DE19941062A1 - Pure methyl 2-acetamido-3-chloropropionate preparation for use as intermediate for hypotensive agent ramipril, from methyl serinate hydrochloride by chlorination, acetylation and purification - Google Patents

Pure methyl 2-acetamido-3-chloropropionate preparation for use as intermediate for hypotensive agent ramipril, from methyl serinate hydrochloride by chlorination, acetylation and purification

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Abstract

Preparation and purification of methyl 2-acetamido-3-chloropropionate (I) involves: (a) chlorinating methyl serinate hydrochloride (II) with thionyl chloride in an aprotic solvent at elevated temperature; (b) acetylating the obtained methyl 2-amino-3-chloropropionate hydrochloride (III) in the same solvent without isolation, by adding acetyl chloride at elevated temperature; (c) treating the solution with activated carbon and filtering; and (d) stirring the obtained (I) with a 1-4C alcohol.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung und Reinigung von 2-Acetamino- 3-chlor-propionsäuremethylester.The invention relates to a process for the preparation and purification of 2-acetamino 3-chloropropionic acid methyl ester.

2-Acetamino-3-chlor-propionsäuremethylester wird als Vorstufe zur Synthese von Ramipril (N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabicyclo- [3.3.0]-octan-3-S-carbonsäure) eingesetzt, einem hochwirksamen ACE-Hemmer zur Blutdrucksenkung (s. z. B. EP-B 79022).2-Acetamino-3-chloropropionic acid methyl ester is used as a precursor for the synthesis of Ramipril (N- (1-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-cis, endo-2-azabicyclo- [3.3.0] -octan-3-S-carboxylic acid), a highly effective ACE inhibitor for Lower blood pressure (see e.g. EP-B 79022).

Da in den weiteren Syntheseschritte zur Herstellung von Ramipril eine katalytische Hydrierung durchgeführt wird, ist es für die Herstellung von Ramipril, insbesondere für die Herstellung von Ramipril im großtechnischen Maßstab, wichtig, dass das Zwischenprodukt 2-Acetamino-3-chlor-propionsäuremethylester frei von Katalysatorgiften ist.Since in the further synthetic steps for the production of ramipril a catalytic Hydrogenation is carried out, it is for the production of ramipril, in particular for the production of Ramipril on an industrial scale, it is important that the Intermediate methyl-2-acetamino-3-chloropropionate free of Is catalyst poisons.

Verfahren zur Herstellung von 2-Acetamino-3-chlor-propionsäuremethylester sind dem Fachmann bekannt. 2-Acetamino-3-chlor-propionsäuremethylester kann beispielsweise durch Chlorierung von Serinmethylester-hydrochlorid mit Phosphorpentachlorid (s. zum Beispiel E. Rothstein J. Chem. Soc. (1949) 1968) oder mit Thionylchlorid (T. Furuta et al., Chem. Abstr. 70, 38070 (1969)) und anschließender Acetylierung mit Acetylchlorid in geeigneten Lösungsmitteln hergestellt werden. Die Acetylierung mit Acetylchlorid kann auch als erster Schritt und die Chlorierung mit Phosphorpentachlorid als zweiter Schritt durchgeführt werden (PI. A. Plattner et al., Helv. Chim. Acta 40, 1531 (1957).Processes for the preparation of methyl 2-acetamino-3-chloropropionate are known to the expert. 2-Acetamino-3-chloropropionic acid methyl ester can for example by chlorination of serine methyl ester hydrochloride Phosphorus pentachloride (see, for example, E. Rothstein J. Chem. Soc. (1949) 1968) or with thionyl chloride (T. Furuta et al., Chem. Abstr. 70, 38070 (1969)) and subsequent acetylation with acetyl chloride in suitable solvents getting produced. Acetylation with acetyl chloride can also be the first step and the chlorination with phosphorus pentachloride was carried out as a second step (PI. A. Plattner et al., Helv. Chim. Acta 40, 1531 (1957).

Das Chlorierungsverfahren mit Phosphorpentachlorid (Phosphorpentachlorid­ verfahren) ist allerdings mit erheblichen Nachteilen behaftet, insbesondere wenn mit Hilfe dieses Verfahrens Vorstufen synthetisiert werden, die für die großtechnische Produktion von Wirkstoffen wie z. B. Ramipril benötigt werden:
The chlorination process with phosphorus pentachloride (phosphorus pentachloride process) is, however, associated with considerable disadvantages, in particular if this process is used to synthesize precursors which are suitable for the large-scale production of active ingredients such as, for. B. Ramipril may require:

  • a) Das Zwischenprodukt 2-Amino-3-chlor-propionsäuremethylester-hydrochlorid muß vor der Acetylierung mit Acetylchlorid isoliert werden.a) The intermediate 2-amino-3-chloropropionic acid methyl ester hydrochloride must be isolated with acetyl chloride before acetylation.
  • b) Bei der Chlorierung mit Phosphorpentachlorid entsteht Phosphoroxychlorid, das bei der Isolierung nicht vollständig aus dem Produkt heraus gewaschen werden kann. Daher müssen aus Arbeitsschutzgründen entsprechende Vorsichtsmaß­ nahmen getroffen werden.b) chlorination with phosphorus pentachloride produces phosphorus oxychloride, that cannot be completely washed out of the product during isolation can. Therefore, for safety reasons, appropriate precautionary measures must be taken were taken.
  • c) Die Chlorierung kann nur in Methylenchlorid durchgeführt werden. Auch hier müssen erhebliche Anforderungen an die Arbeits- und Umweltschutzmaßnahmen gestellt werden, um Emissionen dieses potentiell kanzerogenen Lösungsmittels zu vermeiden.c) The chlorination can only be carried out in methylene chloride. Here too have significant requirements for occupational and environmental protection measures to provide emissions of this potentially carcinogenic solvent avoid.
  • d) Da die Chlorierung und die Acetylierung in verschiedenen Lösungsmitteln durchgeführt wird, ist der Aufwand zur Wiedergewinnung der Lösungsmittel erheblich.d) Since chlorination and acetylation in different solvents is carried out is the effort to recover the solvent considerably.

Die Chlorierung von Serinmethylester-hydrochlorid mit Thionylchlorid und die anschließende Acetylierung mit Acetylchlorid (Thionylchloridverfahren) kann hingegen erheblich einfacher durchgeführt werden:
However, the chlorination of serine methyl ester hydrochloride with thionyl chloride and the subsequent acetylation with acetyl chloride (thionyl chloride process) can be carried out considerably more easily:

  • a) Die Chlorierung und die Acetylierung kann ohne Zwischenisolierung im gleichen Lösungsmittel erfolgen.a) The chlorination and acetylation can in the same solvent.
  • b) Das Methylenchlorid kann durch ein anderes Lösungsmittel, z. B. Toluol ersetzt werden.b) The methylene chloride can by another solvent, e.g. B. toluene be replaced.
  • c) Bei der Chlorierung entstehen nur Chlorwasserstoff und Schwefeldioxid, die gegebenenfalls einfach in einem Abluftwäscher entfernt werden können.c) The chlorination only produces hydrogen chloride and sulfur dioxide, which if necessary, can be easily removed in an exhaust air washer.

Die Verwendung von Thionylchlorid als Chlorierungsmittel hat allerdings den Nachteil, dass die Chlorierungsprodukte in der Regel Verunreinigungen enthalten, die z. B. die Aktivität von Edelmetallkatalysatoren vermindern oder gar ganz unterbinden.However, the use of thionyl chloride as a chlorinating agent has the Disadvantage that the chlorination products generally contain impurities, the z. B. reduce the activity of precious metal catalysts or even completely prevent.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es somit, ein Verfahren zur Herstellung der Ramipril-Vorstufe 2-Acetamino-3-chlor-propionsäuremethylester zur Verfügung zu stellen, bei welchem das einfachere Thionylchloridverfahren eingesetzt werden kann und Nebenprodukte vermieden werden, die eine in späteren Reaktions­ schritten durchzuführende katalytische Hydrierung beeinträchtigen oder verhindern.The object of the present invention was therefore to provide a method for producing the Ramipril precursor 2-acetamino-3-chloropropionic acid methyl ester is also available make use of the simpler thionyl chloride process and by-products can be avoided, which is a later reaction steps impair or prevent the catalytic hydrogenation to be carried out.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass das durch das Thionylchloridverfahren hergestellte Ramipril-Vorprodukt 2-Acetamino-3-chlor-propionsäuremethylester durch Ausrühren mit einem (C1-C4)-Alkohol, wie z. B. Methanol oder Ethanol so gereinigt werden kann, dass die anschließende Hydrierung problemlos durchgeführt werden kann.It has now surprisingly been found that the ramipril precursor methyl 2-acetamino-3-chloropropionic acid produced by the thionyl chloride process by stirring with a (C 1 -C 4 ) alcohol, such as. B. methanol or ethanol can be cleaned so that the subsequent hydrogenation can be carried out easily.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung und Reinigung von 2-Acetamino-3-chlor-propionsäuremethylester, dadurch gekennzeichnet, dass a) Serinmethylester-hydrochlorid mit Thionylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur chloriert wird, b) das gebildete Zwischenprodukt 2-Amino-3-chlor-propionsäuremethylester-hydrochlorid im gleichen Lösungsmittel ohne Zwischenisolierung durch Zugabe von Acetylchlorid bei erhöhter Temperatur acetyliert wird, c) die Produktlösung mit Aktivkohle versetzt und abfiltriert wird und d) der isolierte 2-Acetamino-3-chlor-propionsäuremethylester mit einem (C1-C4)-Alkohol ausgerührt wird.The present invention thus relates to a process for the preparation and purification of methyl 2-acetamino-3-chloropropionate, characterized in that a) serine methyl ester hydrochloride is chlorinated with thionyl chloride in an aprotic solvent at elevated temperature, b) the intermediate 2- Amino-3-chloro-propionic acid methyl ester hydrochloride is acetylated in the same solvent without intermediate isolation by adding acetyl chloride at elevated temperature, c) activated carbon is added to the product solution and filtered off, and d) the isolated 2-acetamino-3-chloro-propionic acid methyl ester is mixed with a (C 1 -C 4 ) alcohol is stirred.

Unter (C1-C4)-Alkohol ist Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, n-Butanol, sec-Butanol, iso-Butanol oder tert-Butanol zu verstehen.(C 1 -C 4 ) alcohol means methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, n-butanol, sec-butanol, iso-butanol or tert-butanol.

Bevorzugt erfolgt die Chlorierung von Serinmethylester-hydrochlorid mit Thionylchlorid in Toluol bei einer Temperatur von 40 bis 100°C, vorzugsweise bei 70 bis 90°C. The chlorination of serine methyl ester hydrochloride is preferably carried out with Thionyl chloride in toluene at a temperature of 40 to 100 ° C, preferably at 70 to 90 ° C.  

Die anschließende Acetylierung mit Acetylchlorid ohne Isolierung des Zwischenprodukts 2-Amino-3-chlor-propionsäuremethylester-hydrochlorid wird vorzugsweise bei 20 bis 100°C, besonders bevorzugt bei 60 bis 90°C durchgeführt.The subsequent acetylation with acetyl chloride without isolation of the Intermediate 2-amino-3-chloropropionic acid methyl ester hydrochloride preferably at 20 to 100 ° C, particularly preferably at 60 to 90 ° C.

Die entstehenden Reaktionsgase Chlorwasserstoff und Schwefeldioxid können gegebenenfalls in einem Abluftwäscher absorbiert werden.The resulting reaction gases hydrogen chloride and sulfur dioxide can possibly absorbed in an exhaust air scrubber.

Für die Filtrierung der Produktlösung nach Zugabe der Aktivkohle können übliche und dem Fachmann bekannte Filterhilfsmitteln zur Produktlösung hinzugeben werden.For filtering the product solution after adding the activated carbon, conventional ones can be used and add filter aids known to the person skilled in the art to the product solution become.

Die Reinigung des isolierten Produkts 2-Acetamino-3-chlor-propionsäuremethylester erfolgt vorteilhaft durch Ausrühren mit Ethanol oder Methanol bei 10 bis 80°C, vorzugsweise bei 30 bis 55°C.Purification of the isolated product 2-acetamino-3-chloropropionic acid methyl ester is advantageously carried out by stirring with ethanol or methanol at 10 to 80 ° C, preferably at 30 to 55 ° C.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Beispiel erläutert.The method according to the invention is illustrated by the following example.

Beispielexample

In einem 4-Halskolben werden 1150 ml Toluol, 182 g Serinmethylester-hydrochlorid und 137 kg Thionylchlorid eingefüllt. Die Mischung wird in ca. 5 Std. auf ca. 75°C erwärmt und etwa 6 Std. bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend werden bei 90°C 200 g Acetylchlorid in 3 Portionen innerhalb von 2 Std. zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird bei 90°C noch etwa 1 Std. nachgerührt. Das überschüssige Acetylchlorid wird abdestilliert und das mitdestillierte Toluol ergänzt. Nach Zugabe von Aktivkohle wird die heiße Lösung filtriert, abgekühlt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Toluol gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man ca. 160 g 2-Acetamino-3-chlor-propionsäuremethylester.1150 ml of toluene and 182 g of serine methyl ester hydrochloride are placed in a 4-necked flask and 137 kg of thionyl chloride. The mixture is at about 75 ° C in about 5 hours warmed and held at this temperature for about 6 hours. Then at 90 ° C 200 g of acetyl chloride are added in 3 portions within 2 hours. To The end of the addition is stirred at 90 ° C for about 1 hour. The Excess acetyl chloride is distilled off and the co-distilled toluene is added. After adding activated carbon, the hot solution is filtered and cooled filtered off the precipitated product and washed with toluene. After drying in A vacuum of about 160 g of methyl 2-acetamino-3-chloropropionate is obtained.

In einen 4-Halskoben werden 180 g 2-Acetamino-3-chlor-propionsäuremethylester und 100 ml Ethanol eingefüllt. Die Mischung wird bei etwa 35°C 3 Std. gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wird das Produkt abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt ca. 150 g.180 g of 2-acetamino-3-chloropropionic acid methyl ester are placed in a 4-necked flask and 100 ml of ethanol. The mixture is stirred at about 35 ° C for 3 hours. To cooling to 0 ° C, the product is filtered off, washed with ethanol and in Vacuum dried. The yield is approximately 150 g.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung und Reinigung von 2-Acetamino-3-chlor­ propionsäuremethylester, dadurch gekennzeichnet, dass a) Serinmethylester­ hydrochlorid mit Thionylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur chloriert wird, b) das gebildete Zwischenprodukt 2-Amino-3-chlor­ propionsäuremethylester-hydrochlorid im gleichen Lösungsmittel ohne Zwischenisolierung durch Zugabe von Acetylchlorid bei erhöhter Temperatur acetyliert wird, c) die Produktlösung mit Aktivkohle versetzt und abfiltriert wird und d) der isolierte 2-Acetamino-3-chlor-propionsäuremethylester mit einem (C1-C4)- Alkohol ausgerührt wird.1. A process for the preparation and purification of 2-acetamino-3-chloropropionic acid methyl ester, characterized in that a) serine methyl ester hydrochloride is chlorinated with thionyl chloride in an aprotic solvent at elevated temperature, b) the intermediate product 2-amino-3-chloropropionic acid methyl ester formed -hydrochloride is acetylated in the same solvent without intermediate isolation by adding acetyl chloride at elevated temperature, c) activated carbon is added to the product solution and filtered, and d) the isolated methyl 2-acetamino-3-chloropropionate is mixed with a (C 1 -C 4 ) - Alcohol is being stirred out. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Chlorierung gemäß Schritt a) in Toluol erfolgt.2. The method according to claim 1, characterized in that the chlorination according to step a) in toluene. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Chlorierung gemäß Schritt a) bei einer Temperatur von 40 bis 100°C durchgeführt wird.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the Chlorination according to step a) at a temperature of 40 to 100 ° C. becomes. 4. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Chlorierung gemäß Schritt a) bei einer Temperatur von 70 bis 90°C durchgeführt wird.4. The method according to one or more of claims 1 to 3, characterized characterized in that the chlorination according to step a) at a temperature of 70 up to 90 ° C is carried out. 5. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Acetylierung gemäß Schritt b) bei einer Temperatur von 20 bis 100°C durchgeführt wird.5. The method according to one or more of claims 1 to 4, characterized characterized in that the acetylation according to step b) at a temperature of 20 to 100 ° C is carried out. 6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Acetylierung gemäß Schritt b) bei einer Temperatur von 60 bis 90°C durchgeführt wird. 6. The method according to one or more of claims 1 to 5, characterized characterized in that the acetylation according to step b) at a temperature of 60 to 90 ° C is carried out.   7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausrührung gemäß Schritt d) mit Methanol oder Ethanol erfolgt.7. The method according to one or more of claims 1 to 6, characterized characterized in that the execution according to step d) with methanol or ethanol he follows. 8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausrührung gemäß Schritt d) bei einer Temperatur von 10 bis 80°C durchgeführt wird.8. The method according to one or more of claims 1 to 7, characterized characterized in that the execution according to step d) at a temperature of 10 up to 80 ° C is carried out. 9. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausrührung gemäß Schritt d) bei einer Temperatur von 30 bis 55°C durchgeführt wird.9. The method according to one or more of claims 1 to 8, characterized characterized in that the execution according to step d) at a temperature of 30 up to 55 ° C is carried out. 10. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die entstehenden Reaktionsgase Chlorwasserstoff und Schwefeldioxid in einem Abluftwäscher absorbiert werden.10. The method according to one or more of claims 1 to 9, characterized characterized in that the resulting reaction gases hydrogen chloride and Sulfur dioxide to be absorbed in an air scrubber. 11. Verwendung des gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 hergestellten und gereinigten 2-Acetamino-3-chlor-propionsäuremethylesters als Zwischenprodukt für die Synthese von Ramipril.11. Use of the according to one or more of claims 1 to 10 prepared and purified methyl 2-acetamino-3-chloropropionate as Intermediate for the synthesis of ramipril.
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