DE2008272C3 - Process for the racemization and resolution of a salt of a 2- (2-naphthyO-propionic acid and a nitrogenous base - Google Patents
Process for the racemization and resolution of a salt of a 2- (2-naphthyO-propionic acid and a nitrogenous baseInfo
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Description
Ein übliches Verfahren zur Racemisierung optisch aktiver Carbonsäure besteht darin, daß man die zu racemisierende Verbindung in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel löst und in Anwesenheit von überschüssiger Base bis zur gewünschten Racemisierung erhitzt. Organische Säuren werden gewöhnlich als niedriger Alkylester oder Metallsalz in einer Alkalimetallhydroxydlösung racemisiert. Da die Auftrennung durch Kristallisation von Salzen der Säuren mit optisch aktiven stickstoffhaltigen Basen erfolgt, wird die Racemisierung gewöhnlich mit Metallsalzen oder Alkylestern der Säuren durchgeführt. Die Umwandlung einer dl-Säure in eine optische spezifische Säure erforderte wiederholte Umwandlungen der Salze mit stickstoffhaltigen Basen in Metallsalze oder Alkylester für die Racemisierung und zurück in die Sa'/e stickstoffhaltiger Basen für die Auf trennung.A common method for the racemization of optically active carboxylic acid is that the to racemizing compound dissolves in water or an organic solvent and in the presence of excess base heated until the desired racemization. Organic acids are commonly called lower alkyl ester or metal salt in an alkali metal hydroxide solution racemized. Since the separation by crystallization of salts of acids with optical active nitrogen-containing bases takes place, the racemization is usually with metal salts or Carried out alkyl esters of acids. The conversion of a dl acid into an optical specific acid required repeated conversions of the salts with nitrogenous bases into metal salts or alkyl esters for the racemization and back into the Sa '/ e nitrogen-containing bases for the separation.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines vereinfachten, wirksameren Verfahrens zur Herstellung optisch spe^iΠscher 2-(2-Naphthyl)-proworin R für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor steht; und R1 ein Kation einer asymmetrischen, optisch aktiven stickstoffhaltigen Base ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung einer überwiegend d- oder l-2-(2-Naphthyl)-propionsäure und einer asymmetrischen, optisch aktiven stickstoffhaltigen Base bei 100 bis 170° C in einem inerten organischen Lösungsmittel racemisiert und durch Abkühlen einer fast gesättigten Lösung des erhaltenen 2-(2-Naphthyl)-propionsäure-Salzes die Kristalle eines Salzes einer vorwiegend 1- oder d-2-(2-Naphthyl)-propionsäure mit der stickstoffhaltigen Base abtrennt und diese gegebenenfalls ein oder mehrere Male umkristallisiert und gegebenenfalls durch Ansäuern und nachfolgende Extraktion in die optisch aktive 1 - oder d-2-(2-Naphthyl)-propionsäure überführt, und die so erhaltene Mutterlauge eines Salzes der entgegengesetzten überwiegend d- oder l-2-(2-Naphthyl)-propionsäure mit der stickstoffhaltigen Base gegebenenfalls erneut zur Racemisierung einsetzt.The aim of the present invention is to provide a simplified, more effective process for the production of optically specific 2- (2-naphthyl) -proworin R for alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, Fluorine or chlorine; and R 1 is a cation of an asymmetric, optically active nitrogen-containing base, characterized in that the solution of a predominantly d- or l-2- (2-naphthyl) propionic acid and an asymmetric, optically active nitrogen-containing base at 100 to 170 ° C racemized in an inert organic solvent and, by cooling an almost saturated solution of the 2- (2-naphthyl) propionic acid salt obtained, the crystals of a salt of a predominantly 1- or d-2- (2-naphthyl) propionic acid with the nitrogenous The base is separated off and this is optionally recrystallized one or more times and optionally converted into the optically active 1- or d-2- (2-naphthyl) propionic acid by acidification and subsequent extraction, and the mother liquor thus obtained is a salt of the opposite predominantly d- or If necessary, l-2- (2-naphthyl) propionic acid is used again for racemization with the nitrogenous base.
Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen sind z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Amyl oder Hexyl. Alkoxygruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffstomen sind z. B. Methoxy, Äthyoxy, 2-Propoxy-, Butoxy- und 3-Pentoxy. Alkylthiogruppen sind z. B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio, 2-Propylthio, 2-Butylthio, Pentylthiooder3-Hexylthio.Alkyl groups with 1-6 carbon atoms are e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, amyl or hexyl. Alkoxy groups with 1 - 6 carbon atoms are z. B. methoxy, ethoxy, 2-propoxy, butoxy and 3-pentoxy. Alkylthio groups are e.g. B. methylthio, ethylthio, propylthio, 2-propylthio, 2-butylthio, pentylthio or 3-hexylthio.
Die Herstellung der genannten Verbindungen ist in der OS 16 68 654 beschrieben.The production of the compounds mentioned is described in OS 16 68 654.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten, asymmetrischen optisch aktiven, stickstoffhaltigen Basen können natürlich oder synthetisch sein. Sie müssen erfindungsgemäß mit den genannten Naphthyipropionsäuren ein Salz bilden können. Geeignete stickstoffhaltige Basen umfassenThe asymmetric, optically active, nitrogen-containing bases used in the process according to the invention can be natural or synthetic. According to the invention, you must use the naphthyipropionic acids mentioned can form a salt. Suitable nitrogenous bases include
Cinchonin, Cinchonidin, Chinin, Chinidin,
Strychnin, Brucin, Morphin, 1-Menthylamin,
d-«-Phenyläthylamin, 1 -oc-Phenyläthylamin,
d-2-Amino-1 -hydroxyhydrinidin,
1 -Arginin, Dehydroabietylamin, Cinchonicin,
d-«-(l-Naphthyl)-äthylamin,
1 -<x-(1 -Naphthylj-äthylamin,
d-Ä-Methylbenzylamin, 1-a-Methylbenzylamin,Cinchonine, cinchonidine, quinine, quinidine,
Strychnine, brucine, morphine, 1-menthylamine,
d - «- phenylethylamine, 1-o-phenylethylamine,
d-2-amino-1-hydroxyhydrinidine,
1-arginine, dehydroabietylamine, cinchonicin,
d - «- (l-naphthyl) ethylamine,
1 - <x- (1-naphthylj-ethylamine,
d-Ä-methylbenzylamine, 1-a-methylbenzylamine,
Coffein, 1,2- Amino- 1-propanol, l-2-Anünobutanol, d-2-AminobutanoI, d-threo-2-Amino-1 -p-nitrophenyl-13-propandiol, d-Amphetamin, d-Menthylamin, 1 -Methylamin, Cholesterylamin, N-Cholesterylanilin, 1 -2-Benzylamino-1 -proanol, d-Desoxyephedrin, 1-Ephedrin,Caffeine, 1,2-amino-1-propanol, l-2-aminobutanol, d-2-aminobutanol, d-threo-2-amino-1-p-nitrophenyl-13-propanediol, d-amphetamine, d-menthylamine, 1-methylamine, Cholesterylamine, N-cholesterylaniline, 1 -2-benzylamino-1 -proanol, d-deoxyephedrine, 1-ephedrine,
d-Dimethylamino-1 ^-diphenyl-S-methyl^-butanol.d-Dimethylamino-1 ^ -diphenyl-S-methyl ^ -butanol.
l-Dimethylamino-l^-diphenyl-3-methyl-2-butanoI,l-Dimethylamino-l ^ -diphenyl-3-methyl-2-butanoI,
Glucosamin, Solanidin, Conessin oder Anabasin. Im erfindungsgemäßen Verfahren kann für die Racemisierung als Lösungsmittelsystem jedes übliche inerte organische Lösungsmittel verwendet werden, in welchem die α-substituierten Arylessigsäuresalze der asymmetrischen, optisch aktiven, stickstoffhaltigen Basen löslich sind. Solche Lösungsmittel umfassen z. BAceton, Acetylaceton, Adiponitril,Glucosamine, Solanidine, Conessin or Anabasine. In the process according to the invention, any customary solvent system can be used as the solvent system for the racemization inert organic solvents are used in which the α-substituted arylacetic acid salts of asymmetric, optically active, nitrogen-containing bases are soluble. Such solvents include z. BAcetone, acetylacetone, adiponitrile,
2- Amino-2-methyl-1 -propanol, Benzonitril, Benzothiazol, Benzylalkohol, Benzylmercaptan, Butylalkohol, Caprylalkohol, Diacetonalkohol, Diethanolamin, Mono- und Di-(niedrige)-Alkyläther von Äthylenglykol und Diäthylenglykol,2- amino-2-methyl-1-propanol, benzonitrile, Benzothiazole, benzyl alcohol, benzyl mercaptan, Butyl alcohol, caprylic alcohol, diacetone alcohol, Diethanolamine, mono- and di- (lower) -alkyl ethers of ethylene glycol and Diethylene glycol,
Di-N-propylanilin, Äthanol, Methanol, n-PropanoI, Isopropanol, Methylisothiocyanat, Äthyliso thiocyanat, Äthylenglylcol, 1,2-PropyIenglykol, 1,3-Propylenglykol, 2-Äthyl-hexanol, Dimethylsulofxyd, Sulfolane, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidin, Formamid, Furfurylalkohol, Glycerin, Hydroxyäthyläthylendiamin, Isoamylalkohol, Isoamylsulfid, Isobutylmercaptan, Methyldisulfid, Dibutoxytetraäthylenglykol, Pyridin,Trimethylglykol, Dioxan, Dimethylacetamid usw.Di-N-propylaniline, ethanol, methanol, n-propanol, isopropanol, methyl isothiocyanate, Ethyl iso thiocyanate, ethylene glycol, 1,2-propylene glycol, 1,3-propylene glycol, 2-ethyl-hexanol, dimethyl sulfoxide, sulfolane, Dimethylformamide, N-methylpyrrolidine, Formamide, furfuryl alcohol, glycerine, Hydroxyethylethylenediamine, isoamyl alcohol, Isoamyl sulfide, isobutyl mercaptan, Methyl disulfide, dibutoxytetraethylene glycol, Pyridine, trimethylglycol, dioxane, Dimethylacetamide, etc.
Bevorzugt werden polare Racemisierungslösungsmit- tel mit einem Siedepunkt oberhalb 9C°C, vorzugsweise oberhalb 1100C. Die bevorzugten Racemisierungslösungsmittel sind Dimethylacetamid, Äthylenglykol oder Pyridin. Polar Racemisierungslösungsmittel with a boiling point above 9C ° C are preferred, preferably above 110 0 C. The preferred Racemisierungslösungsmittel are dimethylacetamide, ethylene glycol or pyridine.
Die Geschwindigkeit, mit welcher die besondere Naphthylpropionsäure racemisiert wird, ist eine direkte Funktion der Temperatur, wobei höhere Temperaturen schnellere Racemisierungsgeschwindigkeiten ergeben. Die maximale Racemisierungstemperatur ist die höchste Temperatur, bei welcher die Säure nicht zersetzt wird. Die Racemisierungstemperatur wird so niedrig gewählt, daß keine wesentliche Zersetzung der asymmetrischen, optisch aktiven, stickstoffhaltigen Base eintritt, vorzugsweise beträgt sie 110 bis 125° C. The rate at which the particular naphthylpropionic acid is racemized is a direct function of temperature, with higher temperatures giving faster rates of racemization. The maximum racemization temperature is the highest temperature at which the acid is not decomposed . The racemization is so low that no significant degradation occurs chosen asymmetric, optically active nitrogen-containing base, preferably it is 110 to 125 ° C.
Die Racemisierungs- (und Auftrennungs-)stufen werden vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, durchgeführt, um eine Zersetzung des Salzes zu vermeiden.The racemization (and separation) stages are preferably carried out in an inert atmosphere, such as nitrogen, in order to decompose the salt to avoid.
Die Auftrennung erfolgt unter Kristallisation der erhaltenen Salze aus dem Lösungsmittel. Dabei werden Kristalle eines mit einem höheren Anteil des d- oder 1-Naphthylpropionsäuresalzes als die Lösung, aus welcher es auskristallisiert wurde, erhalten. In der Lösung bleibt ein aus vorherrschend dem entgegengesetzten optischen Isomeren bestehendes Sah' zurück Ob das d- oder 1-Salz der stickstoffhaltigen Base aus der Lösung auskristaüisiert wird, hängt von der Wahl des Lösungsmittels für das besondere Salz ab. Die Bezeichnung »Kristallisationslösungsmittel« bezieht sich auf ein Lösungsmittel, das beim Auskristallisieren die optische Auftrennung eines Salzes einer der oben genannten d,l-Naphthylpropionsäuren und einer asymmetrischen, optisch aktiven, stickstoffhaltigen Base ermöglicht Wird das d-Naphthylprcpionsäuresalz der S stickstoffhaltigen Base aus der Lösung auskristallisiert (weil es weniger löslich ist als das 1-Salz), so bleibt eine Lösung aus vorherrschend dem 1-Salz in der Lösung zurück. Ist umgekehrt das d-Salz löslicher, so fällt beim Umkristallisieren das 1-Salz der Naphthylpropionsäure The separation takes place with crystallization of the salts obtained from the solvent. In this way, crystals of one having a higher proportion of the d- or 1-naphthylpropionic acid salt than the solution from which it was crystallized are obtained. In the solution there remains a predominantly opposite optical isomer. Whether the d- or 1-salt of the nitrogenous base is crystallized out of the solution depends on the choice of solvent for the particular salt. The term »crystallization solvent« refers to a solvent which, when crystallizing, enables the optical separation of a salt of one of the above-mentioned d, l-naphthylpropionic acids and an asymmetric, optically active, nitrogen-containing base if it crystallizes out (because it is less soluble than the 1-salt), a solution of predominantly the 1-salt remains in the solution. Conversely, if the d-salt is more soluble, the 1-salt of naphthylpropionic acid falls on recrystallization
ι ο aus, und das d-Salz bleibt in der Lösung.ι ο off, and the d-salt remains in the solution.
Im allgemeinen erfolgt die Auftrennung durch Kristallisation durch Abkühlen einer fast gesättigten Lösung des Naphthylpropionsäuresalzes einer stickstoffhaltigen Base auf eine Temperatur, bei welcher dieIn general, the separation is carried out by crystallization by cooling an almost saturated Solution of the naphthylpropionic acid salt of a nitrogenous base to a temperature at which the
Lösung mit dem Salz übersättigt wird. Ein kontinuierliches Abkühlen bewirkt eine kontinuierliche Kristallisation des gelösten Salzes. Die Lösung wird vorzugsweise mit einer geringen Menge der am wenigstens löslichen optischen Form des Naphthylpropionsäuresalzes wäh-Solution becomes oversaturated with the salt. Continuous cooling causes continuous crystallization of the dissolved salt. The solution is preferably with a small amount of the least soluble optical form of the naphthylpropionic acid salt
rend des Abkühlens beimpft, da dies zu einer höheren Auftrennung und verbesserten Ausbeuten des gewünschten Isomeren führt Die Anfangs- und Endtemperaturen bei der Kristallisation werden hauptsächlich aus praktischen Überlegungen gewählt Die fastrend of cooling inoculated, as this leads to a higher Separation and improved yields of the desired isomer will result. The starting and ending temperatures during crystallization are mainly chosen for practical reasons the almost gesättigte Lösung der dl-Naphthylpropionsäure kann z. B. eine Anfangstemperatur von 50 bis 100° C haben und auf eine Endtemperatur von 10 bis 400C abgekühlt werden. Die Mischung wird so lange auf den niedrigeren Temperaturen gehalten, bis die Kristallisation praktischsaturated solution of dl-naphthylpropionic acid can, for. B. an initial temperature of 50 to 100 ° C and have to be cooled to a final temperature of 10 to 40 0 C. The mixture is kept at the lower temperatures until the crystallization is practical beendet ist; meist werden mehr als 15 Minuten, vorzugsweise 0,5 bis 2 Stunden, benötigt Die Kristalle werden von der Mischung, zweckmäßig durch Filtrieren, abgetrennt. Die Mutterlauge kann wie beschrieben weiterbehandelt werden.is finished; usually more than 15 minutes, preferably 0.5 to 2 hours, are required. The crystals are separated from the mixture, expediently by filtration. The mother liquor can as described be treated further.
Die Auswahl des Lösungsmittels erfolgt in Abhängigkeit des aufzutrennenden Salzes und des gewünschten auszufällenden optischen Isomeren. Ein Lösungsmittel, in dem das Salz der d-Form einer Naphthylpropionsäure mit einer besonderen, stickstoffhaltigen Base am wenigstens löslich ist, kann oft auch zum Kristallisieren der Salze dieser d-Säure mit anderen, stickstoffhaltigen Basen geeignet sein. Salze der genannten Naphthylpropionsäuren und Cinchonidin liefern z. B. ein in Methanol und Dimethylacetamid am wenigsten lösliches d-Säuresalz, während die Salze mit Cinchonidin, ein in Äthanol am wenigstens lösliches I-Säuresalz ergeben. Die Naphthalinpropionsäuresalze von Naphthyläthylamin, Cinchonin und Chinin liefern im allgemeinen die in Methanol am wenigsten löslichen d-Säuresalze. Die entsprechenden Säuresalze von Dehydroabietylamin bilden die in Methanol am wenigsten löslichen 1-Säuresalze. Die Auswahl des Lösungsmittelsystems für das gewünschte, am wenigsten lösliche Salz kann durch Routineversuche festgestellt werden. The choice of solvent depends on the salt to be separated and the desired optical isomer to be precipitated. A solvent in which the salt of the d-form of a naphthylpropionic acid with a particular nitrogen-containing base is at least soluble can often also be suitable for crystallizing the salts of this d-acid with other nitrogen-containing bases. Salts of said naphthylpropionic acids and cinchonidine provide z. B. a d-acid salt least soluble in methanol and dimethylacetamide, while the salts with cinchonidine, give an I-acid salt least soluble in ethanol. The naphthalene propionic acid salts of naphthylethylamine, cinchonine and quinine generally yield the α-acid salts which are least soluble in methanol. The corresponding acid salts of dehydroabietylamine form the 1-acid salts which are least soluble in methanol. The selection of the solvent system for the desired least soluble salt can be determined by routine experimentation.
Die so erhaltenen Kristalle, die im Vergleich zur ursprünglichen Lösung einen größeren Anteil eines der optischen Isomeren enthalten, können zum Gewinnen der reinen Isomeren einer erneuten Umkristallisation aus dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel unterworfen werden.The crystals obtained in this way, which, compared to the original solution, have a larger proportion of one of the Containing optical isomers, the pure isomers can be recrystallized again from the same or a different solvent.
Die vereinigten Mutterlaugen aus jeder Kristallisationsstufe können, wie oben besehrieben, erneut '■ ;i 'emisiert werden.The combined mother liquors from each crystallization stage can, as besehrieben up again '■ i' are emisiert.
:r: <*iiR'r besonderen Adsliihvungsform wird /in-: r: <* iiR'r special form of ad, / in-
'■? Herstellung der t!-2-(6'-Mcth()\>i-?'--i-...;-ihthyl)-propio;
säure aus der entsprechendeil dl-Säure Cinchonidin als
Base und Dimethylacetamid als Lösungsmittel verwendet. '■? Production of the t! -2- (6'-Mcth () \> i -? '- i -...; - ihthyl) -propio;
Acid from the corresponding dl-acid cinchonidine is used as the base and dimethylacetamide as the solvent.
Sehr reine Produkte kann man erhalten, wenn man wie folgt vorgeht:Very pure products can be obtained by doing the following:
(1) die dl-Säuremischung wird mit einer stickstoffhaltigen Base umgesetzt und das erhaltene Salz durch Kristallisation von vorherrschend dem d-Säuresalz aus einem ersten Kristallisationslösungsmittel aufgetrennt Nach Abtrennung der Kristalle verbleibt eine Mutterlauge aus vorherrschend dem 1-Säuresalz. (1) the dl-acid mixture is mixed with a nitrogenous one Base reacted and the salt obtained by crystallization of predominantly the d-acid salt separated from a first crystallization solvent After separation of the crystals remains a mother liquor from predominantly the 1-acid salt.
(2) Das auskristallisierte Salz (hauptsächlich d-Säuresalz) wird noch ein- oder mehreremale umkristallisiert und man erhält so ein reines d-Säuresalz und weitere Mutterlauge mit vorherrschend dem !-Säuresalz (Das Salz kann zur Gewinnung der d-Säure und Rückgewinnung der stickstoffhaltigen Base in üblicher Weise aufgespalten werden).(2) The crystallized salt (mainly d-acid salt) is recrystallized one or more times and one receives a pure d-acid salt and further mother liquor with predominant the ! -Acid salt (The salt can be used to extract the d-acid and recover the nitrogenous Base are split in the usual way).
(3) Die vereinigten Mutterlaugen aus den obigen Stufen werden in einem ersten Lösungsmittel für die Racemisierung zur Bildung einer dl-Säuresalzmischung racemisiert.(3) The combined mother liquors from the above steps are in a first solvent for the racemization to form a dl-acid salt mixture racemized.
(4) Die erhaltene dl-Säuresalzmischung wird vorzugsweise im gleichen Kristallisaiionslösungsmittel wie in Stufe 1 aufgetrennt. Dazu kann die erhaltene dl-Säuresalzmischung auch direkt in Stufe 1 zurückgeführt werden. Nach der Abtrennung des d-Säuresalzes wie in Stufe 1 beschrieben, erhält man eine Mutterlauge mit vorherrschend 1-Säuresalz. (4) The obtained dl-acid salt mixture is preferred separated in the same crystallization solvent as in step 1. The received dl acid salt mixture can also be returned directly to stage 1. After the separation of the d-acid salt as described in step 1, a mother liquor with predominantly 1-acid salt is obtained.
(5) Die Mutterlauge aus Stufe 4 kann nochmals, wie bereits beschrieben, racemisiert werden. Dies kann getrennt — gegebenenfalls in einem anderen Lösungsmittel — durchgeführt werden oder man führt die Mutterlauge in eine frühere Racemisierung zurück.(5) The mother liquor from stage 4 can be racemized again, as already described. This can be carried out separately - optionally in a different solvent - or one returns the mother liquor to an earlier racemization.
(6) Die aus Stufe 5 erhaltene racemisierte dl-Säuresalz- is mischung wird erneut einer Kristallisation unterworfen. (6) The racemized dl-acid salt is obtained from Step 5 mixture is subjected to crystallization again.
(77) Die erhaltenen reinen Kristalle des Salzes der d-Säure mit der stickstoffhaltigen Base werden angesäuert und extrahiert und liefern die reine optisch spezifische Naphthylpropionsäure.(77) The obtained pure crystals of the salt of the d-acid with the nitrogenous base are acidified and extracted and deliver the pure optically specific naphthylpropionic acid.
Herstellung des 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäuresalzes von CinchonidinPreparation of the 2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid salt of cinchonidine
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g Cinchonidin wurden mit 1550 ecm Methanol vermischt und die Mischung wurde unter Rühren bis zum Lösen des Cinchonidins zum Rückfluß erhitzt. Zu dieser heißen Lösung (60 bis 64° C) wurde eine 60 bis 64°C heiße Lösung aus 100 g dl-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure in 795 ecm Methanol gegeben, wobei sich eine Lösung des Cinchonidinsalzes der dl-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyI)-propionsäurebiidete.g cinchonidine were mixed with 1550 ecm methanol mixed and the mixture was refluxed with stirring until the cinchonidine had dissolved. to this hot solution (60 to 64 ° C.) became a 60 to 64 ° C. solution of 100 g of dl-2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid given in 795 ecm of methanol, a solution of the cinchonidine salt dl-2- (6'-Methoxy-2'-naphthyI) propionic acid compounds.
Das obige Verfahren kann gegebenenfalls mit anderen Lösungsmittels als Methanol durchgeführt werden.The above process can optionally be carried out with solvents other than methanol will.
Die nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 erhaltene Lösung des Cinchonidinsalzes der dl-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure wurde auf etwa 60°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden dann zum Animpfen 20 mg reine d-2-(6'Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäurecinchonidinsalzkristalle gegeben. Die erhaltene Mischung wurde langsam zu etwa Zimmtertemperatur abgekühlt und filtriert. Die abgetrennten Feststoffe wurden mit Methanol gewaschen und ergaben 124 g einer Mischung aus etwa 79 Gew.-% des Cinchonidinsalzes der d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyI)-propionsäure und etwa 21 Gew.-% des Cinchonidinsalzes der 1-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure. The solution of the cinchonidine salt of dl-2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid obtained by the process according to Example 1 was cooled to about 60 ° C. 20 mg of pure d-2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid quinchonidine salt crystals were then added to this solution for inoculation given. The resulting mixture was slowly cooled to about room temperature and filtered. The separated solids were washed with methanol to give 124 g of a mixture from about 79% by weight of the cinchonidine salt of d-2- (6'-methoxy-2'-naphthyI) propionic acid and about 21 % By weight of the cinchonidine salt of 1-2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid.
Die abgetrennten gemäß Beispiel 2 erhaltenen Feststoffe wurden in Methanol/Aceion (90 :10) umkristallisiert und ergaben 93 g etwa 95 Gew.-%iges d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäuresalz von Cinchonidin.The separated solids obtained according to Example 2 were recrystallized from methanol / acetate (90:10) and yielded 93 grams of about 95 weight percent d-2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid salt of Cinchonidine.
Das obige Verfahren kann gegebenenfalls mit anderen Lösungsmitteln als Methanol und Aceton durchgeführt werden. Auch das Umkristallisieren kann mehrmals erfolgen.The above procedure can optionally be used with solvents other than methanol and acetone be performed. Recrystallization can also take place several times.
Eine Lösung der Mutterlaugen, die nach den Verfahren gemäß Beispiel 2 und 3 erhalten worden waren, und etwa 137 g angereichertes 1 -2-{6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäuresalz von Cinchonidin enthielten, in 219 ecm Dimethylacetamid wurde nach Abdestillieren von Methanol und Aceton 20 Stunden unter Stickstoff atmosphäre auf einer Temperatur von JI5° C gehalten. Nach dieser Zeit enthielt die Lösung das dl-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäuresalz von Cinchonidin. Die freie Säure hatte einen [ot] γ—0,4°(c= 1,OmCHCl3).A solution of the mother liquors, which had been obtained by the method according to Examples 2 and 3, and about 137 g of enriched 1 -2- {6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid salt of cinchonidine, in 219 ecm of dimethylacetamide was obtained The methanol and acetone are distilled off and kept at a temperature of JI5 ° C. for 20 hours under a nitrogen atmosphere. After this time the solution contained the dl-2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid salt of cinchonidine. The free acid had an [ot] γ -0.4 ° (c = 1, OmCHCl 3 ).
Durch Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 4 mit Lösungen von l-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyI)-propionsäuresalz von Cinchonidin 28 Stunden lang in Äthylenglykol und 24 Stunden in Pyridin erhielt man eine Lösung von dl-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäuresalz. Die freien Säuren hatten einen [cc] ?J = Repeating the procedure of Example 4 with solutions of l-2- (6'-methoxy-2'-naphthyI) propionic acid salt of cinchonidine for 28 hours in ethylene glycol and 24 hours in pyridine gave a solution of dl-2- (6 '-Methoxy-2'-naphthyl) propionic acid salt. The free acids had a [cc] ? J =
-l,5°(c= 1,0 in CHCl3) bzw./«; 9 3,0° (c = l,0in-1.5 ° (c = 1.0 in CHCl 3 ) or / «; 9 3.0 ° (c = 1.0in
CHCL3).CHCL 3 ).
Zu einer Lösung von dl-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäuresalz von Cinchonidin, die nach dem Verfahren gemäß Beispiel 4 hergestellt worden war, wurden 38 ecm Wasser und 209 ecm Methanol gegeben und die erhaltene Lösung wurde auf 58°C abgekühlt. Dann wurden 20 mg reine d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäurecinchonidinsalzkristalle zum Animpfen zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Die abgetrennten Feststoffe wurden mit Methanol gewaschen und ergaben 56,3 g einer Mischung aus 85 Gew.-% des Cinchonidinsalzes derTo a solution of dl-2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid salt of cinchonidine, which had been prepared according to the method according to Example 4, 38 ecm of water and 209 ecm of methanol were added and the resulting solution was cooled to 58 ° C. Then, 20 mg of pure d-2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid quinchonidine salt crystals became added for inoculation. The resulting mixture was slowly cooled to room temperature and filtered. the separated solids were washed with methanol to give 56.3 g of a mixture of 85 % By weight of the cinchonidine salt of
d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure und 15 Gew.-% des Cinchonidinsalzes der l-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure, die freie Säure hatte einen [ocJV= +46,2° (c= 1,OmCHCl3).d-2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid and 15% by weight of the cinchonidine salt of l-2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid, the free acid had a [ ocJV = + 46.2 ° (c = 1, OmCHCl 3 ).
Die abgetrennten Feststoffe wurden umkristallisiert und ergaben 41,3 g eines Produkts, das dem gemäß Beispiel 3 erhaltenen entsprach.The separated solids were recrystallized to give 41.3 g of a product similar to that shown in FIG Example 3 obtained corresponded.
Die beiden mit 1-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäurecinchonidinsalz angereicherten Mutterlaugen von Beispiel 6 wurden nach dem Verfahren von Beispiel 4 racemisiert und ergaben eine Lösung des entsprechenden racemisierten dl-2(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäuresalz von Cinchonidin; die freie Säure hatte einen [tx] Γ = 0° (c = 1,0 in CHCl3).The two mother liquors from Example 6 enriched with 1-2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid quinchonidine salt were racemized by the procedure of Example 4 to give a solution of the corresponding racemized dl-2 (6'-methoxy-2 '-naphthyl) propionic acid salt of cinchonidine; the free acid had a [tx] Γ = 0 ° (c = 1.0 in CHCl 3 ).
Die nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7 erhaltene racemisierte dl-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäuresalzlösung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 6 behandelt, filtriert und die abgetrennten Feststoffe wurden mit Methanol gewaschen und ergaben 21,8 g einer Mischung enthaltend 85 Gew.-% d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäuresaIz und 15 Gew.-% des entsprechenden I-Salzes; die freie Säure hatte einen [x] j? = +47,1 (c = 1,0 in CHCl3).The racemized dl-2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid salt solution obtained by the procedure of Example 7 was treated by the procedure of Example 6, filtered, and the separated solids were washed with methanol to give 21.8 g a mixture containing 85% by weight of d-2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid salt and 15% by weight of the corresponding I salt; the free acid had a [x] j? = +47.1 (c = 1.0 in CHCl 3 ).
Die angereicherte !-Salzlösung von Beispiele kann gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 racemisiert werden und das so erhaltene Produkt kann nach dem Verfahren von Beispiel 6 aufgetrennt werden. Beide Verfahren können einmal oder mehrmals durchgeführt werden.The enriched! Salt solution of examples can be racemized according to the method of Example 4 and the product thus obtained can after Procedures of Example 6 are resolved. Both procedures can be performed one or more times will.
Als Alternativverfahren kann die racemisierte 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäuresalzlösung von Beispiel 7 zurückgeführt und mit frischer Chinchonidinsalzlösung von dI-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 4)As an alternative method, the racemized 2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid salt solution of Example 7 can be recycled and with fresh quinchonidine salt solution of dI-2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid (prepared according to the procedure of Example 4) gemischt und nach dem Kristallisationsverfahren gemätj Beispiel 6 behandelt werden.mixed and according to the crystallization process Example 6 are treated.
Die aufgetrennten Kristalle von d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäuresalz von Cinchonidin wurden zu 60 ecm 0,2 N-Salzsäure gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden gerührt und dann mit Diäthyläther extrahiert Man erhielt d-2-(6'-Methoxy-2'-ο naphthyl)-propionsäure und abgetrenntes Cinchonidin.The separated crystals of d-2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) propionic acid salt of cinchonidine became to 60 ecm of 0.2 N hydrochloric acid added. The resulting mixture was stirred for 2 hours and then with Diethyl ether extracted D-2- (6'-methoxy-2'-ο naphthyl) propionic acid and separated cinchonidine were obtained.
Beispiel 10Example 10
Auf die gleiche Art, wie in den obigen Beispielen 1 bis 9 beschrieben erhält man die folgenden Verbindungen: d-2-(6-Methyl-2-naphthyl)-propionsäure,In the same way as described in Examples 1 to 9 above, the following compounds are obtained: d-2- (6-methyl-2-naphthyl) propionic acid,
Fp. 149° C. d-2-(6-Methylthio-2-naphthyl)-propionsäure,Mp. 149 ° C. d-2- (6-methylthio-2-naphthyl) propionic acid,
Fp. 188-191°C.Mp 188-191 ° C.
d-2-(6-Chlor-2-naphthyl)-propionsäure, Fp. 144-145° C.d-2- (6-chloro-2-naphthyl) propionic acid, Mp. 144-145 ° C.
d-2-(6-Äthoxy-2 naphthyl)-propionsäure, FP. 161°C.d-2- (6-ethoxy-2 naphthyl) propionic acid, FP. 161 ° C.
Claims (5)
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