DE4329344A1 - Progesterone antagonist and anti-estrogenic compounds for the treatment of Leiomyomata uteri - Google Patents
Progesterone antagonist and anti-estrogenic compounds for the treatment of Leiomyomata uteriInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung mindestens einer Verbindung mit progesteronantagonistischer (PA) und mindestens einer Verbindung mit antiöstrogener (AÖ) Wirkung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des Leiomyomata uteri (Uterines Myom).The present invention relates to the use of at least one compound with progesterone antagonist (PA) and at least one compound with antiestrogenic (AÖ) Effect on the production of medicines for the treatment of Leiomyomata uteri (Uterine fibroid).
Beim Leiomyomata uteri (Myom) handelt es sich um einen gutartigen Tumor des Myometriums, der mit einer Häufigkeit von 15 bis 25% bei Frauen über 30 Jahren auftritt. 20 bis 50% der Frauen mit Myomen zeigen damit verbundene Symptome, wie z. B. verändertes menstruelles Blutungsverhalten und abhängig von der Größe des Myoms bzw. Uterus, Schmerzen. Neben dem möglichen Einfluß von Myomen auf die Fertilität, stellen Myome ein nicht zu unterschätzendes Risiko für eine erfolgreiche Schwangerschaft dar. Die erhöhte Gefahr einer Frühgeburt ist bei Frauen mit Myomen beschrieben worden (Buttram VC and Reiter RC (1981): Uterine leiomyomata: Etiology, sympathomatology and management; Fert. Steril., 36 : 433-445; Rossi G and Diamond MP (1992): Myomas, reproductive function, and preguancy; Seminars in Reproductive Endocrinology, 10/4: 332-338; Katz VL. et al. (1989): Complications of uterine leiomyomas in preguancy; Obstet. Gynecol., 73 : 593-596).The Leiomyomata uteri (myoma) is a benign tumor of the Myometrium, which occurs at a frequency of 15 to 25% in women over 30 years. 20 to 50% of women with fibroids have associated symptoms, such as B. changed menstrual bleeding behavior and depending on the size of the fibroid or Uterus, pain. In addition to the possible influence of fibroids on fertility, ask Fibroids is a risk for successful pregnancy that should not be underestimated. The increased risk of premature birth has been described in women with fibroids (Buttram VC and Reiter RC (1981): Uterine leiomyomata: etiology, sympathomatology and management; Fert. Sterile., 36: 433-445; Rossi G and Diamond MP (1992): Myomas, reproductive function, and preguancy; Seminars in Reproductive Endocrinology, 10/4: 332-338; Cat VL. et al. (1989): Complications of uterine leiomyomas in preguancy; Obstet. Gynecol., 73: 593-596).
Hysterektomie stellt die am häufigsten angewandte Therapiemethode dar (National Center of Health Statistics (1987): Hysterectomy in the United States 1965-1984; National Health Survey Series 13, No. 12 Publications (PHS): 88-1753). Bei Frauen, die ihre Familien planung noch nicht abgeschlossen haben, wird bisher in der Regel eine Myomektomie durchgeführt. Jedoch auch diese Therapie beinhaltet nicht zu unterschätzende Risiken (Stovall TG (1992): Abdominal and vaginal hysterectomy for uterine myomas: Surgery combined with medical treatment; Seminars in Reproductive Endocrinology, 10/4: 385-389). Bisher existiert keine etablierte und validierte medikamentöse Therapie für Myome. Eine solche Therapie ist jedoch dringend notwendig, um Frauen, die ihre Familienplanung noch nicht abgeschlossen haben, oder Frauen, bei denen eine Operation aus medizinischen Gründen ausgeschlossen ist, die Möglichkeit zu geben, zu einem späteren Zeitpunkt schwanger zu werden. Zusätzlich wäre das mit einer Operation in der Regel verbundene Risiko vermeidbar.Hysterectomy is the most commonly used treatment method (National Center of Health Statistics (1987): Hysterectomy in the United States 1965-1984; National Health Survey Series 13, No. 12 Publications (PHS): 88-1753). For women, their families planning has not yet been completed, so far is usually a myomectomy carried out. However, this therapy also involves risks that should not be underestimated (Stovall TG (1992): Abdominal and vaginal hysterectomy for uterine myomas: Surgery combined with medical treatment; Seminars in Reproductive Endocrinology, 10/4: 385-389). So far, there is no established and validated drug therapy for fibroids. However, such therapy is urgently needed to women seeking their family planning have not completed, or women undergoing medical surgery Reasons is excluded to give the opportunity at a later date to get pregnant. In addition, this would usually be associated with surgery Risk avoidable.
Die medikamentöse Behandlung beschränkt sich zur Zeit auf präoperative Methoden (vor der Myomektomie), wie z. B. mit Gonadotropin-Releasing-Hormonen (Lumsden MA and Baird DT (1987): Goserelin therapy before surgery for uterine fibroids; Lancet, 1 : 36-37). Diese Behandlung soll die Operation (Myomektomie) erleichtern und das Ausmaß der Blutungen während der Operation verringern.The drug treatment is currently limited to preoperative methods (before Myomectomy), such. Gonadotropin releasing hormones (Lumsden MA and Baird DT (1987): Goserelin therapy before surgery for uterine fibroids; Lancet, 1: 36-37). This treatment is intended to facilitate the operation (myomectomy) and the extent of Reduce bleeding during surgery.
Einen neuen medikamentösen Ansatz stellen Progesteronantagonisten (Antigestagene) dar. Erste klinische Studien (Murphy AA et al. (1993): Regression of uterine leiomyomata in response of the antiprogestin RU 486; J. Clin. Endocrinol. Metab., 76/2 : 513-517; Murphy AA et al. (1991): Response of uterine fibroids to the antiprogestin RU 486: A pilot study; AFS meting 1991, Abstract 0071; Murphy AA et al. (1993): Regression of uterine leiomyomata to the antoprogesterone RU 486: Dose response effect; SGI meeting 1993, Abstract P-89) haben gezeigt, daß eine dreimonatige Behandlung mit einem Progesteron- Antagonisten zu einer 50%igen Reduktion der Myome führt. Voraussetzung für die Wirksamkeit ist die Progesteronabhängigkeit des Myomwachstums. Neben der zentralen Rolle des Progesterons beim Myomwachstum spielen auch Östrogene eine wichtige Rolle (Mitchell SR and Nowak A (1992): Biology of uterine myomas and myometrium in vitro; Seminars in Reproductive Endocrinology, 10/4 : 310-319; Kawaguchi K et al. (1989): Mitotic activity in uterine leiomyomas during the menstrual cycle; Am. J. Obstet. Gynecol., 160 : 637-641). Trotz der wachstumsinhibierenden Wirkung des Progesteron antagonisten auf das Myom kommt es zu einer unerwünschten Stimulation des Epithels im Endometrium (Murphy AA et al. (1993): Endometrial effect of long term, low-dose administration of RU 486 in cycling women; SGI meeting 1993, Abstract S-138), möglicherweise verursacht durch den sogenannten "unopposed estrogen". Dies könnte für eine Langzeit-Behandlung mit Progesteronantagonisten alleine unter Umständen ein Risiko (chronische Stimulation → Risiko oder Entstehung eines Endometrium-Karcinoms) darstellen bzw. eine Präparateentwicklung verhindern.A new pharmacological approach are progesterone antagonists (antigestagens). First Clinical Trials (Murphy AA et al. (1993): Regression of uterine leiomyomata in response of the antiprogestin RU 486; J. Clin. Endocrinol. Metab., 76/2: 513-517; Murphy AA et al. (1991): Response of uterine fibroids to the antiprogestin RU 486: A pilot study; AFS meting 1991, Abstract 0071; Murphy AA et al. (1993): Regression of uterine leiomyomata to the antoprogesterone RU 486: Dose response effect; SGI meeting 1993, Abstract P-89) have shown that a three-month treatment with a progesterone Antagonists leads to a 50% reduction in fibroids. Prerequisite for the Efficacy is the progesterone dependence of myoma growth. In addition to the central The role of progesterone in myoma growth also plays an important role in estrogens (Mitchell SR and Nowak A (1992): Biology of uterine myomas and myometrium in vitro; Seminars in Reproductive Endocrinology, 10/4: 310-319; Kawaguchi K et al. (1989): Mitotic activity in uterine leiomyomas during the menstrual cycle; At the. J. Obstet. Gynecol., 160: 637-641). Despite the growth-inhibiting effect of progesterone antagonists to the fibroid there is an undesirable stimulation of the epithelium in the Endometrium (Murphy AA et al. (1993): Endometrial effect of long-term, low-dose administration of RU 486 in cycling women; SGI meeting 1993, Abstract S-138), possibly caused by the so-called "unopposed estrogen". This could be for long-term treatment with progesterone antagonists alone may be necessary Risk (chronic stimulation → risk or development of endometrial carcinoma) represent or prevent a drug development.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel für die angegebene Indikation bereitzustellen, welches die oben genannte unerwünschte Wirkung nicht oder nur in geringem Maße aufweist, gleichzeitig eine hohe, möglichst höhere Wirksamkeit im Vergleich zu den für die Myombehandlung bereits bekannten Mitteln hat und im Sinne der unerwünschten Wirkung bei einer Langzeit-Behandlung, eine Schutzfunktion ausübt (protektiv auf das Endometrium wirkt).The invention is based on the object, a drug for the indicated indication which does not or only in the above-mentioned undesirable effect has low dimensions, at the same time a high, preferably higher effectiveness in Has compared to the already known for myoma treatment agents and in the sense of undesirable effect in a long-term treatment, exerts a protective function (Protective effect on the endometrium).
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. This object is achieved by the invention.
Es wurde gefunden, daß durch die kombinierte Verwendung von PA und AÖ die durch die PA-Komponente unerwünscht induzierte Stimulation des Endometriums im Uterus durch die Kombination mit einem AÖ inhibiert wird. Es konnte gezeigt werden, daß sich durch die erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittel die Wirkungen von PA und AÖ (Abnahme des Uterusgewichtes bzw. -volumens) leicht verstärken und gleichzeitig den durch die PA-Komponente verursachten unerwünschten Effekt, im Sinne einer Schutzfunktion, unterbinden.It has been found that by the combined use of PA and AÖ by the PA component undesirably induced stimulation of the endometrium in the uterus the combination with an AÖ is inhibited. It could be shown that through the medicaments produced according to the invention, the effects of PA and AÖ (decrease of the uterine weight or volume) and at the same time PA component caused undesirable effect, in the sense of a protective function, prevention.
Die erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittel sind somit für den präoperativen Einsatz (vor einer Myomektomie) sowie bei der Langzeit-Behandlung des Leiomoymata uteri in hohem Maße geeignet, da, durch die Progesteronabhängigkeit bedingt, die PA-Komponente zu einer Wachstumshemmung der Myome führt und bei einer Kombination mit einem Antiöstrogen die antiöstrogene Komponente eine Schutzfunktion auf das Endometrium ausübt.The medicaments prepared according to the invention are thus for preoperative use (before a myomectomy) and in the long-term treatment of Leiomoymata uteri in highly suitable because, due to the progesterone dependence, the PA component leads to a growth inhibition of myomas and when combined with an antiestrogen the antiestrogenic component has a protective function on the Endometrium exercises.
Neben einer präoperativen Anwendung können diese Arzneimittel somit als Langzeit- Therapie kontinuierlich oder intermittierend gegeben angewendet werden.In addition to a preoperative application, these drugs can thus be used as long-term Therapy applied continuously or intermittently.
Daß progesteronantagonistisch wirksame Verbindungen in Kombination mit antiöstrogen wirksamen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Geburtseinleitung, zum Schwangerschaftsabbruch sowie zur Behandlung gynäkologischer Störungen (Dysmen norrhoe und Endometriose) verwendet werden können, ist bereits aus der EP-A-0 310 541 bekannt.That progesteronantagonistisch effective compounds in combination with antiestrogen effective compounds for the manufacture of medicaments for inducing labor, for Abortion and treatment of gynecological disorders (Dysmen norrhea and endometriosis) is already known from EP-A-0 310 541 known.
Das Gewichtsverhältnis beider Komponenten in dem neuen Arzneimittel kann dabei in weiten Grenzen variiert werden. So können sowohl gleiche Mengen PA und AÖ als auch ein Überschuß einer der beiden Komponenten eingesetzt werden. PA und AÖ werden gemeinsam getrennt, gleichzeitig und/oder zeitlich abgestuft (sequential), in einem Gewichtsverhältnis von im wesentlichen 50 : 1 bis 1 : 50, vorzugsweise 25 : 1 bis 1 : 25, und insbesondere 10 : 1 bis 1 : 10 verwendet. Die gleichzeitige Gabe ist bevorzugt. Im Falle der sequentiellen Gabe kann die als zweite gegebene Verbindung zu jeder Zeit nach Gabe der zuerst applizierten Verbindung gegeben werden, solange sie noch in der Patientin gleichzeitig mit einer wirksamen Menge der zuerst applizierten Verbindung bioverfügbar wird. Beispielsweise kann das AÖ ab dem 2. Tag nach der Applikation von PA gegeben werden, wobei ab dem 3. Tag dann sowohl PA als auch AÖ appliziert werden können.The weight ratio of both components in the new drug can be in wide limits are varied. So can both equal amounts of PA and AÖ as well an excess of one of the two components can be used. PA and AÖ will be jointly separated, simultaneously and / or temporally graduated (sequential), in one Weight ratio of substantially 50: 1 to 1:50, preferably 25: 1 to 1:25, and especially 10: 1 to 1:10 used. Simultaneous administration is preferred. In case of sequential administration can be the second given compound at any time after administration of the first applied compound, while still in the patient simultaneously bioavailable with an effective amount of the first compound applied becomes. For example, AÖ may be given from the 2nd day after the application of PA be, from the 3rd Day then both PA and AÖ can be applied.
Vorzugsweise können PA und AÖ kombiniert in einer Dosiseinheit appliziert werden. Preferably PA and AÖ can be administered combined in one unit dose.
Im allgemeinen ist eine einmalige tägliche Applikation der beiden Komponenten ausreichend.In general, a one-time daily application of the two components sufficient.
Die Dauer der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel kann bei der prä oparativen Anwendung z. B. einmal oder zweimal täglich über einen längeren Zeitraum, beispielsweise 3 bis 4 Monate lang, erfolgen.The duration of treatment with the medicament according to the invention may be at the pre oparative application z. B. once or twice a day for a longer period, for example, for 3 to 4 months.
Im Falle der chronischen Behandlung von Myomen kann die Behandlung bis zur Menopause fortgesetzt werden. Mit dem Nachlassen der Progesteron- und Östrogen produktion in der Menopause hört das Wachstum der Myome auf.In the case of chronic treatment of fibroids, treatment may take up to Menopause will continue. With the decline in progesterone and estrogen Menopause production stops the growth of fibroids.
Eine chronische Behandlung kann auch intermittierend durchgeführt werden, d. h. an einen längeren Zeitraum, in dem die Komponenten appliziert werden, schließt sich jeweils eine kürzere Einnahmepause an; beispielsweise wird 3 bis 6 Monate lang behandelt, woran sich eine ungefähr 2 monatige Einnahmepause anschließt.Chronic treatment can also be performed intermittently, i. H. at one extended period in which the components are applied, each one closes shorter take break; for example, it is treated for 3 to 6 months, which is followed by a 2 month break.
Auch andere Einnahmeschemata sind denkbar (z. B. 3 Monate Behandlung, 9 Monate Pause).Other dosage regimens are also conceivable (eg 3 months treatment, 9 months Pause).
Als kompetitive Progesteronantagonisten kommen alle Verbindungen in Frage, die eine
starke Affinität zum Gestagenrezeptor (Progesteronrezeptor) besitzen und dabei keine
eigene gestagene Aktivität zeigen; beispielsweise kommen folgende Steroide in Frage:
11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on
(RU-38486),
11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17β-hydroxy-18-methyl-17α-propinyl-4,9(10)-
estradien-3-on und
11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17aβ-hydroxy-17aα-propinyl-D-homo-4,9(10),16-
estratrien-3-on (alle EP-A-0 057 115),
ferner
11β-p-Methoxyphenyl-17β-hydroxy-17α-ethinyl-4,9(10)-estradien-3-on
(Steroids 37 (1981), 361-382),
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,9(10)-estradien-3-on
(EP-A 0 190 759), sowie
die in der EP-A 0 277 676 beschriebenen 11β-Aryl-14β-estradiene und -triene, die 19,11β-
überbrückten Steroide, die Gegenstand der EP-A-0 283 428 sind, die aus der EP-A 0 289 073
hervorgehenden 11β-Aryl-6-alkyl (bzw. 6-Alkenyl oder 6-alkinyl)-estradiene und
-pregnadiene und die aus der EP-A 0 321 010 bekannten 11β-Aryl-7-methyl (bzw.
7-ethyl)-estradiene sowie die 10β-H-Steroide der EP-A 0 404 283.Competitive progesterone antagonists include all compounds which have a strong affinity for the progesterone receptor (progesterone receptor) and do not exhibit their own gestagenic activity; For example, the following steroids come into question:
11β - [(4-N, N-dimethylamino) -phenyl] -17β-hydroxy-17α-propynyl-4,9 (10) -estradien-3-one (RU-38486),
11β - [(4-N, N-dimethylamino) -phenyl] -17β-hydroxy-18-methyl-17α-propynyl-4,9 (10) -estradien-3-one and
11β - [(4-N, N-dimethylamino) -phenyl] -17aβ-hydroxy-17α-propynyl-D-homo-4,9 (10), 16-estratrien-3-one (all EP-A-0 057 115)
further
11β-p-methoxyphenyl-17β-hydroxy-17α-ethynyl-4,9 (10) -estradien-3-one (Steroids 37 (1981), 361-382),
11β- (4-acetylphenyl) -17β-hydroxy-17α- (prop-1-ynyl) -4,9 (10) -estradien-3-one (EP-A 0 190 759), as well as
the 11β-aryl-14β-estradienes and -trienes described in EP-A 0 277 676, the 19,11β-bridged steroids which are the subject of EP-A-0 283 428, which are known from EP-A 0 289 073 resulting 11β-aryl-6-alkyl (or 6-alkenyl or 6-alkynyl) -estradiene and -pregnadiene and the 11β-aryl-7-methyl (or 7-ethyl) known from EP-A 0 321 010 - estradiene and the 10β-H-steroids of EP-A 0 404 283.
Weiterhin seien als typische Vertreter erfindungsgemäß zu verwendender, kompetitiver
Progesteronantagonisten beispielsweise genannt:
11β-(4-Dimethylamino)-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9-gonadien
3-on (EP-A 0 129 499);
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4,9(10)-estradien-3-on
(EP-A 0 190 759);
11β,19-[4-(Cyanphenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-
androsten-3-on und
11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-
androsten-3-on (beide EP-A 0 283 428).Furthermore, as typical representatives of the invention to be used, competitive progesterone antagonists may be mentioned, for example:
11β- (4-dimethylamino) -17α-hydroxy-17β- (3-hydroxypropyl) -13α-methyl-4,9-gonadiene 3-one (EP-A-0 129 499);
11β- (4-acetylphenyl) -17β-hydroxy-17α- (3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl) -4,9 (10) -estradien-3-one (EP-A-0 190 759);
11β, 19- [4- (cyanophenyl) -ophenylene] -17β-hydroxy-17α- (3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl) -4-androsten-3-one and
11β, 19- [4- (3-pyridinyl) -ophenylene] -17β-hydroxy-17α- (3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl) -4-androsten-3-one (both EP-A 0 283 428).
Bei den vorstehend genannten PA handelt es sich teilweise um solche vom dissoziierten Typ, bei denen bei einer bestimmten Schwellendosis Veränderungen des Endometriums beobachtet werden, während die Ovulation (zentrale Wirkung) nicht gehemmt wird. Der Quotient aus ovulationshemmender und abortiver Dosis (Dissoziationsfaktor) kann als ein Maß für die Dissoziation dienen.The aforementioned PA are partly those of the dissociated one Type in which at a certain threshold dose changes in the endometrium observed while ovulation (central effect) is not inhibited. The Quotient of ovulation-inhibiting and abortive dose (dissociation factor) may be considered as Measure the dissociation.
Die Aufzählung der PA ist nicht abschließend; auch andere in den genannten Veröffentlichungen beschriebene kompetitive Progesteronantagonisten sowie solche aus hier nicht genannten Veröffentlichungen sind geeignet.The list of PA is not exhaustive; others in the mentioned Publications described competitive progesterone antagonists and such publications not mentioned here are suitable.
Die kompetitiven Progesteronantagonisten können zum Beispiel lokal, topisch, enteral, transdermal oder parenteral appliziert werden.The competitive progesterone antagonists may be local, topical, enteral, transdermally or parenterally.
Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragèes, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage, die in üblicher Weise mit den in der Galenik gebräuchlichen Zusätzen und Trägersubstanzen hergestellt werden können. Für die lokale oder topische Anwendung kommen beispielsweise Vaginalzäpfchen, Vaginalgels, Implantate, Vaginalringe, intrauterine Freisetzungssysteme (IUDs) oder transdermale Systeme wie Hautpflaster in Frage. For the preferred oral administration in particular tablets, Dragèes, capsules, Pills, suspensions or solutions in question, in the usual way with those in the field of galenics customary additives and carriers can be produced. For the local or topical application, for example, vaginal suppositories, vaginal gels, Implants, vaginal rings, intrauterine delivery systems (IUDs) or transdermal ones Systems such as dermal patches in question.
Eine Dosierungseinheit enthält etwa 0,25 bis 50 mg 11β-[(4-N,N-Dimethylamino)- phenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9(10)-gonadien-3-on oder eine biologisch äquivalente Menge eines anderen kompetitiven Progesteronantagonisten.One unit dose contains about 0.25 to 50 mg of 11β - [(4-N, N-dimethylamino) - phenyl] -17α-hydroxy-17β- (3-hydroxypropyl) -13α-methyl-4,9 (10) -gonadien-3-one or a biologically equivalent amount of another competitive progesterone antagonist.
Erfolgt die Applikation des erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Mittels durch ein Implantat, einen Vaginalring, ein IUD oder ein transdermales System, so müssen diese Applikationssysteme derart ausgebildet sein, daß die durch sie täglich freigesetzte Dosis des kompetitiven Progesteronantagonisten in diesem Bereich von 0,25 bis 50 mg liegt.If the application of the pharmaceutical agent according to the invention by an implant, a vaginal ring, an IUD or a transdermal system, they must Application systems be designed so that the daily released by them dose of the competitive progesterone antagonist in this range is from 0.25 to 50 mg.
Die erfindungsgemäß zu applizierende Dosis eines kompetitiven Progesteronantagonisten kann im ovulationshemmenden oder im nicht-ovulationshemmenden sowie nicht abortauslösenden Dosisbereich des betreffenden Progesteronantagonisten liegen.The dose of a competitive progesterone antagonist to be administered according to the invention can in ovulation-inhibiting or non-ovulation-inhibiting as well as not abortauslösenden dose range of the progesterone antagonist concerned.
Als antiöstrogen wirkende Verbindungen kommen erfindungsgemäß sowohl kompetitive Antiöstrogene als auch Aromatasehemmer in Frage. Antiöstrogene und Aromatasehemmer gemäß vorliegender Erfindung können sowohl von Steroiden abgeleitet oder nicht steroidale Verbindungen sein. Unter antiöstrogen wirkenden Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sollen nur solche Verbindungen verstanden werden, die möglichst selektiv wirken, d. h. die im wesentlichen nur die Wirkung von Östrogenen hemmen und/oder deren Konzentration senken.As anti-estrogenic compounds according to the invention are both competitive Antiestrogens as well as aromatase inhibitors in question. Antiestrogens and aromatase inhibitors According to the present invention, both derived from steroids or not be steroidal compounds. Under antiestrogenic compounds according to In the present invention, only those compounds are to be understood as possible act selectively, d. H. which essentially inhibit only the action of estrogens and / or lower their concentration.
Die Antiöstrogene wirken als kompetitive Östrogenantagonisten, indem sie Östrogen vom Rezeptor verdrängen, während Aromatasehemmer die Biosynthese des Östrogens unterdrücken. Verbindungen vom Typ des Aminoglutethimids, d. h. in der 3-Stellung alkylierte 3-(4-Aminophenyl)piperidin-2,6-dione und andere, die außer auf den Östrogenspiegel auch auf andere Sexualhormonserumkonzentrationen erniedrigend wirken, sind gemäß vorliegender Erfindung als antiöstrogen wirksame Verbindungen nicht geeignet.The antiestrogens act as competitive estrogen antagonists by releasing estrogen from the Repress receptor, while aromatase inhibitors inhibit the biosynthesis of estrogen suppress. Compounds of the aminoglutethimide type, d. H. in the 3-position alkylated 3- (4-aminophenyl) piperidine-2,6-diones and others which, except on the Estrogen level also degrading to other sex hormone serum levels act, are not according to the present invention as antiestrogenic compounds suitable.
Als Antiöstrogene kommen alle gebräuchlichen Antiöstrogene in Betracht. Sie können etwa in gleichen Mengen eingesetzt werden wie die bereits im Handel befindlichen Antiöstrogene, das heißt die tägliche Dosis beträgt etwa 5-100 mg für Tamoxifen oder biologisch äquivalente Mengen eines anderen Antiöstrogens. Als nicht-steroidale Antiöstrogene seien beispielsweise genannt:As antiestrogens all common antiestrogens come into consideration. You can be used in equal amounts to those already in commerce Antiestrogens, that is the daily dose is about 5-100 mg for tamoxifen or biologically equivalent amounts of another antiestrogen. As non-steroidal Antiestrogens may be mentioned, for example:
Tamoxifen = (Z)-2-[p-(1,2-Diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethyl-äthylamin,
Nafoxidin = 1-2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-1-naphthyl)-phenoxy]-äthyl-
pyrrolidin, Hydrochlorid,
Mer 25 = 1-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-2-(p-methoxyphenyl)-1-
phenyläthanol
Raloxifen = 6-Hydroxy-2-(p-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl-p-(2-piperidino
ethoxy)phenylketon, Hydrochlorid
N-n-Butyl-N-methyl-11-(3,17β-dihydroxyestra-1,3,5(10-trien-7α-yl)-
undecanamid und
7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien--
3,17β-diol.Tamoxifen = (Z) -2- [p- (1,2-diphenyl-1-butenyl) phenoxy] -N, N-dimethyl-ethylamine,
Nafoxidine = 1-2- [4- (6-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-1-naphthyl) -phenoxy] -ethyl-pyrrolidine, hydrochloride,
Mer 25 = 1- [p- (2-diethylaminoethoxy) -phenyl] -2- (p-methoxyphenyl) -1-phenylethanol
Raloxifene = 6-hydroxy-2- (p-hydroxyphenyl) benzo [b] thien-3-yl-p- (2-piperidinoethoxy) phenyl ketone, hydrochloride
Nn-butyl-N-methyl-11- (3,17β-dihydroxyestra-1,3,5 (10-trien-7α-yl) undecanamide and
7α- [9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene - 3,17β-diol.
Verbindungen vom 1,1,2-Triphenylbut-1-en-Typ, insbesondere das 1, 1-Bis-(3′-acetoxy phenyl)-2-phenyl-but-1-en [J. Cancer Res. Clin. Oncol., (1986), 112, S. 119-124].1,1,2-Triphenylbut-1-ene type compounds, especially 1,1-bis (3'-acetoxy phenyl) -2-phenylbut-1-ene [J. Cancer Res. Clin. Oncol., (1986), 112, pp. 119-124].
Ferner kommen als steroidale Antiöstrogene in Frage:
11α-Methoxy-17α-äthinyl-1,3,5(10-östratrien-3,17β-diol und 16β-Äthylestradiol.Further suitable steroidal antiestrogens are:
11α-Methoxy-17α-ethyl-1,3,5 (10-estratriene-3,17β-diol and 16β-ethylestradiol.
Als Aromatasehemmer sind alle Verbindungen geeignet, die als Substrat für die Aromatase
in Frage kommen, wie beispielsweise das in der deutschen Offenlegungsschrift 33 22 285
beschriebene
1-Methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion,
das in Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 49, 672 (1979) beschriebene
Testolacton (17α-Oxa-D-homoandrost-1,4-dien-3,17-dion),
die in "Endocrinology" 1973 Vol. 92, No. 3, Seite 874 beschriebenen Verbindungen
Androsta-4,6-dien-3,17-dion,
Androsta-4,6-dien-17β-ol-3-on-acetat,
Androsta-1,4,6-trien-3,17-dion,
4-Androsten-19-chlor-3,17-dion,
4-Androsten-3,6,17-trion,
die in der deutschen Offenlegungsschrift 31 24 780 beschriebenen 19-alkynylierten
Steroide,
die in der deutschen Offenlegungsschrift 31 24 719 beschriebenen
10-(1,2,-Propadienyl)-steroide,
die in der europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr. 100 566 beschriebenen
19-Thio-androstanderivate,
das in "Endocrinology" 1977 Vol. 100, No. 6, Seite 1684 und der US-Patentschrift
4235893 beschriebene
4-Androsten-4-ol-3,17-dion und dessen Ester,
die in der deutschen Offenlegungsschrift 35 39 244 beschriebenen
1-Methyl-15α-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione,
die in der deutschen Offenlegungsschrift 36 44 358 beschriebenen
10β-Alkinyl-4,9(11)-östradien-Derivate und das in der europäischen Patentanmeldung
0250262 beschriebene
1,2β-Methylen-6-methylen-4-androsten-3,17-dion.Suitable aromatase inhibitors are all compounds which come as a substrate for the aromatase in question, such as that described in German Offenlegungsschrift 33 22 285
1-methyl-androsta-1,4-diene-3,17-dione,
in the Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 49, 672 (1979)
Testolactone (17α-oxa-D-homoandrost-1,4-diene-3,17-dione),
in "Endocrinology" 1973 Vol. 92, no. 3, page 874 described compounds
Androsta-4,6-diene-3,17-dione,
Androsta-4,6-dien-17β-ol-3-one acetate,
Androsta-1,4,6-triene-3,17-dione,
4-androstene-19-chloro-3,17-dione,
4-androstene-3,6,17-trione,
the 19-alkynylated steroids described in German Offenlegungsschrift 31 24 780,
the 10- (1,2-propadienyl) steroids described in German Offenlegungsschrift 31 24 719,
in the European patent application, publication no. 100 566 described
19-thio-androstane derivatives,
in "Endocrinology" 1977 Vol. 100, no. 6, page 1684 and U.S. Patent 4,235,893
4-androsten-4-ol-3,17-dione and its ester,
those described in German Offenlegungsschrift 35 39 244
1-methyl-15α-alkyl-androsta-1,4-diene-3,17-dione,
those described in German Offenlegungsschrift 36 44 358
10β-alkynyl-4,9 (11) -astradiene derivatives and that described in European patent application 0250262
1,2β-methylene-6-methylene-4-androstene-3,17-dione.
Als nicht-steroidale Aromatasehemmer seien beispielsweise [4-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo [1,5α]-pyridin-5-yl)benzonitril-mono-hydrochlorid] (Cancer Res., 48, S. 834-838, 1988) und die in der EP-A 0 411 735 beschriebenen Cycloalkylenazole erwähnt.Examples of non-steroidal aromatase inhibitors which may be mentioned are [4- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5α] -pyridin-5-yl) benzonitrile mono-hydrochloride] (Cancer Res., 48, pp. 834-838, 1988) and the cycloalkylenazoles described in EP-A 0 411 735.
Im allgemeinen werden täglich 10-200 mg 1-Methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion bzw. biologisch äquivalente Dosen von anderen Aromatasehemmern zur Behandlung von Myomen eingesetzt.In general, 10-200 mg of 1-methyl-androsta-1,4-diene-3,17-dione or biologically equivalent doses of other aromatase inhibitors for the treatment of Fibroids used.
Progesteronantagonistisch- und antiöstrogen wirksame Verbindungen können z. B. lokal, topisch, enteral oder parenteral appliziert werden.Progesterone antagonistic and anti-estrogenic compounds may, for. B. local, applied topically, enterally or parenterally.
Für die bevorzugte enterale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage, die in üblicher Weise mit den in der Galenik üblichen Zusätzen und Trägersubstanzen hergestellt werden können. Für die lokale oder topische Anwendung kommen beispielsweise Vaginalzäpfchen oder transdermale Systeme wie Hautpflaster in Frage.For the preferred enteral application, tablets, dragees, Capsules, pills, suspensions or solutions in question, in the usual way with in the Galenics usual additives and carriers can be produced. For the local or topical application, for example, vaginal suppositories or transdermal systems such as dermal patches in question.
Eine AÖ-Dosiseinheit enthält 1-100 mg Tamoxifen oder 10-200 mg 1-Methyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dion oder eine biologisch äquivalente Menge einer anderen antiöstrogen wirksamen Verbindung.One AÖ dosage unit contains 1-100 mg tamoxifen or 10-200 mg 1-methyl-androsta- 1,4-diene-3,17-dione or a biologically equivalent amount of another antiestrogen effective connection.
die in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird. Gegebenenfalls können auch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichtentablette gepreßt werden.in the usual way on a tablet press will be produced. Optionally, the active compounds according to the invention can also be used each with half of the above additives separately to one Two-layer tablet to be pressed.
die in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird. Gegebenenfalls können auch die erfindungsgemäßen Wirk stoffe mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichtentablette gepreßt werden.in the usual way on a tablet press will be produced. Optionally, the Wirk each with half of the above additives separately to one Two-layer tablet to be pressed.
die in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird. Gegebenenfalls können auch die erfindungsgemäßen Wirk stoffe mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichtentablette gepreßt werden.in the usual way on a tablet press will be produced. Optionally, the Wirk each with half of the above additives separately to one Two-layer tablet to be pressed.
Die Lösung wird in eine Ampulle gefüllt.The solution is filled into an ampoule.
Die Lösung wird in eine Ampulle gefüllt. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auch mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt in zwei Kammern abgefüllt werden. The solution is filled into an ampoule. The active compounds according to the invention can also be separated with in each case half of the additives specified above be bottled in two chambers.
Die Versuche werden an intakten Ratten mit normalem Zyklus durchgeführt. Die Tiere werden über 8 Wochen mit Vehikel (Benzylbenzoat/Rizinusöl), dem Antiöstrogen Tamoxifen (0.2 mg/Tag/Tier) oder der progesteronantagonistisch wirksamen Verbindung 11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl- 4,9-gonadien-3-on (2.0 mg/Tag/Tier) jeweils alleine, oder in einer Kombination beider Verbindungen behandelt. Die Substanzen werden subkutan appliziert. Als Parameter dient das Gewicht und die Morphologie des Uterus.The experiments are carried out on intact normal cycle rats. The animals are over 8 weeks with vehicle (benzyl benzoate / castor oil), the antiestrogen Tamoxifen (0.2 mg / day / animal) or the progesterone antagonist compound 11β - [(4-N, N-dimethylamino) phenyl] -17α-hydroxy-17β- (3-hydroxypropyl) -13α-methyl- 4,9-gonadien-3-one (2.0 mg / day / animal) each alone, or in a combination of both Treated connections. The substances are administered subcutaneously. Serves as a parameter the weight and morphology of the uterus.
Die Behandlung mit dem kompetitiven Progesteronantagonisten führt zu einer leichten Gewichtsabnahme des Uterus (Abb. 1) mit einer Inhibition des Myometriums und des stromalen Gewebes bei gleichzeitiger Stimulierung des luminaren Epithels und einer Vermehrung drüsiger Strukturen (Tab. 1).Treatment with the competitive progesterone antagonist leads to a mild Weight loss of the uterus (Fig. 1) with an inhibition of the myometrium and the stromal tissue with simultaneous stimulation of the luminar epithelium and a Propagation of glandular structures (Table 1).
Die Behandlung führt zu einer deutlichen Gewichtsabnahme des Uterus (Abb. 1) mit einer Inhibition des luminaren und glandulären Epithels (Tab. 1).The treatment leads to a significant weight loss of the uterus (Fig. 1) with a Inhibition of the luminar and glandular epithelium (Table 1).
Nach einer Kombination der beiden Komponenten wird eine signifikante Gewichts reduktion des Uterus gefunden (Abb. 1). Es kommt zu einer Inhibition des Myometriums, des endometrialen Stromes mit einer Inhibition des luminaren und glandulären Epithels. Die histologischen Befunde zeigen, daß die Stimulierung des luminaren Epithels und die vermehrten drüsigen Strukturen, die unter der alleinigen PA-Behandlung beobachtet werden, durch die Kombination von PA mit AÖ aufgehoben werden (Schutzeffekt) können (Tab. 1). After a combination of the two components, a significant weight reduction of the uterus is found ( Fig. 1). There is an inhibition of the myometrium, the endometrial current with an inhibition of the luminar and glandular epithelium. The histological findings show that the stimulation of the luminar epithelium and the increased glandular structures observed under the sole PA treatment can be abolished by the combination of PA with AÖ (protective effect) (Table 1).
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Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0747056A2 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-11 | Eli Lilly And Company | Methods for minimizing bone loss |
| EP0747056A3 (en) * | 1995-06-06 | 1997-03-05 | Lilly Co Eli | Methods for minimizing bone loss |
| EP0888775A2 (en) * | 1997-07-03 | 1999-01-07 | Medical College Of Hampton Roads | Control of selective estrogen receptor modulators |
| EP0888775A3 (en) * | 1997-07-03 | 2001-05-02 | Medical College Of Hampton Roads | Control of selective estrogen receptor modulators |
| WO2003015872A2 (en) * | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Metris Therapeutics Limited | Intravaginal administration of an aromatase inhibitor for the treatment of oestrogen-dependent proliferative disorders |
| WO2003015872A3 (en) * | 2001-08-17 | 2003-07-10 | Metris Therapeutics Ltd | Intravaginal administration of an aromatase inhibitor for the treatment of oestrogen-dependent proliferative disorders |
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