DE19947297A1 - Cyclic biphenyls, processes for their preparation and their use as medicines - Google Patents

Cyclic biphenyls, processes for their preparation and their use as medicines

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DE19947297A1
DE19947297A1 DE19947297A DE19947297A DE19947297A1 DE 19947297 A1 DE19947297 A1 DE 19947297A1 DE 19947297 A DE19947297 A DE 19947297A DE 19947297 A DE19947297 A DE 19947297A DE 19947297 A1 DE19947297 A1 DE 19947297A1
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Alexander Doermling
Laurence Hammon
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Morphochem AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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Abstract

The invention relates to compounds of general formula (I), wherein the radicals R independently represent a hydroxy group, a hydrogen atom, a halogen atom, a pseudohalogen, a substituent, an optionally substituted alkyl radical, alkenyl radical, alkynyl radical, aralkyl radical, aralkenyl radical, aralkynyl radical, cycloalkyl radical, cycloalkenyl radical, cycloalkynyl radical, cycloaralkyl radical, cycloaralkenyl radical, cycloaralkynyl radical, aryl radical, alkoxy radical or a heterocyclic ring, and the radicals R' and R , independent of one another, represent usual radicals of the amine component or isocyanide component of the Ugi reaction. The invention also relates to the use of the inventive compounds or pharmaceutical compositions for treating or preventing gastrointestinal, immunological, neurological, ocular, psychological, renal-urological and respiratory defective functions, as well as cancer, tumors and infections.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Biphenyle, sie ent­ haltende pharmazeutische Zusammensetzungen, ihre Herstellung und Verwendung, insbesondere als tumor- und krebsauflösende, antibakterielle, gastrointestinal wirksame, immun­ modulierende, neurologisch wirksame, ocular wirksame, psy­ chopharmakologische, renal-urologisch wirksame und die Re­ spiration verbessernde Arzneimittel.The present invention relates to new biphenyls, they ent pharmaceutical compositions containing, their preparation and use, especially as a tumor and cancer resolving, antibacterial, gastrointestinally effective, immune modulating, neurologically effective, ocularly effective, psy chopharmacological, renal-urologically effective and the Re medication to improve spiration.

Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Wirk­ stoffe bereitzustellen, die eine verbesserte bzw. komple­ mentäre Wirkung bei der Prophylaxe bzw. Therapie von gastro­ intestinalen, immunologischen, neurologischen, ocularen, psychischen, renal-urologischen, respirativen Fehlfunktionen und Krebs und Tumoren und Infektionen aufweisen.It was the object of the present invention to create new effects to provide substances that improve or complete mental effect in the prophylaxis or therapy of gastro intestinal, immunological, neurological, ocular, mental, renal-urological, respiratory malfunction and have cancer and tumors and infections.

Es war eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Wirkstoffe bereitzustellen, die eine verbesserte bzw. kom­ plementäre Wirkung als Antibiotika aufweisen.It was another object of the present invention to create new ones To provide active ingredients that an improved or com have complementary effects as antibiotics.

Diese Erfindung betrifft cyclische Biphenyle der allgemeinen Formel (I)
This invention relates to cyclic biphenyls of the general formula (I)

worin die Reste R unabhängig eine Hydroxygruppe, ein Wasser­ stoffatom, ein Halogenatom, ein Pseudohalogen, ein Substitu­ ent, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Cycloaralkyl-, Cycloaralkenyl- Cycloaralkinyl-, Aryl-, Alkoxyrest oder ein hetero­ cyclischer Ring sind, und
die Reste R' und R" unabhängig voneinander an sich übliche Reste der Amin- bzw. Isocyanidkomponente der Ugi Reaktion sind.wherein the radicals R independently represent a hydroxy group, a hydrogen atom, a halogen atom, a pseudohalogen, a substituent, an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl -, Cycloaralkyl-, Cycloaralkenyl- Cycloaralkinyl-, Aryl-, Alkoxy, or a heterocyclic ring, and
the radicals R 'and R ", independently of one another, are conventional radicals of the amine or isocyanide component of the Ugi reaction.

Vorzugsweise sind die Reste R unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, eine Hydroxygruppe, ein Amid, ein Sulfonamid, ein Wasserstoffatom, ein Halogen­ atom, ein Pseudohalogen,
stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, Fluor oder Chlor,
am stärksten bevorzugt eine Hydroxygruppe, eine Alkoxy­ gruppe, ein Wasserstoffatom oder Fluor.The radicals R are, independently of one another, an optionally substituted alkoxy, a hydroxyl group, an amide, a sulfonamide, a hydrogen atom, a halogen atom, a pseudohalogen,
more preferably a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, fluorine or chlorine,
most preferably a hydroxy group, an alkoxy group, a hydrogen atom or fluorine.

Vorzugsweise sind die Reste R' und R" unabhängig voneinan­ der an sich übliche Reste der Amin- bzw. Isocyanidkomponente der Ugi Reaktion, wie z. B. Wasserstoffatome, unsubstituierte oder vorzugsweise substituierte Alkylreste oder unsubstitu­ ierte oder vorzugsweise substituierte Arylreste. The radicals R 'and R "are preferably independent of one another the usual residues of the amine or isocyanide component the Ugi reaction, such as B. hydrogen atoms, unsubstituted or preferably substituted alkyl radicals or unsubstituted ized or preferably substituted aryl radicals.  

In der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen kann der Ausdruck "Alkyl" z. B. eine C1-50 Alkylgruppe, bevorzugt eine C1-12 Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-6 Alkylgruppe darstellen; so kann eine Alkylgruppe z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe sein;
ist der Ausdruck "Alk" z. B. in dem Ausdruck "Alkoxy" wie "Alkyl" definiert;
sind "Aromaten" oder "Aryle" bzw. entsprechende Reste z. B. substituierte oder gegebenenfalls unsubstituierte Phenyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Biphenyl- oder Anthracengruppen oder aromatische Heterocyclen mit 5 oder 6 Ringatomen;
ist der Ausdruck "Ar" z. B. in den Ausdrücken "Aralkyl" etc. und "Cycloaralkyl" etc., wie "Aryl" definiert;
kann der Ausdruck "Alkenyl" z. B. eine C2-10 Alkenylgruppe, vorzugsweise eine C2-6 Alkenylgruppe darstellen, die die Doppelbindung(en) an beliebiger Stelle aufweist und unsub­ stituiert oder substituiert sein kann;
kann der Ausdruck "Alkinyl" z. B. eine C2-10 Alkinylgruppe, vorzugsweise eine C2-6 Alkinylgruppe darstellen, die die Dreifachbindung(en) an beliebiger Stelle aufweist und un­ substituiert oder substituiert sein kann;
kann der Ausdruck "Cycloalkyl" z. B. einen gegebenenfalls substituierten Carbocyclus mit 3 bis 20 C-Atomen, vorzugs­ weise mit 5 bis 15 C-Atomen und stärker bevorzugt mit 5 oder 6 C-Atomen darstellen, der im Carbocyclus keine Mehr­ fachbindung aufweist;
kann der Ausdruck "Cycloalkenyl" z. B. einen gegebenenfalls substituierten Carbocyclus mit 3 bis 20 C-Atomen, vorzugs­ weise mit 5 bis 15 C-Atomen und stärker bevorzugt mit 5 oder 6 C-Atomen darstellen, der im Carbocyclus mindestens eine Doppelbindung aufweist;
kann der Ausdruck "Cycloalkinyl" z. B. einen gegebenenfalls substituierten Carbocyclus mit 3 bis 20 C-Atomen, vorzugs­ weise mit 5 bis 15 C-Atomen und stärker bevorzugt mit 9 oder 10 C-Atomen darstellen, der im Carbocyclus mindestens eine Dreifachbindung aufweist;
kann der Ausdruck "Alkoxy" z. B. eine Gruppe der Formel -O- Alkyl, -O-Alkenyl, -O-Alkinyl, -O-Cycloalkyl, -O-Cycloal­ kenyl, -O-Cycloalkinyl, -O-Aryl sein,
kann der Ausdruck "Heteroaroyl" z. B. 5-6-gliedrige hetero­ cyclische aromatische Heterocyclen mit 1, 2 oder 3 Hetero­ atomen wie z. B. substituiertes (wie nachstehend definiert) Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Imi­ dazol, Oxazol, Thiazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, Tetra­ zol, Pyridin, Pyrylium, Thiapyrylium, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,3,4-Tetrazin, 1,2,3,5-Tetrazin, 1,2,4,5-Tetrazin, Indol, Cumaron, Thionaphthen, Carbazol, Bibenzofuran, Dibenzothio­ phen, 1H-Indazol, Indoxazol, Benzo[d]isothiazol, Anthranil, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzotriazol, Chi­ nolin, Isochinolin, Benzopyrylium, Thiabenzopyrylium, Acri­ din, Benzo[g]chinolin, Benzo[g]isochinolin, Benzo[c]chi­ nolin, Cinnolin, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Phen­ azin, Benzo[g]cinnolin, Benzo[g]chinazolin, Benzo[g]chi­ noxalin, 1,5-Naphthyridin, 1,6-Naphthyridin, 1,7-Naph­ thyridin, 1,8-Naphthyridin, 2,6-Naphthyridin, 2,7-Naph­ thyridin, 1,7-Phenanthrolin, 1,8-Phenanthrolin, 1,9-Phenan­ throlin, 1,10-Phenanthrolin, Indolizin, 4H-Chinolizin, Car­ bolin, Ergolin, Purin, Pteridin, Alloxazin, Flavin, bedeu­ ten;
kann der Ausdruck "substituiert" oder Substituent wie folgt definiert sein: -H, -OH, -Ra, -O-Alkyl, -O-Aryl, -O-Hetero­ aroyl, -O-Heterocyclus, -NH2, -NO2, -CN, -N3, -CNRaNRbRc, -NRaRb, NRaRbRc +, Fluor, Chlor, Brom, a-, b-, bis w-Amino­ säureester, -NRaCORb, -NRaCOXRb (X = -O, -NR, -PO0,2,3,4R, -SO0,1,2,4R, -NRaNRbRc), -CORa, -COORa, -OCOORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRCCONRaRb, -Ra-O-Rb, -Rc-NRaRb, -Ra-S-Rb, -Ra-SORb, -Ra-S(O)2-Rb, -ORa-O-Rb, -NRaRb-O-Rc, -SO2Ra, -SO1,2,3,4Ra-O-Rb, -CORa-ORb, -COORa-O-Rb, -OCORa-O-Rb, -OCOORa-O-Rb, -NRbCORa-O-Rb, -CONRaRb-O-Rc, -OCONRaRb-O-Rc, -NRcCONRaRb-O-Rd, -NRaCORb-O-Rc, -ORa-S-Rb, -NRaRb-S-Rc, -SO1,2,3,4Ra-S-Rb, -CORa-S-Rb, -OCORa-S-Rb, -OCORa-S-Rb, NRaCORb-S-Rc, -CONRaRb-S-Rc, -NRaCONRbRc-S-Rd, -ORa-NRbRc, -NRaRb-NRcRd, -SO1,2,3,4Rb-NRbRc, -CORa-NRbRc, -COORa-NRbRc, -OCORa-NRbRc, -OCOORa-NRbRc, -NRaCONRbRc-NRd, -NRaCOORb-NRcRd, -OCONRaRb-NRcRd, -NRaCONRbRc-NHRd, -NRaCOORb-NRcRd, -POORaORb, -NRcPOORaORb,
wobei Ra, Rb, Rc und Rd unabhängig voneinander wie oben de­ finiert Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aroyl, Heteroaroyl, ein Heterocyclus, ARalkyl, Aralkenyl oder Perhalogenalkyl sein können und wobei Ra, Rb, Rc und Rd substituiert sein können, die Substituenten von Ra, Rb, Rc und Rd jedoch vorzugsweise unsubstituiert sind;
kann der Ausdruck "Ring" einen Aromaten, einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl oder heterocyclischen Ring dar­ stellen.Throughout the description and claims, the term "alkyl" may be used e.g. B. represent a C 1-50 alkyl group, preferably a C 1-12 alkyl group, preferably a C 1-6 alkyl group; so an alkyl group z. B. be a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl group;
is the expression "alk" z. B. defined in the term "alkoxy" as "alkyl";
are "aromatics" or "aryls" or corresponding residues such. B. substituted or unsubstituted phenyl, benzyl, naphthyl, biphenyl or anthracene groups or aromatic heterocycles with 5 or 6 ring atoms;
is the expression "Ar" z. B. in the terms "aralkyl" etc. and "cycloaralkyl" etc. as defined "aryl";
the expression "alkenyl" can e.g. B. represent a C 2-10 alkenyl group, preferably a C 2-6 alkenyl group, which has the double bond (s) at any position and can be unsubstituted or substituted;
the term "alkynyl" can e.g. B. represent a C 2-10 alkynyl group, preferably a C 2-6 alkynyl group, which has the triple bond (s) at any point and can be unsubstituted or substituted;
the term "cycloalkyl" can e.g. B. represent an optionally substituted carbocycle with 3 to 20 carbon atoms, preferably with 5 to 15 carbon atoms and more preferably with 5 or 6 carbon atoms, which has no multiple bond in the carbocycle;
the term "cycloalkenyl" z. B. represent an optionally substituted carbocycle with 3 to 20 carbon atoms, preferably with 5 to 15 carbon atoms and more preferably with 5 or 6 carbon atoms, which has at least one double bond in the carbocycle;
the term "cycloalkynyl" can e.g. B. represent an optionally substituted carbocycle with 3 to 20 carbon atoms, preferably with 5 to 15 carbon atoms and more preferably with 9 or 10 carbon atoms, which has at least one triple bond in the carbocycle;
can the term "alkoxy" z. B. a group of the formula -O- alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O-cycloalkyl, -O-cycloal kenyl, -O-cycloalkynyl, -O-aryl,
can the expression "heteroaroyl" z. B. 5-6-membered heterocyclic aromatic heterocycles with 1, 2 or 3 hetero atoms such as. B. substituted (as defined below) pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, isoxazole, isothiazole, imi dazole, oxazole, thiazole, 1,2,4-triazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole , 1,2,5-oxadiazole, 1,2,5-thiadiazole, tetra zole, pyridine, pyrylium, thiapyrylium, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1, 3,5-triazine, 1,2,3,4-tetrazine, 1,2,3,5-tetrazine, 1,2,4,5-tetrazine, indole, coumarone, thionaphthene, carbazole, bibenzofuran, dibenzothiophene, 1H -Indazole, indoxazole, benzo [d] isothiazole, anthranil, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzotriazole, quinoline, isoquinoline, benzopyrylium, thiabenzopyrylium, acri din, benzo [g] quinoline, benzo [g] isoquinoline, benzo [cinoline] noline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, quinoxaline, phenazine, benzo [g] cinnoline, benzo [g] quinazoline, benzo [g] quinoxaline, 1,5-naphthyridine, 1,6-naphthyridine, 1,7-naphthyridine , 1,8-naphthyridine, 2,6-naphthyridine, 2,7-naphthyridine, 1,7-phenanthroline, 1,8-phenanthroline, 1,9-phenane throline, 1,10-phenanthroline, I. ndolizine, 4H-quinolizine, carolin, ergoline, purine, pteridine, alloxazine, flavin, mean;
the term "substituted" or substituent can be defined as follows: -H, -OH, -R a , -O-alkyl, -O-aryl, -O-hetero aroyl, -O-heterocycle, -NH 2 , -NO 2 , -CN, -N 3 , -CNR a NR b R c , -NR a R b , NR a R b R c + , fluorine, chlorine, bromine, a-, b-, to w-amino acid ester, - NR a COR b , -NR a COXR b (X = -O, -NR, -PO 0.2.3.4 R, -SO 0.1.2.4 R, -NR a NR b R c ), -COR a , -COOR a , -OCOOR a , -CONR a R b , -OCONR a R b , -NRCCONR a R b , -R a -OR b , -R c -NR a R b , -R a - SR b , -R a -SOR b , -R a -S (O) 2 -R b , -OR a -OR b , -NR a R b -OR c , -SO 2 R a , -SO 1.2 , 3,4 R a -OR b , -COR a -OR b , -COOR a -OR b , -OCOR a -OR b , -OCOOR a -OR b , -NR b COR a -OR b , -CONR a R b -OR c , -OCONR a R b -OR c , -NR c CONR a R b -OR d , -NR a COR b -OR c , -OR a -SR b , -NR a R b -SR c , -SO1,2,3,4R a -SR b , -COR a -SR b , -OCOR a -SR b , -OCOR a -SR b , NR a COR b -SR c , -CONR a R b -SR c , -NR a CONR b R c -SR d , -OR a -NR b R c , -NR a R b -NR c R d , -SO 1,2,3,4 R b -NR b R c , -COR a -NR b R c , -COOR a -NR b R c , -OCOR a -NR b R c , -OCOOR a -NR b R c , -NR a CONR b R c -NR d , -NR a COOR b -NR c R d , -OCONR a R b -NR c R d , -NR a CONR b R c -NHR d , -NR a COOR b -NR c R d , -POOR a OR b , -NR c POOR a OR b ,
where R a , R b , R c and R d are independently defined as above alkyl, alkenyl, alkynyl, aroyl, heteroaroyl, heterocycle, ARalkyl, aralkenyl or perhaloalkyl and where R a , R b , R c and R d may be substituted, but the substituents of R a , R b , R c and R d are preferably unsubstituted;
the term "ring" can represent an aromatic, a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl or heterocyclic ring.

Der Ausdruck "heterocyclischer Ring" oder "Heterocyclus" kann z. B. einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl- oder aromatischen Ring darstellen, der neben C-Atomen 1, 2, 3 oder 4 N, S oder O-Atome enthält, wobei 5- oder 6-glied­ rige Ringe bevorzugt werden, die 1 oder 2 N-Atome enthalten.The term "heterocyclic ring" or "heterocycle" can e.g. B. a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl or aromatic ring, which in addition to carbon atoms 1, 2, Contains 3 or 4 N, S or O atoms, being 5- or 6-membered Some rings are preferred which contain 1 or 2 N atoms.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden über eine Sequenz Ugi-Reaktion und oxidative Phenolkupplung synthetisiert. Dabei werden Isocyanide, mit substituierten Benzaldehyden, mit substituierten Benzoesäuren und substituierten primären Aminen zu den entsprechenden α-Aminoacylamiden umgesetzt und anschließend mit einem geeigneten Oxidationsmittel die Phenolkupplung zu den Biarylen durchführt.The compounds of the invention are a sequence Ugi reaction and oxidative phenol coupling synthesized. Isocyanides, with substituted benzaldehydes, with substituted benzoic acids and substituted primary Amines converted to the corresponding α-aminoacylamides and then with a suitable oxidizing agent Performs phenol coupling to the biarylene.

Die Ugi-Reaktion beruht auf der Vier Komponenten Kondensa­ tion (Isocyanide Chemistry, (I. Ugi, ed.), Wiley, New York, 1971; I. Ugi, R. Karl, in: Comprehensive Organic Synthesis), (B. M. Trost, C. H. Heathcock (ed.), Vol. II, 1083-1109, Pergamon Press, New York 1991). In dieser Reaktion reagieren die vier Eduktkomponenten Isocyanid, Oxoverbindung (Aldehyde oder Ketone), aminartige Verbindungen (z. B. Ammoniak, pri­ märe Amine, sekundäre Amine, Hydrazin und Derivate, Hy­ droxylamin und Derivate) und geeignete Säurekomponenten (z. B. Carbonsäuren, Kohlensäuremonoester, Wasser, Thiosul­ fat, Selenwasserstoff, Stickstoffwasserstoffsäure, Cyan­ säure, Thiocyansäure) zu einheitlichen Produkten, deren zen­ trales Grundgerüst wesentlich von der Natur der Säurekompo­ nente abhängt. Bemerkenswerterweise können die Reste der einzelnen Komponenten ohne Reaktivitätsverlust in weiten Grenzen variiert werden. So reagieren sterisch anspruchs­ volle oder kleine, aromatische, heteroaromatische wie auch aliphatische oder heterocyclische, elektronenziehende oder elektronenschiebende Edukte gleichermaßen in der Ugi Reak­ tion. Verwandte auf Isocyaniden basierende MCR's sind die Passerini Reaktion (I. Ugi in, Isocyanide Chemistry, (I. Ugi, ed.), Wiley, New York, 1971), sowie eine Reihe von He­ terocyclensynthesen (S. Marcaccini, T. Torroba, OPPI, 143.).The Ugi reaction is based on the four component condensate tion (Isocyanide Chemistry, (I. Ugi, ed.), Wiley, New York, 1971; I. Ugi, R. Karl, in: Comprehensive Organic Synthesis), (B. M. Trost, C. H. Heathcock (ed.), Vol. II, 1083-1109, Pergamon Press, New York 1991). React in this reaction  the four starting components isocyanide, oxo compound (aldehydes or ketones), amine-like compounds (e.g. ammonia, pri mary amines, secondary amines, hydrazine and derivatives, Hy droxylamine and derivatives) and suitable acid components (e.g. carboxylic acids, carbonic acid monoesters, water, thiosul fat, selenium hydrogen, hydrochloric acid, cyan acid, thiocyanic acid) to uniform products whose zen trales basic structure essentially by the nature of the acid compo depends on. Remarkably, the remains of the individual components without loss of reactivity Limits can be varied. So react sterically demanding full or small, aromatic, heteroaromatic as well aliphatic or heterocyclic, electron-withdrawing or electron-donating educts equally in the Ugi Reak tion. Related isocyanide based MCR's are the Passerini reaction (I. Ugi in, Isocyanide Chemistry, (I. Ugi, ed.), Wiley, New York, 1971), and a number of He terocycle syntheses (S. Marcaccini, T. Torroba, OPPI, 143.).

Z. B. wird die Aminkomponente mit der Oxokomponente, der Säu­ rekomponente und einer geeignet substituierten aminge­ schützten Isocyanoaminkomponente umgesetzt. Vorteilhaft wer­ den dabei je ein Äquivalent der vier verschiedenen Komponen­ ten zueinandergegeben und damit zur Reaktion gebracht. Vor­ teilhaft ist auch die Amin und die Oxokomponenten zur Schiff'schen Base vorzukondensieren. Als Lösungsmittel eige­ nen sich aprotisch polar wie unpolare sowie protisch polare. Es eignen sich v. a. protische wie protisch polare Lösungs­ mittel wie z. B. Alkohole wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Ethylenglycol, Glycerin, Trifluorethanol und apro­ tisch polare Lösungsmittel wie z. B. Pyridin, N-Methylmor­ pholin, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Dime­ thylsulfoxid, Acetonitril, Ethylenglycoldimethylether oder auch Mischungen derselbigen wie z. B. Ethylenglycoldimethyl­ ether/Glycerin oder die Schiffbasenbildung fördernde Lö­ sungsmittel wie Trimethylorthoformiat. Acylierungskatalysa­ toren wie z. B. Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin erweisen sich als reaktionsfördernd bei der Ugi Reaktion. Auch Lewis Säuren wie ZnCl2, TiCl4, ZrCp2Cl2 usw. erweisen sich als reaktionsfördernd bei der Ugi Reaktion. Die Reaktionstempe­ ratur kann -20°C und +100°C, bevorzugt jedoch 10-40°C betra­ gen. Die Reaktionszeit beträgt je nach Reaktivität der Kom­ ponenten Sekunden bis mehrere Tage. Vorteilhaft wird die Ugi Reaktion konzentriert durchgeführt, d. h. die Konzentrationen der Einzelkomponenten betragen 0.1 M bis 4 M.For example, the amine component is reacted with the oxo component, the acid component and an appropriately substituted amine-protected isocyanoamine component. Advantageously, the equivalent of each of the four different components is put together and thus brought to reaction. The amine and the oxo components must also be precondensed to give Schiff's base. Aprotic polar such as non-polar and protic polar are suitable as solvents. There are especially protic and protic polar solvents such. B. alcohols such as water, methanol, ethanol, propanol, ethylene glycol, glycerol, trifluoroethanol and apro table polar solvents such as. B. pyridine, N-methylmor pholine, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, ethylene glycol dimethyl ether or mixtures thereof, such as. B. ethylene glycol dimethyl ether / glycerol or the Schiffbasenbildung promoting Lö solvent such as trimethyl orthoformate. Acylation catalysts such as. B. pyridine or 4-dimethylaminopyridine prove to promote the reaction in the Ugi reaction. Lewis acids such as ZnCl 2 , TiCl 4 , ZrCp 2 Cl 2 etc. also prove to promote the reaction in the Ugi reaction. The reaction temperature can be -20 ° C and + 100 ° C, but preferably 10-40 ° C. The reaction time is seconds to several days depending on the reactivity of the components. The Ugi reaction is advantageously carried out in a concentrated manner, ie the concentrations of the individual components are 0.1 M to 4 M.

Oxidative Phenolkupplungen sind an sich bekannt, vgl. z. B. Franck, B., Tietze, L. F., Angewandte Chemie 1967, 79, 815f. Geeignete Oxidationsmittel können alle gängigen Oxidations­ mittel, vorzugsweise FeCl3, K3[Fe(CN)6], hypervalente Iodverbindungen und deren polymergebundene Formen sein.Oxidative phenol couplings are known per se, cf. e.g. B. Franck, B., Tietze, LF, Angewandte Chemie 1967, 79, 815f. Suitable oxidizing agents can be all common oxidizing agents, preferably FeCl 3 , K 3 [Fe (CN) 6 ], hypervalent iodine compounds and their polymer-bound forms.

Die erfindungsgemäßen neue Verbindungen und die erfindungs­ gemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung können zur Therapie oder Prophylaxe von Tumor- oder Krebserkrankungen verwendet werden. Ferner können sie als Antibiotika verwendet werden.The new compounds of the invention and the fiction contemporary pharmaceutical composition can be used for therapy or prophylaxis of tumor or cancer diseases become. They can also be used as antibiotics.

Dabei können sie lokal oder systemisch eingesetzt werden. Unter systemischer Applikation versteht man z. B. eine in­ travenöse, intrapleurale, intraperitoneale, rectale oder orale Applikation oder die Spülung von Körperhöhlen und Harnblase. Unter lokaler Applikation versteht man z. B. die subkutane, intrakutane, intratumorale, peritumorale Applika­ tion, z. B. in Form von Injektionslösungen, Injektionssuspen­ sionen, Cremes, Lotionen, Gelen und Salben.They can be used locally or systemically. Systemic application means e.g. B. one in travenous, intrapleural, intraperitoneal, rectal or oral application or irrigation of body cavities and Bladder. Local application means e.g. B. the  subcutaneous, intracutaneous, intratumoral, peritumoral applications tion, e.g. B. in the form of solutions for injection, syringes for injection ions, creams, lotions, gels and ointments.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe besitzen bei systemischer und bei lokaler Applikation eine dosisabhängige Wirkung. Die Dosis der erfindungsgemäßen Wirkstoffe liegt bei therapeu­ tischem Einsatz in der Größenordnung von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 2 bis 40 mg/kg Körperge­ wicht. In individuellen Fällen kann die Dosierung größer oder kleiner sein als oben angegeben.The active substances according to the invention have systemic and with local application a dose-dependent effect. The The dose of the active compounds according to the invention is therapeu use in the order of 0.1 to 100 mg / kg Body weight, preferably from 2 to 40 mg / kg body weight important. In individual cases, the dosage can be larger or less than specified above.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in bekannter Weise - dem individuellen Krankheitsbild entsprechend - in einer Formulierung angewendet werden, wie Pflaster, Salben, Pa­ sten, Cremes, lösliche Pulver, Emulsionen, Puder, Suspensio­ nen und Injektionslösungen.The active compounds according to the invention can be - according to the individual clinical picture - in one Formulation can be applied, such as plasters, ointments, Pa plasters, creams, soluble powders, emulsions, powders, suspensions and injection solutions.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können beispielhaft in ei­ ner Injektionslösung gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Lösungsvermittlern in verdünnten physiologisch verträglichen Basen gelöst und durch Zugabe physiologisch verträglicher Säuren in eine injizierbare Form von pH 6 bis 8, ins­ besondere 6.9 bis 7.5 gebracht werden.The active compounds according to the invention can be exemplified in ei ner solution for injection with the help of Solubilizers in diluted physiologically acceptable Bases dissolved and more physiologically compatible by adding Acids in an injectable form from pH 6 to 8, ins special 6.9 to 7.5 are brought.

Beispielhafte physiologisch verträgliche Basen können Hy­ droxide, Hydrogencarbonate, Carbonate der Alkali- und Erd­ alkalimetalle, insbesondere von Kalium, Natrium und Calcium sein. Exemplary physiologically compatible bases can Hy hydroxides, bicarbonates, carbonates of alkali and earth alkali metals, especially potassium, sodium and calcium his.  

Beispielhafte physiologisch verträgliche Säuren können Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Salz­ säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure sein.Exemplary physiologically acceptable acids can Lactic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid, malic acid, Acetic acid, formic acid, benzoic acid, salicylic acid, salt acid, sulfuric acid or phosphoric acid.

In der Formulierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe - die allein oder zu mehreren eingesetzt werden können - können Hilfsstoffe beigemischt werden. Solche nichttoxischen und pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffe können feste, halbfe­ ste oder flüssige Trägerstoffe, Emulgier- oder Dispergier­ mitel sein. Die Konzentration der erfindungsgemäßen Wirk­ stoffe liegt zwischen 1 und 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%.In the formulation of the active ingredients according to the invention - the can be used alone or in groups Auxiliaries are added. Such non-toxic and pharmaceutically suitable excipients can be solid, semi-solid or liquid carriers, emulsifying or dispersing be middle. The concentration of the active ingredient according to the invention substances is between 1 and 90 wt .-%, preferably 5 to 50% by weight.

Die Dosierungseinheiten der erfindungsgemäßen Wirkstoffe können beispielsweise bestehen aus 1, 2, 3 oder 4 Einzeldo­ sen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis. Eine Einzel­ dosis enthält vorzugsweise die Menge an Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder gar einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.The dosage units of the active substances according to the invention can consist of 1, 2, 3 or 4 single doo sen or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose. A single Dose preferably contains the amount of active ingredient an application is administered and usually one whole, half or third or even one Quarter corresponds to a daily dose.

Cremes, Pasten, Salben und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen übliche dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, bei­ spielsweise Wachse, Paraffine, Stärken, pflanzliche und tie­ rische Fette, Cellulosederivate, Traganth, Kieselsäure, Tal­ kum, Zinkoxid, Bentonite, Silicone, Polyäthylenglycole.Creams, pastes, ointments and gels can be added to the or the Active substances customary carriers known to the person skilled in the art for example waxes, paraffins, starches, vegetable and tie Organic fats, cellulose derivatives, tragacanth, silica, valley cum, zinc oxide, bentonite, silicone, polyethylene glycol.

Sprays und Puder können neben dem oder den Wirkstoffen übli­ che dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, wie Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat oder Polyamidpulver oder Gemische davon enthalten. Sprays können zusätzlich Treibmittel, beispielsweise Fluorchlorkohlenwas­ serstoffe enthalten.Sprays and powders can besides the active ingredient (s) che carriers known to the person skilled in the art, such as milk sugar, Talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or  Contain polyamide powder or mixtures thereof. Sprays can additional blowing agents, for example chlorofluorocarbon contain substances.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen übliche dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, wie Polyäthylenglycole, Fette oder Gemische davon enthalten.Suppositories can be customary in addition to the active ingredient (s) carriers known to the person skilled in the art, such as polyethylene glycols, Contain fats or mixtures thereof.

Ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Antikör­ perkonjugate aus einem oder mehreren tumorspezifischen Anti­ körpern und einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstof­ fen, die unter tumorspezifischen physiologischen Bedingungen der Tumorumgebung oder des Tumorinneren abgespalten werden können. Diese Antikörperkonjugate können in Liposome ver­ packt sein.The present invention also relates to antibodies perkonjugate from one or more tumor-specific anti body and one or more active ingredient according to the invention fen, under tumor-specific physiological conditions the tumor environment or the tumor interior are split off can. These antibody conjugates can ver in liposomes be gripped.

Lokale Applikation der erfindungsgemässen Wirkstoffe kann durch Mikromaschinen erfolgen.Local application of the active ingredients according to the invention can done by micromachines.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zur Erzielung besse­ rer lokal-relevanter Wirkstoffkonzentrationen und zur bes­ seren Verträglichkeit in Liposome verpackt werden.The active compounds according to the invention can be better in order to achieve them rer locally relevant drug concentrations and esp be tolerated in liposomes.

Soweit für die Behandlung der Tumorerkrankung oder für das Allgemeinbefinden des Patienten oder seiner Angehörigen von Nutzen können gleichzeitig oder in zeitlicher Versetzung Kombinationen mit anderen dem Patienten dienlichen Wirkstof­ fen verabreicht werden.So far for the treatment of the tumor disease or for that General condition of the patient or his relatives of Can be used simultaneously or with a time delay Combinations with other active ingredients that serve the patient be administered.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der beschriebenen Wirkstoffe sowie pharmazeutischer Zubereitun­ gen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, zur Be­ handlung von atypischen Geweben in Mensch und Nutztier, die den Ablauf der normalen biologischen Funktionen hindern oder stören.The present invention also includes the use of the described active ingredients and pharmaceutical preparation  conditions containing one or more active substances act of atypical tissues in humans and farm animals, the prevent the normal biological functions from running or to disturb.

Beispiele Examples

1. 6,7-Dihydro-2,10,11-trihydroxy-1,3-dimethoxy-7-oxo-N-6- bis(phenylmethyl)-5H-dibenz[c,e]azepin-5-carboxamid 1. 6,7-dihydro-2,10,11-trihydroxy-1,3-dimethoxy-7-oxo-N-6- bis (phenylmethyl) -5H-dibenz [c, e] azepine-5-carboxamide

[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 509,579 [M+H]+; 532,2932 [M+Na]+.[M + H] +. Found ISP-TOF-MS: 509.579 [M + H] +; 532.2932 [M + Na] +.

2. 6-Cyclopropyl-N-(1,1-dimethylethyl)-6,7-dihydro-2,10,11- trihydroxy-1,3-dimethoxy-7-oxo-H-dibenz[c,e]azepin-5-carboxamid 2. 6-Cyclopropyl-N- (1,1-dimethylethyl) -6,7-dihydro-2,10,11-trihydroxy-1,3-dimethoxy-7-oxo-H-dibenz [c, e] azepine 5-carboxamide

[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 425,501 [M+H]+; 447,481 [M+Na]+.[M + H] +. Found ISP-TOF-MS: 425.501 [M + H] +; 447.481 [M + Na] +.

Claims (10)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin die Reste R unabhängig eine Hydroxygruppe, ein Wasser­ stoffatom, ein Halogenatom, ein Pseudohalogen, ein Substi­ tuent, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Cycloaralkyl-, Cycloaralkenyl- Cycloaralkinyl-, Aryl-, Alkoxyrest oder ein he­ terocyclischer Ring sind, und
die Reste R' und R" unabhängig voneinander an sich übliche Reste der Amin- bzw. Isocyanidkomponente der Ugi Reaktion sind.1. Compounds of the general formula (I)
wherein the radicals R independently a hydroxy group, a hydrogen atom, a halogen atom, a pseudohalogen, a substituent, an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl -, Cycloaralkyl-, Cycloaralkenyl- Cycloaralkinyl-, Aryl-, Alkoxy, or a he terocyclic ring, and
the radicals R 'and R ", independently of one another, are conventional radicals of the amine or isocyanide component of the Ugi reaction. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R unabhängig voneinander eine Alkoxy- oder Hy­ droxygruppe, ein Amid, Sulfonamid, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen sind.2. Compounds according to claim 1, characterized in that the radicals R independently of one another are an alkoxy or Hy droxy group, an amide, sulfonamide, a hydrogen atom, a Halogen atom or a pseudohalogen. 3. Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, daß die Reste R' und R" unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein substituierter Alkyl-, oder ein substituierter Arylrest sind.3. Compounds according to one of the preceding claims, since characterized in that the radicals R 'and R "independently  from each other a hydrogen atom, a substituted alkyl, or are a substituted aryl radical. 4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche gegebenen­ falls in Kombination mit an sich üblichen Trägern und/oder Adjuvantien enthält.4. Pharmaceutical composition containing at least one Connection according to one of the preceding claims if in combination with conventional carriers and / or Contains adjuvants. 5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, die als Pflaster, Salbe, Paste, Creme, lösliches Pulver, Emulsion, Puder, Suspension oder Injektionslösung formuliert ist.5. Pharmaceutical composition according to claim 4, which as Plasters, ointment, paste, cream, soluble powder, emulsion, Powder, suspension or solution for injection is formulated. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 oder 5, die mindestens einen tumorspezifischen Antikörper enthält.6. Pharmaceutical composition according to one of the claims 4 or 5, the at least one tumor-specific antibody contains. 7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei die Wirkstoffe und gegebenenfalls die tu­ morspezifischen Antikörper in Liposomen verpackt sind.7. Pharmaceutical composition according to one of the claims 4 to 6, wherein the active ingredients and optionally the tu morse-specific antibodies are packaged in liposomes. 8. Verwendung der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusam­ mensetzungen nach einem der vorstehenden Ansprüche zur The­ rapie oder Prophylaxe von gastrointestinalen, immunologi­ schen, neurologischen, ocularen, psychischen, renal-urologi­ schen, respirativen Fehlfunktionen, Krebs und Tumoren und Infektionen.8. Use of the compounds or pharmaceutical co Settings according to one of the preceding claims for The therapy or prophylaxis of gastrointestinal, immunological human, neurological, ocular, psychological, renal-urological respiratory disorders, cancer and tumors and Infections. 9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Tumor- oder Krebserkrankungen gut- und bösartige Tumoren solider oder cystischer Natur, Adenome, Cyst-Adenome, Papillome, Adenokarzinome, Adenokarzinome vom cirrhoesen Typ, Basalzell Karzinome, Sarkome, Fibrosarkome, Liposar­ kome, Lymphosarkome, Rhabdomyosarkome, Myxosarkome, Chon­ drosarkome, Retikulumzellsarkome, Morbus Hodgkin, embryonale Tumore, Neuroblastome, Nephroblastome, Teratome, Adamintome, Retroblastome, Haemangiome, Chordome, Odontome, Craniopharyngome, Hamartome, Lymphoangiome, Exostosen, Neu­ rofibrantose, Melanome, Lymphome, Hepatoblastome, Mammakar­ zinome, Cervixkarzinome, Choriokarzinome, Adenoacantome, An­ droblastome, Leiomyome, Arrhenoblastome, Sertolizelltumore, Theca- und Granulosa-Zell-Tumore, Germinome und Seminome, Ovarial- und Vulvakarzinome, Harnblasen- und Prostatakarzi­ nome, durch Schistosomiasis hervorgerufene Tumore, Astro­ cytome, Ependymogliome, Glioblastome, Medulloblastome, Oli­ godendrogliome, Spongioblastome, Meningeome, Tumore der Schwan'schen Scheidenzellen, Pinealome, Haemangioblastome, Osteoclastome, Ewings Tumore, Multiple Myelome, Mxcosis fungoides, Burkitt-Tumore, Leukaemien, akute und chronische lymphatische Leukaemien, akute und chronische Granulocyten­ leukaemien, akute und chronische Monocytenleukaemien, Stamm­ zellenleukaemien, Basaliome, Fibrome, Myome, und die bei ei­ nem chirurgischen Einriff einer lokalen Injektion zugäng­ lichen Metastasen sämtlicher Tumorformen.9. Use according to claim 8, characterized in that the tumor or cancerous diseases benign and malignant tumors solid or cystic in nature, adenomas, cyst adenomas, Papillomas, adenocarcinomas, cirrhosis adenocarcinomas  Type, basal cell carcinoma, sarcoma, fibrosarcoma, liposar coma, lymphosarcoma, rhabdomyosarcoma, myxosarcoma, chon drosarcomas, reticular sarcomas, Hodgkin's disease, embryonic Tumors, neuroblastomas, nephroblastomas, teratomas, adamintomas, Retroblastomas, haemangiomas, chordomas, odontomas, Craniopharyngomas, Hamartomas, Lymphoangiomas, Exostoses, New rofibrantosis, melanomas, lymphomas, hepatoblastomas, mammary caries zinoma, cervical carcinoma, choriocarcinoma, adenoacantoma, an droblastomas, leiomyomas, arrhenoblastomas, sertoli cell tumors, Theca and granulosa cell tumors, germinomas and seminomas, Ovarian and vulvar cancers, bladder and prostate cancers nome tumors caused by schistosomiasis, astro cytomas, ependymogliomas, glioblastomas, medulloblastomas, oli godendrogliomas, spongioblastomas, meningiomas, tumors of the Swan vaginal cells, pinealomas, hemangioblastomas, Osteoclastomas, Ewings tumors, multiple myelomas, mxcosis fungoides, Burkitt tumors, leukemia, acute and chronic lymphocytic leukemia, acute and chronic granulocytes leukemia, acute and chronic monocyte leukemia, strain Cell leukaemias, basaliomas, fibromas, fibroids, and those in egg Access to local injection during surgery metastases of all types of tumors. 10. Verwendung nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen lokal oder systemisch eingesetzt werden.10. Use according to one of claims 8 or 9, characterized characterized in that the compounds or pharmaceutical Compositions can be used locally or systemically.
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