfanilin oder Benzylamin und einer Niedrigalkyl-, einer durch Halogenatome substituierten Niedrigalkyl-, Phenylniedrigalkyl-, Benzol-, Brombenzol- oder Nitrobenzolphosphonsäure, Phosphorsäure, Pyrophosphorsäure, phosphoriger Säure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Xylolsulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, oder Pyridylsulfonsäure pro Mol des Penicillinsulfoxidesters durchführt, wobei das Salz in situ in der Reaktionsmischung gebildet werden kann.at an elevated temperature in an inert organic solvent and in the presence of a Catalyst, characterized in that the rearrangement in the presence of 0, Ul up to 0.2 mol of a salt of pyridine, quinoline, isoquinoline, 8-hydroxyquinoline or benzimidazole, one by a methyl, formyl, acetyl, acetamido, cyano, carboxy or aidoximino group or by a chlorine or bromine atom substituted pyridine, quinoline, isoquinoline or Benzimidazole, or from aniline, chloroaniline, lower alkyl aniline, N-lower alkyl aniline, hydroxyaniline, Lower alkoxyaniline, carboxyaniline, m-nitroaniline, sulfaniline or benzylamine and a lower alkyl, a lower alkyl, phenyl lower alkyl, benzene, Bromobenzene or nitrobenzene phosphonic acid, phosphoric acid, pyrophosphoric acid, phosphorous Acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-xylenesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, or pyridyl sulfonic acid per mole of the penicillin sulfoxide ester, the salt being in situ in the reaction mixture can be formed.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umlagerung in Gegenwart eines Salzes durchführt, das in situ durch die Umsetzung von im wesentlichen molaren Äquivalenten von Pyridin und Orthophosphorsäure erhalten wird.2. The method according to claim 1, characterized in that the rearrangement is carried out in the presence of a salt carried out in situ by the conversion of essentially molar equivalents obtained from pyridine and orthophosphoric acid.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umlagerung in Gegenwart eines Salzes durchführt, das durch Umsetzung von im wesentlichen molaren Äquivalenten von Pyridin und Dichlormethanphosphonsäure gebildet wird.3. The method according to claim 1, characterized in that the rearrangement is carried out in the presence of a salt carried out by reacting essentially molar equivalents is formed by pyridine and dichloromethanephosphonic acid.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umlagerung in Gegenwart eines Salzes durchführt, das durch Umsetzung von ungefähr zwei Moläquivalenten von (vgl. J.A.C.S. 1962, 84, 3400, und J. Chem. Soc. 1965, 5031).4. The method according to claim 1, characterized in that the rearrangement is carried out in the presence of a salt carried out by reacting approximately two molar equivalents of (cf. J.A.C.S. 1962, 84, 3400, and J. Chem. Soc. 1965, 5031).
Der Ausdruck »Cepham« bezieht sich auf das Grundcephamgerüst mit einer einfachen olefinischen Doppelbindung.The term "cepham" refers to the basic cepham framework with a simple olefinic one Double bond.
Cephalosporinantibiotika besitzen großes Interesse, da eine Anzahl von ihnen in der Behandlung von Infektionen, die durch pathogene Bakterien verursacht werden und von denen einige gegenüber anderen Antibiotika resistent sind, wertvolle Eigenschaften aufweisen. Penicillinverbindungen werden heute in größeren Mengen in technischem Maßstab hergestellt als Cephalosporinverbindungen.und durch das laufend zunehmende Interesse an Cephalosporinverbindungen ist es sehr wünschenswert, andere Verfahren zur Herstellung der letzteren zur Verfugung zu haben, wie ein einfaches Verfahren zur Umwandlung von penicillinartigen Verbindungen in Cephalosporine. Cephalosporin antibiotics are of great interest as a number of them are used in the treatment of Infections that are caused by pathogenic bacteria and some of which are versus others Antibiotics are resistant, have valuable properties. Penicillin compounds are now in larger quantities produced on an industrial scale than Cephalosporinverbindungen.und by the With the ever increasing interest in cephalosporin compounds it is very desirable to use other methods for the production of the latter, as a simple process of conversion of penicillin-like compounds in cephalosporins.
Die Erfindung befaßt sich daher mit der Umwandlung von 6/J-Acylamidopenicillansäure-l-oxyd-estern in Tfi - Acylamido - 3 - methylceph - 3 - em - 4 - carbonsäureester. The invention is therefore concerned with the conversion of 6 / I-acylamidopenicillanic acid 1-oxide esters into Tfi - acylamido - 3 - methylceph - 3 - em - 4 - carboxylic acid esters.
In der USA.-Patentschrift 32 75 626 wird ein allgemeines Verfahren zur Herstellung antibiotisch wirkender Verbindungen einschließlich der Cephalosporine beschrieben, das darin besteht, daß knan sogenanntes Penicillinsulfoxyd unter sauren Bedingungen auf eine Temperatur von etwa 100 bis etwa 175° C erhitzt, wobei jedoch keine befriedigenden Ausbeuten erzielt werden.In U.S. Pat. No. 3,275,626 a general Process for the preparation of antibiotic compounds including cephalosporins described, which consists in the fact that so-called penicillin sulfoxide can be used under acidic conditions heated to a temperature of about 100 to about 175 ° C, but not a satisfactory one Yields can be achieved.
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Umlagerung von 6/3-AcylamidopenicilIansäure-1-oxyd-estern (im folgenden zur Vereinfachung als Penicillinoxyde bezeichnet) in 7/?-Acylarnido-3-methylceph-S-em^carbonsäureester. Es wurde gefunden, daß die Umlagerung in guter Ausbeute durch bestimmte Verbindungen, die als Salze oder Komplexe vorliegen, bewirkt wird.The invention relates to a new process for the rearrangement of 6/3-acylamidopenicillanic acid 1-oxide esters (hereinafter referred to as penicillin oxides for the sake of simplicity) in 7 /? - Acylarnido-3-methylceph-S-em ^ carboxylic acid ester. It has been found that the rearrangement can be carried out in good yield by certain compounds, which are available as salts or complexes present, is effected.
ftas. erßndungsgemäße Verfahren zur Herstellung M ^Aiylamido - 3 - methylceph - 3 - em - 4 - carbon-'*" stein der allgemeinen Formelftas. methods of manufacture according to the invention M ^ aiylamido - 3 - methylceph - 3 - em - 4 - carbon - '* " stone of the general formula
RNHRNH
COOR'COOR '
fjier R eine uater den Reaktionsbedingungen stabile
lgruppe und R' ein üblicher, leicht abspaltbarer |t eines Alkohols oder Phenols ist, durch Umlageng
eines o/J-Acylamidopenicillansäure-1 -oxydeste
A der allgemeinen FormelIf R is an oil group which is stable under the reaction conditions and R 'is a common, easily cleavable alcohol or phenol, through the allocation of an o / I-acylamidopenicillanic acid 1 -oxide
A of the general formula
RNHRNH
COOR'COOR '
|iei erhöhter Temperatur in einem inerten organischen lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators, Ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Umlagerung in Gegenwart von 0,01 bis 0,2 Mol eines Salzes aus fyridin, Chinolin, Isochinolin, 8-Hydroxychinolin oder Benzimidazol, einem durch eine Methyl-, For-Kjyl-, Acetyl-, Acetamido-, Cyano-, Carboxy- oder AldoximinogrupjJe oder durch ein Chlor- oder Bromttom substituierten Pyridin, Chinolin, Isochinolin eder BenzimidaEol, oder aus Anilin, Chloranilin, Niedrigalkylanilin, N-Niedrigalkylanilin, Hydroxyanilin, Niedrigalkoxyanilin, Carboxyanilin, m-Nitroanilin, Sulfanilin oder Benzylamin und einer Niedrigalkyl-, einer durch Halogenatome substituierten Niedrigalkyl-, Phenylniedrigalkyl-, Benzol-, Brombenzoloder Nitrobenzolphosphonsäure, Phosphorsäure, Eyrophosphorsäure, phosphoriger Säure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Xylolsulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure oder Pyridylsulfonsäure pro Mol des Penicillinsulfoxydesters durchfuhrt, wobei das Salz in situ in der Reaktionsmischung gebildet werden kann.| iei elevated temperature in an inert organic solvent and in the presence of a catalyst, Is characterized in that the rearrangement in the presence of 0.01 to 0.2 mol of a salt of fyridine, quinoline, isoquinoline, 8-hydroxyquinoline or benzimidazole, one by a methyl, For-Kjyl, Acetyl, acetamido, cyano, carboxy or aldoximino groups or by a chlorine or bromine atom substituted pyridine, quinoline, isoquinoline eder BenzimidaEol, or from aniline, chloraniline, Lower alkyl aniline, N-lower alkyl aniline, hydroxyaniline, Lower alkoxyaniline, carboxyaniline, m-nitroaniline, sulfaniline or benzylamine and a lower alkyl, a lower alkyl, phenyl lower alkyl, benzene, bromobenzene or Nitrobenzenephosphonic acid, phosphoric acid, eyrophosphoric acid, phosphorous acid, trifluoroacetic acid, Methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-xylene sulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid or Pyridylsulfonic acid per mole of the penicillinsulfoxydester carried out, the salt in situ in the reaction mixture can be formed.
Es ist nicht in jedem Fall sicher, ob die vorstehend erwähnten Salze wahre Salze oder Komplexe sind. Beispielsweise liefert die Umsetzung von Pyridin mit Orthophosphonsäure ein kristallines Material, das die Analyse C5H5N · 2H3PO4 aufweist. Zur Erleichterung werden diese Verbindungen als Salze beschrieben, obgleich bemerkt werden soll, daß der Ausdruck »Salze« durch den Ausdruck »Komplexe« ausgetauscht werden kann. Weiterhin kann unter den Reaktionsbedingungen das Salz oder der Komplex in dissozüerter Form vorliegen.It is not certain in every case whether the salts mentioned above are true salts or complexes. For example, the reaction of pyridine with orthophosphonic acid yields a crystalline material which has the analysis C 5 H 5 N · 2H3PO4. For convenience, these compounds are described as salts, although it should be noted that the term "salts" may be replaced by the term "complexes". Furthermore, the salt or the complex can be present in dissociated form under the reaction conditions.
Beispiele für die vorstehend erwähnten Phosphonsäuren Schließern ein Methanphosphonsäure Äthanphosphonsäure, Dichlormethanphosphonsäiire, Trichlormethanphosphonsäure und Jodmethanphosphonsäure. Examples of the above-mentioned phosphonic acids include methane phosphonic acid ethane phosphonic acid, Dichloromethanephosphonic acid, trichloromethanephosphonic acid and iodomethane phosphonic acid.
Beispiele für verwendbare Niedrigalkylanihne sind o-Methylanilin und m-Methylanilin; ein Beispiel für Niedrigalkoxyaniline ist o-Methoxyanilin; <:in Beispiel für Carboxyaniline ist m-Carboxyanilin und ein Beispiel für N-Niedrigalkylaniline ist N-Methylanilin.Examples of lower alkyl compounds that can be used are o-methylaniline and m-methylaniline; an example for Lower alkoxyaniline is o-methoxyaniline; <: in example for carboxyanilines is m-carboxyaniline and an example of N-lower alkyl anilines is N-methylaniline.
Bevorzugte Klassen der genannten Salze sind solche, die durch Umsetzung von beispielsweise in im wesentlichen molaren Äquivalenten von Säure und Base erhalten werden. Vorteilhafte Ergebnisse wurden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten, wenn man Salze von Orthophosphorsäure oder eiuerPreferred classes of the salts mentioned are those obtained by reacting, for example, in im substantial molar equivalents of acid and base are obtained. Favorable results have been made obtained in the process according to the invention when using salts of orthophosphoric acid or eiuer
der genannten Phosphonsäuren als Katalysator verwendete. of the phosphonic acids mentioned used as a catalyst.
Die Salze, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, können durch ein Mengenverhältnis der Säure und der Base gebildet werden, so, daß eine oder mehr der Säurefunktion(en) durch die Base genau neutralisiert wird. Im allgemeinen wird es bevorzugt, Moläquivalente der Base und der Säure zu verwenden. Gewünschtenfalls können jedoch molare Anteile anders als sie oben angegeben wurden, verwendet werden, beispielsweise kann man eine geringere als die molare Menge der Stickstoffbase einsetzen, so daß zusätzlich zu dem Salz der Katalysator auch noch etwas freie Säure enthält. Alternativ kann man mehr als die molare Menge der Stickstoffbase verwenden, wobei man ein Salz erhält, dessen durchschnittliche Zusammensetzung einem Zwischenprodukt entspricht, das zwischen einem Mono- oder Di- (Stickstoffbase) Salz liegt. Die Base kann im Überschuß vorhanden sein, bezogen auf die gesamte molare Menge, die erforderlich ist, um die Säurefunktion(en) zu neutralisieren, aber sie sollte nicht in zu großem Überschuß verwendet werden, beispielsweise sollte sie im allgemeinen nicht in Mengen verwendet werden, die einen Smolaren Überschuß überschreiten und mehr, und folglich schließt dies die Verwendung der Base als Lösungsmittel bei der Umsetzung aus.The salts that can be used in the process of the invention can be obtained by a Quantities of the acid and the base are formed so that one or more of the acid function (s) is exactly neutralized by the base. In general, it is preferred to have molar equivalents of the base and the acid to use. If desired, however, molar proportions can differ from those given above may be used, for example, a less than molar amount of the nitrogen base can be used use so that in addition to the salt, the catalyst also contains some free acid. Alternatively, one can use more than the molar amount of nitrogen base using a salt whose average composition corresponds to an intermediate product that is between a mono- or di- (nitrogen base) salt. The base can be present in excess, based on to the total molar amount required to neutralize the acid function (s), but it should not be used in excessive excess, for example it generally should not be used in amounts exceeding a molar excess and more, and consequently this excludes the use of the base as a solvent in the reaction.
Das optimale Verhältnis von Säure zu Base hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der Art der Säure und der Base, wie auch der Art des Penicillinoxyds. Das optimale Verhältnis kann durch Vorversuche und Vorexperimente bestimmt werden.The optimal ratio of acid to base depends on several factors, such as the type of Acid and base, as well as the type of penicillin oxide. The optimal ratio can be determined by preliminary tests and preliminary experiments are determined.
Ein bevorzugtes Salz für die Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist das, daß man in situ in der Reaktionsmischung durch Umsetzung von im wesentlichen Moläquivalenten von Pyridin und Orthophosphorsäure erhält. Andere bevorzugte Salze für die Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden aus Pyridin und Dichlormethanphosphonsäure gebildet. Eines wird erhalten, indem man im wesentlichen Moläquivalente von Pyridin und Dichlormethanphosphonsäure umsetzt, und es wird im folgenden als Monopyridiniumdichlormethanphosphonat bezeichnet. Ein anderes wird erhalten durch Umsetzung von im wesentlichen 2 Mol Pyridin mit 1 Mol Phosphonsäure, und es wird im folgenden als Dipyridiniumdichlormethanphosphonat bezeichnet.A preferred salt for use in the process of the invention is that in situ in the reaction mixture by reacting essentially molar equivalents of pyridine and Orthophosphoric acid receives. Other preferred salts for use in the method of the invention are formed from pyridine and dichloromethanephosphonic acid. One is obtained by one converts essentially molar equivalents of pyridine and dichloromethanephosphonic acid, and it will hereinafter referred to as monopyridinium dichloromethane phosphonate. Another is obtained through Reaction of essentially 2 moles of pyridine with 1 mole of phosphonic acid, and it is hereinafter referred to as Referred to as dipyridinium dichloromethane phosphonate.
Die Salze der vorstehenden Stickstoffbasen und den vorstehenden Phosphonsäuren sind neue Verbindungen. The salts of the above nitrogen bases and the above phosphonic acids are new compounds.
Monopyridinium-dichlormethanphosphonat kann hergestellt werden, indem man Pyridin langsam zu einer Lösung von Dichlormethanphosphonsäure in einem polaren Lösungsmittel (beispielsweise einem Keton, wie Aceton oder einem niedrigen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol) zugibt. Monopyridinium-dichlormethanphosphonat ist ein stabiler farbloser kristalliner Feststoff, der bei 142 bis 145°C schmilzt.Monopyridinium dichloromethane phosphonate can be made by slowly adding pyridine a solution of dichloromethanephosphonic acid in a polar solvent (e.g. a Ketone, such as acetone or a lower alkanol, such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol) admits. Monopyridinium dichloromethane phosphonate is a stable colorless crystalline solid, which melts at 142 to 145 ° C.
Andere bevorzugte Salze werden in den Beispielen offenbart.Other preferred salts are disclosed in the examples.
Das; erfindungsgemäße Verfahren wird in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, da man dieThe; The process according to the invention is carried out in an organic solvent, since the
Reaktionsbedingungen, wie die Temperatur, genauer kontrollieren möchte. Im allgemeinen wird das Penicillinoxyd in dem organischen Lösungsmittel gelöst sein. Das Lösungsmittel sollte gegenüber dem Penicillinoxyd, das bei dem Verfahren verwendet wird und gegenüber der Cephalosporinverbindung, die bei dem Verfahren gebildet wird, im wesentlichen inert sein.Want to control reaction conditions, such as temperature, more precisely. Generally this is penicillin oxide be dissolved in the organic solvent. The solvent should be used against the penicillin oxide, that is used in the process and versus the cephalosporin compound that is used in formed in the process will be essentially inert.
Lösungsmittel, die verwendet werden können, schließen jene ein, die in der USA.-Patentschrift 32 75 626 und in anderen Publikationen, die die Umlagerungsreaktion beschreiben, erwähnt sind. Jedoch sind besonders geeignete Lösungsmittel Ketone, die von 75 bis 1200C (beispielsweise 100 bis 1200C), Ester, die von 75 bis 1400C (beispielsweise von 100 bis 1300C) sieden, Dioxan und Diäthylenglykoldimethyläiher (Diglyme). Beispiele von diesen Ketonen und Estern, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind aliphatische Ketone und Ester, die einen geeigneten Siedepunkt haben, einschließlich Äthylmethylketon, Isobutylmethylketon, Methyl-n-propylketon, n-Propylacetat, n-Butylacetat, Isobutyl-acetat, sek.-Butylacetat und Diäthylcarbonat.Solvents that can be used include those mentioned in U.S. Patent 3,275,626 and other publications describing the rearrangement reaction. However, particularly suitable solvents ketones which boil between 75 and 120 0 C (for example, 100 to 120 0 C), esters 75 to 140 0 C (for example from 100 to 130 0 C), dioxane and Diäthylenglykoldimethyläiher (diglyme). Examples of these ketones and esters which can be used in the process of the present invention are aliphatic ketones and esters which have a suitable boiling point including ethyl methyl ketone, isobutyl methyl ketone, methyl n-propyl ketone, n-propyl acetate, n-butyl acetate, isobutyl acetate , sec-butyl acetate and diethyl carbonate.
Die Zeit, die erforderlich ist, um optimale Ausbeuten bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu erhalten, hängt von dem besonderen gewählten Lösungsmittel ab. Die Umlagerungen werden bei dem Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels ausgeführt, und für solche Lösungsmittel, die in dem niedrigen Teil des oben angegebenen Bereiches sieden, können entsprechend längere Reaktionszeiten, beispielsweise bis zu 48 Stunden, erforderlich sein, verglichen mit solchen Lösungsmitteln, die bei höheren Temperaturen sieden. Umlagerungen in Dioxan erfordern im allgemeinen 7 bis 15 Stunden, um die besten Ergebnisse zu erhalten, wohingegen Umlagerungen, die im Methylisobutylketon ausgeführt werden, im allgemeinen Zeiten von 1 bis 8 Stunden erfordern. Die Ausbeuten bei den Umlagerungen hängen zwar in geringerem Maße auch von der Konzentration des Katalysators in dem Lösungsmittel ab, so sind entsprechend längere Reaktionszeiten erforderlich für niedrigere Katalysatorkonzentrationen.The time required to achieve optimal yields in the process of the invention obtained depends on the particular solvent chosen. The rearrangements are made with the The boiling point of the chosen solvent and for those solvents that are in the low Boiling part of the range given above, can correspondingly longer reaction times, for example up to 48 hours, may be required compared to solvents used at higher temperatures boil. Rearrangements in dioxane generally require 7 to 15 hours to get the best results to obtain, whereas rearrangements that are carried out in methyl isobutyl ketone, in general Require times from 1 to 8 hours. The yields in the rearrangements depend in to a lesser extent also on the concentration of the catalyst in the solvent, so are accordingly longer reaction times required for lower catalyst concentrations.
Es ist besonders bevorzugt, Dioxan als organisches Lösungsmittel zu verwenden. Penicillinoxyde können in diesem Lösungsmittel in hoher Konzentration gelöst werden, und im allgemeinen fällt die Ausbeute durch Zunahme der Konzentration im Bereich von 35% nicht ab.It is particularly preferred to use dioxane as the organic solvent. Penicillin oxides can can be dissolved in this solvent at a high concentration and, in general, the yield drops by increasing the concentration in the range of 35% does not decrease.
Die Salze, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, zeigen relativ geringe Farbe während der Umlagerung, verglichen mit ähnlichen Umlagerungen, die in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure, ausgeführt werden. Nebenprodukte, die im allgemeinen durch solche sauren Katalysatoren gebildet werden, treten offensichtlich nur in geringem Maße auf, und die Verwendung der Salze hat den praktischen Vorteil, daß unter den bevorzugten Bedingungen es nicht nötig ist, Reagenzien zum Entfärben zu verwenden und Mittel zum Binden der Säure, bevor das Reaktionslösungsmittel entfernt wird.The salts used in the process of the invention show relatively low levels Color during rearrangement compared to similar rearrangements that occurred in the presence of an acidic Catalyst, such as a hydrocarbyl sulfonic acid, are carried out. By-products in general are formed by such acidic catalysts, apparently only occur to a small extent, and the use of the salts has the practical advantage that under the preferred conditions it it is not necessary to use reagents for decolorizing and agents to bind the acid before the Reaction solvent is removed.
Der geeignete Zeitabschnitt für eine besondere Reaktion kann bestimmt werden, indem man die Reaktionslösung mit einem oder mehreren der folgenden Verfahren prüft.The appropriate length of time for a particular response can be determined by looking at the Test the reaction solution using one or more of the following methods.
1. Dünnschichtchromatographie, beispielsweise an Silicagel, Entwickeln mit einer 2:1-Mischung von Benzol und Äthylacetat und Sichtbarmachen der Flecken durch Behandlung mit einer Jod/Azidlösung (Russell, Nature, 1960, 186, 788). Wird beispielsweise aus Ausgangsmaterial der 2,2,2-Trichloräthylester des 6p - Phenylacetamido - penicillansäure-1/i-oxyds verwendet, zeigt das Produkt (R F 0,65) eine orangebraune Farbe, wohingegen das Ausgangsmaterial (RF 0,5) eine dunkelgelbe Farbe aufweist.1. Thin layer chromatography, for example on silica gel, developing with a 2: 1 mixture of benzene and ethyl acetate and making the stains visible by treatment with an iodine / azide solution (Russell, Nature, 1960, 186, 788). If, for example, the 2,2,2-trichloroethyl ester of 6p - phenylacetamido - penicillanic acid 1 / i-oxide is used from the starting material, the product (R F 0.65) shows an orange-brown color, whereas the starting material (R F 0.5) is dark yellow in color.
2. Bestimmung der Rotation nach geeigneter Verdünnung der Reaktionsmischung mit beispielsweise Chloroform. Verwendet man das gleiche Ausgangsmaterial, wie in 1, so fällt die Rotation auf ungefähr ein Drittel bis ein Viertel ihres ursprünglichen Wertes ab.2. Determination of the rotation after suitable dilution of the reaction mixture with, for example Chloroform. If the same starting material is used as in 1, the rotation falls to approximately a third to a quarter of their original value.
3. Bestimmung des Ultraviolettspektrums einer Probe der Reaktionsmischung, die mit Äthylalkohol passend verdünnt wurde. Verwendet man das gleiche Ausgangsmaterial wie in 1, so steigt der berechnete Wert für E! *„ bei 264 mm auf ungefähr 100 bei einer erfolgreichen Reaktion. Absorptionsmaxima bei höheren Wellenlängen sind vorzugsweise niedrig oder nichv vorhanden. Diese Bestimmung kann dann nicht angewendet werden, wenn Ketone als Lösungsmittel in dem Reaktionsmedium verwendet werden.3. Determination of the ultraviolet spectrum of a sample of the reaction mixture treated with ethyl alcohol has been appropriately diluted. If the same starting material is used as in 1, the calculated one increases Value for E! * "At 264 mm to about 100 at one successful response. Absorption maxima at higher wavelengths are preferably low or not available. This provision cannot be used when ketones are used as solvents can be used in the reaction medium.
Obgleich zufriedenstellende Ausbeuten erreicht werden, wenn man die Reaktion bei normalem Rückfluß ausführt, kann es möglich sein, die Ausbeuten zu verbessern, indem man ein Trocknungs- bzw. wasserbindendes Mittel (beispielsweise Aluminiumoxyd, Calciumoxyd, Natriumhydroxyd oder Molekularsiebe) verwendet, das gegenüber dem Lösungsmittel bei den Rückflußbedingungen inert ist, um das Wasser, das während der Reaktion gebildet wurde, zu entfernen. Alternativ kann das während der Reaktion gebildete Wasser durch die Verwendung einer Fraktioniersäule entfernt werden, wobei das gebildete Wasser durch fraktionierte Destillation entfernt wird.Although satisfactory yields can be obtained if the reaction is carried out at normal reflux executes, it may be possible to improve the yields by using a drying or water-binding agent (e.g. aluminum oxide, calcium oxide, sodium hydroxide or molecular sieves) used, which is inert to the solvent at the reflux conditions remove the water formed during the reaction. Alternatively, this can be done during Water formed during the reaction can be removed using a fractionating column, wherein the water formed is removed by fractional distillation.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Salz entweder vor oder nach dem Aufkonzentrieren der Reaktionsmischung entfernt weiden. Wenn das Reaktionslösungsmittel mit Wasser nicht mischbar ist, kann das Salz durch einfaches Waschverfahren entfernt werden. Auf der anderen Seite, wenn das Reaktionsmittel mit Wasser mischbar ist, besteht eine passende Reinigungsmethode darin, das Reaktionslösungsmittel zu entfernen (dies kann dadurch erreicht werden, daß man unter vermindertem Druck destilliert) und dann den Rückstand durch ein übliches Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie an Silicagel zu reinigen.After completion of the reaction, the salt can either before or after the concentration of the Graze away reaction mixture. If the reaction solvent is immiscible with water, the salt can be removed by a simple washing process. On the other hand, if the reactant is miscible with water, a suitable cleaning method is to use the reaction solvent to remove (this can be achieved by distilling under reduced pressure) and then the residue by an ordinary method such as chromatography Purify silica gel.
Es wurde gefunden, daß der Grad der Umwandlung, der durch das erfindungsgemäße Verfahren erreicht wird, so sein kann, daß komplizierte Reinigungsverfahren vermieden werden und daß das Produkt in einer im wesentlichen reinen Form nach einem einfachen Kristallisationsvorgang erhalten wird.It has been found that the degree of conversion achieved by the process of the invention is achieved, so that complicated cleaning processes can be avoided and that the product is obtained in a substantially pure form after a simple crystallization process.
Vorzugsweise jedoch wird das Produkt isoliert, indem man die Reaktionsmischung in Wasser gibt, das Produkt abfiltriert und gewünschtenfalls dieses durch Umkristallisation aus oder Aufschlämmen in einem geeigneten Lösungsmittel weiter reinigt.Preferably, however, the product is isolated by adding the reaction mixture to water, the product is filtered off and, if desired, this by recrystallization from or slurrying in further cleans with a suitable solvent.
Verwendet man bevorzugte Katalysatoren, beispielsweise Pyridiniumphosphat oder Monopyridinium-dichlormethanphosphonat in Dioxanlösung, kann es ausreichend sein, nur das Lösungsmittel abzudestillieren und das Produkt aus einem geeignetenIf preferred catalysts are used, for example pyridinium phosphate or monopyridinium dichloromethane phosphonate in dioxane solution, it may be sufficient to distill off only the solvent and the product of a suitable
Lösungsmittel zu kristallisieren, um in hoher Ausbeute ein im wesentlichen reines Produkt zu erhalten.Crystallize solvent to obtain a substantially pure product in high yield.
Eine Stufe zur Entfernung von Verfärbungen, beispielsweise durch Behandeln mit Aktivkohle, kann eingesetzt werden. Dies ist jedoch im allgemeinen bei den bevorzugten Reaktionsbedingungen nicht nötig.A step to remove discoloration, for example by treating with activated carbon, can be used. However, this is generally the case the preferred reaction conditions are not necessary.
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Penicillinoxyd kann von einem Salz der 6/i-Phenylacetamido-penicillansäure oder der 6/i-Phenoxyacetamido-penicillansäure abstammen, die beispielsweise durch ein Fermentierungsverfahren, Veresterung der Carboxylgruppe in der 3-Stellung der Penicillansäure und Oxydation des Schwefelatoms in 1-Stellung erhalten werden. Alternativ kann das Penicillinoxyd aus 6/9-Aminopenicillansäure durch Acylierung der Aminogruppe in der 6-Stellung, Veresterung der Carboxylgruppe in der 3-Stellung und Oxydation des Schwefels in der 1-Stellung erhalten werden.The penicillin oxide used as starting material in the process according to the invention can of a salt of 6 / i-phenylacetamido-penicillanic acid or 6 / i-phenoxyacetamido-penicillanic acid derived, for example, by a fermentation process, esterification of the carboxyl group in the 3-position of penicillanic acid and oxidation of the sulfur atom in the 1-position. Alternatively, the penicillin oxide can be obtained from 6/9 aminopenicillanic acid by acylation of the amino group in the 6-position, esterification of the carboxyl group in the 3-position and oxidation of the sulfur in the 1-position.
Die Oxydation kann ausgeführt werden, wie es von C h ο w, Hall and Hoover (J. Org. Chem. 1962, 27, 1381) beschrieben ist. Die Penicillinverbindung wird mit dem Oxydationsmittel in einer Menge vermischt, so daß wenigstens ein Atom von aktivem Sauerstoff pro Atom des Thiazolidinschwefels vorhanden ist. Geeignete Oxydationsmittel schließen ein Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure und tert.-Butylhypochlorit, wobei das letztere vorzugsweise in einer Mischung mit einer schwachen Base, beispielsweise Pyridin, verwendet wird. Ein Überschuß an Oxydationsmittel kann zu der Bildung von 1,1-Dioxyd rühren. Das 1-Oxyd kann in der «- und/oder /f-Form erhalten werden.The oxidation can be carried out as described by C h ο w, Hall and Hoover (J. Org. Chem. 1962, 27, 1381). The penicillin compound is mixed with the oxidizing agent in an amount so that at least one atom of active Oxygen is present per atom of the thiazolidine sulfur. Suitable oxidizing agents include a metaperiodic acid, peracetic acid, monoperphthalic acid, m-chloroperbenzoic acid and tert-butyl hypochlorite, the latter preferably in a mixture with a weak base, for example Pyridine is used. An excess of oxidizing agent can lead to the formation of 1,1-dioxide stir. The 1-oxide can be in the «- and / or / f-form can be obtained.
Acylgruppe in der 6/i-Aminostellung des Penicillinoxyds kann jede gewünschte Acylgruppe sein, die unter den Umlagerungsbedingungen stabil ist. Geeigneverweise ist die Acylgruppe in der 6/i-Stellung die eines Penicillins, das beim Fermentationsverfahren erhalten wird, beispielsweise die Phenylacetyl- oder Phenoxyacetylgruppe. Solch eine Gruppe kann nicht die gewünschte Gruppe in dem Cephalosporinendprodukt sein, aber dies kann man dadurch erreichen, indem man Umwandlungen, wie sie weiter unten beschrieben werden, vornimmt. Eine andere Acylgruppe, die geeigneterweise verwendet werden kann, ist die Formylgruppe.Acyl group in the 6 / i-amino position of penicillin oxide can be any desired acyl group that is stable under the rearrangement conditions. Suitably the acyl group is in the 6 / i position that of a penicillin obtained in the fermentation process, for example the phenylacetyl or phenoxyacetyl group. Such a group may not be the desired group in the final cephalosporin product but this can be achieved by making conversions like those below are described. Another acyl group which can be suitably used is the formyl group.
Alternativ kann die Acylgruppe in der 6ß-Stellung des Penicillinoxyds die sein, die in der Cephalosporinverbindung gewünscht ist, beispielsweise eine Thienylacetyl- oder Phenylglyoxylgruppe, oder sie kann ein Vorläufer für die gewünschte Acylgruppe sein, beispielsweise eine Acylgruppe, die geschützte funktionelle Gruppen, wie eine geschützte Aminogruppe, enthält. Ein Beispiel einer solchen Acylgruppe ist eine geschützte a-Aminophenylacetylgruppe.Alternatively, the acyl group at the 6β-position of the penicillin oxide can be that in the cephalosporin compound is desired, for example a thienylacetyl or phenylglyoxyl group, or it can be a Be a precursor for the desired acyl group, for example an acyl group, the protected functional Contains groups such as a protected amino group. An example of such an acyl group is a protected α-aminophenylacetyl group.
Die Aminschutzgruppe ist geeigneterweise eine, die nachfolgend durch Reduktion oder Hydrolyse abgespalten werden kann, ohne daß der Rest des Moleküls, besonders die Lactam- und 7/3-Amidobindüngen der entstehenden Cephalosporinverbindung angegriffen werden. Eine ähnliche Schutzgruppe kann ebenfalls als Veresterungsgruppe in der 3-COOH-Stellung verwendet werden, und beide Gruppen können gleichzeitig wie unten beschrieben entfernt werden. Ein geeignetes Verfahren besteht darin, beide Gruppen in der letzten Stufe des mehrstufigen Verfahrens zu entfernen. Geschützte Gruppen schließen ein Urethan-, Arylmethyl (beispielsweise Trityl)-amino-, Arylmethylenamino-, Sulfenylaminogruppen und Enaminarten. Solche Gruppen können im allgemeinen mit einem oder mehreren Reagenzien entfernt werden, ausgewählt aus verdünnten Mineralsäuren, beispielsweise verdünnte Chlorwasserstoffsäure, konzentrierte organische Säuren, beispielsweise konzentrierte Essigsäure, Trifluoressigsäure und flüssigen Bromwasserstoff, bei sehr niedrigen Temperaturen, beispielsweise —80° C. Eine geeignete Schutzgruppe ist die tertiäre Butoxycarbonylgruppe, die leicht durch Hydrolyse mit verdünnter Mineralsäure, beispielsweise verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder vorzugsweise mit einer starken organischen Säure (beispielsweise Ameisensäure oder Trifluoressigsäure) entfernt werden kann, beispielsweise bei einer Temperatur von 0 bis 400C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur (15 bis 250C). Eine andere geeignete Schutzgruppe ist die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe, die durch Zink in Essigsäure, Ameisensäure, einem niedrigen Alkohol oder Pyridin abgespalten werden kann.The amine protective group is suitably one which can subsequently be split off by reduction or hydrolysis without attacking the rest of the molecule, especially the lactam and 7/3 amidobine fertilizers of the cephalosporin compound formed. A similar protecting group can also be used as the esterifying group at the 3-COOH position, and both groups can be removed simultaneously as described below. One suitable method is to remove both groups in the final stage of the multi-step process. Protected groups include urethane, arylmethyl (e.g. trityl) amino, arylmethyleneamino, sulfenylamino and enamines. Such groups can generally be removed with one or more reagents selected from dilute mineral acids, e.g. dilute hydrochloric acid, concentrated organic acids, e.g. concentrated acetic acid, trifluoroacetic acid and liquid hydrogen bromide, at very low temperatures, e.g. -80 ° C. A suitable protecting group is the tertiary butoxycarbonyl group, which can easily be removed by hydrolysis with dilute mineral acid, for example dilute hydrochloric acid or preferably with a strong organic acid (for example formic acid or trifluoroacetic acid), for example at a temperature of 0 to 40 0 C, preferably at room temperature (15 to 25 0 C). Another suitable protective group is the 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, which can be split off by zinc in acetic acid, formic acid, a lower alcohol or pyridine.
Der Ester der Penicillansäure wird mit einem Alkohol oder einem Phenol gebildet, die leicht abgespalten werden können, beispielsweise durch Hydrolyse oder Reduktion, während einer späteren Stufe, um nachfolgend die gebildete Ceph-3-em-verbindung als freie Säure zu liefern. Alkohol- und Phenolreste, die leicht abgespalten werden können, schließen solche ein. die elektronenanziehende Substituenten, beispielsweise Sulfogruppen oder veresterte Carboxylgruppen enthalten, wobei diese Gruppen nachfolgend durch alkalische Reagenzien abgespalten werden können. Benzyl- und o-Benzyloxyphenoxy-estergruppen können durch Hydrogenolyse abgespalten werden, obgleich hierbei Vergiftung des Katalysators auftreten kann. Ein bevorzugtes Verfahren zur Entfernung ist die Spaltung mit Säure, und Gruppen, die durch saure Spaltung entfernt werden können, sind Adamantyl-, tert.-Butyl-. Benzylgruppen, wie die Anisylgruppe und die Reste von Alkanolen, die in der α-Stellung Elektronendonatoren enthalten, wie Acyloxy-, Alkoxy-, Benzoyloxy-, substituierte Benzoyloxy-, Halogen-, Alkylthio-, Phenyl-, Alkoxyphenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppen.The ester of penicillanic acid is formed with an alcohol or a phenol, which is easily split off can be, for example, by hydrolysis or reduction, during a later stage to subsequently to deliver the Ceph-3-em compound formed as a free acid. Alcohol and phenol residues that easily can be split off include such. the electron withdrawing substituents, for example Contain sulfo groups or esterified carboxyl groups, these groups subsequently replaced by alkaline Reagents can be split off. Benzyl and o-benzyloxyphenoxy ester groups can be split off by hydrogenolysis, although this can result in poisoning of the catalyst. A preferred method of removal is cleavage with acid, and groups created by acid Cleavage that can be removed are adamantyl, tert-butyl. Benzyl groups such as the anisyl group and the radicals of alkanols which contain electron donors in the α-position, such as acyloxy, alkoxy, Benzoyloxy, substituted benzoyloxy, halogen, alkylthio, phenyl, alkoxyphenyl, or aromatic heterocyclic groups.
Diese Reste können sich von Benzylalkoholen. wie ρ - Methoxybenzylalkohol, Di - ρ - methoxyphenylmethanol, Triphenyltnethanol, Diphenylmethanol, Benzoyloxymethanol, Benzoylmethanol, p-Nitrobenzylalkohol und Furfurylalkohol ableiten.These residues can differ from benzyl alcohol. like ρ - methoxybenzyl alcohol, di - ρ - methoxyphenylmethanol, Triphenyltanol, diphenylmethanol, benzoyloxymethanol, benzoylmethanol, p-nitrobenzyl alcohol and derive furfuryl alcohol.
Alkoholgruppen, die nachfolgend mit einem Reduktionsmittel leicht abgespalten werden können, sind solche, die sich von 2,2,2-Trihalogenäthanol, beispielsweise 2,2,2-Trichloräthanol, p-Nitrobenzylalkohol oder 4-Pyridylmethanol, ableiten. 2,2,2-Trihalogenäthylgruppen können zweckmäßig durch Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedrigen Alkohol oder Zink/Pyridin oder durch Chrom(II)-Reagenzien entfernt werden. p-Nitrobenzylgruppen werden zweckmäBigerweise durch Hydrogenolyse und 4-Pyridylmethylgruppen zweckmäßigerweise durch elektrolytische Reduktion entfernt.Alcohol groups that can then easily be split off with a reducing agent are those that differ from 2,2,2-trihaloethanol, for example 2,2,2-trichloroethanol, p-nitrobenzyl alcohol or 4-pyridylmethanol. 2,2,2-trihaloethyl groups can expediently by zinc / acetic acid, zinc / formic acid, zinc / lower alcohol or zinc / pyridine or can be removed by chromium (II) reagents. p-Nitrobenzyl groups are expediently by hydrogenolysis and 4-pyridylmethyl groups, expediently by electrolytic Reduction removed.
Wo die Estergruppe nachfolgend durch eine durch Säure katalysierte Reaktion entfernt wird, kann dies dadurch erreicht werden, daß man Ameisensäure oder Trifluoressigsäure (vorzugsweise in Verbindung mit Anisol) oder alternativ Chlorwasserstoffsäure, beispielsweise in Mischung mit Essigsäure verwendet.Where the ester group is subsequently removed by an acid catalyzed reaction, this can be can be achieved by using formic acid or trifluoroacetic acid (preferably in combination with anisole) or, alternatively, hydrochloric acid, for example mixed with acetic acid.
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Es wird besonders bevorzugt, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren solche Penicillinoxyde zu verwenden, die eine Diphenylmethoxycarbonyl-, eine 2,2,2 - Trichloräthoxycarbonyl-, eine tert. - Buloxycarbonyl-, eine p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Benzoylmethoxycarbonyl- oder p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe in der 3-Stellung besitzen, da die Ceph-3-em-verbindungen, die von Estern dieser Art gebildet werden, offensichtlich bei der Esterspaltungsreaktion keine bemerkenswerte I3-+ ^-Isomerisierung eingehen.It is particularly preferred to use penicillin oxides in the process according to the invention which have a diphenylmethoxycarbonyl, a 2,2,2 - trichloroethoxycarbonyl, a tert. - Buloxycarbonyl, a p-nitrobenzyloxycarbonyl, benzoylmethoxycarbonyl or p-methoxybenzyloxycarbonyl group in the 3-position, since the Ceph-3-em compounds that are formed by esters of this type obviously do not have any remarkable I 3 - + ^ Isomerization.
Wo das Produkt der Umlagerung eine 7/i-Acylamidoceph-3-em-verbindung ist, die nicht die gewünschte Acylgruppe enthält, kann die 7/i-Acylamidoverbindung N-entacetyliert werden, gewünschtenfalls t5 nach Umsetzungen an anderen Stellen des Moleküls, um die entsprechende 7/i-Aminoverbindung zu liefern, und die letztere kann mit einem geeigneten Acylierungsmittel acyliert werden.Where the product of the rearrangement is a 7 / i-acylamidoceph-3-em compound which does not contain the desired acyl group, the 7 / i-acylamido compound can be N-deacetylated, if desired t5 after reactions at other positions on the molecule, around the to provide the corresponding 7 / i-amino compound, and the latter can be acylated with a suitable acylating agent.
Verfahren zur N-Deacylierung von Cephalosporinderivaten, die eine 7/i-Acylamidogruppe besitzen, sind bekannt, und geeignete Verfahren bestehen darin, daß man einen 7/^-Acylamidoceph-3-em-4-carbonsäureester mit einem imidhalogenidbildenden Mittel behandelt, das so erhaltene Imidhalogenid in den Iminoäther überführt und den letzteren zersetzt Gewünschtenfalls kann die Estergruppe durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abgespalten werden, wobei die 4-Carbonsäure erhalten wird.Process for the N-deacylation of cephalosporin derivatives, which have a 7 / i-acylamido group are known, and suitable methods are that you have a 7 / ^ - Acylamidoceph-3-em-4-carboxylic acid ester treated with an imide halide forming agent, the imide halide thus obtained in the Imino ethers are converted and the latter decomposed. If desired, the ester group can be hydrolysed or hydrogenolysis, the 4-carboxylic acid being obtained.
Geeignete imidhalogenidbildende Verbindungen schließen Säurehalogenide ein, die sich von Phosphorsäuren ableiten. Die bevorzugten Verbindungen sind die Chloride, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid.Suitable imide halide forming compounds include acid halides, which are different from phosphoric acids derive. The preferred compounds are the chlorides such as phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride.
Das Verfahren zur N-Deacylierung wird in weiteren Einzelheiten in der belgischen Patentschrift 7 19 712 beschrieben. Die N-Entformylierung einer 7//-Formamidogruppe kann mit Mineralsäuren bei einer Temperatur von -15 bis 1000C, vorzugsweise +15 bis 40° C, durchgeführt werden. Ein geeignetes Reagens für die N-Entformylierung ist konzentrierte Chlorwasserstoffsäure in Methanol oder vorzugsweise in Dioxan oder Tetrahydrofuran, da unerwünschte Transveresterungsreaktionen, die in Methanol auftreten können, in dem letzteren Lösungsmittel ver- 4* mieden werden.The process for N-deacylation is described in more detail in Belgian patent 7,19,712. The N-deformylation a 7 // - formamido group can with mineral acids at a temperature of -15 to 100 0C, preferably +15 to 40 ° C is performed. A suitable reagent for N-deformylation is concentrated hydrochloric acid in methanol or, preferably, in dioxane or tetrahydrofuran, since undesired transesterification reactions which can occur in methanol are avoided in the latter solvent.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen wurde, wenn nichts anderes angegeben, die Dünnschichtchromatographie (TLC) an Silicagel durchgeführt, wobei man eine Mischung von Benzol und Äthylacetat (2:1) als Lösungsmittel zum Entwickeln verwendete und die Flecken mit iod/ Azidlösung sichtbar machte.The following examples illustrate the invention. In the examples, unless otherwise stated, thin layer chromatography (TLC) is carried out on silica gel using a mixture of Benzene and ethyl acetate (2: 1) used as solvents for developing and the stains with iodine / Azide solution made visible.
2,2,2 - Trichloräthyl - 6ß - phenylacetamido - penicilIanat-l/?-oxyd (19,28 g, 4OmMoI) wurden in warmem Dioxan (400 ml) gelöst. Pyridinphosphat (C5H5N -2HaPO4; 0,704 g, 2,56 mMol) wurde zugefügt, und die Lösung wurde am Rückfluß 16 Stunden in einer Apparatur erhitzt, die so entworfen war daß das kondensierte Lösungsmittel durch Calciumoxyd (2,8 bis 1,40 mm, etwa 40 g) geleitet wurde, bevor es in das Reaktionsgefäß wieder eintrat. ' 6,2,2,2 - trichloroethyl - 6ß - phenylacetamido - penicilIanat-l /? - oxide (19.28 g, 40mmol) were dissolved in warm dioxane (400 ml). Pyridine phosphate (C 5 H 5 N -2HaPO 4 ; 0.704 g, 2.56 mmol) was added and the solution was refluxed for 16 hours in an apparatus designed so that the condensed solvent was replaced by calcium oxide (2.8 to 1.40 mm, about 40 g) before re-entering the reaction vessel. ' 6 ,
Die gekühlte Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man eine gummiartige Masse erzielt, die mit warmem ÄthylalkoholThe cooled mixture was evaporated in vacuo to give a gummy Mass obtained with warm ethyl alcohol
(technisch, denaturiert) behandelt wurde. Ein Feststoff kristallisierte, und die Mischung wurde 3 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt und filtriert. Dei gesammelte Feststoff wurde mit Äthylalkohol (10 ml und Diäthyläther (20 ml) gewaschen und getrocknet wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7/<-phenylacetamidocephO-em^-carboxylat erhielt (12,4 g 66,9% der Theorie), [«]„ +51,9° (C, 1,0 in CHCl3) Fp. = 162 bis 164° C.(technical, denatured) was treated. A solid crystallized and the mixture was refrigerated for 3 hours and filtered. The collected solid was washed with ethyl alcohol (10 ml and diethyl ether (20 ml) and dried, whereby the 2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-7 / <- phenylacetamidocephO-em ^ -carboxylate was obtained (12.4 g 66 , 9% of theory), [«]" + 51.9 ° (C, 1.0 in CHCl 3 ), melting point = 162 to 164 ° C.
Eine zweite Charge (1,65 g, 9% der Theorie) wurde aus den Mutterlaugen erhalten. [«]„ +52,6° (C, 1,C InCHCl3), Fp. = 160 bis 1610C.A second batch (1.65 g, 9% of theory) was obtained from the mother liquors. [ «]" + 52.6 ° (C, 1, C InCHCl 3), mp. = 160-161 0 C.
Eine Mischung von 2,2,2-Trichloräthyl-6/i-phenylacetamido-penicillanat-1/foxyd (4,82 g, 10 mMol) Pyridin (0,078 g, 1 mMol), Orthophosphorsäure 'spezifisches Gewicht 1,75, 0,112 g, 1 mMol) und Iso butylmethylketon (200 ml) wurde am Rückflut 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde ab gekühlt und dann mit Wasser (1 χ 100 ml, 1 χ 50 ml gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der entstehende gummiartige Rückstand in Äthylalkohol (techn. denat. 20 ml) gelöst.A mixture of 2,2,2-trichloroethyl-6 / i-phenylacetamido-penicillanate-1 / foxyd (4.82 g, 10 mmol) pyridine (0.078 g, 1 mmol), orthophosphoric acid 'specific gravity 1.75, 0.112 g, 1 mmol) and Iso butyl methyl ketone (200 ml) was refluxed for 3 hours. The solution was starting cooled and then washed with water (1 100 ml, 1 χ 50 ml. The organic phase was reduced under reduced Pressure evaporated and the resulting gummy residue in ethyl alcohol (techn. Denat. 20 ml).
Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, und der feste Rückstand wurde mit Äthylalkohol (techn denat, 15 ml) verrieben. Die Suspension wurde 16 Stunden bei 00C aufbewahrt und filtriert. Dei gesammelte Feststoff wurde mit Äther gewascher und getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl· 3-methyl-7/i-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxy· at (3,20 g, 69,0% der Theorie) erhielt, Fp. = 161 bis 162^M? +52,1° (C. 1,0 in CHCI3).The solution was evaporated to dryness and the solid residue was triturated with ethyl alcohol (techn denate, 15 ml). The suspension was stored at 0 ° C. for 16 hours and filtered. The collected solids were washed with ether and dried, the 2,2,2-trichloroethyl 3-methyl-7 / i-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxyate (3.20 g, 69.0% of theory) received, m.p. = 161 to 162 ^ M? + 52.1 ° (C. 1.0 in CHCl 3 ).
2,2,2 - Trichloräthyl - 6/i - phenylacetamidopenicillanat-1/i-oxyd (4,82 g, 10 mMol) und Pyridiniummethansulfonat (0,175 g, 1 mMol) wurden in heißem lsobutylmethylketon (200 ml) gelöst mit IV2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit Wasser (Ix 50 ml und 1 χ 25 ml) gewaschen, oevor sie unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Der zurückbleibende semikrisraiiine Gummi wurde mit Äthylalkohol (techn. denat.. ;,n? Y?meben und 4 Stunden im Kühlschrank aui bewahrt. Der feste Stoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Äthyläther (20 ml) gewaschen und im νakuum getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichlor- 2,1 κ 3-JnethXl · 1P - Phenylacetamidoceph - 3 - em-Fn Ä ^798' 60'1% der Theorie) erhielt. Fp_= 160b.s 161°C, [a]D +55,5° (CHCl3, C = 1,0).2,2,2 - Trichloroethyl - 6 / i - phenylacetamidopenicillanate 1 / i-oxide (4.82 g, 10 mmol) and pyridinium methanesulfonate (0.175 g, 1 mmol) were dissolved in hot isobutyl methyl ketone (200 ml) with IV for 2 hours heated to reflux. The solution was cooled and washed with water (1 × 50 ml and 1 × 25 ml) before it was evaporated to dryness under reduced pressure. The semi-crystalline gum that remained was washed with ethyl alcohol (techn. Denat ..;, n? Y? Meben and stored in the refrigerator for 4 hours. The solid material was separated off by filtration, washed with ethyl ether (20 ml) and dried in vacuo the 2,2,2-trichloro- 2,1 κ 3 -J neth X l · 1 P - Phenylacetamidoceph - 3 - em-Fn Ä ^ 798 ' 60 ' 1% of theory). Mp_ = 160b.s 161 ° C, [a] D + 55.5 ° (CHCl 3 , C = 1.0).
Fn- ,2EJ? Chrse (0.1 g. 2,2% der Theorie. V-- ίου C) wurde aus den Mutterlaugen isoliertFn-, 2EJ? Ch rse (0.1 g. 2.2% of theory. V-- ίου C) was isolated from the mother liquors
i Ä°lm1' °'05 Moläquivalente) und 88% ΛOrthoPhosphorsäure (0,032 ml, 0,05 Mol-Me) Τ"1™ m n-Propylpropionat gegeben. «, Λ""8 wurde am Rückfluß zum Sieden c» e!das Kondensat in den Reaktionskolben J*l VOn Calciumoxyd (10 g) zurückgeführt *,* 15minütigem Erhitzen am Rückwurde die Mischung leicht gekühlt, und das - rnchlorathyl - 6ß - phenylacetamido - penicil-i Ä ° l m1 '°' 05 molar equivalents) and 88% orthophosphoric Λ P h osphorsäure (0.032 ml, 0.05 mole M e) Τ "™ 1 m n-propyl given.," Λ "" 8 was refluxed to boiling c »e the Condensate (10 g) is recycled *, 15 minutes of heating at the return, the mixture was cooled slightly, and in the reaction flask J * l of Calci umoxyd - rnchlorathyl - 6ss - phenylacetamido - Penicillium
lanat-1/f-oxyd (4,82 g, 0,01 Mol) wurde zugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf eine geringe Menge eingeengt und der Rückstand aus Äthanol (12 ml) kristallisiert, wobei man das 2,2,2 - Trichloräthyl - 3 - methyl - 7./Ϊ - pheriylacetamidoceph-S-em-^-carboxylat, 3,04 g (65,5% der Theorie) erhielt, Fp. = 161 bis 162° C, [«]" +512° (C, 0,8 in CHCl.,), Amux (Äthanol) bei 264 mm (E|* 130).Lanate-1 / f-oxide (4.82 g, 0.01 mol) was added. The mixture was refluxed for 2 hours, concentrated to a small amount and the residue was crystallized from ethanol (12 ml), the 2,2,2 - trichloroethyl - 3 - methyl - 7./Ϊ - pheriylacetamidoceph-S-em - ^ - carboxylate, 3.04 g (65.5% of theory) obtained, melting point = 161 to 162 ° C, [«]" + 512 ° (C, 0.8 in CHCl.,), A mux ( Ethanol) at 264 mm (E | * 130).
IOIO
ρ - Methoxybenzyl - 6ß - phenylacetaniido - penicillanat-1/i-oxyd wurde in p-Methoxybenzyl-3-methyl- 7β - pheny lacetamidoceph - 3 - em - 4 - carboxy la t gemä ß einem der folgenden Verfahren überführt:ρ - methoxybenzyl - 6ß - phenylacetaniido - penicillanate-1 / i-oxide was converted to p-methoxybenzyl-3-methyl- 7 β - pheny lacetamidoceph - 3 - em - 4 - carboxy la t according to one of the following procedures:
a) Eine Lösung von p-Methoxybenzyl-öff-phenylacetamidopenicilIanat-1/i-oxyd (9,41g, 2OmMoI), Pyridin (0,16 g, 2 mMol) und 89%iger Phosphorsäure (0,22 g, 2 mMol) in trockenem peroxydfreien Dioxan (2COmI) wurde am Rückfluß 15,25 Stunden erhitzt, wobei die kondensierten Dämpfe durch Molekularsiebe (0,16 cm, 40 g) geleitet wurden, bevor sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wurden. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung (Benzol—Äthylacetat 2:1) zeigte nur eine Spur des Ausgangs-1/f-oxyds beim Besprühen mit Jodazidreagens. Das Dioxan wurde bei 30°/15 mm entfernt, wobei man ein braunes Gel erhielt, das mit Äthylalkohol (techn. denat., 50 ml) verrieben wurde. Das entstehende schwachbraune Gel wurde gesammelt, mit Äthylalkohol (techn. denat.) und Äther gewaschen und getrocknet, wobei man das p-Methoxybenzyl-3 -methyl - Ί β- phcnylacetamidoceph - 3 -em -4-carboxylat (6,025 g, 66,5%) erhielt, [«]„ +44° (C, 1,24, CHCl3), λ,ηαχ (EtOH) 228 nm. (Ej* 355) und 264 bis 274 nm. (EJ*, 134), N.M.R. (CDCl3), τ = 7,92 (C3-CH3). Die Integration zeigte 2,64 Proton in bezug auf τ = 6,22 (C6H4OCH3) an. Eindampfen der vereinigten Filtrate und Waschwasser und Kristallisation aus, Äthylalkohol (techn. denat.) Äther lieferte eine zweite Charge von weniger reinem Ceph-3-emester (0,69 g, 7,6%) NMR (CDCl3), τ = 7.92. Die Integration entsprach 2,25 Protonen in bezusi auf τ = 6,22.a) A solution of p-methoxybenzyl-öff-phenylacetamidopenicilIanat-1 / i-oxide (9.41g, 20mmol), pyridine (0.16g, 2mmol) and 89% phosphoric acid (0.22g, 2mmol) in dry peroxide-free dioxane (2COmI) was refluxed for 15.25 hours, the condensed vapors being passed through molecular sieves (0.16 cm, 40 g) before being returned to the reaction vessel. Analysis by thin-layer chromatography (benzene-ethyl acetate 2: 1) showed only a trace of the starting 1 / f-oxide when sprayed with iodine azide reagent. The dioxane was removed at 30 ° / 15 mm, giving a brown gel which was triturated with ethyl alcohol (technical denat., 50 ml). The resulting pale brown gel was collected, washed with ethyl alcohol (techn. Denat.) And ether and dried, the p-methoxybenzyl-3-methyl - Ί β- phcnylacetamidoceph - 3 -em -4-carboxylate (6.025 g, 66, 5%), [«]" + 44 ° (C, 1.24, CHCl 3 ), λ, ηαχ (EtOH) 228 nm. (Ej * 355) and 264 to 274 nm. (EJ *, 134), NMR (CDCl 3 ), τ = 7.92 (C 3 -CH 3 ). Integration indicated 2.64 protons with respect to τ = 6.22 (C 6 H 4 OCH 3 ). Evaporation of the combined filtrates and washing water and crystallization from ethyl alcohol (techn. Denat.) Ether yielded a second batch of less pure Ceph-3-emester (0.69 g, 7.6%) NMR (CDCl 3 ), τ = 7.92 . The integration corresponded to 2.25 protons in relation to τ = 6.22.
b) Pyridin (320 mg, 4 mMol) und 89%ige Phosphonsäure (220 mg, 2 mMol) wurden zu einer Lösung des Esters des 1/i-Oxyds (9,41 g, 20 mMol) in trockenem peroxydfreiem Dioxan (200 ml) gegeben, und die Mischung wurde am Rückfluß 16 Stunden erhitzt, wobei die kondensierte Dämpfe durch ein Bett von Molekularsieben (0,16 cm, 40 g) geleitet wurden, bevor sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wurden. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung (Benzol—Äthylacetat 1:1} zeigte beim Sprühen mit Jodazidreagens, daß eine Spur des Ausgangslß-oxyds vorhanden war, so wurde die Reaktionsmischung weitere 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Dioxan wurde bei 30°/15 mm entfernt, wobei · man einen orangen Feststoff erhielt, der aus siedendem Methanol (300 ml) kristallisiert wurde, wobei man das p-Methoxybenzyl-3-methyl-7ß-phenyIacetamidoceph-3-em-4-carboxylat als Nadeln erhielt, sie wurden abfiltriert, mit Äther (20 ml) gewaschen und getrocknet (5 81 g, 64%), Fp. = 151 bis 1520C, [α]?b) Pyridine (320 mg, 4 mmol) and 89% phosphonic acid (220 mg, 2 mmol) were added to a solution of the ester of the 1 / i-oxide (9.41 g, 20 mmol) in dry, peroxide-free dioxane (200 ml ) and the mixture was heated to reflux for 16 hours with the condensed vapors being passed through a bed of molecular sieves (0.16 cm, 40 g) before being returned to the reaction vessel. Thin-layer chromatographic analysis (benzene-ethyl acetate 1: 1) when sprayed with iodine azide reagent showed that a trace of the starting β-oxide was present, so the reaction mixture was refluxed for a further 4 hours. The dioxane was removed at 30 ° / 15 mm, whereby An orange solid was obtained which was crystallized from boiling methanol (300 ml) to give p-methoxybenzyl-3-methyl-7β-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylate as needles, which were filtered off with ether (20 ml) washed and dried (5 81 g, 64%), melting point = 151 to 152 ° C., [α]?
+ 38,5° (c 1,00, CHCl3), Amni (Äthanol) 227 nm. (Ej * 382) und 269 nm (EJ 1 176). + 38.5 ° (c 1.00, CHCl 3 ), Amni (ethanol) 227 nm. (Ej * 382) and 269 nm (EJ 1 176).
Eindampfen des Filtrats und der Waschlösung auf etwa 100 ml lieferte eine zweite Charge von Ceph-3-em-ester (0,98 g, 11%), Fp. = 150 bis 152° C, O]? +38° (c 0,98, CHCl3), λΜαχ (Äthanol) 226 nm. (E!*, 361,5) und 269 nm. (Ej* 162). Evaporation of the filtrate and the washing solution to about 100 ml yielded a second batch of Ceph-3-em-ester (0.98 g, 11%), m.p. = 150 to 152 ° C, O]? + 38 ° (c 0.98, CHCl 3 ), λ Μαχ (ethanol) 226 nm. (E! *, 361.5) and 269 nm. (Ej * 162).
c) Eine Reaktion ähnlich der wie in b) beschriebenen, aber unter Verwendung von Pyridin (320 mg, 4 mMol) und Monopyridyldichlormelhanphosphonat (488 mg, 2 mMol) lieferte nach Entfernung des Dioxans einen orangegefärbten gelatineartigen Feststoff, der aus siedendem Methanol (250 ml) kristallisiert wurde, wobei man den Ceph-3-em-ester in Form von Nadeln erhielt, der abfiltriert wurde, mit Äther gewaschen (20 ml) und getrocknet wurde (6,08 g, 67%), Fp. = 151 bis 152,5° C, [«]? +390' (c 1,08, CHCl3). A11111x (Äthanol) 227 nm. (Ej* 392) und 269 nm. (EU 175).c) A reaction similar to that described in b), but using pyridine (320 mg, 4 mmol) and monopyridyl dichloromelhane phosphonate (488 mg, 2 mmol) gave an orange-colored gelatinous solid after removal of the dioxane, which was made up of boiling methanol (250 ml ) was crystallized to give the Ceph-3-em-ester in the form of needles, which was filtered off, washed with ether (20 ml) and dried (6.08 g, 67%), mp = 151 to 152 , 5 ° C, [«]? +390 '(c 1.08, CHCl 3 ). A 11111x (ethanol) 227 nm. (Ej * 392) and 269 nm. (EU 175).
Das Filtrat und die Waschlösungen wurden auf etwa 75 ml eingeengt, dann begann sich ein Gel abzuscheiden. Dieses wurde durch Erwärmen zum Rückfluß wieder in Lösung gebracht. Abkühlen lieferte eine zweite Charge des Ceph-3-em-esters in Form von Nadeln (1,28 g, 14%), Fp. = 149 bis 150,5" C. [./]-:' +39 (c 0,98, CHCl3), lmax (Äthanol) 227 nm. (EU 375) und 269 nm. (Ej* 164).The filtrate and washings were concentrated to about 75 ml, then a gel began to separate out. This was redissolved by heating to reflux. Cooling provided a second batch of the Ceph-3-em ester in the form of needles (1.28 g, 14%), m.p. = 149 to 150.5 "C. [./]: +39 (c 0 , 98, CHCl 3 ), l max (ethanol) 227 nm. (EU 375) and 269 nm. (Ej * 164).
Eine Lösung von Phenacyl-6/i-phenylacetarnidopenicillanat - 1/i-oxyd (1,18 g, 2,5 mMol), Pyridin (21mg. 0,25 mMol) und 89%igcr Phosphorsäure (28 mg. 0,25 mMol) in trockenem peroxydfreiem Dioxan (50 ml) wurde am Rückfluß 27 Stunden erhitzt, wobei die kondensierten Dämpfe durch Molekularsiebe (0,16 cm 40 g) geleitet wurden, bevor sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wurden. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung (Benzol Äthylacetat 3:1) zeigte nur eine Spur des Ausgangs-I/> '-oxyds beim Sprühen mit Jodazidreagens. Das Dioxan wurde bei 30'715 mm entfernt, und der zurückbleibende gelbe Feststoff wurde unter Erwärmen in eine Mischung von Äthylacetat (100 ml) und 2n-Schwefelsäure (100 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, mit der Äthylacetatzurückwaschlösung der wäßrigen Schichten vereinigt, getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel eingedampft, wobei man einen kristallinen Feststoff erhielt. Dieser Feststoff wurde aus Äthylalkohol (techn. denat.) kristallisiert, wobei man das Phenacyl - 3 - methyl -iß- phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat (0,56 g, 50%) erhielt, Fp. = 184 bis 1900C, [a]„ +12° (C 1,0, CHCl3), Xmax (Äthanol; 244 nm (E! *m 430) mit Wendepunkt bei 270 nm. (EJl 162).A solution of phenacyl-6 / i-phenylacetarnidopenicillanate - 1 / i-oxide (1.18 g, 2.5 mmol), pyridine (21 mg, 0.25 mmol) and 89% phosphoric acid (28 mg, 0.25 mmol ) in dry peroxide-free dioxane (50 ml) was refluxed for 27 hours with the condensed vapors being passed through molecular sieves (0.16 cm 40 g) before being returned to the reaction vessel. Analysis by thin-layer chromatography (benzene / ethyl acetate 3: 1) showed only a trace of the starting oxide when sprayed with iodine azide reagent. The dioxane was removed at 30'715 mm and the remaining yellow solid was dissolved in a mixture of ethyl acetate (100 ml) and 2N sulfuric acid (100 ml) with heating. The organic layer was washed with water (100 ml), combined with the ethyl acetate backwash solution of the aqueous layers, dried, and then the solvent was evaporated to give a crystalline solid. This solid was crystallized from ethyl alcohol (technical denat.), Whereby the phenacyl-3-methyl -iss- phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylate (0.56 g, 50%) was obtained, mp = 184 to 190 0 C, [a] "+ 12 ° (C 1.0, CHCl 3 ), X max (ethanol; 244 nm (E! * M 430) with an inflection point at 270 nm. (EJl 162).
Eine weitere Kristallisation aus Äthylalkohol (techn. denat.) lieferte die Analysenprobe, Fp. = 190 bis 193° C, O]0 +7° (C 1,0, CHCl3), Xmax (Äthanol· 244 nm. (r 19 800) mit Inflexion bei 270 nm. (f 7480)Another crystallization from ethyl alcohol (techn. Denat.) Provided the analytical sample, melting point = 190 to 193 ° C, O] 0 + 7 ° (C 1.0, CHCl 3 ), X max (ethanol · 244 nm. (R 19 800) with inflection at 270 nm. ( F 7480)
Analyse für C24H22N2O5S = 450,5:Analysis for C 24 H 22 N 2 O 5 S = 450.5:
"Berechnet ... C 64,0, H 4,9, N 6,2, S 7,1%; gefunden .... C 64,2, H 5,0, N 6,2, S 7,0%."Calculated ... C 64.0, H 4.9, N 6.2, S 7.1%; found .... C 64.2, H 5.0, N 6.2, S 7.0%.
Eine Lösung von p-Bromphenacyl-6/i-phenylacet amido-penicillanat-1/J-oxyd (1,095 g, 2 mMol), Pyri din (16 mg, 0,2 mMol) und 89%iger Phosphorsäun (22 mg, 0,2 mMol) in trockenem peroxydfreiem DiA solution of p-bromophenacyl-6 / i-phenylacetate amido-penicillanate-1 / J-oxide (1.095 g, 2 mmol), Pyri din (16 mg, 0.2 mmol) and 89% phosphoric acid (22 mg, 0.2 mmol) in dry peroxide-free Di
oxan (50 ml) wurde unter Rückfluß 30 Stunden erhitzt. Die kondensierten Dämpfe wurden durch Molekularsiebe (0,16 cm, 40 g) geleitet, bevor sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wurden. Dünnschichtchromatographische Untersuchung (Benzyl—Äthylacetat 3:1) zeigte kein Ausgangsmaterial-1/i-oxyd beim Sprühen mit Jodazidreagens. Das Dioxan wurde bei 307'5mm entfernt, und der Rückstand wurde unter Erwärmen in eine Mischung von Äthylacetat (125 ml) und 2n-Schwefelsäure (125 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit derÄthylacetatrückwaschlösung der wäßrigen Schichten vereinigt, durch Rühren mit einer Mischung von wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle entfärbt und getrocknet, filtriert und eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus heißem Äthylalkohol (techn. denat.) umkristallisiert, wobei man p-Bromphenacyl - 3 - methyl - 7β - phenylacetamidoceph - 3 - em-4-carboxylat (0,50 g, 47%) erhielt, Fp. = 194 bis 1980C, [a]0 +8° (C 1,05, CHCl3), Xmax (Äthanol) 258 nm. (> 25 900).oxane (50 ml) was refluxed for 30 hours. The condensed vapors were passed through molecular sieves (0.16 cm, 40 g) before being returned to the reaction vessel. Thin layer chromatographic analysis (benzyl-ethyl acetate 3: 1) showed no starting material 1 / i-oxide when sprayed with iodine azide reagent. The dioxane was removed at 307.5 mm and the residue was dissolved in a mixture of ethyl acetate (125 ml) and 2N sulfuric acid (125 ml) with warming. The organic layer was washed with water, combined with the ethyl acetate backwashing solution of the aqueous layers, decolorized by stirring with a mixture of anhydrous magnesium sulfate and activated charcoal, and dried, filtered and evaporated. The crystalline residue was recrystallized from hot ethyl alcohol (techn. Denat.), P-Bromophenacyl - 3 - methyl - 7β - phenylacetamidoceph - 3 - em-4-carboxylate (0.50 g, 47%), mp = 194 nm to 198 0 C, [a] 0 + 8 ° (C 1.05, CHCl 3), X max (ethanol) 258th (> 25 900).
Eine weitere Kristallisation aus Äthylalkohol (techn. denat.) lieferte die Analysenprobe, Fp. = 196 bis 199,50C, [n]0 +9° (C 1,0, CHCl3).A further crystallization from ethyl alcohol (techn. Denat.) Afforded the analytical sample, mp. = 196 to 199.5 0 C, [n] 0 + 9 ° (C 1.0, CHCl 3).
Analyse für C24H21BrN2O5S = 529,4:Analysis for C 24 H 21 BrN 2 O 5 S = 529.4:
Berechnet:Calculated:
C 54,4, H 4,0, Br 15,1, N 5,3, S 6,1%;
gefunden:C 54.4, H 4.0, Br 15.1, N 5.3, S 6.1%;
found:
C 54,3, H 4,1, Br 14,9, N 5,0, S 5,8%.C 54.3, H 4.1, Br 14.9, N 5.0, S 5.8%.
2,2.2-Trichloräthyl-6/i-phenylacetamidopenicillanat (4,82 g. lOmMol), N-Methylanilin (0.107 g, 1 mMol) und Orthophosphorsäure (spezifisches Gewicht 1,75, 0,112 g, ImMoI) wurden zu Isobutylmethylketon (200 ml) gegeben, und die Mischung wurde am Rückfluß 1,25 Stunden erwärmt. N-Methylanilin (0,107 g, 1 mMol) und Orthophosphorsäure (spezifisches Gewicht 1,75, 0,112 g, 1 mMol) wurden zugegeben, und das Sieden wurde für weitere 2,75 Stunden fortgesetzt.2,2.2-trichloroethyl-6 / i-phenylacetamidopenicillanate (4.82 g, 10 mmol), N-methylaniline (0.107 g, 1 mmol) and orthophosphoric acid (specific gravity 1.75, 0.112 g, ImMoI) became isobutyl methyl ketone (200 ml) and the mixture was heated to reflux for 1.25 hours. N-methylaniline (0.107 g, 1 mmol) and orthophosphoric acid (specific gravity 1.75, 0.112 g, 1 mmol) were added, and boiling continued for an additional 2.75 hours.
Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Wasser (1 χ 100 ml, 1 χ 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde zur Trockne eingedampft, und der halbfeste Rückstand wurde inThe solution was cooled to room temperature and washed with water (1 × 100 ml, 1 × 50 ml). The organic layer was evaporated to dryness and the semi-solid residue was dissolved in
Äthylalkohol (20 ml) gelöst. Die alkoholische Lösunj wurde auf ähnliche Weise eingedampft, und der Res wurde init Äthylalkohol (15 ml) verrieben, wobei mar einen kristallinen Feststoff erhielt. Die Mischuni wurde bei 00C 16 Stunden aufbewahrt. Das Produki wurde durch Filtration gesammelt, mit Diäthyläthei gewaschen und getrocknet, wobei man das 2,2,2-Tri chloräthyl-S-methyM/f-phenylacetamidoceph-.Vem-4-carboxylat (1,90 g, 41% der Theorie) erhielt, Fp ίο = 161 bis 162° C, [«]? +51,0° (C, 1,0 in CHCl3).Ethyl alcohol (20 ml) dissolved. The alcoholic solution was evaporated in a similar manner and the res was triturated with ethyl alcohol (15 ml) to give a crystalline solid. The Mischuni was kept for 16 hours at 0 0 C. The product was collected by filtration, washed with diethyl ether and dried, the 2,2,2-tri chloroethyl-S-methyM / f-phenylacetamidoceph-.Vem-4-carboxylate (1.90 g, 41% of theory) received, Fp ίο = 161 to 162 ° C, [«]? + 51.0 ° (C, 1.0 in CHCl 3 ).
2,2,2 - Trichloräthyl - 6/f - phenylacetamidopenicil lanat-M-oxyd (14,46 g, 0,03 mMol) in Dioxan (300 ml wurde mit m-Nitrobenzolphosphonsäure (0,609 g und Pyridin (0,24 ml) behandelt, und die Lösung wurde 16 Stunden lang am Rückfluß erwärmt. Während des Erwärmens am Rückfluß wurde das Kondensat durch neutrales Aluminiumoxyd geleitet, bevoi es in den Reaktionskolben zurückgeführt wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert Der Rückstand wurde mit heißem Äthylalkohol (techn denat. 30 ml) verrieben, auf Zimmertemperatur ge kühlt und 2 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mil Äthylalkohol (techn. denat. 10 ml) und Diäthyläthei (20 ml) gewaschen, und bei 40" C im Vakuum getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl - 7/i - phenylacetamidoceph - 3 - em - 4 - carboxylai (11,32 g, 81,4% der Theorie) als farblosen kristalliner Feststoff erhielt, Fp. = 160 bis 162° C, [«]<, +52.8' (C = 0,9 in CHCl3), kmax (Äthanol) bei 264 ηm (EJ* 136,5).2.2.2 - trichloroethyl - 6 / f - phenylacetamidopenicil lanate M-oxide (14.46 g, 0.03 mmol) in dioxane (300 ml was treated with m-nitrobenzenesophosphonic acid (0.609 g and pyridine (0.24 ml)) and the solution was refluxed for 16 hours. While refluxing, the condensate was bubbled through neutral alumina before being returned to the reaction flask. The reaction mixture was concentrated in vacuo. 30 ml) triturated, cooled to room temperature and stored in the refrigerator for 2 hours. The solid was collected by filtration, washed with ethyl alcohol (technical denat. 10 ml) and diethyl ether (20 ml), and dried at 40 ° C. in vacuo, whereby the 2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-7 / i-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylai (11.32 g, 81.4% of theory) was obtained as a colorless crystalline solid, melting point = 160 up to 162 ° C, [«] <, +52.8 '(C = 0.9 in CHCl 3 ), k max (ethanol) at 264 ηm (EJ * 136.5).
Konzentration der Mutterlaugen, gefolgt von Kri·Concentration of the mother liquors, followed by Kri
stallisation bei 0°C lieferte eine zweite Charge (0,6 ε 4,3%). Fp. = 160 bis 162"C, [r,]r +52° (C = 0,8 ir CHCl3).Stallization at 0 ° C. produced a second batch (0.6 ε 4.3%). Mp = 160 to 162 "C, [r,] r + 52 ° (C = 0.8 ir CHCl 3 ).
Bei spiele 10 bis 63For games 10 to 63
Unter Verwendung verschiedener Lösungsmilte und Katalysatoren wurde das 2,2,2-Trichloräthyl 6ß - phenylacetamidopenicillanat - \(i - oxyd in da: 2,2,2 - Trichloräthyl - 3 - methyl - Tji - phenylacetamido ceph-3-em-4-carboxylat unter den Bedingungen uncUsing various solvents and catalysts, the 2,2,2-trichloroethyl 6ß - phenylacetamidopenicillanate - \ (i - oxide in da: 2,2,2 - trichloroethyl - 3 - methyl - Tji - phenylacetamido ceph-3-em-4- carboxylate under the conditions unc
den Ausbeuten, wie sie in Tabelle I angegeben sind übergeführt.the yields as given in Table I. convicted.
-1 Zusätzliche 0.025 Moläquivalcnte der freien Phosphorsäure wurden verwendet.-1 An additional 0.025 molar equivalents of the free phosphoric acid were used.
Fortsetzungcontinuation
pyridin
3-Acetylpyridin3-acetamido
pyridine
3-acetyl pyridine
pyridin
4-Chlorpyridin4-acetamido
pyridine
4-chloropyridine
chinolin8-hydroxy
quinoline
2-Chlorpyridin wl 111 Iv ^ 11 11
2-chloropyridine
1) Salze der Base nicht isoliert. 1 ) Salts of the base not isolated.
3I Geschätzt aus der Rohausbeute von 51.6%. 3 I Estimated from the gross yield of 51.6%.
Fortsetzungcontinuation
/(O/(O
Beispiel Katalysator Nr.Example catalyst No.
Basebase
MoI.-Äquiv. MoI equiv.
Lösungsmittel (b. ScJp.Isolvent (B. ScJp.I
Säureacid
Konzentration d
Penicillinoxyds Concentration d
Penicillin oxides
Zeittime
iStd.ih.
Ausheu te
als %
der
TheorieAusheu te
as %
the
theory
5
5
55
5
5
5
55
5
1616
22,522.5
1717th
18,518.5
1616
16,516.5
1616
24
1824
18th
1111th
42,7
46,8
67.6
60,642.7
46.8
67.6
60.6
71
39,271
39.2
52,152.1
5151
5252
76,576.5
a) Eine Mischung von Aluminiumchlorid (268 g, 2,0MoI), Phosphortrichlorid (88 ml, 1,0MoI) und Chloroform (160 ml, 2,0 Mol) wurde 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt und in Methylenchlorid (700 ml) gegeben, Jer Reaktionskolben wurde mit Methylenchlorid (2x 150 ml) ausgewaschen, und die Waschlösungen wurden zu der Hauptlösung zugefügt. Die Mischung wurde auf -200C gekühlt und heftig gerührt, während Wasser (260 ml, 14,4 Mol) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben wurde, daß die Temperatur nahe -5° C verblieb. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung auf 18° C erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt. Das ausgeschiedene Aluminiumtrichloridhexahydrat wurde abßltriert und der Filterkuchen mit Methylenchlorid (1 χ 500 mi, 2 χ 250 ml) gewaschen. Wasser (40 ml, 2,2 MoI) wurde zu der Methylenchloridlösung zugefügt und die Mischung 1 Stunde am Rückfluß erwärmt, um die zweite Stufe der Hydrolyse zu beendigen. Das Methylenchlorid wurde abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid (250 ml) behandelt, das erneut abdestilliert wurde. Das zurückbleibende öl wurde unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) 15 Minuten gehalten, um gelöste HCl zu entfernen. Das öl wurde in Aceton (500 ml) erneut gelöst, auf O0C gekühlt und gerührt, während Pyridin (63 ml) tropfenweise zugefügt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit kaltem Aceton (3 χ 50 ml) gewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum über Nacht getrocknet, wobei man das rohe Monopyridinium-dichlormethanphosphonat (197,4 g, 80,4%) erhielt, Fp. 141 bis 142° C.a) A mixture of aluminum chloride (268 g, 2.0 mol), phosphorus trichloride (88 ml, 1.0 mol) and chloroform (160 ml, 2.0 mol) was refluxed for 2 hours. The solution was cooled and poured into methylene chloride (700 ml), the reaction flask was washed out with methylene chloride (2 x 150 ml), and the washings were added to the main solution. The mixture was cooled to -20 0 C and stirred vigorously while water (ml, 14.4 mol 260) was added at such a rate that the temperature close to -5 ° C remained. After the addition was complete, the mixture was warmed to 18 ° C. and stirred for a further 30 minutes. The precipitated aluminum trichloride hexahydrate was filtered off and the filter cake was washed with methylene chloride (1 × 500 ml, 2 × 250 ml). Water (40 ml, 2.2 mol) was added to the methylene chloride solution and the mixture was refluxed for 1 hour to complete the second stage of hydrolysis. The methylene chloride was distilled off and the residue treated with methylene chloride (250 ml), which was distilled off again. The remaining oil was kept under reduced pressure (water jet pump) for 15 minutes in order to remove dissolved HCl. The oil was redissolved in acetone (500 ml), cooled to 0 ° C. and stirred while pyridine (63 ml) was added dropwise. The solid was filtered off and washed with cold acetone (3 × 50 ml) and dried at room temperature in vacuo overnight, the crude monopyridinium dichloromethane phosphonate (197.4 g, 80.4%), melting point 141 ° to 142 ° C.
Das rohe Salz wurde unter Rühren in siedendem Äthylalkohol (techn. denat. 410 ml) gelöst, abgeden in dem Kühlschrank aufbewahrt. Das Produkt wurde gesammelt, mit Aceton (3 χ 50 ml) gewaschen und bei 40° C im Vakuum getrocknet, wobei man das Monopyridinium-dichlormethanphosphonat (188,6 g, 77,3% der Theorie, berechnet auf die Gesamtausbeute) erhielt, Fp. = 143 bis 1450C. Das Produkt enthielt kein Chlorid in ionisierter Form (mit Silbernitrat in Salpetersäure trat keine Trübung auf).The crude salt was dissolved in boiling ethyl alcohol (technical denat. 410 ml) with stirring and stored in the refrigerator. The product was collected, washed with acetone (3 × 50 ml) and dried at 40 ° C. in vacuo, giving the monopyridinium dichloromethane phosphonate (188.6 g, 77.3% of theory, calculated on the total yield), mp . = 143 to 145 ° C. The product did not contain any chloride in ionized form (with silver nitrate in nitric acid there was no turbidity).
Analyse fur C6H8Cl2NO3P:Analysis for C 6 H 8 Cl 2 NO 3 P:
Berechnet:Calculated:
C 29,5, H 3,3, CI 29,1, N 5,7, P 12,7%;
gefunden:C 29.5, H 3.3, CI 29.1, N 5.7, P 12.7%;
found:
C 29,9, H 3,3, CI 29,1, N 5,9, P 12,3%.C 29.9, H 3.3, CI 29.1, N 5.9, P 12.3%.
b) 2,2,2 - Trichloräthyl - 6// - phenylacetamidopenicillanat-1/i-oxyd (96,4 g, 0,2 Mol) und Monopyridinium-dichlormethanphosphonat (1,95 g, 0,008 Mol) wurden zu Dioxan (482 ml, behandelt mit basischem Aluminiumoxyd) in einen 3-Hals-Kolben gegeben, der mit einem Rührer und Kühler ausgerüstet war. Die Mischung wurde gerührt und am Rückfluß erhitzt, wobei die kondensierten Dämpfe durch Natriumhydroxyd-Pellets zurückgeleitet wurden. Die Lösung wurde insgesamt 8 Stunden unter Rühren am Rückfluß erwärmt, bis kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war (TLC). Das Dioxan wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man einen feuchten Feststoff erhielt. Äthylalkohol (techn. denat. 200 ml) wurde zugefügt und der Feststoff einige Minuten verrieben, wobei man ein einheitlich kristallines Material erh'elt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 00C aufbewahrt, dann wurde der Feststoff durch Filtration abgetrennt, mit Äthylalkohol (techn. denat. 100 ml) und Äther (100 ml) gewaschen und im Va-b) 2,2,2 - trichloroethyl - 6 // - phenylacetamidopenicillanate 1 / i-oxide (96.4 g, 0.2 mol) and monopyridinium dichloromethane phosphonate (1.95 g, 0.008 mol) were converted to dioxane (482 ml, treated with basic aluminum oxide) was placed in a 3-necked flask equipped with a stirrer and condenser. The mixture was stirred and heated to reflux with the condensed vapors being returned through sodium hydroxide pellets. The solution was refluxed with stirring for a total of 8 hours until no more starting material was present (TLC). The dioxane was removed in vacuo to give a moist solid. Ethyl alcohol (technical denatured 200 ml) was added and the solid was triturated for a few minutes, giving a uniformly crystalline material. The mixture was kept for 3 hours at 0 ° C., then the solid was separated off by filtration, washed with ethyl alcohol (technical denat. 100 ml) and ether (100 ml) and vacuumed
kuum bei Zimmertemperatur getrocknet, wobei man das 2,2,2 - Trichloräthyl - 3 - methyl - 7/; - phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat (75,1 g, 80,9% der theoretischen Ausbeute) als farblosen kristallinen Feststoff erhielt, Fp. = 162 bis 165° C, korrigiert, [«]o +53° (c, 0,91 in CHCl3), /*°H264nm {E\1 = 130), TLC (Benzol/Äthylacetat, 2:1): ein Fleck Rf 0,65.dried in a vacuum at room temperature, the 2,2,2 - trichloroethyl - 3 - methyl - 7 /; phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylate (75.1 g, 80.9% of the theoretical yield) was obtained as a colorless crystalline solid, mp = 162 to 165 ° C., corrected, [«] o + 53 ° (c , 0.91 in CHCl 3 ), / * ° H 264nm {E \ 1 = 130), TLC (benzene / ethyl acetate, 2: 1): one spot R f 0.65.
Die Mutterlaugen wurden konzentriert, wobei man eine zweite Charge des obigen Produktes erhielt (2,3 g, 2,5% der theoretischen Ausbeute), Fp. = 159 bis 162°C, korrigiert, [«]„ +53.1° (c, 0,97 in CHCl3), / ™H 264 nm (Ei* = 131), TLC (Benzol/Äthylacetat, 2:1), einziger Fleck Rr 0,65.The mother liquors were concentrated to give a second batch of the above product (2.3 g, 2.5% of the theoretical yield), mp = 159 to 162 ° C, corrected, [«]" + 53.1 ° (c, 0.97 in CHCl 3 ), / ™ H 264 nm (Ei * = 131), TLC (benzene / ethyl acetate, 2: 1), single spot R r 0.65.
B e i s ρ i e ! 65B e i s ρ i e! 65
2,2,2 - Trichloräthyl - 6/i - phenylacetamidopenicillanat-10-oxyd (96,4 g, 0,2 Mol), Monopyridiniumdichlormethanphosphonat (1,708 g, 0,007 Mol) und Pyridin (0,56 ml, 0,007 Mol) wurden zu Dioxan (482 ml, das mit basischem Aluminiumoxyd behandelt worden war) in einen Dreihalskolben gegeben, der mit einem Rührer und Kühler ausgerüstet war. Die Umsetzung und Isolierung des Produktes wurde wie im Beispiel 66 durchgeführt, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl - 3-methyl - 7/l-phenylacetamidoceph - 3 -em-4-carboxylat (73,5 g, 79,2% der theoretischen Ausbeute) als weißen festen kristallinen Feststoff erhielt, Fp. = 161,5 bis 164,5°C, korrigiert, [«]„ +53,9 (c0,91 inCHCl3),A^H264(Eirm = 131), TLC Benzol, Äthylacetat 2:1,1 Fleck Rr 0,65.2,2,2 - trichloroethyl - 6 / i - phenylacetamidopenicillanate 10-oxide (96.4 g, 0.2 mol), monopyridinium dichloromethane phosphonate (1.708 g, 0.007 mol) and pyridine (0.56 ml, 0.007 mol) were added to Dioxane (482 ml which had been treated with basic alumina) was placed in a three-necked flask equipped with a stirrer and condenser. The reaction and isolation of the product was carried out as in Example 66, the 2,2,2-trichloroethyl-3-methyl-7 / l-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylate (73.5 g, 79.2 % of the theoretical yield) as a white solid crystalline solid, m.p. = 161.5 to 164.5 ° C., corrected, [«]" +53.9 (c0.91 inCHCl 3 ), A ^ H 264 (Eir m = 131), TLC benzene, ethyl acetate 2: 1.1 spot R r 0.65.
Eine zweite Charge wurde aus den Mutterlaugen erhalten (2,74 g, 2,95% der theoretischen Ausbeute), Fp. = 160 bis 162"C. [«], +53,9° (C 0,95 in CHCl.,), x^°H264nm(E|* = 131), TLC 1 Fleck.A second batch was obtained from the mother liquors (2.74 g, 2.95% of the theoretical yield), melting point = 160 to 162 "C. [«], + 53.9 ° (C 0.95 in CHCl., ), x ^ ° H 264nm (E | * = 131), TLC 1 spot.
2,2,2 - Trichloräthyl - dft - phenylacetamidopenicillanat-1/i-oj.yd (96,4 g, 0,2 Mol) und Monopyridiniumdichlormethanphosphonat (1,95 g, 0,008 Mol) wurden unter Rückfluß in trockenem peroxydfreiem Dioxan (41(2 ml) erhitzt, und das Kondensat wurde durch eine Säule von Entwässerungsmittel (Natriumhydroxyd-Pellets: 200 g) geleitet, bevor es in den Reaktionskolben zurückgeführt wurde. Das Fortschreiten der Reaktion wurde mit TLC beobachtet. Nachdem man 7,5 Stunden am Rückfluß erwärmt hatte, blieb kein Ausgangsmaterial zurück. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und in Wasser (2,5 1) unter Rühren gegeben. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methy 1 - 7/f - phenylacetamido - ceph - 3 - em - 4 - carboxylat (89,6 g, 96,6% der Theorie) erhielt, Fp. = 156°C, korrigiert, \'<i] „ + 58° (CHCl3), kmax (Äthanol) 264 nm (Ei* 121).2,2,2 - trichloroethyl - dft - phenylacetamidopenicillanate-1 / i-oj.yd (96.4 g, 0.2 mol) and monopyridinium dichloromethane phosphonate (1.95 g, 0.008 mol) were refluxed in dry peroxide-free dioxane (41 (2 ml) and the condensate was passed through a column of dehydrating agent (sodium hydroxide pellets: 200 g) before being returned to the reaction flask, and the progress of the reaction was monitored by TLC no starting material remained. The solution was cooled to room temperature and poured into water (2.5 l) with stirring. The solid was separated off by filtration, washed with water (2 × 100 ml) and dried in vacuo at room temperature, 2,2,2-trichloroethyl-3-methy 1-7 / f-phenylacetamido-ceph-3-em-4-carboxylate (89.6 g, 96.6% of theory), melting point = 156 ° C, corrected, \ '<i] "+ 58 ° (CHCl 3 ), k max (ethanol) 264 nm (Ei * 121).
2,2,2 - Trichloräthyl - 6/i - phenylacetamidopenicillanat-l/<-oxyd (48,2 g, 0,1 Mol) und Monoisochinolinium-dichlormethanphosphonat (1,471 g, 0,005 Mol) in Dioxan (482 ml) wurden umgesetzt (8 Stunden), und das Produkt wurde wie im Beispiel 66 beschrieben, isoliert, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3 - methyl - 7/ί - phenylacetamidoceph - 3 - ein - 4 - carb-2.2.2 - trichloroethyl - 6 / i - phenylacetamidopenicillanate l / <- oxide (48.2 g, 0.1 mol) and monoisoquinolinium dichloromethane phosphonate (1.471 g, 0.005 mol) in dioxane (482 ml) were reacted ( 8 hours), and the product was isolated as described in Example 66, the 2,2,2-trichloroethyl-3 - methyl - 7 / ί - phenylacetamidoceph - 3 - a - 4 - carb-
60 oxylat (37,02 g, 79,6% der theoretischen Ausbeute) erhielt, Fp. = 162 bis 164°C, korrigiert, [«]0 +52,1° (c 0,8 in CHCl3), /.£,"" 264 nm (EJ* !40). 60 oxylate (37.02 g, 79.6% of the theoretical yield) obtained, mp = 162 to 164 ° C, corrected, [«] 0 + 52.1 ° (c 0.8 in CHCl 3 ), /. £, "" 264 nm (EJ *! 40).
Die Mutterlaugen wurden konzentriert, wobei man eine zweite Charge ähnlichen Materials erhielt (1,08 g, 2,6% der theoretischen Ausbeute), Fp. = 159 bis 1610C, Mo +52,4°.The mother liquors were concentrated to give a second batch of similar material obtained (1.08 g, 2.6% of the theoretical yield), mp. = 159-161 0 C, Mo + 52.4 °.
2,2,2 - Trichloräthyl - 6/; - phenylacetamidopenicillanat-1/i-oxyd (48,2 g, 0,1 Mol) und Mono-3-methylisochinilium - dichlormethanphosphonat (1,54 g, 0,005 Mol) in Dioxan (482 ml) wurden umgesetzt (81,25 Stunden), und das Produkt wurde wie im Beispiel 66 beschrieben, isoliert, wobei man 2,2,2-Trichloräthyl^-metbyl^/J-phenylacetamidocephO-em-4-carboxylat (30,42 g, 65,5% der theoretischen Ausbeute) erhieh, Fp. = 162 bis 164° C, korrigiert, [<»]„ + 52° (c 0,8 in CHCl3), / ££H 264 nm (El* 138).2,2,2 - trichloroethyl - 6 /; - phenylacetamidopenicillanate-1 / i-oxide (48.2 g, 0.1 mol) and mono-3-methylisoquinilium - dichloromethane phosphonate (1.54 g, 0.005 mol) in dioxane (482 ml) were reacted (81.25 hours) , and the product was isolated as described in Example 66, using 2,2,2-trichloroethyl ^ -metbyl ^ / I-phenylacetamidocephO-em-4-carboxylate (30.42 g, 65.5% of the theoretical yield) increased, melting point = 162 to 164 ° C., corrected, [<»]" + 52 ° (c 0.8 in CHCl 3 ), / ££ H 264 nm (E1 * 138).
2,2,2-Tnchloräthyl-3-methyl-7/i-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylat 2,2,2-chloroethyl-3-methyl-7 / i-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylate
Eine Lösung von 2,2,2-Trichlorathyl-6/i-phenoxyacetamido-penicillanat-1/i-oxyd (2,45 g, 5,OmMoI) in Dioxan (getrocknet durch Durchleiten durch basisches Aluminiumoxyd, 50 ml) wurde am Rückfluß erhitzt, wobei die kondensierten Dämpfe durch Molekularsiebe (30 g) geleitet wurden, bevor sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wurden. Die Mischung wurde 20 Minuten am Rückfluß erhitzt, und dann wurden Dichlormethanphosphonsäure - monopyridiniumsalz (0,1345 g, 0,52 mMol, 0,104 Äquiv.) und Pyridin (0,0391 g, 0,50 mMol, 0,100 Äquiv.) hinzugegeben. Man erhitzte weitere 51^ Stunden am Rückfluß, nach dieser Zeit war alles Ausgangsmaterial verbraucht (wie durch TLC bestimmt wurde, wobei man 2% Aceton in Methylenchlorid als Eluierungsmitte! und eine Lösung aus Kaliumiodid, Jod und Kaliumazid als Entwicklungsmittel verwendete). Das Dioxan wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende gelbe öl in Äthanol (5 ml) und Äther (5 ml) gelöst. Eindampfen dieser Lösung zur Trockne lieferte einen leicht gelbgefärbten Feststoff, der beim Verreiben mit Äther (10 ml) der Methanol (0,5 ml) enthielt, die Titelverbindung lieferte, als chamoisgefärbten Feststoff (1,45 g, 60,5%), Fp. = 112 bis 1150C (nicht korrigiert), [α]? +57,2° (c, 1,19, CHCl3). Eindampfen der Mutterlaugen und erneutes Verreiben mit Äther (2 ml), der Methanol (0,1 ml) enthielt, lieferte eine zweite Charge als chamoisgefärbten Feststoff (0,436 g, 18,6%), Fp. = 105 bis 114°C (nicht korrigiert), [α]έ4 +53,4° (c, 1,20, CHCl3).A solution of 2,2,2-trichloroethyl-6 / i-phenoxyacetamido-penicillanate-1 / i-oxide (2.45 g, 5, OmMoI) in dioxane (dried by passing through basic aluminum oxide, 50 ml) was refluxed heated, the condensed vapors being passed through molecular sieves (30 g) before being returned to the reaction vessel. The mixture was refluxed for 20 minutes and then dichloromethanephosphonic acid monopyridinium salt (0.1345 g, 0.52 mmol, 0.104 equiv.) And pyridine (0.0391 g, 0.50 mmol, 0.100 equiv.) Were added. The mixture was heated for a further 5 1 ^ hours under reflux, after which time all starting material was consumed (as determined by TLC to give 2% acetone in methylene chloride as Eluierungsmitte! And a solution of potassium iodide, iodine and potassium used as a developing agent). The dioxane was distilled off under reduced pressure and the yellow oil which remained was dissolved in ethanol (5 ml) and ether (5 ml). Evaporation of this solution to dryness gave a slightly yellow colored solid which, on trituration with ether (10 ml), contained the methanol (0.5 ml), gave the title compound, as a chamois colored solid (1.45 g, 60.5%), m.p. . = 112 to 115 0 C (not corrected), [α]? + 57.2 ° (c, 1.19, CHCl 3 ). Evaporation of the mother liquor and renewed trituration with ether (2 ml) containing methanol (0.1 ml) gave a second batch as a chamois-colored solid (0.436 g, 18.6%), mp = 105 to 114 ° C (not corrected), [α] έ 4 + 53.4 ° (c, 1.20, CHCl 3 ).
tert.-Butyl-3-methyl-7/i-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat tert-butyl-3-methyl-7 / i-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylate
Eine Lösung von tert.-Butyl-6/i-phenylacetamidopenicillanat-i/i-oxyd (9,28 g, 22,9 mMol) und Dipyridinium-dichlormethanphosphonat (0,729g, 2,65 mMol) in trockenem Dioxan (180 ml) wurde 7 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei das zurückfließende Dioxan durch ein Bett von Molekularsieben geleitet wurde. Die Lösung wurde durch vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Dichlor-A solution of tert-butyl-6 / i-phenylacetamidopenicillanate-i / i-oxide (9.28 g, 22.9 mmol) and dipyridinium dichloromethane phosphonate (0.729 g, 2.65 mmol) in dry dioxane (180 ml) was refluxed for 7 hours, with the refluxing dioxane passed through a bed of molecular sieves. The solution was rendered under reduced pressure Evaporated dry, the residue in dichloro
methan (200 ml) gelöst, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml), Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man einen gelatineartigen Feststoff (9,83 g) erhielt. Dieser Feststoff wurde mit Äther (60 ml) 6 Stunden bei 25 C gerührt, bei 4° C 62 Stunden aufbev.ahrt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Äther (30 ml) gewaschen und getrocknet, wobei man das tert.-Butyl-3-methyl-7//-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat (5,80 g, 15,OmMoI, 65,5%) erhielt, Fp. = 120 bis 123° C, la] ο +62° (c 100, CHCl3), .-(CHBr3) 3430 und 3345 (NH), 1780 (/J-Lactam), 1720 (CO2R), 1680 und 1510 cm"1 (CONH), τ (CDCl3, 100 MH2) 8,46 (9-Protonsingulett, tert.Butyl), 7,93 (3 - Protonsingulett, 3-Methyl), 6,53 und 6,91 (2-Proton-AB-Quartett, J = 18Hz, S-CH2-). 6,40 (2-Protonsingulett, PhCH2-), 5,11 (1-Protondoublett, J = 47 Hz, 6 H), 4,29 (1-Protondoublett v. Doubletts, J = 9 und 4 Hz, 7 H), 3,32 (1-Protondoublett, J = 9 Hz, N—H), 2,73 (5-Protonsingulett, Ph-), Xmax (r) 257,5 (5780) und 263,5 (5780).methane (200 ml), washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 ml), water (50 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to dryness in vacuo to give a gelatinous solid (9.83 g) . This solid was stirred with ether (60 ml) for 6 hours at 25 ° C., stored at 4 ° C. for 62 hours and filtered. The residue was washed with ether (30 ml) and dried, the tert-butyl-3-methyl-7 // - phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylate (5.80 g, 15, OmMoI, 65, 5%), m.p. = 120 to 123 ° C, la] ο + 62 ° (c 100, CHCl 3 ), .- (CHBr 3 ) 3430 and 3345 (NH), 1780 (/ J-lactam), 1720 (CO 2 R), 1680 and 1510 cm " 1 (CONH), τ (CDCl 3 , 100 MH 2 ) 8.46 (9-proton singlet, tert-butyl), 7.93 (3-proton singlet, 3-methyl) , 6.53 and 6.91 (2-proton AB quartet, J = 18Hz, S-CH 2 -). 6.40 (2-proton singlet, PhCH 2 -), 5.11 (1-proton doublet, J = 47 Hz, 6 H), 4.29 (1 proton doublet of doublets, J = 9 and 4 Hz, 7 H), 3.32 (1 proton doublet, J = 9 Hz, N — H), 2, 73 (5 proton singlet, Ph-), X max (r) 257.5 (5780) and 263.5 (5780).
Analyse für C20H24N2O4S:Analysis for C 20 H 24 N 2 O 4 S:
Berechnet .. C 61,8, H 6,2, N 7,2, S 8,2%;
gefunden .. - C 59,9, H 6,2, N 6,8, S 7,9%.Calculated .. C 61.8, H 6.2, N 7.2, S 8.2%;
found .. - C 59.9, H 6.2, N 6.8, S 7.9%.
Die Salze der Phosphonsäuren wurden folgendermaßen hergestellt: .The salts of the phosphonic acids were prepared as follows:.
Eine 12 5%ige Lösung der Saure in dem geeigneten Lösungsmittel wurde mit der Base behandelt, dieA 12 5% solution of the acid in the appropriate solvent was treated with the base, which
tropfenweise zugegeben wurde ois kein weiterer Niederschlag mehr ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert mit dem gleichen Lösungsmittel das Tür die Reaktion verwendet worden war, gewaschen und im Vakuum bei 200C getrocknet, wobei man das ge-was added dropwise until no further precipitate formed. The solid was filtered off with the same solvent that the reaction had been used for, washed and dried in vacuo at 20 ° C., the ge
,5 wünschte Produkt erhielt. Nötigenfalls wurden din Proben umkristallisiert., 5 wanted product received. If necessary, din Samples recrystallized.
Die folgende Tabelle zeigt die Salze der Saure RPiOXOH)2 die auf diese Art hergestellt wurden. Alle Säuren,'die in der Tabelle gezeigt werden, bil-The following table shows the salts of the acid RPiOXOH) 2 which were prepared in this way. All acids shown in the table form
deten monobasische Salze, mit Ausnahme der Tnchlormethanphosphonsäure, die mit Benzylamm ein dibasisches Salz lieferte.the monobasic salts, with the exception of chloromethanephosphonic acid, which provided a dibasic salt with benzyl lamb.
3,63.6
3.6
2,52.9
2.5
5,05.1
5.0
495.1
49
34,734.7
34.7
6,86.5
6.8
anilinN-methyl
aniline
3,!3.0
3 ,!
38,238.8
38.2
4,84.7
4.8
31,331.6
31.3
3,4
4,03.3
3.4
4.0
25,725.6
25.7
484.4
48
25,925.9
25.9
36,436.5
36.4
4,3^ »**
4.3
43,543.8
43.5
24 224.0
24 2
28,728.3
28.7
40,8.
42,440.5
40.8.
42.4
Claims (1)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1286669 | 1969-03-11 | ||
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