DE19936618A1 - Diagnostisches Kit und dessen Verwendung - Google Patents

Diagnostisches Kit und dessen Verwendung

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein diagnostisches Kit und dessen Verwendung zur Stratifizierung von Patienten für eine Therapie Hormon-abhängiger benigner und maligner Neoplasien. Das Kit enthält einerseits Antikörper, die gegen das Ki-67 Protein gerichtet sind und andererseits Antikörper, die gegen Hormonrezeptoren, wie dem Östrogenrezeptor, gerichtet sind. DOLLAR A Die mit Hilfe der Antikörper erstellten Markierungsindices (Ki-67 Markierungsindex und Hormonrezeptorstatus) können in Beziehung gesetzt werden und einer optimalen Therapieformfestlegung dienen.

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein diagnostisches Kit und dessen Verwendung zur Stratifizierung von Patienten für eine Therapie Hormon-abhängiger benigner und maligner Neoplasien. Das Kit enthält einerseits Antikörper, die gegen das Ki-67 Protein gerichtet sind und andererseits Antikörper, die gegen Hormonrezeptoren, wie dem Östrogenrezeptor gerichtet sind.
Stand der Technik
Ziel jeder Tumortherapie ist es die ungezügelte Zellproliferation zu stoppen und möglichst alle Tumorzellen zu eliminieren. Chemotherapeutika greifen zumeist nur proliferierende Zellen an, wobei viele Tumore per se oder unter der Therapie Chemotherapie-Resistenzen entwickelt haben. Adjuvante (postoperative) und neoadjuvante (präoperative) Tumortherapieansätze versagen bei 15-50% der Tumorpatienten (Desombre, E. R., et al. Estrogen receptors and the hormone dependence of breast cancer, Eds. Breast cancer, New York, Academic Press 1980, 69-87; Desombre, E. R., et al. Cancer, 1980, 46: 2783-2790; Osborne C. K., et al. Cancer, 1980, 46: 2884- 2888).
Die klassischen Prognosefaktoren bei Patientinnen mit primärem Mamma-Karzinom sind Tumorgröße, Differenzierungsgrad, Hormonrezeptorstatus und Lymphknotenbefall (Prognostische und therapierelevante Faktoren beim Mamma-Karzinom, Novartis Pharma Verlag, Nürnberg, 1997). Im klinischen Alltag fällt immer wieder auf, daß Tumoren, die gemäß dieser etablierten Prognosefaktoren eigentlich mit einer guten Prognose einhergehen sollten, einen aggressiven Erkrankungsverlauf nehmen können. So erleiden 30% der Patientinnen nach einem nodal-negativen Mamma-Karzinom ein Rezidiv innerhalb von 10 Jahren nach der Diagnosestellung (Prognostische und therapierelevante Faktoren beim Mamma- Karzinom, Novartis Pharma Verlag, Nürnberg, 1997). Daher wird weltweit intensiv an der Darstellung von molekularen Markern bzw. deren phänotypischen Äquivalenten gearbeitet, die eine Voraussage gestatten, welche Patientinnen zu Hochrisikogruppen gehören und von einer adjuvanten Therapie profitieren würden.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde Indikatoren bereitzustellen, die geeignet sind die Ansprechbarkeit auf eine Chemotherapieform bzw. deren vermutliches Scheitern vorherzusagen.
Zusammenfassung der Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher ein Diagnosekit zur Verfügung zu stellen, welches die oben genannten Nachteile überwindet, d. h. eine Stratifizierung von Patienten für eine Therapie Hormon-abhängiger benigner und maligner Neoplasien erlaubt.
Erfindungsgemäß wird dies gelöst durch einen Kit, enthaltend Antikörper gegen das Ki-67 Protein und Antikörper gegen Hormonrezeptoren, mit denen der Ki-67 Markierungsindex und der Hormonrezeptorstatus erstellt wird, diese Parameter in Beziehung gesetzt werden und daraufhin die optimale Therapieform festgelegt wird.
Geeignete Ausführungsformen der Antikörper gegen das Ki-67 Protein stellen dabei die Antikörper der MIB®-Familie dar. Aber auch andere Antikörper, die in der Lage sind das Ki-67 Protein zu detektieren, z. B. der Ki-67 Antikörper, sind in dem erfindungsgemäßen Kit eingeschlossen. Als Hormonrezeptoren zur Bestimmung des Hormonrezeptorstatus können Steroidhormon­ rezeptoren, wie Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor oder Androgenrezeptor alleine oder in Kombination verwendet werden. Als Antikörper gegen diese Hormonrezeptoren können Antikörper verwendet werden, wie sie bereits im Handel erhältlich sind.
Bei einem niedrigen Markierungsindex für das Ki-67 Protein und einem positiven Hormonrezeptorstatus sollte eine anti-hormonelle Therapie erfolgen, während bei einem hohen Markierungsindex für das Ki-67 Protein und einem positiven wie negativen Hozmonrezeptorstatus eine zytostatische Therapie erfolgen sollte.
Ein hoher Markierungsindex für das Ki-67 Protein bedeutet, daß 25% oder mehr der Tumorzellen, bevorzugt 30% oder mehr der Tumorzellen, mit Antiköpern gegen das Ki-67 Protein markiert sind.
Ausführliche Darstellung der Erfindung
Für die Wirkung des hormonellen Signals der Steroidhormone sind intrazelluläre spezifische Steroid-bindende Proteine (Steroidrezeptoren) Voraussetzung. Rezeptoren für Östrogene (Östrogenrezeptoren), Progesterone (Progesteronrezeptoren) und Androgene (Androgenrezeptoren) sind in Zellen der Erfolgsorgane dieser Hormone lokalisiert, z. B. in Geweben der Mamma und des Genitalapparates. Der Nachweis von Östrogen- und Progesteronrezeptoren in Karzinomen dieser Gewebe weist auf eine Steroidempfindlichkeit des Tumors hin.
Der Östrogenrezeptor und der Progesteronrezeptor stellen einen Prognosefaktor dar. Allerdings stellte sich heraus, daß die aus diesem Prognosefaktor abgeleiteten Therapieansätze bei 15-50% der Tumorpatienten versagen (Desombre, E. R., et al. Estrogen receptors and the hormone dependence of breast cancer, Eds. Breast cancer, New York, Academic Press 1980, 69-87; Desombre, E. R., et al. Cancer, 1980, 46: 2783-2790; Osborne C. K., et al. Cancer, 1980, 46: 2884-2888).
Auf der Konsensus-Konferenz in St. Gallen, 1995, wurde beschlossen, daß Patienten mit einem negativen Hormonrezeptorstatus einer adjuvanten Chemotherapie unterzogen werden sollen (Prognostische und therapierelevante Faktoren beim Mamma-Karzinom, Novartis Pharma Verlag, Nürnberg, 1997).
Die Empfehlung bei einem positiven Rezeptorstatus ist die Anwendung einer anti-Östrogenen Behandlung, z. B. mit Tamoxifen bei Tumoren kleiner als 1 cm (low risk patients) und bei Tumoren mit 1 bis 2 cm (good risk patients).
Für high risk patients (Tumoren größer 2 cm) wird eine Kombination von cytostatischer und anti-Östrogenen Therapie empfohlen.
Aufgrund immer besser werdender bildgebender Diagnoseverfahren ist die Verwendung der Tumorgröße als Risikoparameter in den vergangenen Jahren immer problematischer geworden, da Tumore in einem immer kleineren Zustand entdeckt werden können.
Daher müssen objektivierbare Parameter für die biologische Verhaltensweise hormonabhängiger Neoplasien entwickelt werden. Ein solcher Parameter besteht in der sogenannten Wachstumsfraktion eines Tumors, die durch die Darstellung des Ki-67 Proteins gemessen werden kann.
Das nukleäre Ki-67 Protein (Gerdes, J., et al. Int. J. Cancer, 1983, 31: 13-20) ist in allen aktiven Phasen des Zellzyklus nachweisbar, i. e. G1, S, G2 und Mitose, während Ruhephasezellen (G0) für dieses Protein konsistent negativ sind (Gerdes, J., et al J. Immunol. 1984, 133: 1710-1715). Dies bedeutet, daß die Ki-67 Protein Expression (Ki-67 Markierungsindex) als Maß für die Wachstumsfraktion einer gegebenen Zellpopulation dienen kann. Daher fanden Antikörper gegen das Ki-67 Protein breite Anwendung in der Histopathologie, insbesondere in zahlreichen Studien zum Einsatz als Marker zur Malignitätsabschätzung bei humanen Neoplasien (Sawhney, N. and Hall, P. A., J. Pathol, 1992, 168: 161-162; Schwarting, R., Lab. Invest., 1993, 68: 597-599; Zelle, R. J., et al. Cancer, 1987, 59: 83-88; Lokhorst, H. M., et al. J. Clin. Invest 1987, 79: 1401-1411; Gerdes, J. et al Am. J. Path., 1987 128: 330-334 and 129: 486-492).
In retrospektiven Studien an verschiedenen Tumorentitäten wird die Rolle des Ki-67 Markierungsindex als Prognosemarker unterschiedlich diskutiert: während bei malignen Non-Hodgkin- Lymphomen einhellig eine Korrelation zwischen der Überlebenszeit der Patienten und dem Ki-67 Markierungsindex beschrieben wurde (Gerdes, J. et al. 1987, Lancet, ii 448-449; Grogan, T. M. et al. 1988 Blood, 71: 1157-1160; Hall, P. A. et al. J. Pathol. 1988, 154: 223-235), wird dies für das Mamma-Karzinom z. T. kontrovers diskutiert: Harberg et al. (Prognostische und therapierelevante Faktoren beim Mamma-Karzinom, Novartis Pharma Verlag, Nürnberg, 1997) fanden in der multivariaten Analyse keine Korrelation, während Querzoli, P. et.al., J. Clip. Pathol. 1996 Nov; 49(11): 926-930; Veronese, S. M. et. al., Anticancer Res. 1995 Nov; 15(6B): 2717-2722; Clahsen, P. C. et. al., J. Clip. Oncol. 1998 Feb; 16(2): 470-479; Rozan, S. et. al., Int. J. Cancer 1998 Feb; 79(1): 27-33; Japsen, R. L. et. al., Br. J. Cancer 1998 Aug; 78(4): 460-465; Molino, A. et. al., Int. J. Cancer 1997 Aug; 74(4): 433-437) schlüssig bewiesen, daß die Darstellung des Ki-67 Proteins am Paraffinschnitt mit dem monoklonalen Antikörper MIB-1 in der multivariaten statistischen Analyse ein unabhängiger Prognoseparameter beim Mamma-Karzinom ist.
Das erfindungsgemäße Kit enthält Antikörper gegen das Ki-67 Protein, insbesondere Antikörper, die zu der MIB®-Familie gehören, wie MIB-1, MIB-2, MIB-5, MIB-7, MIB-21 und MIB-24. Aber auch der Antikörper Ki-67 und andere kommerziell erhältliche Antikörper sind in dem erfindungsgemäßen Kit eingeschlossen, solange diese Antikörper das Ki-67 Protein detektieren. Der Antikörper gegen einen Hormonrezeptor kann ein herkömmlicher Antikörper gegen z. B. Steroidhormonrezeptoren wie Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor oder Androgenrezeptor sein, z. B. Klon ER1D5 von Immunotech oder Klon LHI von MEDAC.
Die Antikörper können als monoklonale oder polyklonale Antikörper vorliegen. Ferner können sie biochemisch oder molekularbiologisch verändert oder synthetisch sein, wobei dem Antikörper ggf. Teile, die für die Detektion des Ki-67 Proteins bzw. der Hormonrezeptoren nicht notwendig sind, ganz oder teilweise fehlen bzw. diese Teile durch andere ersetzt sind, die dem Antikörper weitere günstige Eigenschaften verleihen.
Dem Fachmann sind die hierzu notwendigen Methoden und Verfahren bekannt, insbesondere eignet sich dazu die DNA- Rekombinationstechnologie.
Das Nachweisverfahren erfolgt direkt auf einem Schnitt der Probe. Das Probenmaterial kann z. B. als Biopsie, Feinnadelaspirat oder Tumorresektat vorliegen.
Der Nachweis kann direkt oder indirekt mit bekannten immunohistologischen und immunofluoreszierenden Verfahren durchgeführt werden. Hierzu können die in dem erfindungsgemäßen Kit enthaltenen Reagenzien direkt mit allgemein bekannten Molekülen markiert sein, einschließlich Enzymen wie alkalischer Phosphatase und Peroxidase, und Fluoreszenzfarbstoffen, wie FITC, TRITC, Rhodamin, Texas-REd, ALEXA®-Farbstoffen, Cy®- Farbstoffen. Die Markierung kann aber auch indirekt erfolgen, indem sekundäre Antikörper verwendet werden oder die Antikörper gegen das Ki-67 Protein bzw. gegen den Hormonrezeptor, die mit Molekülen wie Biotin, Digoxigenin oder dgl. markiert sind und dann mit einem Sekundärreagenz nachgewiesen werden.
Die Proben können cytologische Präparate, wie Ausstriche oder Cytozentrifugenpräparate sein und als Gefrierschnitte oder als Paraffinschnitte vorliegen.
Bevorzugt werden Cytopräparate bzw. mikroskopische Schnitte einer Biopsie respektive Tumorresektats eines Patienten mit den Ak des erfindungsgemäßen Kits detektiert und angefärbt, entweder auf einem Schnitt mit Hilfe direktmarkierter Ak gleichzeitig bzw. sequentiell oder auf sequentiellen Schnitten des Materials, wobei sequentielle Schnitte bevorzugt konsekutive Schnitte sein sollen.
Die Bestimmung der Indices kann gleichzeitig, sequentiell oder nacheinander erfolgen. Eine gleichzeitige Bestimmung auf einem Schnitt ist möglich, wenn beide Antikörper z. B. direkt-marktiert vorliegen. Eine sequentielle oder eine nacheinander folgende Bestimmung ist auf einem Schnitt möglich oder es werden sequentielle oder konsekutive Schnitte verwendet.
Bestimmung der Indices bzw. des Hormonstatus
Die Bestimmung des Hormonrezeptorstatus ist dem Fachmann allgemein bekannt und wird z. B. in Kindermann und Lampe, Immunhistochemische Diagnostik gynäkölogischer Tumoren, Thieme Verlag Stuttgart, 1992, beschrieben.
Ein hoher Markierungsindex für das Ki-67 Protein bedeutet, daß 25% oder mehr der Tumorzellen, bevorzugt 30% oder mehr der Tumorzellen, mit Antikörpern gegen das Ki-67 Protein markiert sind. Diese Verteilung wird bestimmt, indem eine Anzahl n an Tumorzellen gezählt wird und mit der Anzahl m der markierten Tumorzellen verglichen wird. Das Verhältnis von m/n in Prozent ergibt dann den Markierungsindex für das Ki-67 Protein. Der Wert n sollte ausreichend sein und bevorzugt 200 bis 1000 Tumorzellen umfassen. Diese Bestimmung der beiden Indices kann sowohl automatisch als auch manuell erfolgen.
Bei einem niedrigen Markierungsindex für das Ki-67 Protein und einem positiven Hormonrezeptorstatus sollte eine anti-hormonelle Therapie erfolgen, während bei einem hohen Markierungsindex für das Ki-67 Protein und einem positiven wie negativen Hormonrezeptorstatus eine zytostatische Therapie erfolgen sollte.
Das erfindungsgemäße Kit kann folgende Komponenten umfassen: Antikörper gegen das Ki-67 Antigen, z. B. MIB-1, Antikörper gegen den Östrogenrezeptor, mit einem Fluoreszenzmarker- (oder Enzym oder Substrat wie Digoxiginin oder Biotin) gekoppelte Sekundärantikörper, die spezifisch MIB-1 bzw. den Östrogenantikörper detektieren, sowie Materialien zur Darstellung der Enzyme, wenn z. B. eine Peroxidase oder alkalische Phosphatase verwendet wird, die einen Nachweis über bekannte Enzymsubstrate erlaubt.
Das Kit kann auch direkt konjugierte Antikörper enthalten, die mit einem Fluoreszenzfarbstoff oder einem Enzym konjugiert sind. Diese Konjugate schließen Enzyme und Fluoreszenzfarbstoffe wie sie oben aufgeführt sind mit ein.

Claims (11)

1. Ein Kit enthaltend Antikörper gegen das Ki-67 Protein und Antikörper gegen Hormonrezeptoren zum Erstellen von Ki-67 Markierungsindex und Hormonrezeptorstatus als operationale Marker zur Stratifizierung von Patienten für eine Therapie Hormon-abhängiger benigner oder maligner Neoplasien.
2. Kit gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Antikörper bei den folgenden Schritten eingesetzt werden
  • a) Biopsien oder Cytopräparate der Neoplasien werden mit dem Antikörper gegen das Ki-67 Protein und dem(n) Antikörper(n) gegen die Hormonrezeptoren immungefärbt und automatisch oder manuell ein Ki-67 Markierungsindex und ein Hormonrezeptorstatus erstellt und
  • b) der Ki-67 Markierungsindex und der Hormonrezeptorstatus werden zur Festlegung der nachfolgenden Therapieform miteinander verglichen.
3. Kit gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Antikörper gegen die Hormonrezeptoren Antikörper gegen den Östrogenrezeptor oder Antikörper gegen den Progesteron Rezeptor sind.
4. Kit gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Antikörper gegen die Hormonrezeptoren als eine Mischung eingesetzt werden.
5. Kit gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Antikörper gegen das Ki-67 Protein zur sogenannten MIB-Familie gehören.
6. Kit gemäß Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Antikörper gegen das Ki-67 Protein ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus MIB-1, MIB-2, MIB-5, MIB-7, MIB-21 und MIB-24.
7. Kit gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Antikörper gegen das Ki-67 Protein der Antikörper Ki-67 ist.
8. Kit gemäß Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Antikörper gegen das Ki-67 Protein MIB-1 ist und der Antikörper gegen den Hormonrezeptor ein Antikörper gegen den Östrogenrezeptor ist.
9. Verwendung eines Kits enthaltend Antikörper gegen das Ki-67 Protein und Antikörpern gegen Hormonrezeptoren zum Erstellen von Markierungsindices (Ki-67 Markierungsindex und Hormonrezeptorstatus) als operationale Marker zur Stratifizierung von Patienten für eine Therapie Hormon­ abhängiger benigner oder maligner Neoplasien.
10. Verwendung eines Kits gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zum Erstellen von Markierungsindices (Ki-67 Markierungsindex und Hormonrezeptorstatus) als operationale Marker zur Stratifizierung von Patienten für eine Therapie. Hormon-abhängiger benigner oder maligner Neoplasien.
11. Verfahren zur Erstellung eines Ki-67 Markierungsindex und Hormonrezeptorstatus als operationale Marker zur Stratifizierung von Patienten für eine Therapie Hormon­ abhängiger benigner oder maligner Neoplasien, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) Biopsien oder Cytopräparate der Neoplasien mit den Antikörpern gegen das Ki-67 Protein und den Antikörpern gegen die Hormonrezeptoren immungefärbt werden und automatisch oder manuell ein Ki-67 Markierungsindex und ein Hormonrezeptorstatus erstellt wird und
  • b) der Ki-67 Markierungsindex und der Hormonrezeptorstatus miteinander verglichen werden zur Festlegung der nachfolgenden Therapieform.
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