DE19905961A1

DE19905961A1 - Use of estrogens to treat cardiac insufficiency and left ventricular dysfunction following myocardial infarction

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Publication number: DE19905961A1
Application number: DE19905961A
Authority: DE
Inventors: Stefan Neubauer; Bruno Allolio; Martin Reincke
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1999-02-12
Filing date: 1999-02-12
Publication date: 2000-08-17

Abstract

The use of estrogens to treat cardiac insufficiency and left ventricular dysfunction following myocardial infarction, is new.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Östrogenen (wie natürliche Östrogene (z. B. 17β-Estradiol), selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM) und antioxidativ wirkende Östrogene) zur Behandlung der Herzinsuffizienz (d. h. der Pumpfunktionsstörung des Herzens).The present invention relates to the use of estrogens (such as natural estrogens (e.g. 17β-estradiol), selective estrogen receptor modulators (SERM) and antioxidant acting estrogens) for the treatment of heart failure (i.e. the pump dysfunction of the Heart).

Die Erfindung betrifft insbesondere den chronischen medikamentösen Einsatz von Östrogenen bei Patienten mit Herzinsuffizienz aufgrund linksventrikulärer Pumpfunktionseinschränkung und bei Patienten mit Myokardinfarkt zur Verhinderung des linksventrikulären Remodelings im Sinne der Sekundärprophylaxe.The invention relates in particular to the chronic medicinal use of estrogens in patients with heart failure due to left ventricular pump function restriction and in patients with myocardial infarction to prevent left ventricular remodeling in Meaning of secondary prophylaxis.

Literature on the topic of heart failure

(1) McKee PA, Castelli WP, McNamara PM, Kannel WB. The natural history of congestive heart failure: The Framingham Study. N Engl J Med 1971; 285: 1441
(2) Pfeffer MA Braunwald E, Moyé LA et al. on behalfof the SAVE investigators. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1992; 327: 669
(3) The SOLVD investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992; 327: 685
(4) Erdmann E. (Hrsg.). Herzinsufflzienz. Wiss. Verl.-Ges. Stuttgart 1995
(5) Neubauer S, Kochsiek K. Stufendiagnostik der Herzinsuffizienz. Internist 1993; 34: 921
(6) Cohn JN, Rector TS. Prognosis of congestive heart failure and predictors of mortality. Am J Cardiol 1988; 62; 25A
(7) Riegger AJG. Differentialtherapie der chronischen Herzinsuffizienz. Internist 1993; 34: 939
(8) Consensus-Konferenz "Therapie der chronischen Herzinsuffizienz". Z Kardiol 1993; 82: 200(1) McKee PA, Castelli WP, McNamara PM, Kannel WB. The natural history of congestive heart failure: The Framingham Study. N Engl J Med 1971; 285: 1441
(2) Pfeffer MA Braunwald E, Moyé LA et al. on behalf of the SAVE investigators. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1992; 327: 669
(3) The SOLVD investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992; 327: 685
(4) Erdmann E. (ed.). Heart failure. Wiss. Verl.-Ges. Stuttgart 1995
(5) Neubauer S, Kochsiek K. Step diagnosis of heart failure. Internist 1993; 34: 921
(6) Cohn JN, Rector TS. Prognosis of congestive heart failure and predictors of mortality. Am J Cardiol 1988; 62; 25A
(7) Riegger AJG. Differential therapy of chronic heart failure. Internist 1993; 34: 939
(8) Consensus conference "Therapy of chronic heart failure". Z Kardiol 1993; 82: 200

Current drug therapy for heart failure in the prior art

Der Begriff Herzinsuffizienz ist keine eigenständige Diagnose, sondern die Bezeichnung für ein Syndrom, das durch eine Blutstauung vor einer oder vor beiden Herzkammern sowie durch ein Mißverhältnis zwischen der geförderten Blutmenge und dem Bedarf der verschiedenen Körpergewebe zum Ablauf metabolischer Prozesse gekennzeichnet ist. Die chronische Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten Erkrankungen. Nach Schätzungen liegt die Prävalenz bei 1-4%; sie zeigt einen exponentiellen Anstieg mit dem Lebensalter. Die Prognose der Herzinsuffizienz ist schlecht. Bei schwerer terminaler Erkrankung liegt die Lebenserwartung bei nur einem Jahr. Häufigste Ursachen der Herzinsuffizienz sind die koronare Herzkrankheit mit Zustand nach Myokardinfarkt, die arterielle Hypertonie und die dilatative Cardiomyopathie.The term heart failure is not an independent diagnosis, but the term for a syndrome caused by blood congestion in one or both ventricles as well due to a mismatch between the amount of blood delivered and the needs of the different body tissues is characterized for the course of metabolic processes. The chronic heart failure is one of the most common diseases. According to estimates the prevalence at 1-4%; it shows an exponential increase with age. The Prediction of heart failure is poor. In severe terminal illness, the Life expectancy at just one year. The most common causes of heart failure are coronary artery disease with condition after myocardial infarction, arterial hypertension and dilated cardiomyopathy.

Neben dem Krankheitsbild der manifesten Herzinsuffizienz wurde in den letzten Jahren die prognostisch überragende Bedeutung der asymptomatischen sog. "linksventrikulären Dysfunktion" erkannt. Hierunter versteht man eine Beeinträchtigung der Pumpfunktion des linken Ventrikels mit Reduktion der Ejektionsfraktion, welche noch nicht mit klinischen Symptomen einhergeht.In addition to the clinical picture of manifest heart failure, the prognostic importance of the asymptomatic so-called "left ventricular Dysfunction "is recognized. This means an impairment of the pump function of the left ventricle with reduction of the ejection fraction, which is not yet clinical Symptoms.

Patienten mit manifester Herzinsuffizienz klagen über Belastungsdyspnoe (Atemnot), Nykturie (nächtliches Wasserlassen), Appetitlosigkeit, Obstipation, Meteorismus und periphere Odeme (Flüssigkeitseinlagerungen).Patients with overt heart failure complain of exercise dyspnea (shortness of breath), Nocturia (nocturnal urination), loss of appetite, constipation, meteorism and peripheral edema (fluid retention).

Im Vordergrund der Therapie steht zunächst die Beseitigung der der Herzinsuffizienz zugrundeliegenden Ursache. In den meisten Fällen wird dies aber nicht möglich sein, und es kommt nur die chronische medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz zum Einsatz. Die medikamentöse symptomatische Therapie hat im wesentlichen folgende Ziele: 1. Verbesserung der Hämodynamik, 2. Verbesserung der Symptomatik mit Zunahme der Belastbarkeit, 3. Zunahme der Lebenserwartung und 4. Verbesserung der Lebensqualität. The first priority of the therapy is the elimination of heart failure underlying cause. In most cases, however, this will not be possible, and it will only chronic drug therapy for heart failure is used. The Drug symptomatic therapy has the following main objectives: 1. Improvement in hemodynamics, 2. Improvement in symptoms with an increase in Resilience, 3. increase in life expectancy and 4. improve quality of life.

Herzglykoside steigern Kontraktionskraft, Schlagvolumen und Ejektionsfraktion und führen zu einer Abnahme des enddiastolischen Drucks und der linksventrikulären Dilatation. Der myokardiale Sauerstoffverbrauch steigt dabei nur relativ gering an. Klassische Indikation für die Behandlung mit Herzglykosiden ist die symptomatische Herzinsuffizienz, insbesondere Linksherzinsuftizienz, systolische Dysfunktion, linksventrikuläre Dilatation und supraventrikuläre Tachyarrhythmien.Cardiac glycosides increase contraction, stroke volume and ejection fraction and lead a decrease in end-diastolic pressure and left ventricular dilation. The myocardial oxygen consumption increases only relatively little. Classic indication for Treatment with cardiac glycosides is symptomatic heart failure, in particular Left heart failure, systolic dysfunction, left ventricular dilation and supraventricular tachyarrhythmias.

Diuretika wirken im wesentlichen über das Tubulussystem der Niere. Während Schleifendiuretika vom Furosemidtyp die Natriumrückresorption im aufsteigenden Teil der Henle'schen Schleife sowie an der Macula densa blockieren, hemmen Thiazide den Natriumtransport im frühdistalen Tubulus. Die Hauptwirkung der Diuretika besteht in einer schnellen renalen Elimination von Wasser und Kochsalz, in deren Folge zunächst die Vorlast, langfristig auch die Nachlast sinkt. Indikation für die Behandlung mit Diuretika ist die symptomatische Herzinsuffizienz aller Schweregrade.Diuretics mainly work through the tubule system of the kidney. While Loop diuretics of furosemide type the sodium reabsorption in the ascending part of the Blocking Henle's loop as well as at the macula densa inhibit thiazides Sodium transport in the early distal tubule. The main effect of diuretics is one rapid renal elimination of water and saline, as a result of which the Preload, in the long term the afterload also decreases. Indication for treatment with diuretics is symptomatic heart failure of all degrees of severity.

Die Hauptwirkung der Angiotensin-Converting Enzym (ACE)-Inhibitoren ist durch kompetitive Hemmung des Angiotensin-Converting Enzyms bedingt, wodurch vermindert Angiotensin-II aus Angiotensin-I gebildet wird. Das Angiotensin-Converting Enzym ist identisch mit der Kininase-II, welche Bradykinin abbaut. ACE-Hemmer führen damit zusätzlich zu einer Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems. Hierdurch kommt es zu einer Akkumulation von Bradykinin und Prostaglandinen. Neben der Hemmung des renalen, humoralen Renin-Angiotensin-Systems spielt aber auch der Effekt auf lokale Renin- Angiotensin-Systeme in den verschiedenen Geweben für die Wirkung eine Rolle. Somit bestehen bei Herzinsuffizienz multiple Wirkmechanismen: Senkung von Vor- und Nachlast, Abnahme der linksventrikulären Dilatation, Hypertrophieregression, Reduktion der Myökardfibrose, Reduktion des Sympathikotonus und Zunahme der Belastbarkeit durch Verbesserung des Skelettmuskelstoffwechsels. Klinische Studien haben gezeigt, daß eine chronische ACE-Hemmer Therapie sowohl bei der symtomatischen Herzinsuffizienz (CONSENSUS, V-HEFT I + II u. a.) als auch bei der asymptomatischen linksventrikulären Dysfunktion (SAVE, SOLVD) zu einer Verbesserung der Prognose mit Zunahme der Lebenserwartung und Abnahme der Morbidität führt. In der chronischen Phase nach Myokardinfarkt verhindern ACE-Hemmer teilweise das sog. Remodelling, d. h. die langsame progressive Größenzunahme des linken Ventrikels. In letzter Zeit viel diskutiert ist die Frage, ob für die Herzinsuffizienz eine chronische Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor- Blockern einer ACE-Hemmer-Gabe gleichwertig oder sogar überlegen ist. Hierzu müssen weitere Studienergebnisse abgewartet werden.The main effect of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors is through competitive inhibition of the angiotensin converting enzyme causes, which reduces Angiotensin-II is formed from angiotensin-I. The angiotensin converting enzyme is identical to Kininase-II, which degrades bradykinin. ACE inhibitors lead with it in addition to activating the Kallikrein-Kinin system. This leads to a Accumulation of bradykinin and prostaglandins. In addition to inhibiting the renal, humoral renin-angiotensin system also plays the effect on local renin Angiotensin systems in different tissues matter for the effect. Consequently there are multiple mechanisms of action for heart failure: reduction of preload and afterload, Decrease in left ventricular dilation, hypertrophy regression, reduction in Myocardial fibrosis, reduction of sympathetic tone and increased resilience through Improvement of skeletal muscle metabolism. Clinical studies have shown that a Chronic ACE inhibitor therapy for both symptomatic heart failure (CONSENSUS, V-HEFT I + II and others) as well as in the asymptomatic left ventricular Dysfunction (SAVE, SOLVD) to improve the prognosis with increasing Life expectancy and decrease in morbidity results. In the chronic phase after Myocardial infarction partially prevents ACE inhibitors from remodeling. H. the slow one progressive increase in size of the left ventricle. There has been a lot of discussion recently Question whether chronic therapy with angiotensin II receptor for heart failure Blocking an ACE inhibitor dose is equivalent or even superior. To do this further study results are awaited.

Inzwischen weitgehend etabliert ist die Bedeutung einer chronischen Betarezeptorenblocker- Therapie bei Herzinsuffizienz. Mögliche günstige Mechanismen einer solcher Therapie sind eine Senkung des erhöhten Sympathikotonus, Up-regulation down-regulierter Beta rezeptoren, Abnahme der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems, Herzfrequenzsenkung und Verbesserung des Herzstoffwechsels. Studien wie MDC, CIBiS und US Carvedilol heart failure trial zeigen günstige Wirkungen und wahrscheinlich eine Steigerung der Lebenserwartung.The importance of a chronic beta-blocker is now largely established. Therapy for heart failure. Possible beneficial mechanisms of such therapy are a decrease in the increased sympathetic tone, up-regulation down-regulated beta receptors, decrease in the activity of the renin-angiotensin-aldosterone system, Lower heart rate and improve heart metabolism. Studies like MDC, CIBiS and US Carvedilol heart failure trial show beneficial effects and probably one Increase in life expectancy.

Wenngleich damit wirksame Medikamente zur Behandlung der Herzinsuffizienz und linksventrikulären Dysfunktion nach Myokardinfarkt zur Verfügung stehen, bleibt die Prognose dieser Patienten nach wie vor äußerst ungünstig mit hoher Mortalität.Although effective drugs for the treatment of heart failure and left ventricular dysfunction after myocardial infarction remains available The prognosis for these patients remains extremely poor with high mortality.

The following areas of use of estrogens are known in the prior art

Östrogene, alleine oder als Kombinationspräparat mit Gestagenen, werden umfangreich zur oralen Kontrazeption eingesetzt. Hier findet insbesondere das Ethinylestradiol Anwendung, ein synthetisches Östradiolderivat, das eine erhöhte Wirkpotenz hat. Das Ziel ist es, den Eisprung zu unterdrücken. Ein weiteres wichtiges Anwendungsgebiet der Östrogene besteht im Ausgleich eines Hormonmangels. Dies kann als Ausgleich einer Ovarialinsuffizienz (z. B. nach Ovarektomie) bei jüngeren Frauen oder als Behandlung einer sekundären Gonadeninsuffizienz (z. B. nach Hypophysenoperation) erfolgen. Durch die Östrogen (-Gestagen)-Therapie soll eine normale hormonelle Versorgung jüngerer Frauen mit patholo gischem Hormondefizit erreicht werden. Mit diesem Ziel angewendet werden in erster Linie natürliche Östrogene wie 17β-Östradiol, Östradiolvalerat oder konjugierte Östrogene. Östro gene werden auch eingesetzt zur Substitution von Östrogenmangelerscheinungen bei natür licher und artifizieller Menopause. Hierzu gehört die Beeinflussung von typischen Wechsel jahrsbeschwerden wie Hitzewallungen sowie von Rückbildungerscheinungen an Harn- und Geschlechtsorganen (z. B. Vaginalatrophie, atrophische Urethritis). Auch in der postmeno pausalen Hormonsubstitution werden natürliche Östrogene eingesetzt, die oral, als Depotin jektion, oder als Pflaster und auch lokal (z. B. vaginal) angewendet werden.Estrogens, alone or as a combination preparation with progestogens, are extensively used oral contraception used. This is where ethinylestradiol is used in particular synthetic estradiol derivative that has an increased potency. The goal is to ovulate to suppress. Another important area of application of estrogens is in Compensation for a hormone deficiency. This can compensate for ovarian failure (e.g. after Ovariectomy) in younger women or as treatment for secondary gonadal insufficiency (e.g. after pituitary surgery). Through the estrogen (-Gestagen) therapy is said to provide normal hormonal care to younger women with patholo gic hormone deficit can be achieved. To be applied with this goal in the first place natural estrogens such as 17β-estradiol, estradiol valerate or conjugated estrogens. Estro genes are also used to replace estrogen deficiency symptoms in natural liche and artificial menopause. This includes influencing typical changes annual complaints such as hot flashes as well as signs of regression in urine and Genital organs (e.g. vaginal atrophy, atrophic urethritis). Even in the postmeno pausal hormone substitution, natural estrogens are used orally, as a depotin injection, or as a plaster and also locally (e.g. vaginally).

Ein weiteres wichtiges Einsatzgebiet der Östrogene besteht in der Prävention und der Therapie der postmenopausalen Osteoporose. Östrogene verhindern den postmenopausalen Knochenverlust und verringern hierdurch in präventiver Weise das Frakturrisiko. Auch bei manifester Osteoporose mit Frakturen können natürliche Östrogene eingesetzt werden, um das Auftreten weiterer Frakturen zu verhindern und um einen Zuwachs an Knochenmasse zu erreichen.Another important area of application for estrogens is prevention and therapy postmenopausal osteoporosis. Estrogens prevent postmenopausal Bone loss and thereby preventively reduce the risk of fractures. Also at Manifest osteoporosis with fractures can be used to treat natural estrogens Prevent further fractures from occurring and to increase bone mass to reach.

Bei jungen Frauen werden höher dosierte Östrogene, in der Regel in Form von oralen Kon trazeptiva, eingesetzt, um auch antiandrogene Effekte zu erreichen und zu einer Verbesserung von Akne und Hirsutismus zu führen. In diesem Falle wird das Östrogen in der Regel mit einem antiandrogen wirksamen Gestagen kombiniert. Östrogen alleine führt dabei über eine Suppression der hypophysären Funktion und über eine Erhöhung des sexualhormonbindenden Globulins bereits zu einem therapeutischen Effekt bei Akne und Hirsutismus. Lokal werden Östrogene darüber hinaus eingesetzt zur Behandlung der androgenetischen Alopecie bei der Frau.Higher-dose estrogens, usually in the form of oral con traceptives, used to achieve antiandrogenic effects and to improve of acne and hirsutism. In this case, the estrogen is usually with combined with an antiandrogenic progestogen. Estrogen alone leads over one Suppression of pituitary function and an increase in sex hormone binding Globulins already have a therapeutic effect on acne and hirsutism. Be local Estrogens are also used to treat androgenetic alopecia in the Mrs.

Östrogene werden auch diagnostisch eingesetzt im Rahmen des Östrogentests zur Analyse funktioneller Blutungsanomalien, die auf einem relativen Östrogenmangel beruhen bei primärer und sekundärer Amenorrhoe als Folge hormonaler Störungen. Beim Mann wird hochdosiertes Östrogen beim fortgeschrittenen metastasierten Prostatakarzinom eingesetzt.Estrogens are also used diagnostically as part of the estrogen test for analysis functional bleeding abnormalities due to a relative lack of estrogen in primary and secondary amenorrhea as a result of hormonal disorders. High doses are used in men Estrogen used in advanced metastatic prostate cancer.

Auf der Basis von epidemiologischen Studien und kontrollierten Studien wird der Einsatz von Östrogenen zur Verbesserung des Lipidprofils (Absenkung von LDL-Cholesterin und Anhe bung von HDL-Cholesterin) diskutiert. Das Ziel ist eine Reduktion der Atherosklerose mit Verringerung der koronaren Herzerkrankung. Als experimentelle Therapie werden Östrogene eingesetzt, um die endotheliale Dysfunktion zu verbessern, ebenfalls mit dem Ziel einer Verringerung von Manifestationen der koronaren Herzerkrankung bzw. anderer Manifestationen der Atherosklerose. Ein weiteres Einsatzgebiet der Östrogene, das als experimentell anzusehen ist, ist die Prävention des Morbus Alzheimer.On the basis of epidemiological studies and controlled studies, the use of Estrogens to improve the lipid profile (lowering LDL cholesterol and anhe exercise of HDL cholesterol). The goal is to reduce atherosclerosis with Reduction in coronary heart disease. As an experimental therapy, estrogens are used used to improve endothelial dysfunction, also with the aim of Reduction of manifestations of coronary artery disease or others Manifestations of atherosclerosis. Another area of application of estrogens, which as To be seen experimentally is the prevention of Alzheimer's disease.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zur besseren Behandlung der manifesten Herzinsuffizienz (d. h. Pumpfunktionsstörung des Herzens) und der progredienten linksventrikulären Dysfunktion nach Myokardinfarkt bereitzustellen.The invention has for its object a means for better treatment of manifest heart failure (i.e. cardiac pump dysfunction) and progressive to provide left ventricular dysfunction after myocardial infarction.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Verwendung von Östrogenen zur Behandlung der manifesten Herzinsuffizienz und progredienten linksventrikulären Dysfunktion nach Myokardinfarkt gelöst.This object is achieved by the use of estrogens Treatment of overt heart failure and progressive left ventricular Dysfunction resolved after myocardial infarction.

Weiterhin wird die vorstehende Aufgabe durch die Verwendung von Östrogenen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der manifesten Herzinsuffzienz und progredienten linksventrikulären Dysfunktion nach Myokardinfarkt gelöst.Furthermore, the above task is accomplished through the use of estrogens Manufacture of a medicament for the treatment of manifest heart failure and Progressive left ventricular dysfunction resolved after myocardial infarction.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Behandlung der manifesten Herzinsuffizienz und progredienten linksventrikulären Dysfunktion nach Myokardinfarkt bei Säugetieren, insbesondere Menschen, umfassend die chronische Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an Östrogen.The present invention also relates to a method for treating the manifest Heart failure and progressive left ventricular dysfunction after myocardial infarction Mammals, especially humans, comprising the chronic administration of a therapeutically effective amount of estrogen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Östrogene bevorzugt: 17β-Estradiol, selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM) und antioxidativ wirkende Östrogene.According to the present invention, the following estrogens are preferred: 17β-estradiol, selective estrogen receptor modulators (SERM) and antioxidant estrogens.

Als Beispiele gelten: 17β-Östradiolvalerat, Raloxifen, Droloxifen, Idoxifen und Tamoxifen.Examples include: 17β-estradiol valerate, raloxifene, droloxifene, idoxifene and tamoxifene.

Die therapeutisch wirksame Menge liegt im Bereich von etwa 1 bis etwa 40, insbesondere etwa 1 bis etwa 20 mg/Tag Östradiolvalerat oder kardiovaskulär äquivalenten Dosen von anderen Östrogenpräparaten.The therapeutically effective amount ranges from about 1 to about 40, especially about 1 to about 20 mg / day of estradiol valerate or cardiovascular equivalent doses of other estrogen products.

Die Ostrogene können zur Behandlung oral, parenteral (Depot) oder transkutan, einmal, zweimal oder mehrmals täglich verabreicht werden. The estrogens can be treated orally, parenterally (depot) or transcutaneously, once, administered twice or more times a day.

Ein Einsatz von Östrogenen bei Herzinsuffizienz zur Besserung der Pumpfunktion bzw. nach Myokardinfarkt zur Verhinderung der linksventrikulären Dilatation und Dysfunktion wurde bisher im Stand der Technik nicht diskutiert.The use of estrogens for heart failure to improve the pump function or after Myocardial infarction has been used to prevent left ventricular dilation and dysfunction not previously discussed in the prior art.

Bevorzugt ist ein Einsatz von Östrogenen zur Behandlung sowohl im Sinne der Sekundärprävention nach Myokardinfarkt zur Verhinderung des Remodeling als auch bei Patienten mit manifester Herzinsuffizienz, sowohl in Kombination mit anderen bekannten in der Herzinsufflzienztherapie eingesetzten Substanzen als auch als deren Ersatz.Preference is given to using estrogens for treatment both in the sense of Secondary prevention after myocardial infarction to prevent remodeling as well Patients with overt heart failure, both in combination with other known in substances used in cardiac insufficiency therapy as well as their replacement.

Examples

Die Erfinder haben tierexperimentelle Untersuchungen zur Wirkung von 17β-Estradiol auf die sich nach Myokardinfarkt chronisch entwickelnde Herzinsuffizienz am Rattenmodell durchgeführt. Weibliche Wistar Ratten mit einem Gewicht von 160-180 g wurden nicht ovarektomiert oder ovarektomiert. Zeitgleich erfolge die Implantation subkutaner Pellets (Dosis: 7,5 mg 17β-Estradiol/90 Tage). Nicht ovarektomierte Tiere erhielten als Kontrolle Placebo-Pellets. Ovarektomierte Tiere erhielten als "Behandlung" 17β-Estradiol in pharmakologischer Dosis (7,5 mg/90 Tage) (+E₂). Zwei Wochen danach wurden die Herzen unter Äther-Narkose einer Scheinoperation (Sham) oder einer Ligatur der linken Koronararterie (Myokardinfarkt = MI) zugeführt. Zusammenfassend ergaben sich 4 experimentelle Gruppen: 1) Sham, 2) MI, 3) Sham+E₂ und 4) MI+E₂. Nach acht Wochen wurden alle Ratten einer transthorakalen echokardiographischen Untersuchung in Narkose mit Ketanest® und Rompun® zur Messung unter anderem des linksventrikulären Diameters und der Verkürzungsfraktion unterzogen, die sich aus folgender Formel ableitet
The inventors carried out animal experiments on the effect of 17β-estradiol on the heart failure that developed chronically after myocardial infarction on the rat model. Female Wistar rats weighing 160-180 g were not ovariectomized or ovariectomized. At the same time, the implantation of subcutaneous pellets (dose: 7.5 mg 17β-estradiol / 90 days). Animals that were not ovariectomized received placebo pellets as a control. Ovariectomized animals received "treatment" 17β-estradiol in pharmacological dose (7.5 mg / 90 days) (+ E ₂ ). Two weeks later, the hearts were given a sham operation or a left coronary artery ligament (myocardial infarction = MI) under ether anesthesia. In summary, there were 4 experimental groups: 1) Sham, 2) MI, 3) Sham + E ₂ and 4) MI + E ₂ . After eight weeks, all rats were subjected to a transthoracic echocardiographic examination under anesthesia with Ketanest® and Rompun® to measure, among other things, the left ventricular diameter and the shortening fraction, which is derived from the following formula

(LV enddiastolischer Diameter - LV systolischer Diameter)/LV enddiastolischer Diameter(LV end diastolic diameter - LV systolic diameter) / LV end diastolic diameter

Darauf erfolgte die Isolierung und retrograde Perfusion des Herzens nach der Langendorff- Methode bei konstanter Temperatur und konstantem Perfusionsdruck. Die Druckaufnahme erfolgte über einen wassergefüllten Latex-Ballon, der in den linken Ventrikel eingebracht wurde. Durch schrittweise Erhöhung des Ballon-Volumens um 0,03 ml wurde eine Druck- Volumen-Kurve angefertigt. Serum E₂-Spiegel wurden mittels eines ¹²⁵I-Radioimmunoassay gemessen. Die Infarkt-Größe wurde histologisch bestimmt. Die statistische Analyse erfolgte mit dem multifaktoriellen ANOVA-Test. Ein p-Wert <0,05 galt als signifikant.This was followed by isolation and retrograde perfusion of the heart using the Langendorff method at constant temperature and constant perfusion pressure. Pressure was recorded using a water-filled latex balloon that was placed in the left ventricle. A pressure-volume curve was made by gradually increasing the balloon volume by 0.03 ml. Serum E ₂ levels were measured using a ¹²⁵ I radioimmunoassay. The infarct size was determined histologically. The statistical analysis was carried out using the multifactorial ANOVA test. A p-value <0.05 was considered significant.

Infarkt-Größe, Serum-Östradiolspiegel, Körpergewicht, Herzgewicht, Gewicht des rechten und linken Ventrikels und Tibialänge zeigt Tabelle 1. Die erhöhten Östradiol-Serumspiegel beider behandelter Gruppen demonstrieren die Wirksamkeit der Östrogen-Pellets. Bei gleichem Ausgangs-Körpergewicht war die Gewichtszunahme bei den Östrogen-behandelten Tieren deutlich vermindert; ebenso die Tibialänge. Nach Myokardinfarkt (MI) zeigt sich eine Zunahme des Gewichtes des rechten (RV) und linken Ventrikels (LV) und folglich auch des gesamten Herzgewichtes. Die Herzen der Östrogen-behandelten Tiere zeigen dagegen lediglich eine Zunahme des linksventrikulären (LV) Gewichtes, jedoch nicht des rechtsventrikulären (RV).Infarct size, serum estradiol level, body weight, heart weight, right weight and left ventricle and tibia length are shown in Table 1. The increased serum estradiol levels both treated groups demonstrate the effectiveness of the estrogen pellets. With the same The starting body weight was the weight gain in the estrogen-treated animals significantly reduced; also the tibia length. After myocardial infarction (MI) one shows up Increase in the weight of the right (RV) and left ventricle (LV) and consequently also the total heart weight. The hearts of the estrogen-treated animals, on the other hand, only show an increase in left ventricular (LV) weight, but not right ventricular (RV).

Tabelle 1 Table 1

Charakteristika der verschiedenen experimentellen Gruppen Characteristics of the different experimental groups

Illustrations

In Abb. 1 werden die wichtigsten Parameter der in-vivo durchgeführten echokardiographischen Untersuchung dargestellt. Fig. 1 shows the most important parameters of the in-vivo echocardiographic examination.

Fig. 1a

Nach Myokardinfarkt zeigte sich eine Zunahme des linksventrikulären end-systolischen Diameters, ein Parameter für die strukturelle Dilatation des linken Ventrikels, welche durch eine Östradiolbehandlung weitestgehend verhindert wurde.After myocardial infarction, there was an increase in left ventricular end-systolic Diameters, a parameter for the structural dilatation of the left ventricle caused by oestradiol treatment was largely prevented.

Fig. 1b

Die Verkürzungsfraktion (FS), ein Parameter für die Pumpfunktion des linken Ventrikels, ist nach Myokardinfarkt deutlich reduziert. Diese Reduktion wird durch eine pharmakologische Östradiolsubstitution vollständig verhindert.The shortening fraction (FS), a parameter for the pumping function of the left ventricle, is significantly reduced after myocardial infarction. This reduction is due to a pharmacological Oestradiol substitution completely prevented.

Fig. 2a

Die am perfundierten Herzen durchgeführten Druck-Volumen-Kurven zeigen nach Myokardinfarkt eine durch die Dilatation hervorgerufene Rechtsverschiebung, sowie durch Funktions-("Kontraktilitäts"-)verlust hervorgerufene Verschiebung nach unten. Diese für den Myokardinfarkt typische Verschiebung wird durch pharmakologische Östradiolsubstitution vollständig verhindert.The pressure-volume curves performed on the perfused heart show Myocardial infarction a rightward shift caused by the dilation, as well as by Functional ("contractility") loss caused downward shift. This for the Myocardial infarction typical shift is due to pharmacological estradiol substitution completely prevented.

Fig. 2b

Aus diesen Druck-Volumen-Kurven läßt sich die maximale linksventrikuläre Druckamplitude (LVDA) ableiten, die nach Myokardinfarkt deutlich reduziert ist. Diese Verminderung läßt sich vollständig durch eine pharmakologische Östradiolbehandlung verhindern.The maximum left ventricular pressure amplitude can be derived from these pressure-volume curves (LVDA), which is significantly reduced after myocardial infarction. This reduction can be Prevent completely by pharmacological estradiol treatment.

Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß eine pharmakologische Östradioltherapie die chronischen Veränderungen (Remodeling), die nach einem Myokardinfarkt auftreten, verhindert. Es tritt keine Dilatation des linken Ventrikels auf, und der Funktionsverlust wird verhindert. Die Wirkung von Östrogen ist an diesem Modell sehr viel ausgeprägter als die von in der Herzinsuffizienztherapie etablierten Substanzen wie Angiotensin-Converting-Enzym Hemmern oder Beta-Rezeptorenblockern. In summary, it can be stated that a pharmacological estradiol therapy chronic changes (remodeling) that occur after a myocardial infarction, prevented. There is no dilation of the left ventricle, and the loss of function will prevented. The effect of estrogen on this model is much more pronounced than that of substances established in cardiac insufficiency therapy such as angiotensin converting enzyme Inhibitors or beta-blockers.

In Anbetracht der limitierten Möglichkeiten der medikamentösen Herzinsuffizienztherapie einerseits und unserer tierexperimentellen Befunde am Modell der Ratte nach Myokardinfarkt andererseits wird durch die vorliegende Erfindung durch die Verwendung von Östrogenen eine neue und verbesserte Behandlung von Herzinsuffizienz bereitgestellt. Diese bezieht sich auf den chronischen medikamentösen Einsatz von Östrogenen [natürliche Östrogene (z. B. 17β- Estradiol), selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM) und antioxidativ wirkende Östrogene] bei Patienten mit Herzinsufflzienz aufgrund linksventrikulärer Pumpfunktionseinschränkung im allgemeinen und bei Patienten mit Myokardinfarkt zur Verhinderung des linksventrikulären Remodelings im Sinne der Sekundärprophylaxe im besonderen.In view of the limited possibilities of drug therapy for heart failure on the one hand and our animal experimental findings on the model of the rat after myocardial infarction on the other hand, by the present invention through the use of estrogens new and improved treatment for heart failure provided. This refers to the chronic medicinal use of estrogens [natural estrogens (e.g. 17β- Estradiol), selective estrogen receptor modulators (SERM) and antioxidant Estrogens] in patients with cardiac insufficiency due to left ventricular Pump function restriction in general and in patients with myocardial infarction Prevention of left ventricular remodeling in the sense of secondary prophylaxis in the special.

Claims

1. Use of estrogens for the treatment of overt heart failure and progressive left ventricular dysfunction after myocardial infarction.

2. Use of estrogens for the manufacture of a medicament for treatment manifest heart failure and progressive left ventricular dysfunction after myocardial infarction.

3. Use according to claim 1 or 2, wherein the estrogen is selected from 17β- Estradiol, selective estrogen receptor modulators (SERM) and antioxidant acting estrogens.

4. Use according to any one of claims 1 to 3, wherein the therapeutically effective Amount in the range of about 1 to about 40, especially about 1 to about 20 mg / day Estradiol valerate or cardiovascular equivalent doses of others Estrogen supplements.

5. Use according to one of claims 1 to 4, wherein the estrogens orally, parenterally or administered transcutaneously.

6. Use according to any one of claims 1 to 5, wherein the estrogens once or administered twice a day.