DE19930794A1 - Encapsulation of active agents, especially drugs, by diffusion into previously prepared particles, e.g. based on alginate, to give injectable slow release formulations - Google Patents
Encapsulation of active agents, especially drugs, by diffusion into previously prepared particles, e.g. based on alginate, to give injectable slow release formulationsInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verkapselung von chemischen oder biologischen Substanzen, bei dem gegebenen falls zumindest zwei Substanzen zusammengeführt werden, von denen eine ein Wirkstoff sowie eine andere ein Zusatzstoff ist, der sich im menschlichen oder tierischen Körper lang sam zersetzt und dadurch den Wirkstoff freigibt. Zudem er faßt die Erfindung Teilchen für dieses Verfahren.The invention relates to a method for encapsulating chemical or biological substances, given the if at least two substances are brought together, by some an active ingredient and another an additive which is long in the human or animal body sam decomposes and thereby releases the active ingredient. He also the invention summarizes particles for this process.
Die Verkapselung von biologischen und chemischen Substanzen - wie etwa von medizinischen Wirkstoffen - hat vor allem in der pharmazeutischen Industrie und in der Biotechnologie eine große Bedeutung. Durch die Verkapselung kann man u. a. eine Schutzwirkung, eine bessere Handhabbarkeit oder eine spezielle Darreichungsform der Wirkstoffe erzielen. Werden medizinische Wirkstoffe in den Körper eines Patienten ge spritzt, so wird der ganze Körper - oder werden spezifi sche Teile davon - vom Wirkstoff überschwemmt. Bei vielen Applikationen ist dies nicht erwünscht, sondern es wird eine kontinuierliche Durchdringung des Körpers während längerer Zeit angestrebt, was slow release oder Depotwir kung genannt wird. Dazu werden die Wirkstoffe oft in andere Substanzen eingepackt, aus denen sie langsam freigesetzt werden, indem die zweite Substanz beispielsweise selber langsam zerfällt oder eine Diffusionsbarriere für den Wirk stoff bildet.The encapsulation of biological and chemical substances - such as medical agents - has above all in the pharmaceutical industry and in biotechnology of great importance. The encapsulation can u. a. a protective effect, better manageability or achieve special dosage form of the active ingredients. Become medicinal agents in the body of a patient injected, so the whole body - or become specific parts of it - flooded with the active ingredient. With many This is not desirable for applications, it is a continuous penetration of the body during for a long time what slow release or depot is called kung. To do this, the active ingredients are often divided into others Packed substances from which they are slowly released be, for example, the second substance itself slowly decays or a diffusion barrier for the knitting fabric forms.
Eine klassische Methode zum Herstellen von slow release Partikeln ist die sog. Coazervationstechnik. Dadurch werden jedoch Partikelchargen erzeugt, die eine äußerst inhomogene Partikelgröße besitzen, was für die Freisetzungskinetik der Wirksubstanzen sehr nachteilig ist. Andere Nachteile sind die Entstehung großer Abfallmengen, die Beschränkung auf wenige geeignete Polymersysteme oder der Bedarf eines spe ziellen Gerätes, z. B. eines Rührkessels. A classic method of making slow release Particles is the so-called coacervation technique. This will however, produces particle batches that are extremely inhomogeneous Particle size have what the release kinetics of Active substances is very disadvantageous. Other disadvantages are the generation of large quantities of waste, the restriction on few suitable polymer systems or the need for a special target device, e.g. B. a stirred tank.
Homogene Partikelchargen können durch die Zertropfung eines Flüssigkeitsstrahles, auf den eine Schwingung überlagert wurde, erzeugt werden. Jedoch auch diese Technik ist auf einige wenige Polymersysteme beschränkt, produziert oft un förmige und klebrige Partikel, erzeugt unter Umständen große Abfallmengen und benötigt spezielle Geräte. Beide Systeme besitzen den Nachteil, dass viele Substanzen bei der Härtung der Partikel in das Härtungsbad ausgeschwemmt werden und dadurch verloren gehen können.Homogeneous batches of particles can be obtained by dropping Liquid jet on which a vibration is superimposed was generated. However, this technique is also on limited a few polymer systems, often produces un shaped and sticky particles, may be generated large amounts of waste and requires special equipment. Both Systems have the disadvantage that many substances the particles hardened in the hardening bath and can be lost.
Wenn nur eine sehr geringe Substanzmenge zur Verfügung steht, ist die Erzeugung weniger Partikel besonders bei der Coazervationstechnik problematisch, so dass die Herstellung einer Partikelcharge wegen der relativ großen Menge an zu verkapselnder Substanz sehr teuer werden kann.If only a very small amount of substance is available stands, the generation of fewer particles is particularly in the Coacervation technology problematic, so the manufacture a particle batch because of the relatively large amount of encapsulating substance can be very expensive.
In Kenntnis dieses Standes der Technik hat sich der Erfin der das Ziel gesetzt, ein Verfahren der eingangs genannten Art so zu verbessern, dass die geschilderten Mängel gänz lich oder zumindest großteils unterbunden werden.The Erfin has knowledge of this state of the art which set the goal of a process of the aforementioned Art to improve so that the described shortcomings Lich or at least largely prevented.
Zur Lösung dieser Aufgabe führen die Lehren der unabhängi gen Patentansprüche; die Unteransprüche geben günstige Wei terbildungen an. Zudem fallen in den Rahmen der Erfindung alle Kombinationen aus zumindest zwei der in der Beschrei bung und/oder den Ansprüchen offenbarten Merkmale.The teachings of the indepen gene claims; the subclaims give favorable Wei training. In addition, fall within the scope of the invention all combinations of at least two of those in the description exercise and / or the features disclosed.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die zu verkap selnden Substanzen in einer Flüssigkeit gelöst oder sehr fein suspendiert zu vorfabrizierten Teilchen gegeben, in die sie hineindiffundieren und beim Entfernen der Flüssig keit in der Matrix der Teilchen zurückgehalten werden. Dazu hat es sich als günstig erwiesen, zuerst Polymerpartikel von sehr homogener Größe und mit einem Feststoffgehalt von 1 bis 10% herzustellen. Die Flüssigkeit dieser Partikel - meistens Wasser - wird durch das für die zu verkapselnde Substanz geeignete Lösungsmittel ausgetauscht. Von diesen Partikeln kann eine größere Menge auf Vorrat gehalten werden. Bei Bedarf wird von einer Partikelsuspension das Lösungsmittel abgesaugt, so dass die mit Lösungsmittel prall gefüllten Partikel zurück bleiben.In the method according to the invention, they are to be encapsulated dissolving substances dissolved in a liquid or very added to prefabricated particles in finely suspended form which they diffuse into and when removing the liquid be retained in the matrix of the particles. To it turned out to be cheap, first polymer particles of very homogeneous size and with a solids content of To produce 1 to 10%. The liquid of these particles - mostly water - is by the for the encapsulated Substance suitable solvent exchanged. Of these Particles can be kept in larger quantities become. If necessary, this is from a particle suspension Aspirated solvent, so that with solvent bulging particles remain.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung kann um die mit der zu verkapselnden Substanz gefüllten Polymerpartikel eine Schicht gebildet werden, durch welche die verkapselte Substanz nicht hindurchdringen kann und die sich nach einiger Zeit selbst zersetzt; dadurch wird die Substanz zeitlich verzögert freigesetzt. Eine optimale Konstruktion würde so aussehen, dass die Polymerkugel mit Wasser und einem Impfstoff gefüllt ist und um sie eine wasserdichte poly-lactic-acid Schicht besteht. Der Vorteil dieser Konstruktion gegenüber Polymerkugeln, in denen der Impfstoff in poly-lactic-acid verkapselt ist, besteht darin, dass der Impfstoff nicht durch das benötigte hydrophobe Lösungsmittel denaturiert wird - und so einen beachtlichen Anteil der Wirkung verliert -, sondern im wässrigen Medium bleibt.According to a further feature of the invention can with the the filled polymer particles to be encapsulated a layer is formed through which the encapsulated Substance can not penetrate and which follows decomposed itself for some time; this is the substance released with a time delay. An optimal construction would look like the polymer ball with water and is filled with a vaccine and around it a waterproof poly-lactic-acid layer. The advantage of this Construction compared to polymer balls in which the Vaccine is encapsulated in poly-lactic acid in that the vaccine didn't get through the needed hydrophobic solvent is denatured - and so one loses a considerable proportion of the effect - but in aqueous medium remains.
Die zu verkapselnde Substanz wird im geeigneten Lösungsmit tel gelöst oder sehr fein suspendiert (Nanopartikel). Diese Lösung/Suspension wird mit einer definierten Menge Partikel vermischt, so dass die Substanz in die Partikel hineindif fundieren kann. Sobald dieser Prozess abgeschlossen ist, was bei Partikeln < 1 mm und sanftem Durchmischen nur einige Minuten in Anspruch nimmt, wird die überschüssige Lösung abgesaugt, und zurück bleiben die mit Lösungsmittel und Substanz gefüllten Partikel. Diese Partikel können be vorzugt im Luftstrom getrocknet werden. Dabei schrumpfen sie oft um 50% bis 95%, was für viele Anwendungen vor teilhaft ist, z. B. können kleinere Partikel einfacher ge spritzt werden. Mit diesem Verfahren ist es möglich, ohne großen apparativen Aufwand - falls vorfabrizierte Partikel zugekauft werden - viele verschiedene Substanzen innerhalb kurzer Zeit zu verkapseln. The substance to be encapsulated is mixed in a suitable solution dissolved or very finely suspended (nanoparticles). This Solution / suspension is made with a defined amount of particles mixed so that the substance diffuses into the particles can substantiate. Once that process is complete only with particles <1 mm and gentle mixing takes a few minutes, the excess Aspirated solution, and the solvent remains and substance-filled particles. These particles can be preferably dried in an air stream. Doing so shrink they often increase by 50% to 95%, which is what many uses is partial, e.g. B. smaller particles can ge easier be injected. With this procedure it is possible without great expenditure on equipment - if prefabricated particles bought in - many different substances within encapsulate in a short time.
Ein anderer Vorteil liegt darin, dass je Ansatz auch ganz kleine Substanzmengen eingesetzt werden können, ohne dass die Möglichkeit des Up-scaling in Frage gestellt wird, was bei teuren medizinischen Wirkstoffen sehr wichtig sein kann.Another advantage is that each approach is also whole small amounts of substance can be used without the possibility of up-scaling is questioned what be very important for expensive medical agents can.
Schließlich hat es sich als vorteilhaft erwiesen, dass durch die Wahl der Substanzkonzentration und der Teilchen durchmesser eine definierte Menge Substanz pro Teilchen verkapselt werden kann.Finally, it has proven advantageous that through the choice of substance concentration and particles diameter a defined amount of substance per particle can be encapsulated.
Im Rahmen der Erfindung liegen Partikel oder Teilchen zur Durchführung des beschriebenen Verfahrens, die kugelförmig sind und einen Durchmesser von 50 bis 2000 µm besitzen so wie bevorzugt einen homogenen Kugeldurchmesser mit einer maximalen Standardabweichung von 15% besitzen. Sie sollen sich gegebenenfalls unter physiologischen Bedingungen auflösen lassen und die Substanz fein verteilt freisetzen.Particles or particles are within the scope of the invention Implementation of the described method, which is spherical are and have a diameter of 50 to 2000 microns as preferred a homogeneous ball diameter with a have a maximum standard deviation of 15%. You should possibly under physiological conditions Allow to dissolve and release the substance in finely divided form.
Die Matrix dieser Teilchen soll zudem mindestens 20 Ge wichtsprozent Alginat aufweisen. In die Teilchenmatrix wird ein Wirkstoff - oder werden mehrere Wirkstoffe - zusammen mit einer - oder mehrerer - sich im menschlichen oder tierischen Körper nach gewisser Zeit zersetzenden Substanz verkapselt und können für slow release des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches eingesetzt werden.The matrix of these particles should also be at least 20 Ge have weight percent alginate. In the particle matrix one active ingredient - or several active ingredients - together with one - or more - in human or animal body after a certain time decomposing substance encapsulated and can be used for slow release of the active ingredient or Mixture of active ingredients are used.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung sind die Teilchen in einer Flüssigkeit suspendiert und reduzieren beim Trocknen ihr Volumen um 50 bis 95%. Die sich nach gewisser Zeit zersetzende Substanz soll bevorzugt poly-lactic acid, poly-lactic-co-glycolic acid oder eine Mischung von beiden sein. In diese Teilchen - oder in solche aus anderen Substanzen - soll dann eine definierte Menge Substanz oder Substanzgemisch verkapselt sein, wobei die Standardabweichung in der Substanzmenge zwischen den ein zelnen Partikel maximal ±20% beträgt. According to a further feature of the invention, the particles are suspended in a liquid and reduce when Dry their volume by 50 to 95%. Which after some Time-decomposing substance should preferably poly-lactic acid, poly-lactic-co-glycolic acid or a mixture of both his. In these particles - or in those from others Substances - should then be a defined amount of substance or Substance mixture to be encapsulated, the Standard deviation in the amount of substance between the one individual particles is a maximum of ± 20%.
Weitere Vorteile, Merkmale und Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsbeispiele:Further advantages, features and details of the invention result from the following description more preferred Examples:
Herstellung von slow release Partikeln.Production of slow release particles.
20 ml einer 1.5% Na-Alginatlösung werden mit einer geeig neten Zertropfungsmethode in Kugeln homogener Größe und einem mittleren Durchmesser von 500 µm zerteilt. Eine ent sprechende Methode ist die Zertropfung durch Überlagerung einer Schwingung auf einen Flüssigkeitsstrahl, wie sie im Encapsulator der Firma Inotech Labor AG, Dottikon, Schweiz, verwirklicht ist. Die Kugeln werden in einem Härtungsbad mit 0.1 M CaCl2 aufgefangen und während 10 min ausgehärtet. Dann wird 1 × mit 300 ml entionisiertem Wasser gewaschen. Nach 5 min wird 2 × während 5 min mit 100 ml Aceton ge waschen und das Aceton abgesaugt.20 ml of a 1.5% Na alginate solution are divided into spheres of homogeneous size and an average diameter of 500 µm using a suitable dropping method. A corresponding method is the dropletization by superimposing an oscillation on a liquid jet, as is realized in the encapsulator from Inotech Labor AG, Dottikon, Switzerland. The balls are collected in a hardening bath with 0.1 M CaCl 2 and hardened for 10 minutes. Then it is washed once with 300 ml of deionized water. After 5 minutes, wash twice with 100 ml of acetone for 5 minutes and the acetone is suctioned off.
100 mg Estradiol + 2 g Polymilchsäure werden in 20 ml Aceton gelöst. Diese Lösung wird zu den abgetropften Algi natkugeln gegeben und die Kugelsuspension während 10 min leicht gerührt. Dann wird die sich außerhalb der Kugeln be findliche Lösung abgesaugt, und die Kugeln werden im Warm luftstrom getrocknet. Während der Trocknung entweicht das Aceton und die Kugeln schrumpfen. Es bilden sich kompakte runde Partikel, die mehrheitlich aus Polymilchsäure mit einem Ca-Alginatgerüst bestehen, in das der medizinische Wirkstoff Estradiol eingebettet ist. In dieser Form sind die Partikel lange haltbar. Werden diese Partikel subcutan gespritzt, zerfällt die Polymilchsäure langsam und das ein geschlossene Estradiol wird über längere Zeit freigesetzt.100 mg estradiol + 2 g polylactic acid are mixed in 20 ml Dissolved acetone. This solution becomes the drained algi given natkugeln and the ball suspension for 10 min slightly stirred. Then it will be outside the balls aspirated solution, and the balls are warm airflow dried. This escapes during drying Acetone and the balls shrink. Compact form round particles, mostly made of polylactic acid a Ca alginate framework, in which the medical Active ingredient estradiol is embedded. Are in this form the particles last for a long time. These particles become subcutaneous sprayed, the polylactic acid slowly breaks down and that closed estradiol is released over a long period of time.
Falls nur sehr wenig Wirkstoff für einen Test verkapselt werden muss, kann dieser z. B. in nur 1 ml Aceton und 0.1 g Polymilchsäure gelöst und diese Lösung zu 1 ml abgetropfter Alginatkugeln gegeben werden. If only very little active ingredient is encapsulated for a test must be this z. B. in only 1 ml acetone and 0.1 g Polylactic acid dissolved and this solution drained to 1 ml Alginate balls are given.
Verkapselung einer definierten Menge Glukose pro Partikel.Encapsulation of a defined amount of glucose per particle.
20 ml 1.5% Na-Alginatlösung werden mit einer geeigneten Zertropfungsmethode in Kugeln homogener Größe zerteilt. Kugelchargen mit einer Standardabweichung des Kugeldurch messers < 5% sind notwendig. Diese Kugeln werden in 300 ml einer 0.1 M CaCl2-Lösung aufgenommen und während 10 min ausgehärtet. Danach werden die Kugeln 2 × während 5 min mit 300 ml entionisiertem Wasser gewaschen und am Schluss in 100 ml Wasser aufgenommen. Nach einer Stunde wird unter dem Mikroskop bei 20 Kugeln der Durchmesser und somit das Volu men der Kugel bestimmt.20 ml of 1.5% Na alginate solution are divided into spheres of homogeneous size using a suitable dropping method. Batches with a standard deviation of the ball diameter <5% are necessary. These balls are taken up in 300 ml of a 0.1 M CaCl 2 solution and cured for 10 minutes. The balls are then washed twice with 300 ml of deionized water for 5 minutes and finally taken up in 100 ml of water. After one hour, the diameter and thus the volume of the ball is determined under a microscope for 20 balls.
Bei Kugeln mit einem mittleren Durchmesser von 700 µm ergibt das ein Volumen von 0.18 mm3 bzw. ein Gewicht von 180 µg pro Kugel. Um pro Kugel 5 µg Glukose zu verkapseln, muss eine Glukoselösung hergestellt werden, die 2 × 5 µg Glukose pro 180 µg Lösung enthält (5.55%).For balls with an average diameter of 700 µm, this results in a volume of 0.18 mm 3 or a weight of 180 µg per ball. In order to encapsulate 5 µg glucose per ball, a glucose solution must be prepared that contains 2 × 5 µg glucose per 180 µg solution (5.55%).
Zu 5 g abgetropfter Alginatkugeln werden 5 ml einer 5.55%igen Glukoselösung gegeben und die Kugelsuspension während 10 min gerührt. Nach dieser Zeit hat sich ein Gleichgewicht zwischen der Zuckerkonzentration außerhalb der Kugeln und innerhalb der Kugeln gebildet, da bei dem kleinen Kugel durchmesser von 700 µm nur geringe Diffusionswiderstände bestehen. Danach wird die sich außerhalb der Kugeln befind liche Zuckerlösung abgesaugt, und die Kugeln werden im Warmluftstrom getrocknet. Während der Trocknung schrumpfen die Alginatkugeln, was jedoch keinen Einfluss auf den Glukosegehalt hat. In dieser Form sind die Kugeln sehr robust und können lange Zeit aufbewahrt werden. 5 ml of a 5.55% solution are added to 5 g of drained alginate balls Given glucose solution and the ball suspension during Stirred for 10 min. After that time there is a balance between the sugar concentration outside the balls and formed inside the balls since the little ball diameter of 700 µm only low diffusion resistances consist. Then it will be outside the balls Aspirated sugar solution, and the balls are in Warm air stream dried. Shrink during drying the alginate balls, but this does not affect the Has glucose content. The balls are very in this form robust and can be stored for a long time.
Bei Bedarf können eine oder mehrere Kugeln mit Wasser oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel extrahiert werden. Falls die Kugel selber auch aufgelöst werden soll, muss zum Lösungsmittel ein Ca-Chelatbildner wie EDTA oder tri- Natriumcitrat gegeben werden.If necessary, one or more balls with water or extracted with another suitable solvent. If the ball itself is also to be dissolved, the A Ca chelating agent such as EDTA or tri- Sodium citrate can be given.
Claims (21)
Priority Applications (1)
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DE1999130794 DE19930794A1 (en) | 1999-07-03 | 1999-07-03 | Encapsulation of active agents, especially drugs, by diffusion into previously prepared particles, e.g. based on alginate, to give injectable slow release formulations |
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DE (1) | DE19930794A1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112999330A (en) * | 2021-03-18 | 2021-06-22 | 成都大学 | Preparation method of estradiol benzoate and oxytocin long-acting suspension injection |
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1999
- 1999-07-03 DE DE1999130794 patent/DE19930794A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN112999330A (en) * | 2021-03-18 | 2021-06-22 | 成都大学 | Preparation method of estradiol benzoate and oxytocin long-acting suspension injection |
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