DE19905801A1 - Process for the production of film-like dosage forms - Google Patents
Process for the production of film-like dosage formsInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft folienförmige Darrei chungsformen zur Anwendung als kosmetische, pharmazeutische oder lebensmitteltechnische Produkte.The present invention relates to sheet-shaped darrei Forms of application for use as cosmetic, pharmaceutical or food technology products.
Im Mundbereich und auf den Schleimhäuten des Mundes anzu wendende flächige Darreichungsformen sind bekannt. So be schreibt bereits US 3 444 858 (Russell, 1969) Medikament streifen auf Basis eines gelatineartigen Materials.To apply in the mouth area and on the mucous membranes of the mouth Turning flat dosage forms are known. So be already writes US 3,444,858 (Russell, 1969) drug stripes based on a gelatinous material.
In EP 0 216 762 wird eine wasserlösliche Folie aus Stärke, Gelatine, Glycerin oder Sorbit vorgestellt, die mittels ei nes Walzenauftragsverfahrens beschichtet wird. Es wird da bei kurz erwähnt, daß sich solche Dosierungsformen auch für chemische Reagenzien, Aromastoffe und dergleichen herstel len lassen.EP 0 216 762 describes a water-soluble film made from starch, Gelatin, glycerin or sorbitol are presented, which by means of ei nes roller application process is coated. It will be there at briefly mentioned that such dosage forms for chemical reagents, flavors and the like let len.
Eine zur Herstellung folienförmiger Systeme grundsätzlich geeignete Formulierung wird in EP 0 460 588 vorgestellt. Hier werden besondere Vorteile in der Zusammensetzung aus 20 bis 60 Gewichtsprozent Filmbildner, 2 bis 40% Gelbild ner, 0,1 bis 35 Gewichtsprozent Wirkstoff (hier: Aroma stoff) und maximal 40 Gewichtsprozent eines inerten Füll stoffes gesehen.Basically one for the production of film-shaped systems suitable formulation is presented in EP 0 460 588. Here are special advantages in the composition 20 to 60 weight percent film former, 2 to 40% gel image ner, 0.1 to 35 percent by weight of active ingredient (here: aroma substance) and a maximum of 40 percent by weight of an inert fill seen material.
DE 36 30 603 sieht besondere Vorteile darin, die flächige Dosierungsform auf einem Trägermaterial (Trennfilm) dosis weise abziehbar zu gestalten.DE 36 30 603 sees special advantages in the flat Dosage form on a carrier material (release film) dose wise removable.
US 4 128 445 und 4 197 289 (Sturzenegger, 1978) gehen auf mögliche technische Lösungen bei der Beladung mit Wirkstof fen ein. U.S. 4,128,445 and 4,197,289 (Sturzenegger, 1978) merge possible technical solutions when loading with active ingredient one.
Für arzneimittelhaltige folienförmige Systeme werden auch Vorteile in einem zweischichtigen Aufbau aus einer wasser quellbaren Schicht und einem wasserunlöslichen Barrierefilm gesehen (US 5 047 244).For drug-containing film-like systems, too Advantages in a two-layer structure from a water swellable layer and a water-insoluble barrier film seen (US 5 047 244).
Einige hydrophile Filmbildner, insbesondere Pullulan und andere Glucane, aber auch Cellulosederivate weisen bei der Herstellung solcher Filme mangelhafte Benetzung auf übli chen Beschichtungsmedien auf. Die Folge kann vorzeitige oder schwierige Substratablösung sowie ungleichmäßige re sultierende Foliendicke sein. Zur Abhilfe empfiehlt US 4 562 020 die Verwendung eines im Prozeß al. s Schlaufe um laufenden Substrates auf Basis unpolarer hitzestabiler Po lymere, welches innerhalb des Prozesses ständig einer ober flächigen Korona-Behandlung unterzogen wird und damit stän dig neu eine ausreichend sicher benetzende, polare Oberflä che erhält. Es wird bei Trocknungstemperaturen zwischen 40 und 110°C gearbeitet; in den Beispielen finden sich Tempe raturen zwischen 60 und 85°C.Some hydrophilic film formers, especially Pullulan and other glucans, but also cellulose derivatives have in the Production of such films inadequate wetting on übli chen coating media. The consequence can be premature or difficult substrate detachment as well as uneven re resultant film thickness. Recommended as a remedy US 4,562,020 the use of an al. s loop around running substrate based on non-polar, heat-stable buttocks lymers, which is always an upper part of the process undergoes extensive corona treatment and is therefore constant dig new a sufficiently safe wetting, polar surface che receives. It is used at drying temperatures between 40 and worked at 110 ° C; Tempe can be found in the examples temperatures between 60 and 85 ° C.
Als nachteilig erweisen sich die auf den beschriebenen rei nen Foliensubstraten hergestellten Aroma-Folien wegen ihrer beidseitigen Glätte. Solche Produkte eignen sich nur einge schränkt zur Weiterverarbeitung und Anwendung in durch Fo lienschnitt gebildeten Stapeln. Solche Stapel von Folien stücken oder -stanzlingen, wie sie zur Anwendung beim Ver braucher häufig in geeigneten Dosierspendern angeboten wer den, neigen zur gegenseitigen Verklebung, die eine sichere Entnahme stark erschwert. Da solche folienförmigen Darrei chungsformen wegen ihres geringen Flächengewichtes (typisch ca. 10 bis 80 g/m2) zu statischer Aufladung neigen und die Oberflächen gleichzeitig wegen der späteren leichteren Ent nahme gegeneinander verschiebbar ausgeführt sind, ist die ser Aspekt nicht nur bei der Verwendung, sondern auch bei der Prozeßtechnologie störend. The aroma films produced on the described pure film substrates prove to be disadvantageous because of their smoothness on both sides. Such products are only suitable to a limited extent for further processing and use in stacks formed by film cutting. Such stacks of pieces of film or die cuts, as they are often offered for use by consumers in suitable dispensers, tend to stick to one another, which makes safe removal very difficult. Since such sheet-like forms of administration are prone to static charge due to their low basis weight (typically approx. 10 to 80 g / m 2 ) and the surfaces are designed to be displaceable relative to one another because of the later easier removal, this aspect is not only when used, but also disruptive in process technology.
Eine dritte Anforderung an den Prozeß ist die Vermeidung von hitzebedingten Aromaverlusten bei maximaler Prozeßge schwindigkeit, für die sich auch aus dem Stand der Technik keine Hinweise ergeben.A third requirement for the process is avoidance of heat-related loss of aroma with maximum process speed, for which is also from the state of the art no evidence.
Aus diesen bisher im Stand der Technik nicht gelösten An forderungen ergibt sich die Aufgabe dieser Erfindung, Ver fahren zur Herstellung flächenförmiger Wirkstoffträger be reitszustellen, welche eine genaue und reproduzierbare Be schichtungsgüte ermöglichen, die Aashaftung der final herge stellten Folienstücke aneinander im Stapel verhindern und unter Vermeidung von Kontamination und allzu hoher Hitzebe lastung mit hoher Prozeßgeschwindigkeit erhältlich sind.From these previously unsolved in the prior art demands arises the object of this invention, Ver drive to the production of sheet-like active ingredient carriers provide an accurate and reproducible loading Layering quality enable the final herge to adhere prevent pieces of film from stacking together avoiding contamination and excessive heat load with high process speed are available.
Die Aufgabe wird gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch gelöst, daß sich an die Beschichtung der Lösung hydrophiler Polymere mit zugesetzten Wirk- und weiteren Hilfsstoffen unmittelbar eine Überströmung mit mäßig warmer (30-50°C) Luft anschließt, sodann die Temperatur leicht erhöht wird (35-80°C), worauf sich zuletzt eine Rekonditionierungsphase bei 25-50°C anschließt. Die Prozeßgeschwindigkeit wird da bei vorteilhaft so einreguliert, daß in jedem Fall eine re lative Substratfeuchte (Äquivalentfeuchte oder äquivalente Luftfeuchte) von 50-75% r.F., bevorzugt 60-68% r.F., nicht verlassen wird.The object is achieved according to the present invention solved that the coating of the solution is more hydrophilic Polymers with added active ingredients and other auxiliary substances Immediate overflow with moderately warm (30-50 ° C) Air connects, then the temperature is slightly increased (35-80 ° C), which is followed by a reconditioning phase at 25-50 ° C. The process speed is there regulated at advantageous so that in any case a right relative substrate moisture (equivalent moisture or equivalent Humidity) of 50-75% RH, preferably 60-68% RH, not is left.
Durch Verwendung oberflächenrauher Substrate, bevorzugt von Thermoplasten aus Polypropylen, Polyethylen, Polyethylen terephthalat, Polycarbonat und Laminaten dieser Polymere, besonders bevorzugt polyethylenbeschichtetem Papier, wird eine Verklebung der später hergestellten Folieneinzelstücke im Stapel wirksam vermieden.By using substrates with a rough surface, preferably from Thermoplastic made of polypropylene, polyethylene, polyethylene terephthalate, polycarbonate and laminates of these polymers, particularly preferably polyethylene-coated paper an adhesion of the individual film pieces produced later effectively avoided in the stack.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf jede Form flächen förmiger Produkte zum Beispiel zum Einsatz als Lebensmit tel, Arzneimittel oder Kosmetikuni anwendbar, die in einem Beschichtungsprozeß aus einer durch Lösemittel, insbesonde re Wasser, verflüssigten Masse, die feste, hydrophile Grundstoffe und optional weitere Bestandteile enthält, her stellbar sind.The method according to the invention can be applied to any shape shaped products, for example for use as food tel, pharmaceutical or cosmetic university applicable in one Coating process from a solvent, especially re water, liquefied mass, the solid, hydrophilic Contains raw materials and optionally other components are adjustable.
Diese hydrophilen Grundstoffe können Polymere wie Stärke und ihre Derivate, Agar-Agar, Gelatine, Cellulose und Cel lulosederivate, Alginsäure, Galactomannan, Carrageen, ande re für das jeweilige Einsatzgebiet zulässige pflanzliche Gummen, Pullulan und andere Glucane, Dextran, Polyvinylpyr rolidon-, Polyvinylalkohol- oder Polyacrylsäure-Homo- und -copolymere sein. Der verwendete Polyvinylalkohol ist vorteilhafterweise eine teilhydrodysierte Form, bei der zwischen 1 und 20%, besonders bevorzugt ca. 12% der Hy droxylgruppen durch Acetylgruppen ersetzt sind.These hydrophilic raw materials can be polymers like starch and their derivatives, agar-agar, gelatin, cellulose and Cel lulose derivatives, alginic acid, galactomannan, carrageenan, etc. re permitted vegetable for the respective area of application Gums, pullulan and other glucans, dextran, polyvinylpyr rolidone, polyvinyl alcohol or polyacrylic acid homo- and copolymers. The polyvinyl alcohol used is advantageously a partially hydrodysed form in which between 1 and 20%, particularly preferably approx. 12% of the hy droxyl groups are replaced by acetyl groups.
Das erfindungsgemäße Verfahren wirkt sich insbesondere bei problematischen Massen aus, die hohe Anteile an Pullulan, Carrageen oder Cellulosestern enthalten.The method according to the invention has a particular effect problematic masses, the high levels of pullulan, Carrageenan or cellulose esters included.
Hydrophile Zusätze geringen Molekulargewichts können als Strukturbildner ebenfalls eingesetzt werden; sie erfüllen meist anwendungsspezifische Ziele. Hier kommen u. a. Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe, organische Säuren, Po lyethylenglycol infrage.Hydrophilic additives of low molecular weight can be used as Structuring agents are also used; they meet mostly application-specific goals. Here come u. a. Sugar, Sugar alcohols, sugar substitutes, organic acids, buttocks ethylene glycol in question.
Auch feste Stoffe, die wegen geringer Löslichkeit keine mo lekulardisperse Mischung oder Lösung im Grundmaterial ein gehen, können enthalten sein. Geeignete Substanzen sind zum Beispiel Carbonate, Phosphate, Silicate, oder Sulfate der Erdalkalimetalle, Zinkoxid, Titandioxid oder andere Farb pigmente, Talkum, Lactose, Cyclodextrine oder Stärke und Stärkederivate, sofern sie im Endprodukt eine eigene, feste disperse Phase bilden.Even solid substances which, due to their low solubility, have no mo lecularly disperse mixture or solution in the base material walking may be included. Suitable substances are for Example carbonates, phosphates, silicates, or sulfates Alkaline earth metals, zinc oxide, titanium dioxide or other colors pigments, talc, lactose, cyclodextrins or starch and Starch derivatives, provided that they have their own solid in the end product Form disperse phase.
Die vorstehende Auflistung ist beispielhaft und kann durch dem Fachmann bekannte funktionsgleiche Stoffe ergänzt wer den. The above list is an example and can by the person skilled in the art known functionally identical substances added the.
Wirkkomponenten können zum Beispiel arzneiliche oder kosme tische Wirkstoffe, diätetische Zusatzstoffe zu Lebensmit teln, Farbstoffe oder Diagnostika sein. Insbesondere ist der erfindungsgemäße Prozeß bei den sonst wegen ihrer Flüchtigkeit schwer verarbeitbaren Aromastoffen anwendbar. Bei mit dieser Erfindung einsetzbaren Aromen handelt es sich im wesentlichen um ätherische Öle (flüchtige, wasser unlösliche Destillate aus duftenden Pflanzenbestandteilen) und andere flüchtige, duftende Substanzen, die eine be grenzte Mischbarkeit mit Wasser aufweisen. Beispielhaft seien hier z. B. Phenylethanol als Bestandteil von Rosen duftaromen, Menthol, Eucalyptol (Cineol), Camphen und Pinen in pfefferminzartig-frischen Aromen, appetitanregende Aro mastoffe (Gewürzaromen) wie z. B. n-Butylphthalid oder Ci neol, aber auch Aromastoffe mit arzneilicher Anwendung wie Eukalyptus- und Thymianöl, Methylsalicylat, Terpentinöl und Kamillenöl genannt.Active components can, for example, medicinal or cosmic active ingredients, dietary additives to food agents, dyes or diagnostics. In particular is the process of the invention because of their otherwise Volatility of aromas that are difficult to process. Flavors that can be used with this invention are are essentially essential oils (volatile, water insoluble distillates from fragrant plant components) and other volatile, scented substances that a be have limited miscibility with water. Exemplary are here z. B. phenylethanol as a component of roses fragrances, menthol, eucalyptol (cineol), camphene and pinene in peppermint-like aromas, appetizing aroma mastoffe (spice flavors) such as B. n-butyl phthalide or Ci neol, but also flavorings with medicinal use such as Eucalyptus and thyme oil, methyl salicylate, turpentine oil and Called chamomile oil.
Ein sehr weites Feld nehmen Essenzen und Aromen ein, die als Zusätze für Lebensmittel und in vorgefertigten Lebens mittelzusatzstoffen im Einsatz sind. Hier seien beispiel haft die sogenannten Fruchtether genannt, aber auch andere Aromastoffe wie Ethylvanillin, 6-Methylcumann, Citronellol oder auch Essigsäuren-butyl-ester. Zusätze von oberflä chenaktiven Substanzen können die Gleichmäßigkeit der Ver teilung von Aromatröpfchen verbessern.Essences and aromas take up a very wide range as additives for food and in pre-made life agent additives are used. Here are examples called the so-called fruit ether, but also others Flavors such as ethylvanillin, 6-methylcumann, citronellol or also acetic acid butyl ester. Additions from surface Chenactive substances can reduce the uniformity of the ver Improve the distribution of aroma droplets.
Es kann sich in besonderen Fällen als vorteilhaft erweisen, eine oder mehrere weitere Schichten gleicher oder unter schiedlicher Zusammensetzung aufzubringen, etwa um besonde re Oberflächen- oder Zugeigenschaften zu erreichen.In special cases it can prove to be advantageous one or more additional layers of the same or under of different compositions, for example to apply to achieve re surface or tensile properties.
Die Masse wird zum Beispiel durch Einstreuen, Einkneten oder langsames Digerieren der festen Bestandteile im Lö sungsmittel (in der Regel Wasser, aber auch z. B. Ethanol, Aceton und andere kompatible, physiologisch akzeptable Lö semittel und deren Gemische kommen zum Einsatz) erzeugt. In diese Phase werden, sofern rezepturmäßig enthalten, un ter langsamen Rühren die vorgewogene Aromastoffmenge und andere flüssige, lipophile Zusatzstoffe hinzugeben. Es handelt sich im Interesse der Zielsetzung der Erfindung hinsichtlich einer gleichmäßigeren Beschaffenheit als sehr vorteilhaft erwiesen, die Masse vor Beschichtung über einen schnellauflaufenden Homogenisator zu homogenisieren.The mass is, for example, by sprinkling, kneading or slow digestion of the solid components in the solution solvent (usually water, but also e.g. ethanol, Acetone and other compatible, physiologically acceptable solvents means and their mixtures are used). In this phase, if included in the recipe, un the slowly weighed quantity of aroma and add other liquid, lipophilic additives. It is in the interest of the aim of the invention in terms of a more even texture than very proven to be advantageous before coating over a mass homogenize high-speed homogenizer.
Im erfindungsgemäßen Prozeß wird die Masse durch Streich-, Rakel- oder Extrusionsverfahren auf ein Substrat beschich tet und in einem aus mindestens drei unabhängig temperier baren Zonen bestehenden Trocknungskanal getrocknet.In the process according to the invention, the mass is Coat knife or extrusion process on a substrate tet and in one of at least three independently tempered The existing drying channel can be dried.
Das Substrat kann grundsätzlich aus dem Fachmann bekannten und weithin eingesetzten Substraten wie z. B. Polyethylen terephthalat, Polyethylen, Polypropylen, Polycarbonat, Po lyurethan bestehen. Zum Einsatz kommen auch Laminate dieser Stoffe mit anderen Polymeren, Papier, Glasfasern und son stigen Strukturbildnern zur Erhöhung der Reißfestigkeit. Zur Regulierung der Oberflächenhaftung können Maßnahmen wie Siliconisierung, Fluorierung, Säurebehandlung oder Korona- Behandlung nützlich sein, bedürfen aber im einzelnen Fall einer Abklärung ihrer physiologischen Verträglichkeit für den jeweiligen Anwendungszweck.The substrate can in principle be known from the person skilled in the art and widely used substrates such. B. polyethylene terephthalate, polyethylene, polypropylene, polycarbonate, Po consist of lyurethane. Laminates of these are also used Fabrics with other polymers, paper, glass fibers and other structure formers to increase the tensile strength. Measures such as Siliconization, fluorination, acid treatment or corona Treatment may be useful, but need in individual cases a clarification of their physiological tolerance for the respective application.
Besondere erfindungsgemäße Vorteile werden erreicht, wenn die der Beschichtungsmasse zugewandte Oberfläche keine glatte, sondern eine konturierte, mattierte, in jedem Fall oberflächenrauhe Kontur aufweist. Die Rauhtiefe kann im Be reich von 0,1 µm bis ca. 10 µm liegen, bevorzugt zwischen 0,5 und 3 µm. Vorteilhaft sind in der mikroskopischen Fein struktur rundliche Erhebungen, welche die Gleitreibung wei ter verringern.Particular advantages according to the invention are achieved if the surface facing the coating material is none smooth, but a contoured, matted, in any case has rough surface contour. The roughness depth can be range from 0.1 microns to about 10 microns, preferably between 0.5 and 3 µm. Are advantageous in microscopic fine structure rounded elevations, which knows the sliding friction reduce ter.
Das erfindungsgemäße Ziel wird regelmäßig dann erreicht, wenn die Trocknung bei zunächst ansteigender, spätestens in der letzten Zone dann wieder um 10°C reduzierter Prozeßtem peratur verläuft.The aim of the invention is regularly achieved if the drying with initially increasing, at the latest in in the last zone, process temperature reduced by 10 ° C temperature runs.
Die Prozeßgeschwindigkeit ist vorteilhaft so einzustellen, daß ein Produkt mit einer Äquivalent-Luftfeuchte von 50-75% r.F., bevorzugt 60-68% r.F., erhalten wird.The process speed is advantageously set so that a product with an equivalent humidity of 50-75% RH, preferably 60-68% RH, is obtained.
Die erhaltenen Produkte erwiesen sich unter diesen Prozeß bedingungen als flächenstabil, flexibel und bruchfest und weitgehend reißfest. Die entstandenen Oberflächen weisen so gut wie keinen "kalten Fluß" auf, sind also grundsätzlich formstabil. Die Folie läßt sich ohne merkliche Dehnung von der Unterlage abnehmen und separat weiterverarbeiten.The products obtained proved to be under this process conditions as stable, flexible and unbreakable largely tear-resistant. The resulting surfaces point so almost no "cold river", so they are fundamental dimensionally stable. The film can be stretched without noticeable remove the pad and process it separately.
Die Äquivalent-Luftfeuchte wird folgendermaßen ermittelt:
Ein frisch gefertigter Produktstreifen von ca. 0,1 m2 Flä
che wird mit Gummihandschuhen unmittelbar schnell gefaltet
und in ein Weithals-Glasgefäß verbracht, dessen Deckel mit
einer Durchbohrung so versehen ist, daß der Meßkopf eines
Hygrometers eingeführt wird. Nach ca. einer Minute, je nach
Gerätebauart, kann der Meßwert abgelesen werden.The equivalent humidity is determined as follows:
A freshly made product strip of approx. 0.1 m 2 surface is quickly folded with rubber gloves and placed in a wide-necked glass vessel, the lid of which is provided with a through-hole so that the measuring head of a hygrometer is inserted. After approximately one minute, depending on the type of device, the measured value can be read off.
Die Weiterverarbeitung vollzieht sich nach Längsschnitt in Stanzeinrichtungen oder einfach durch Querschnitt. Die her gestellten folienförmigen Produkte weisen bevorzugt eine Dicke zwischen 20 und 300 µm auf; ihre Größe kann vorteil haft 0,5 bis 12 cm2 betragen. Die spätere Verpackung kann einzeln oder im Stapel beispielsweise in Siegelbeuteln oder Dosierspendern erfolgen.Further processing takes place after a longitudinal cut in punching devices or simply through a cross section. The manufactured sheet-like products preferably have a thickness between 20 and 300 microns; their size can advantageously be 0.5 to 12 cm 2 . The subsequent packaging can be done individually or in a stack, for example in sealed bags or dispensers.
Claims (7)
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