DE19900457A1

DE19900457A1 - Process for the manufacture of solid dosage forms

Info

Publication number: DE19900457A1
Application number: DE1999100457
Authority: DE
Inventors: Stephan Kothrade; Kim Son Nguyen; Gunther Berndl; Axel Sanner
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1999-01-08
Filing date: 1999-01-08
Publication date: 2000-07-13
Also published as: WO2000040222A1

Abstract

The invention relates to a method for producing solid dosage forms by forming a plastic mixture of at least one polymer binding agent, at least one active ingredient and possibly usual additives, which mixture is then shaped. The invention is characterized in that a water-swellable polyurethane having a glass transition temperature Tg >/= 20 DEG C is used as the polymer binding agent.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Bildung eines plastischen Gemisches aus mindestens einem polymeren Bindemittel, mindestens einem Wirk stoff und gegebenenfalls üblichen Additiven und Formgebung des Gemisches. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Dosierungsformen.The invention relates to a method for producing solid Dosage forms by forming a plastic mixture at least one polymeric binder, at least one active substance substance and possibly customary additives and shaping of the Mixture. In particular, the invention relates to a method for Manufacture of solid pharmaceutical dosage forms.

Die klassischen Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen, insbesondere Tabletten, werden diskontinuierlich durchge führt und umfassen mehrere Stufen. Pharmazeutische Granulate stellen hierbei ein wichtiges Zwischenprodukt dar. So ist z. B. Bauer, Frömmig und Führer, Pharmazeutische Technologie, Georg- Thieme-Verlag, S. 292 ff., zu entnehmen, dass man Arzneiformen über Trockengranulierung aus der Schmelze gewinnen kann. Es wird beschrieben, dass Schmelzerstarrungsgranulate entweder durch Schmelzen und Schockerstarren, durch Ausgießen und Zerkleinern oder durch Sprüherstarren in Sprühtürmen hergestellt werden kön nen. Ein Problem bei diesem Verfahren ist die für die Herstellung von Arzneimitteln erforderliche exakte Formgebung. Es werden un regelmäßige Partikel oder Bruchstücke erzeugt, so dass die er zielte Form in keiner Weise den üblichen Arzneiformen entspricht und Granulate deshalb als eigenständige Arzneiform nur eine ge ringe Bedeutung besitzen. Die Herstellung der gewünschten festen Arzneiformen erfordert den Einsatz weiterer Verfahrensschritte, wie z. B. die Komprimierung mit Hilfe von Tablettiermaschinen. Dies ist Zeit- und kostenintensiv.The classic method of manufacturing solid pharmaceutical Shapes, especially tablets, are passed through discontinuously leads and include several stages. Pharmaceutical granules represent an important intermediate product. B. Bauer, Pious and Leader, Pharmaceutical Technology, Georg- Thieme-Verlag, p. 292 ff., It can be seen that one drug forms can be obtained from the melt via dry granulation. It will described that melt solidification granules by either Melting and freezing, by pouring out and crushing or by spray rigging in spray towers nen. A problem with this process is that of manufacture precise shaping required by medicinal products. It will be un regular particles or fragments are generated so that the he targeted form in no way corresponds to the usual dosage forms and granules therefore only have one ge as an independent drug form rings have meaning. Making the desired solid Dosage forms require the use of further process steps, such as B. the compression with the help of tablet machines. This is time consuming and costly.

Seit einiger Zeit ist ein wesentlich einfacheres kontinuierliches Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen bekannt, bei dem man eine wirkstoffhaltige, lösungsmittelfreie Schmelze aus einem polymeren, wirkstoffhaltigen Bindemittel extrudiert und den extrudierten Strang zu der gewünschten Arzneiform formt, bei spielsweise in einem Kalander mit Formwalzen, siehe EP-A-240 904, EP-A-240 906, EP-A-337 256, EP-A-358 105 (Schmelzextrusion) und US-A-4,880,585. Damit kann eine gezielte Formgebung erreicht wer den. Als polymeres Bindemittel werden insbesondere Polymere des N-Vinylpyrrolidon oder Copolymerisate davon, z. B. mit Vinylace tat, eingesetzt. Diese Bindemittel setzen den Wirkstoff rasch frei. For some time it has been a much simpler continuous Process for the production of solid pharmaceutical forms known where you get an active ingredient-containing, solvent-free melt extruded from a polymeric, active ingredient-containing binder and forms the extruded strand into the desired dosage form for example in a calender with forming rolls, see EP-A-240 904, EP-A-240 906, EP-A-337 256, EP-A-358 105 (melt extrusion) and US-A-4,880,585. A targeted shaping can thus be achieved the. The polymeric binders used are, in particular, polymers of N-vinylpyrrolidone or copolymers thereof, e.g. B. with Vinylace did, used. These binders set the active ingredient quickly free.

Aus der US-A-3,388,159 sind Sulfonylcarbodiimide und ihre Verwen dung als Stabilisatoren für Polyester bekannt. Als ein Beispiel für stabilisierbare Polyester wird ein Polyesterpolyurethan, das aus Polyethylenadipat, Butandiol und Diisocyanat aufgebaut ist, genannt. Die Polyesterpolyurethane können beispielsweise als Ta blettenüberzugsmittel Verwendung finden.From US-A-3,388,159 are sulfonylcarbodiimides and their uses known as stabilizers for polyester. For example for stabilizable polyester is a polyester polyurethane that is made up of polyethylene adipate, butanediol and diisocyanate, called. The polyester polyurethanes can, for example, as Ta Find tablet coating agents use.

Aus der DE-A-40 06 521 sind zuckerhaltige Polymere zur Umhüllung und Einbettung von Arzneistoffen bekannt. Als von besonderem In teresse werden Block-Copolymere, die Urethan- und/oder Harnstoff strukturen und Saccharidsegmente aus linearen oder verzweigten Kohlenhydraten enthalten, beschrieben. Insbesondere sollen die zuckerhaltigen Polymere zur Umhüllung und/oder Einbettung von oral applizierbaren, pharmazeutischen Wirkstoffen geeignet sein, wobei die Saccharidsegmente dazu führen sollen, dass die Wirk stoffe, die in den Polymeren enthalten sind, erst im Dickdarm freigegeben werden.DE-A-40 06 521 discloses sugar-containing polymers for coating and drug embedding is known. As of special in Block copolymers containing urethane and / or urea are of interest structures and saccharide segments made of linear or branched Contain carbohydrates. In particular, the sugar-containing polymers for coating and / or embedding orally administrable, pharmaceutical active ingredients are suitable, wherein the saccharide segments should lead to the fact that the active substances contained in the polymers only enter the large intestine be released.

Aus der US-A-4,743,673 sind hydrophile Polyurethanpolymere be kannt, die Carboxylgruppen im Polymerrückgrat aufweisen. Die Po lyurethane können beispielsweise einen Weinsäureester, Polyethy lenglykol und ein Diisocyanat einpolymerisiert enthalten. Die Po lyurethane werden unter anderem als pharmazeutische Träger und zum Bedecken von Brand- und anderen Wunden eingesetzt.From US-A-4,743,673 hydrophilic polyurethane polymers are be knows that have carboxyl groups in the polymer backbone. The Po Lyurethane can, for example, be a tartaric acid ester, polyethylene Lenglycol and a diisocyanate included in polymerized form. The Po Lyurethane are used, among other things, as pharmaceutical carriers and used to cover burns and other wounds.

Die US-A-4,789,720 beschreibt ein hydrophiles, thermoplastisches Polyurethanpolymer aus Polyoxyalkylenglykol und einem Diisocya nat. Die Polyurethane sollen besonders für filmartige Produkte, wie Handschuhe und Kondome verwendbar sein, jedoch auch zur Her stellung oraler Verabreichungsformen.US-A-4,789,720 describes a hydrophilic thermoplastic Polyurethane polymer made from polyoxyalkylene glycol and a diisocyanate nat. The polyurethanes are intended especially for film-like products, can be used like gloves and condoms, but also for man position of oral administration forms.

Die DE-C-31 51 923 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines vernetzten, teilchenförmigen, polymeren Materials. Nach diesem Verfahren sollen insbesondere Polyurethane herstellbar sein. Diese Polyurethane werden beispielsweise als pharmazeutische Ta blettierungsexzipienten verwendet.DE-C-31 51 923 describes a method for producing a crosslinked, particulate, polymeric material. After this Processes should in particular be able to be produced from polyurethanes. These polyurethanes are used, for example, as pharmaceutical Ta bletting excipients used.

Die DE-A-42 25 045 beschreibt die Verwendung von wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Polyurethanen als Hilfsmittel in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen sowie Polyure thane, die Polymilchsäurepolyole einpolymerisiert enthalten. Die Polyurethane sind als Tablettenbindemittel oder als Tabletten überzugsmittel verwendbar. DE-A-42 25 045 describes the use of water-soluble or water-dispersible polyurethanes as auxiliaries in cosmetic and pharmaceutical preparations and polyure thane containing polylactic acid polyols in polymerized form. the Polyurethanes are available as tablet binders or as tablets coating agent can be used.

Aus der DE-A-42 11 118 sind Polyurethane bekannt, die Polyester diole, Diole, tert. aminhaltige Diole oder Diamine sowie Diiso cyanate einpolymerisiert enthalten. Die Polyurethane sind als Ta blettenbindemittel und als Tablettenüberzugsmittel verwendbar.From DE-A-42 11 118 polyurethanes are known, the polyesters diols, diols, tert. amine-containing diols or diamines and diiso Contains polymerized cyanate. The polyurethanes are available as Ta Can be used as a binding agent for tablets and as a coating agent for tablets.

Die US-A-5,430,121 beschreibt siloxanhaltige Polyurethane und ihre Verwendung auf dem Gebiet der Medizin. Aufgrund der Modifi zierung durch Siloxan-Block-Copolymere sind die Polyurethane was serabweisend und insbesondere zur Herstellung von Kathetern, Blutbeuteln und Implantaten geeignet. Die Polyurethane können un ter anderem in Extrusionsverfahren verarbeitet werden.US-A-5,430,121 describes siloxane-containing polyurethanes and their use in the medical field. Because of the modifi adorned with siloxane block copolymers, the polyurethanes are something water-repellent and especially for the production of catheters, Blood bags and implants suitable. The polyurethanes can un among other things are processed in extrusion processes.

Die Herstellung von Dosierungsformen mittels der oben beschriebe nen klassischen Verfahren ist jedoch aufwendig und somit zeit- und kostenintensiv.The manufacture of dosage forms using those described above classical procedure is complex and therefore time-consuming. and expensive.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und kostengünstiges Verfahren zur Herstellung von fe sten Dosierungsformen, insbesondere Arzneiformen, zur Verfügung zu stellen, die den enthaltenen Wirkstoff rasch freisetzen.The present invention is therefore based on the object simple and inexpensive method for the production of fe Most dosage forms, in particular dosage forms, are available to provide that quickly release the contained active ingredient.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass diese Aufgabe gelöst wird, wenn man die Dosierungsformen durch Überführen des Binde mittels in den plastischen Zustand und Formgebung im plastischen Zustand herstellt und dabei bestimmte Polyurethane als Bindemit tel verwendet.Surprisingly, it has now been found that this object is achieved will when you change the dosage forms by transferring the bandage means in the plastic state and shaping in the plastic State and thereby certain polyurethanes as binders tel used.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Bildung eines pla stischen Gemisches aus mindestens einem polymeren Bindemittel, mindestens einem Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen Additiven und Formgebung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man als po lymeres Bindemittel ein, insbesondere physiologisch verträgli ches, zumindest teilweise wasserlösliches oder wasserquellbares Polyurethan mit einer Glasübergangstemperatur Tg ≧ 20°C verwen det.The present invention is therefore a method for Manufacture of solid dosage forms by forming a pla static mixture of at least one polymeric binder, at least one active ingredient and optionally customary additives and shaping, which is characterized by the fact that as po polymeric binder, in particular physiologically compatible ches, at least partially water-soluble or water-swellable Use polyurethane with a glass transition temperature Tg ≧ 20 ° C det.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von fe sten Dosierungsformen mit extrem langsamer Freisetzung des wirk stoffs (Retardformulierungen) auf einfache und kostengünstige Weise. Durch Abmischungen mit rasch freisetzenden Polymeren, wie Polyvinylpyrrolidon, Copolymeren von Polyvinylpyrrolidon und Vi nylacetat, lässt sich die Freisetzungsrate in weitem Bereich va riieren. The inventive method enables the production of Fe Most dosage forms with extremely slow release of the active substance (sustained release formulations) in a simple and inexpensive way Way. By blending with fast-releasing polymers such as Polyvinylpyrrolidone, copolymers of polyvinylpyrrolidone and Vi nyl acetate, the rate of release can be determined in a wide range above all riate.

Vorteilhafterweise ermöglicht die niedrige Glasübergangstempera tur der erfindungsgemäß einsetzbaren Polyurethane, die schonende Verarbeitung von temperaturempfindlichen Wirkstoffen zu kleb freien Dosierungsformen.Advantageously, the low glass transition temperature allows ture of the polyurethanes which can be used according to the invention, the gentle Processing of temperature-sensitive active ingredients to glue free dosage forms.

Unter Dosierungsformen sind hier alle Formen zu verstehen, die zur Verwendung als Arzneimittel, Pflanzenbehandlungsmittel, Fut termittel und Nahrungsmittel und zur Abgabe von Riechstoffen und Parfümölen geeignet sind. Dazu gehören beispielsweise Tabletten jeglicher Form, Pellets, Granulate, aber auch größere Formen, wie Würfel, Blöcke (Quader) oder zylindrische Formen, die sich insbe sondere als Futter- oder Nahrungsmittel verwenden lassen.Dosage forms are to be understood here as meaning all forms that for use as pharmaceuticals, plant treatment agents, fut medication and foodstuffs and for dispensing fragrances and Perfume oils are suitable. These include, for example, tablets of any shape, pellets, granules, but also larger shapes, such as Cubes, blocks (parallelepiped) or cylindrical shapes that are esp special to use as feed or food.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Dosierungsformen umfassen im Allgemeinen:
The dosage forms obtainable according to the invention generally comprise:

a) 0.1 to 90% by weight, in particular 0.1 to 60% by weight (based on on the total weight of the dosage form) of an active ingredient,
b) 10 to 99.9% by weight, in particular 40 to 99.9% by weight of a po lymeren binder and
c) additives if necessary.

Verzugsweise setzt man in dem erfindungsgemäßen Verfahren als po lymeres Bindemittel ein in Wasser lösliches oder quellbares Poly urethan (1) aus
In the process according to the invention, preference is given to exposing a water-soluble or swellable polyurethane (1) as the polymeric binder

A) a polyurethane prepolymer with terminal isocyanate groups and
B) at least one primary or secondary amine that little at least one ionogenic or ionic group,

oder ein Salz davon ein. Derartige Polyurethane sind in der DE 195 41 326 A beschrieben, auf deren Inhalt hiermit in vollem Um fang Bezug genommen wird.or a salt thereof. Such polyurethanes are in DE 195 41 326 A, the content of which is hereby fully revised catch is referred to.

Das primäre oder sekundäre Amin (B) reagiert mit den endständigen Isocyanatgruppen des Urethanpräpolymers, so dass das Amin über eine Harnstoffgruppierung an das Polyurethan gebunden ist. Die erfindungsgemäß bevorzugt einsetzbaren Polyurethane (1) weisen also endständige, von dem Amin abgeleitete Gruppen mit jeweils mindestens einer ionogenen bzw. ionischen Gruppe auf. Sie besit zen vorzugsweise einen K-Wert nach H. Fikentscher (bestimmt in 0,1 gew.-%igen Lösungen in N-Methylpyrrolidon bei 25°C und pH 7) von 15 bis 100, insbesondere 20 bis 50. Die Glasübergangstempera tur (T_g) der bevorzugt einsetzbaren Polyurethane liegt vorzugs weise im Bereich von 20 bis 150, insbesondere 30 bis 100°C.The primary or secondary amine (B) reacts with the terminal isocyanate groups of the urethane prepolymer, so that the amine is bonded to the polyurethane via a urea group. The polyurethanes (1) which can preferably be used according to the invention therefore have terminal groups derived from the amine and each having at least one ionic or ionic group. They preferably have a K value according to H. Fikentscher (determined in 0.1% by weight solutions in N-methylpyrrolidone at 25 ° C. and pH 7) of 15 to 100, in particular 20 to 50. The glass transition temperature ( T _g ) of the polyurethanes which can preferably be used is preferably in the range from 20 to 150, in particular from 30 to 100.degree.

Bei der ionogenen bzw. ionischen Gruppe handelt es sich insbeson dere um Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppen bzw. Carboxylat- oder Sulfonatgruppen. Die Säurezahl der Polyurethane liegt dann vorzugsweise im Bereich von 12 bis 150, insbesondere 30 bis 90.The ionogenic or ionic group is in particular more about carboxylic acid or sulfonic acid groups or carboxylate or sulfonate groups. The acid number of the polyurethanes is then preferably in the range from 12 to 150, in particular 30 to 90.

Bevorzugte ionogene bzw. ionische Gruppen sind außerdem Amingrup pen bzw. protonierte oder quaternisierte Amingruppen. Die Amin zahl der Polyurethane liegt dann vorzugsweise im Bereich von 30 bis 180, insbesondere 50 bis 120.Preferred ionogenic or ionic groups are also Amingrup pen or protonated or quaternized amine groups. The amine The number of polyurethanes is then preferably in the range of 30 up to 180, especially 50 to 120.

Für die Herstellung der erfindungsgemäß einsetzbaren Polyurethane (1) brauchbare Polyurethan-Präpolymere (A) sind bekannt. Es han delt sich dabei um Präpolymere, welche ionogene bzw. ionische, an die Polymerkette gebundene Gruppen aufweisen, damit die Polyure thane in Wasser löslich bzw. dispergierbar sind. Bei diesen Grup pen handelt es sich vorzugsweise um Carbonsäuregruppen und/oder Sulfonsäuregruppen und/oder stickstoffhaltige Gruppen (Amine) bzw. Carboxylatgruppen und/oder Sulfonatgruppen und/oder quater nisierte oder protonierte Gruppen. Derartige Polyurethan-Präpoly mere werden vorzugsweise gebildet aus:
Polyurethane prepolymers (A) which can be used for the production of the polyurethanes (1) which can be used according to the invention are known. These are prepolymers which have ionic or ionic groups bonded to the polymer chain so that the polyurethanes are soluble or dispersible in water. These groups are preferably carboxylic acid groups and / or sulfonic acid groups and / or nitrogen-containing groups (amines) or carboxylate groups and / or sulfonate groups and / or quaternized or protonated groups. Such polyurethane prepolymers are preferably formed from:

a) at least one compound that has two or more active Contains hydrogen atoms per molecule,
b) at least one compound that has two or more active Hydrogen atoms and at least one ionic or ionic Has group per molecule, and
c) at least one diisocyanate.

Bei der Komponente (a) handelt es sich insbesondere um Diole, Diamine, Aminoalkohole, Polyetherdiole und Polyesterdiole mit ei nem zahlenmittleren Molekulargewicht von jeweils bis zu 3000 oder deren Mischungen, wobei bis zu 3 Mol-% der genannten Verbindungen durch Triole oder Triamine ersetzt sein können. Besonders bevor zugt kommt als Komponente (a) ein Diolgemisch zur Anwendung, das mindestens 30 Gew.-% und insbesondere 40 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten (a) und (b), eines Poly esterdiols umfasst.Component (a) is in particular diols, Diamines, amino alcohols, polyether diols and polyester diols with egg nem number average molecular weight of each up to 3000 or mixtures thereof, with up to 3 mol% of the compounds mentioned can be replaced by triplets or triamines. Especially before additionally, a diol mixture is used as component (a) which at least 30% by weight and in particular 40 to 80% by weight, based on based on the total weight of components (a) and (b), a poly esterdiols includes.

Brauchbare Diole sind z. B. Ethylenglykol, Propylenglykol, Buty lenglykol, Neopentylglykol, Polyetherole, wie Polyethylenglykole mit Molekulargewichten bis zu 3000, Blockcopolymerisate aus Ethy lenoxid und Propylenoxid mit zahlenmittleren Molekulargewichten von bis zu 3000 oder Blockcopolymerisate aus Ethylenoxid, Propy lenoxid und Butylenoxid, die die Alkylenoxideinheiten statistisch verteilt oder in Form von Blöcken einpolymerisiert enthalten. Bevorzugt sind Ethylenglykol, Neopentylglykol, Di-, Tri-, Tetra-, Penta- oder Hexaethylenglykol.Usable diols are e.g. B. ethylene glycol, propylene glycol, buty lenglycol, neopentylglycol, polyetherols, such as polyethylene glycols with molecular weights up to 3000, block copolymers from Ethy lenoxide and propylene oxide with number average molecular weights of up to 3000 or block copolymers of ethylene oxide, propy lenoxide and butylene oxide, which are the alkylene oxide units at random distributed or polymerized in the form of blocks. Ethylene glycol, neopentyl glycol, di-, tri-, tetra-, Penta- or hexaethylene glycol.

Geeignete Aminoalkohole sind z. B. 2-Aminoethanol, 2-(N-Methyl amino)ethanol, 3-Aminopropanol oder 4-Aminobutanol.Suitable amino alcohols are, for. B. 2-aminoethanol, 2- (N-methyl amino) ethanol, 3-aminopropanol or 4-aminobutanol.

Geeignete Diamine sind z. B. Ethylendiamin, Propylendiamin, 1,4-Diaminobutan und 1,6-Diaminohexan sowie α,ω-Diamine, die durch Aminierung von Polyalkylenoxiden mit Ammoniak herstellbar sind.Suitable diamines are e.g. B. Ethylenediamine, propylenediamine, 1,4-diaminobutane and 1,6-diaminohexane and α, ω-diamines, the can be prepared by amination of polyalkylene oxides with ammonia are.

Als Polyesterdiole kommen alle diejenigen in Betracht, die übli cherweise zur Herstellung von Polyurethanen eingesetzt werden, insbesondere solche auf Basis aromatischer Dicarbonsäuren, wie Terephthalsäure, Isophthalsäure, Phthalsäure, Na- oder K-Sulfo isophthalsäure etc., aliphatischer Dicarbonsäuren, wie Adipin säure oder Bernsteinsäure etc., und cycloaliphatischer Dicarbon säuren, wie 1,2-, 1,3- oder 1,4-Cyclohexandicarbonsäure. Als Diole kommen insbesondere aliphatische Diole in Betracht, wie Ethylenglykol, Propylenglykol, 1,6-Hexandiol, Neopentylglykol, Diethylenglykol, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, 1,4-Di methylolcyclohexan, sowie Poly(meth)acrylatdiole der Formel
Suitable polyester diols are all those which are usually used for the production of polyurethanes, in particular those based on aromatic dicarboxylic acids, such as terephthalic acid, isophthalic acid, phthalic acid, Na or K sulfo isophthalic acid, etc., aliphatic dicarboxylic acids such as adipic acid or succinic acid etc., and cycloaliphatic dicarboxylic acids such as 1,2-, 1,3- or 1,4-cyclohexanedicarboxylic acid. Particularly suitable diols are aliphatic diols, such as ethylene glycol, propylene glycol, 1,6-hexanediol, neopentyl glycol, diethylene glycol, polyethylene glycols, polypropylene glycols, 1,4-dimethylolcyclohexane, and poly (meth) acrylate diols of the formula

worin R¹⁰ für H oder CH₃ steht und R¹¹ für C₁-C₁₈-Alkyl (insbeson dere C₁-C₁₂- oder C₁-C₈-Alkyl) steht, die eine Molmasse von bis zu etwa 3000 aufweisen. Derartige Diole sind auf übliche Weise her stellbar und im Handel erhältlich (Tegomer® -Typen MD, BD und OD der Fa. Goldschmidt).wherein R ^{10 is} H or CH ₃ and R ^{11 is} C ₁ -C ₁₈ -alkyl (in particular C ₁ -C ₁₂ - or C ₁ -C ₈ -alkyl), which have a molecular weight of up to about 3000. Such diols can be produced in the usual way and are commercially available (Tegomer® types MD, BD and OD from Goldschmidt).

Bevorzugt sind Polyesterdiole auf Basis von aromatischen und ali phatischen Dicarbonsäuren und aliphatischen Diolen, insbesondere solche, bei denen die aromatische Dicarbonsäure 10 bis 95 Mol-%, insbesondere 50 bis 90 Mol-% und bevorzugt 70 bis 85 Mol-%, des gesamten Dicarbonsäureanteils (Rest aliphatische Dicarbonsäuren) ausmacht.Polyester diols based on aromatic and ali are preferred phatic dicarboxylic acids and aliphatic diols, in particular those in which the aromatic dicarboxylic acid 10 to 95 mol%, in particular 50 to 90 mol% and preferably 70 to 85 mol%, des total dicarboxylic acid content (remainder aliphatic dicarboxylic acids) matters.

Besonders bevorzugte Polyesterdiole sind die Umsetzungsprodukte aus Phthalsäure/Diethylenglykol, Isophthalsäure/l, 4-Butandiol, Isophthalsäure/Adipinsäure/1,6-Hexandiol, 5-NaSO₃-Isophthalsäure/ Phthalsäure/Adipinsäure/1,6-Hexandiol, Adipinsäure/Ethylenglykol, Isophthalsäure/Adipinsäure/Neopentylglykol, Isophthalsäure/Adi pinsäure/Neopentylglykol/Diethylenglykol/Dimethylolcyclohexan und 5-NaSO₃-Isophthalsäure/Isophthalsäure/Adipinsäure/Neopentylglykol/ Diethylenglykol/Dimethylolcyclohexan.Particularly preferred polyester diols are the reaction products of phthalic acid / diethylene glycol, isophthalic acid / l, 4-butanediol, isophthalic acid / adipic acid / 1,6-hexanediol, 5-NaSO ₃ -isophthalic acid / phthalic acid / adipic acid / 1,6-hexanediol, adipic acid / ethylene glycol, Isophthalic acid / adipic acid / neopentyl glycol, isophthalic acid / adipic acid / neopentyl glycol / diethylene glycol / dimethylolcyclohexane and 5-NaSO ₃ -isophthalic acid / isophthalic acid / adipic acid / neopentyl glycol / diethylene glycol / dimethylolcyclohexane.

Die Polyesterdiole haben vorzugsweise eine Molmasse im Bereich von etwa 400 bis 5 000, insbesondere 500 bis 3 000.The polyester diols preferably have a molecular weight in the range from about 400 to 5,000, especially 500 to 3,000.

Wenn als Komponente (b) Verbindungen mit Carboxylatgruppen oder Sulfonatgruppen eingesetzt werden, erhält man anionische Poly urethane. Als Komponente (b) ist Dimethylolpropansäure besonders bevorzugt. Brauchbar sind auch Verbindungen der Formeln
If compounds with carboxylate groups or sulfonate groups are used as component (b), anionic poly urethanes are obtained. Dimethylolpropanoic acid is particularly preferred as component (b). Compounds of the formulas can also be used

worin die Reste R unabhängig voneinander für eine C₂-C₁₈-Alkylen gruppe, vorzugsweise -CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)ZCH₂- oder
wherein the radicals R independently of one another represent a C ₂ -C ₁₈ alkylene group, preferably -CH ₂ CH ₂ -, -CH ₂ C (CH ₃ ) ZCH ₂ - or

stehen und Me für Na oder K steht.and Me stands for Na or K.

Als Komponente (b) brauchbar sind auch Verbindungen der Formel
Compounds of the formula can also be used as component (b)

H₂N(CH₂)_n-NH-(CH₂)_mCOO^-M⁺
H₂N(CH₂)_n-NH-(CH₂)_m-SO₃-M⁺
H ₂ N (CH ₂ ) _n -NH- (CH ₂ ) _m COO ^- M ⁺
H ₂ N (CH ₂ ) _n -NH- (CH ₂ ) _m -SO ₃ -M ⁺

worin m und n unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 1 bis 8, insbesondere 1 bis 6, stehen und M für Li, Na oder K steht.where m and n independently of one another represent an integer of 1 to 8, in particular 1 to 6, and M for Li, Na or K stands.

Wenn man als Komponente (b) Verbindungen mit stickstoffhaltigen Gruppen verwendet, erhält man kationische Polyurethane. Brauch bare Komponenten (b) sind z. B. Verbindungen der allgemeinen For meln
If compounds with nitrogen-containing groups are used as component (b), cationic polyurethanes are obtained. Custom face components (b) are, for. B. Compounds of the general formulas

worin
R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für C₂-C₈-Al- kylen stehen,
R³, R⁶ und R⁷, die gleich oder verschieden sein können, für C₁-C₆-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C₁-C₄-alkyl stehen,
R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, für H oder C₁-C₆-Alkyl stehen,
o für 1, 2 oder 3 steht,
X^⊖ für Chlorid, Bromid, Jodid, C₁-C₆-Alkylsulfat oder SO₄ ^2-/₂ steht.wherein
R ¹ and R ² , which can be the same or different, are C ₂ -C ₈ -alkylene,
R ³ , R ⁶ and R ⁷ , which can be identical or different, represent C ₁ -C ₆ -alkyl, phenyl or phenyl-C ₁ -C ₄ -alkyl,
R ⁴ and R ⁵ , which can be identical or different, represent H or C ₁ -C ₆ -alkyl,
o stands for 1, 2 or 3,
X ^{⊖ represents} chloride, bromide, iodide, C ₁ -C ₆ -alkyl sulfate or SO ₄ ^2- / ₂ .

Bei der Komponente (c) handelt es sich um übliche D üsocyanate, insbesondere Hexamethylendiisocyanat, Isophorondiisocyanat, Methyldiphenyldiisocyanat (MDI) und/oder Toluylendiisocyanat.Component (c) is a customary D üsocyanate, especially hexamethylene diisocyanate, isophorone diisocyanate, Methyl diphenyl diisocyanate (MDI) and / or tolylene diisocyanate.

Die Polyurethanpräpolymere sind beispielsweise dadurch erhält lich, dass man die Verbindungen der Gruppen a) und b) unter einer Inertgasatmosphäre in einem inerten Lösemittel oder ohne Lösungs mittel (in der Schmelze) bei Temperaturen von 70 bis 130°C mit den Verbindungen der Gruppe c) umsetzt. Dabei werden die Kompo nenten in solchen Mengen eingesetzt, dass das Verhältnis von NCO- Äquivalent zu OH-Äquivalent größer als 1 ist und bis zu 1,2 be tragen kann. Vorzugsweise liegt das Verhältnis im Bereich von 1,02 bis 1,12. Die Säurezahl der Polyurethane wird von der Zusam mensetzung und der Konzentration der Verbindungen der Komponente (b) in der Mischung aus den Komponenten (a) und (b) bestimmt.The polyurethane prepolymers are obtained in this way, for example Lich that the compounds of groups a) and b) under a Inert gas atmosphere in an inert solvent or without a solution medium (in the melt) at temperatures of 70 to 130 ° C converts the compounds of group c). The compo used in such amounts that the ratio of NCO Equivalent to OH equivalent is greater than 1 and up to 1.2 be can carry. Preferably the ratio is in the range of 1.02 to 1.12. The acid number of the polyurethanes is determined by the composition composition and the concentration of the compounds of the component (b) determined in the mixture of components (a) and (b).

Weitere für die Herstellung der erfindungsgemäß einsetzbaren Po lyurethane brauchbare Polyurethanpräpolymere sind beispielsweise beschrieben in der US-A-3,475,206 und 3,412,054 sowie in der DE-A-15 70 615. Auf die Offenbarung dieser Schriften wird hiermit in vollem Umfang Bezug genommen.Further for the production of the invention usable Po Polyurethane prepolymers which can be used are for example described in US-A-3,475,206 and 3,412,054 and in US Pat DE-A-15 70 615. The disclosure of these documents is hereby made fully incorporated by reference.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Komponente (B) der erfindungsgemäß einsetzbaren Polyurethane um ein Amin der Formel:
According to a preferred embodiment, component (B) of the polyurethanes which can be used according to the invention is an amine of the formula:

R¹⁰HN - Y - SO₃H
R ¹⁰ HN - Y - SO ₃ H

worin Y für o-, m- oder p-Phenylen oder geradkettiges oder ver zweigtes C₂-C₆-Alkylen steht, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Hydroxygruppen substituiert ist, und R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₂-Alkylgruppe (vorzugsweise C₁-C₁₀- und insbesondere C₁-C₆-Alkylgruppe) oder eine C₅-C₆-Cycloalkylgruppe steht, wobei die Alkylgruppe oder die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Hydroxygruppen, Carboxylgruppen oder Sulfonsäuregruppen substituiert sein kann.wherein Y is o-, m- or p-phenylene or straight-chain or branched C ₂ -C ₆ alkylene, which is optionally substituted by 1, 2 or 3 hydroxy groups, and R ^{10 is} a hydrogen atom, a C ₁ -C ₁₂ alkyl group (preferably C ₁ -C ₁₀ and in particular C ₁ -C ₆ alkyl group) or a C ₅ -C ₆ cycloalkyl group, the alkyl group or the cycloalkyl group optionally being replaced by 1, 2 or 3 hydroxyl groups, carboxyl groups or sulfonic acid groups can be substituted.

Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Amin der obigen For mel um Taurin, H₂N-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂SO₃H, N-(1,1-Dimethyl-2-hydro xyethyl)-3-amino-2-hydroxy-propansulfonsäure oder 4-Aminobenzol sulfonsäure sowie die Salze davon.The amine of the above formula is particularly preferably taurine, H ₂ N- (CH ₂ ) ₂ -NH- (CH ₂ ) ₂ SO ₃ H, N- (1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl) -3-amino-2-hydroxypropanesulfonic acid or 4-aminobenzene sulfonic acid and the salts thereof.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Amin um eine übliche α-, β- oder γ-Aminosäure, beispiels weise Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Thyrosin, Prolin, Hydroxyprolin, Serin, Threonin, Methionin, Cystein, Tryptophan oder β-Alanin. Bevorzugte Aminsäuren sind Asparaginsäure und Glutaminsäure.According to a further preferred embodiment, it is the amine is a customary α-, β- or γ-amino acid, for example wise glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, Thyrosine, proline, hydroxyproline, serine, threonine, methionine, Cysteine, tryptophan or β-alanine. Preferred amino acids are Aspartic acid and glutamic acid.

Die Herstellung der erfindungsgemäß einsetzbaren Polyurethane er folgt durch Umsetzung des Polyurethanpräpolymers (A) mit dem pri mären oder sekundären Amin mit einer ionogenen bzw. ionischen Gruppe (B), in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel (in der Schmelze). Man verwendet das Amin in einer Menge, dass die freien Isocyanatgruppen des Polyurethanpräpolymer zumindest teilweise, vorzugsweise jedoch vollständig umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt in einer Weise, wie sie aus dem Stand der Technik für das Abstoppen der Polyurethanpolymerisation mit Aminen bekannt ist. Gegebenenfalls noch vorhandene Isocyanat gruppen werden abschließend durch Zusatz von Aminen, z. B. 2-Amino-2-methyl-1-propanol, inaktiviert.The production of the polyurethanes which can be used according to the invention follows by reacting the polyurethane prepolymer (A) with the pri mary or secondary amine with an ionic or ionic Group (B), in a suitable inert solvent or without Solvent (in the melt). You use the amine in one Amount that the free isocyanate groups of the polyurethane prepolymer at least partially, but preferably fully implemented will. The implementation is done in a way that is evident from the State of the art for stopping polyurethane polymerization is known with amines. Any isocyanate still present groups are finally through the addition of amines, z. B. 2-Amino-2-methyl-1-propanol, inactivated.

Nach Ersatz des Lösungsmittels durch Wasser erhält man eine Lösung oder Dispersion des Polymers, aus der, falls gewünscht, das Polymer in üblicher Weise gewonnen werden kann, z. B. durch Sprühtrocknung.After replacing the solvent with water, one obtains a Solution or dispersion of the polymer from which, if desired, the polymer can be obtained in a conventional manner, e.g. B. by Spray drying.

Vorzugsweise setzt man das Amin in Form einer wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösung mit einem pH < 7,5 ein, um die Reak tionsfähigkeit des Amins zu erhöhen. Die Einstellung des pH's kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise mit einem Alkali hydroxid, wie NaOH oder KOH oder vorzugsweise mit einem tertiären Amin, wie Triethylamin, einem C₁-C₆-Alkyldiethanolamin, z. B. Me thyl- oder Ethyldiethanolamin oder einem Di-C₁-C₆-Alkylethanol amin.The amine is preferably used in the form of an aqueous or aqueous-alcoholic solution with a pH <7.5 in order to increase the reactivity of the amine. The pH can be adjusted in the usual way, for example with an alkali hydroxide such as NaOH or KOH or preferably with a tertiary amine such as triethylamine, a C ₁ -C ₆ -alkyldiethanolamine, e.g. B. Me thyl or ethyl diethanolamine or a di-C ₁ -C ₆ -alkylethanol amine.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist das polymere Bindemittel ein in Wasser lösliches oder quellbares Polyurethan (2) aus
According to a further embodiment, the polymeric binder is a water-soluble or swellable polyurethane (2)

1. at least one connection that has two or more active ones Contains hydrogen atoms per molecule,
2. at least one diol containing acid or salt groups and
3. at least one diisocyanate, in particular at least one Diisocyanate with a glass transition temperature of at least 15 ° C and Acid numbers from 12 to 150

oder ein Salz dieser Polyurethane.or a salt of these polyurethanes.

Die Polyurethane (2) sind in der DE 42 25 045 A beschrieben, auf deren Inhalt hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.The polyurethanes (2) are described in DE 42 25 045 A the content of which is hereby incorporated by reference in its entirety.

Als Verbindungen (A1) und (C1) kommen die oben in Zusammenhang mit dem Polyurethan (1) genannten Verbindungen (a) und (c) in Be tracht. Brauchbare Verbindungen (A1) sind auch solche, die minde stens 5 Mol-% eines Polykondensats aus Milchsäure und einem Po lyol der Formel
The compounds (a) and (c) mentioned above in connection with the polyurethane (1) come into consideration as compounds (A1) and (C1). Compounds (A1) which can be used are also those which contain at least 5 mol% of a polycondensate of lactic acid and a polyol of the formula

in der
Y Rest eines zwei- bis vierwertigen Alkohols,
n 1 bis 50 und
m 1 bis 4 bedeutet,
einpolymerisiert enthalten.in the
Y residue of a di- to tetravalent alcohol,
n 1 to 50 and
m means 1 to 4,
included in polymerized form.

Als Komponente (B1) der Polyurethane (2) sind insbesondere die oben in Zusammenhang mit den Polyurethanen (1) genannten anioni schen Verbindungen (b) brauchbar.As component (B1) of the polyurethanes (2) are in particular the anioni mentioned above in connection with the polyurethanes (1) chemical compounds (b) can be used.

Die Säuregruppen enthaltenden Polyurethane sind nach Neutralisa tion (teilweise oder vollständig) wasserlöslich bzw. wasserquell bar. In aller Regel weisen die erhaltenen Salze der Polyurethane eine bessere Wasserlöslichkeit oder -quellbarkeit auf als die nicht neutralisierten Polyurethane. Als Base für die Neutralisa tion der Polyurethane können Alkalimetallbasen wie Natronlauge, Kalilauge, Soda, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Ka liumhydrogencarbonat und Erdalkalimetallbasen wie Calciumhydro xyd, Calciumoxid, Magnesiumhydroxyd oder Magnesiumcarbonat sowie Ammoniak und Amine verwendet werden. Die Neutralisation der Säu regruppen enthaltenden Polyurethane kann auch mit Hilfe von Mi schungen mehrerer Basen vorgenommen werden, z. B. Mischungen aus Natronlauge und Triisopropanolamin. Die Neutralisation kann je nach Anwendungszweck partiell z. B. zu 20 bis 40% oder vollstän dig, d. h. zu 100% erfolgen.The polyurethanes containing acid groups are according to Neutralisa tion (partially or completely) water-soluble or water-swellable bar. As a rule, the salts obtained from the polyurethanes have has better water solubility or swellability than that non-neutralized polyurethanes. As a base for the Neutralisa tion of the polyurethanes can contain alkali metal bases such as caustic soda, Potash, soda, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate or Ka lium hydrogen carbonate and alkaline earth metal bases such as calcium hydro xyd, calcium oxide, magnesium hydroxide or magnesium carbonate as well Ammonia and amines can be used. The neutralization of the acid Polyurethanes containing regroups can also be used with the help of Mi several bases can be made, e.g. B. Mixtures of Caustic soda and triisopropanolamine. The neutralization can ever according to the intended use partially z. B. 20 to 40% or completely dig, d. H. 100% done.

Die Amingruppen bzw. protonierte oder quaternisierte Amingruppen enthaltenden Polyurethane und Polyharnstoffe sind aufgrund ihrer kationischen Gruppierungen in der Regel leicht alkohol- und was serlöslich und wasserquellbar. Geladene kationische Gruppierungen lassen sich aus den vorliegenden tertiären Aminstickstoffatomen entweder durch Protonierung, z. B. mit Carbonsäuren wie Milch säure, oder durch Quaternisierung, z. B. mit Alkylierungsmitteln wie C₁- bis C₄-Alkylhalogeniden oder -sulfaten in den Polyharn stoffen erzeugen. Beispiele solcher Alkylierungsmittel sind Ethylchlorid, Ethylbromid, Methylchlorid, Methylbromid, Dimethyl sulfat und Diethylsulfat.The polyurethanes and polyureas containing amine groups or protonated or quaternized amine groups are, owing to their cationic groups, generally readily soluble in alcohol and water and swellable in water. Charged cationic groups can be extracted from the tertiary amine nitrogen atoms present either by protonation, e.g. B. with carboxylic acids such as lactic acid, or by quaternization, e.g. B. with alkylating agents such as C ₁ - to C ₄ alkyl halides or sulfates in the polyurea produce. Examples of such alkylating agents are ethyl chloride, ethyl bromide, methyl chloride, methyl bromide, dimethyl sulfate and diethyl sulfate.

Selbstverständlich müssen die erfindungsgemäß einsetzbaren Poly urethane und ihre Abbauprodukte im Rahmen der angestrebten Ver wendung tvxikologisch unbedenklich und beim Einsatz in Formulie rungen, die Menschen oder Tieren verabreicht werden, auch physio logisch unbedenklich sein.Of course, the poly which can be used according to the invention urethane and their degradation products within the scope of the intended Ver Usage is ecologically harmless and when used in formulation rungs that are administered to humans or animals, including physio be logically harmless.

Neben den oben beschriebenen polymeren Bindemitteln können, ins besondere bis zu 30 Gew.-%, weitere Bindemittel, bezogen auf das Gesamtgewicht des Bindemittels, eingesetzt werden. Geeignet sind Polymere, Copolymere, Cellulosederivate, Stärke und Stärkederi vate, beispielsweise:
Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymerisate von N-Vinylpyrrolidon (NVP) und Vinylacetat oder Vinylpropionat, Copolymerisate von Vi nylacetat und Crotonsäure, teilverseiftes Polyvinylacetat, Poly vinylalkohol, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydroxyalkylmethacry late, Polyacrylate und Polymethacrylate (Eudragit-Typen), Copoly merisate von Methylmethacrylat und Acrylsäure, Polyacrylamide, Polyethylenglykole, Polyvinylformamid (gegebenenfalls partiell oder vollständig hydrolysiert), Celluloseester, Celluloseether, insbesondere Methylcellulose und Ethylcellulose, Hydroxyalkylcel lulosen, insbesondere Hydroxypropylcellulose, Hydroxyalkyl-Alkyl cellulosen, insbesondere Hydroxypropyl-Ethylcellulose, Cellulo sephthalate, insbesondere Celluloseacetatphthalat und Hydroxypro pylmethylcellulosephthalat, und Mannane, insbesondere Galactoman nane. Davon sind Polyvinylpyrrolidon, Copolymerisate von N-Viny1- pyrrolidon und Vinylestern, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydro xyalkylmethacrylate, Polyacrylate, Polymethacrylate, Alkylcellu losen und Hydroxyalkylcellulosen besonders bevorzugt.In addition to the polymeric binders described above, further binders, in particular up to 30% by weight, based on the total weight of the binder, can be used. Polymers, copolymers, cellulose derivatives, starch and starch derivatives are suitable, for example:
Polyvinylpyrrolidone (PVP), copolymers of N-vinylpyrrolidone (NVP) and vinyl acetate or vinyl propionate, copolymers of vinyl acetate and crotonic acid, partially saponified polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol, polyhydroxyalkyl acrylates, polyhydroxyalkyl methacrylates, polyhydroxyalkyl methacrylates, and types of polyhydroxyalkyl methacrylates, and types of methyl methacrylates, methyl acrylates, and E, methyl acrylates and polymethacrylates, polyacrylates and polymethacrylates, vinyl propionate or vinyl propionate Acrylic acid, polyacrylamides, polyethylene glycols, polyvinylformamide (optionally partially or completely hydrolyzed), cellulose esters, cellulose ethers, in particular methyl cellulose and ethyl cellulose, hydroxyalkyl cellulose, in particular hydroxypropyl cellulose, hydroxyalkyl-alkyl cellulose, in particular hydroxypropyl-ethyl cellulose, cellulose sephthalate, in particular cellulose phthalate, and in particular cellulose phthalate, in particular cellulose phthalate Mannans, especially galactoman nane. Of these, polyvinylpyrrolidone, copolymers of N-viny1-pyrrolidone and vinyl esters, polyhydroxyalkyl acrylates, polyhydroxyalkyl methacrylates, polyacrylates, polymethacrylates, alkyl celluloses and hydroxyalkyl celluloses are particularly preferred.

Das polymere Bindemittel muss in der Gesamtmischung aller Kompo nenten im Bereich von 50 bis 180°C, vorzugsweise 60 bis 130°C erweichen oder schmelzen, wobei sich ein plastisches Gemisch bil det. Die Glasübergangstemperatur der Mischung muss daher unter 180°C, vorzugsweise unter 130°C liegen. Erforderlichenfalls wird sie durch übliche, pharmakologisch akzeptable weichmachende Hilfsstoffe herabgesetzt. Die Menge an Weichmacher beträgt höch stens 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Bindemittel und Weichmacher, damit lagerstabile Arzneiformen gebildet werden, die keinen kalten Fluss zeigen. Vorzugsweise aber enthält das Ge misch keinen Weichmacher.The polymeric binder must be in the overall mixture of all compo nents in the range from 50 to 180 ° C, preferably 60 to 130 ° C soften or melt, forming a plastic mixture det. The glass transition temperature of the mixture must therefore be below 180 ° C, preferably below 130 ° C. If necessary, will conventional, pharmacologically acceptable plasticizers Reduced auxiliary materials. The amount of plasticizer is max at least 30% by weight, based on the total weight of binder and plasticizers, so that storage-stable dosage forms are formed, that show no cold flow. Preferably, however, the Ge contains don't mix plasticizer.

Beispiele für derartige Weichmacher sind:
langkettige Alkohole, Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Trimethylolpropan, Triethylenglykol, Butandiole, Pentanole, wie Pentaerythrit, Hexanole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Polyethylenpropylenglykole, Silicone, aromatische Carbonsäure ester (z. B. Dialkylphthalate, Trimellithsäureester, Benzoesäu reester, Terephthalsäureester) oder aliphatische Dicarbonsäure ester (z. B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, Azelainsäure ester, Zitronen- und Weinsäureester), Fettsäureester, wie Glyce rinmono-, Glycerindi- oder Glycerintriacetat oder Natriumdiethyl sulfosuccinat. Die Konzentration an Weichmacher beträgt im Allge meinen 0,5 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.Examples of such plasticizers are:
Long-chain alcohols, ethylene glycol, propylene glycol, glycerol, trimethylolpropane, triethylene glycol, butanediols, pentanols, such as pentaerythritol, hexanols, polyethylene glycols, polypropylene glycols, polyethylene propylene glycols, silicones, aromatic carboxylic acid esters, silicones, aromatic carboxylic acid esters, benzoic acid esters, benzoic acid esters, aliphatic alkyl esters, tri-methyl esters, aliphatic carboxylic acid esters, tri-methyl esters, triethylene glycols, triethylene glycols, butanediols, triethylene glycols esters (e.g. dialkyl adipates, sebacic acid esters, azelaic acid esters, citric and tartaric acid esters), fatty acid esters, such as glycerin mono-, glycerin or glycerol triacetate or sodium diethyl sulfosuccinate. The concentration of plasticizer is generally from 0.5 to 15, preferably from 0.5 to 5% by weight, based on the total weight of the mixture.

Übliche galenische Hilfsstoffe, deren Gesamtmenge bis zu 100 Gew.-%, bezogen auf das Polymerisat, betragen kann, sind z. B. Streckmittel bzw. Füllstoffe, wie Silikate oder Kieselerde, Magnesiumoxid, Aluminiumoxid, Titanoxid, Stearinsäure oder deren Salze, z. B. das Magnesium- oder Calciumsalz, Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Talkum, Saccharose, Lactose, Ge treide- oder Maisstärke, Kartoffelmehl, Polyvinylalkohol, insbe sondere in einer Konzentration von 0,02 bis 50, vorzugsweise 0,20 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.Usual pharmaceutical excipients, their total amount up to 100% by weight, based on the polymer, can be z. B. extenders or fillers, such as silicates or silica, Magnesium oxide, aluminum oxide, titanium oxide, stearic acid or their Salts, e.g. B. the magnesium or calcium salt, methyl cellulose, Sodium carboxymethyl cellulose, talc, sucrose, lactose, Ge cereal or corn starch, potato flour, polyvinyl alcohol, esp especially in a concentration of 0.02 to 50, preferably 0.20 up to 20% by weight, based on the total weight of the mixture.

Schmiermittel, wie Aluminium- und Calciumstearat, Talkum und Si licone, in einer Konzentration von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.Lubricants such as aluminum and calcium stearate, talc and Si licone, in a concentration of 0.1 to 5, preferably 0.1 up to 3% by weight, based on the total weight of the mixture.

Fließmittel, wie tierische oder pflanzliche Fette, insbesondere in hydrierter Form und solche, die bei Raumtemperatur fest sind. Diese Fette haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt von 50°C oder höher. Bevorzugt sind Triglyceride der C₁₂-, C₁₄-, C₁₆- und C₁₈-Fettsäuren. Auch Wachse, wie Carnaubawachs, sind brauchbar. Diese Fette und Wachse können vorteilhaft alleine oder zusammen mit Mono- und/oder Diglyceriden oder Phosphatiden, insbesondere Lecithin, zugemischt werden. Die Mono- und Diglyceride stammen vorzugsweise von den oben erwähnten Fettsäuretypen ab. Die Ge samtmenge an Fetten, Wachsen, Mono-, Diglyceriden und/oder Leci thinen beträgt 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Masse für die jeweilige Schicht;
Farbstoffe, wie Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pig mente oder Farbstoffe natürlicher Herkunft, wobei anorganische Pigmente in einer Konzentration von 0,001 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches be vorzugt sind;
Stabilisatoren, wie Antioxidanzien, Lichtstabilisatoren, Hydro peroxid-Vernichter, Radikalfänger, Stabilisatoren gegen mikro biellen Befall.Superplasticizers, such as animal or vegetable fats, especially in hydrogenated form and those that are solid at room temperature. These fats preferably have a melting point of 50 ° C or higher. Triglycerides of C ₁₂ , C ₁₄ , C ₁₆ and C ₁₈ fatty acids are preferred. Waxes such as carnauba wax are also useful. These fats and waxes can advantageously be mixed in alone or together with mono- and / or diglycerides or phosphatides, in particular lecithin. The mono- and diglycerides are preferably derived from the fatty acid types mentioned above. The total amount of fats, waxes, mono-, diglycerides and / or lecithins is 0.1 to 30, preferably 0.1 to 5 wt .-%, based on the total weight of the composition for the respective layer;
Dyes, such as azo dyes, organic or inorganic Pig ments or dyes of natural origin, with inorganic pigments in a concentration of 0.001 to 10, preferably 0.5 to 3 wt .-%, based on the total weight of the mixture be preferred;
Stabilizers, such as antioxidants, light stabilizers, hydro peroxide destroyers, radical scavengers, stabilizers against microbial attack.

Ferner können Netz-, Konservierungs-, Spreng-, Adsorptions-, For mentrenn- und Treibmittel zugesetzt werden (vgl. z. B. H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978). Furthermore, mesh, preservation, blasting, adsorption, for release agents and blowing agents are added (cf. e.g. H. Sucker et al., Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).

Unter Hilfsstoffen im Sinne der Erfindung sind auch Substanzen zur Herstellung einer festen Lösung des Wirkstoffs zu verstehen. Diese Hilfsstoffe sind beispielsweise Pentaerythrit und Pentae rythrit-tetraacetat, Polymere wie z. B. Polyethylen- bzw. Poly propylenoxide und deren Blockcopolymere (Poloxamere), Phosphatide wie Lecithin, Homo- und Copolymere des Vinylpyrrolidons, Tenside wie Polyoxyethylen-40-stearat sowie Zitronen- und Bernsteinsäure, Gallensäuren, Sterine und andere, wie z. B. bei J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69-88 (1986) angegeben.Auxiliaries in the context of the invention also include substances to understand the preparation of a solid solution of the active ingredient. These auxiliaries are, for example, pentaerythritol and pentae rythritol tetraacetate, polymers such as. B. polyethylene or poly propylene oxides and their block copolymers (poloxamers), phosphatides such as lecithin, homo- and copolymers of vinylpyrrolidone, surfactants such as polyoxyethylene 40 stearate as well as citric and succinic acid, Bile acids, sterols and others such as B. at J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69-88 (1986).

Als Hilfsstoffe gelten auch Zusätze von Basen und Säuren zur Steuerung der Löslichkeit eines Wirkstoffes (siehe beispielsweise K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)).Additives of bases and acids are also considered auxiliary materials Control of the solubility of an active ingredient (see for example K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)).

Einzige Voraussetzung für die Eignung von Hilfsstoffen ist eine ausreichende Temperaturstabilität.The only requirement for the suitability of auxiliary materials is one sufficient temperature stability.

Unter Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit ei ner physiologischen Wirkung zu verstehen, sofern sie sich unter den Verarbeitungsbedingungen nicht zersetzen. Es handelt sich insbesondere um pharmazeutische Wirkstoffe (für Mensch und Tier), Wirkstoffe für die Pflanzenbehandlung, Insektizide, Futter- und Nahrungsmittelwirkstoffe, Riechstoffe und Parfümöle. Die Wirk stoffmenge pro Dosiseinheit und die Konzentration können je nach Wirksamkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Grenzen va riieren. Die einzige Bedingung ist, dass sie zur Erzielung der gewünschten Wirkung ausreichen. So kann die Wirkstoffkonzentra tion im Bereich von 0,1 bis 95, vorzugsweise von 20 bis 80, ins besondere 30 bis 70 Gew.-% liegen. Auch Wirkstoff-Kombinationen können eingesetzt werden. Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind auch Vitamine und Mineralstoffe. Zu den Vitaminen gehören die Vi tamine der A-Gruppe, der B-Gruppe, worunter neben B₁, B₂, B₆ und B₁₂ sowie Nicotinsäure und Nicotinamid auch Verbindungen mit Vita min B-Eigenschaften verstanden werden, wie z. B. Adenin, Cholin, Pantothensäure, Biotin, Adenylsäure, Folsäure, Orotsäure, Pangam säure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, myo-Inosit und Liponsäure sowie Vitamin C, Vitamine der D-Gruppe, E-Gruppe, F-Gruppe, H- Gruppe, I- und J-Gruppe, K-Gruppe und P-Gruppe. Zu Wirkstoffen im Sinne der Erfindung gehören auch Peptidtherapeutika. Zu Pflanzen behandlungsmitteln zählen z. B. Vinclozolin, Epoxiconazol und Quinmerac.Active substances in the context of the invention are to be understood as meaning all substances with a physiological effect, provided they do not decompose under the processing conditions. These are in particular pharmaceutical active ingredients (for humans and animals), active ingredients for plant treatment, insecticides, feed and food ingredients, fragrances and perfume oils. The amount of active substance per dose unit and the concentration can vary within wide limits depending on the effectiveness and the rate of release. The only condition is that they are enough to produce the desired effect. The active ingredient concentration can thus be in the range from 0.1 to 95, preferably from 20 to 80, in particular from 30 to 70% by weight. Combinations of active ingredients can also be used. Active ingredients within the meaning of the invention are also vitamins and minerals. The vitamins include the Vi tamins of the A group, the B group, which includes B ₁ , B ₂ , B ₆ and B ₁₂ as well as nicotinic acid and nicotinamide and compounds with Vita min B properties, such as. B. adenine, choline, pantothenic acid, biotin, adenylic acid, folic acid, orotic acid, pangamic acid, carnitine, p-aminobenzoic acid, myo-inositol and lipoic acid as well as vitamin C, vitamins of the D group, E group, F group, H- Group, I and J group, K group and P group. Active ingredients for the purposes of the invention also include peptide therapeutic agents. Plant treatment agents include z. B. Vinclozolin, Epoxiconazole and Quinmerac.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist beispielsweise zur Verarbei tung folgender Wirkstoffe geeignet:
Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Aciclovir, Alpra zolam, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amilorid, Aminoessigsäure, Amiodaron, Amitriptylin, Amlodipin, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizol, Ate nolol, Beclomethason, Benserazid, Benzalkonium-Hydrochlorid, Ben zocain, Benzoesäure, Betamethason, Bezafibrat, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptin, Budesonid, Bufe xamac, Buflomedil, Buspiron, Coffein, Campher, Captopril, Carba mazepin, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefadro xil, Cefazolin, Cefixim, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefu roxim, Selegilin, Chloramphenicol, Chlorhexidin, Chlor-phenir amin, Chlortalidon, Cholin, Cyclosporin, Cilastatin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clävulan säure, Clomipramin, Clonazepam, Clonidin, Clotrimazol, Codein, Cholestyramin, Cromoglycinsäure, Cyanocobalamin, Cyproteron, De sogestrel, Dexamethason, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextro propoxiphen, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodein, Dihy droergotamin, Dihydroergotoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Dipy ridamol, Dipyron, Disopyramid, Domperidon, Dopamin, Doxycyclin, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Ery thromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposid, Eucalyptus Glo bulus, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat, Fenoterol, Fentanyl, Flavin-Mononucleotid, Fluconazol, Flunarizin, Fluorouracil, Fluo xetin, Flurbiprofen, Furosemid, Gallopamil, Gemfibrozil, Gentami cin, Gingko Biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Griseofulvin, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyalu ronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Hydrocortison, Hydro morphon, Ipratropium-Hydroxid, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbid-Dinitrat, Isosorbid-Mononitrat, Isotretinoin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, La betalol, Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodopa, Levogluta mid, Levonorgestrel, Levothyroxin, Lidocain, Lipase, Imipramin, Lisinopril, Loperamid, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesteron, Menthol, Methotrexat, Methyldopa, Methylprednisolon, Metoclopra mid, Metoprolol, Miconazol, Midazolam, Minocyclin, Minoxidil, Mi soprostol, Morphin, Multivitamin-Mischungen bzw. -Kombinationen und Mineralsalze, N-Methylephedrin, Naftidrofuryl, Naproxen, Neo mycin, Nicardipin, Nicergolin, Nicotinamid, Nicotin, Nicotiri säure, Nifedipin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nizatidin, Norethisteron, Norfloxacin, Norgestrel; Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, Omeprazol, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Panto thensäure, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbi tal, Pentoxifyllin, Phenoxymethylpenicillin, Phenylephrin, Phe nylpropanolamin, Phenytoin, Piroxicam, Polymyxin B, Povidon-Iod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolon, Prednison, Bromo criptin, Propafenon, Propranolol, Proxyphyllin, Pseudoephedrin, Pyridoxin, Quinidin, Ramipril, Ranitidin, Reserpin, Retinol, Ri boflavin, Rifampicin, Rutosid, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolacton, Sucralfat, Sulbactam, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulpirid, Tamoxifen, Tegafur, Teprenon, Terazosin, Terbutalin, Terfenadin, Tetracyclin, Theophyllin, Thiamin, Ticlopidin, Timolol, Tranexam säure, Tretinoin, Triamcinolon-Acetonid, Triamteren, Trimetho prim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Vancomycin, Verapamil, Vitamin E, Folinsäure, Zidovudin.The method according to the invention is suitable, for example, for processing the following active ingredients:
Acebutolol, acetylcysteine, acetylsalicylic acid, acyclovir, alprazolam, alfacalcidol, allantoin, allopurinol, ambroxol, amikacin, amiloride, aminoacetic acid, amiodarone, amitriptyline, amlodipine, benzinic acid, benzinic acid, amlodipine, asorbic acidicillin, asorbic acid, asorbic acid, asorbic acid, asorbic acid, asorbic acidol, Hydrochloride, ben zocaine, benzoic acid, betamethasone, bezafibrate, biotin, biperiden, bisoprolol, bromazepam, bromhexine, bromocriptine, budesonide, bufe xamac, buflomedil, buspirone, caffeine, camphor, captopril, carba mazepine, carboplorbidopa, carba mazepin, carboplorbidopa, cephalofarbex, carbidopa, xil, cefazolin, cefixime, cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone, cefu roxime, selegiline, chloramphenicol, chlorhexidine, chloropheniramine, chlortalidone, choline, cyclosporine, cilastatin, cline, cimetidine, ciprofloxacid, cimetidine, ciprofloxacin, ciphromycatin amine, ciprofloxacin, ciphromycatin sapride, ciprofloxacin, ciphromycatin amine, ciprofloxacine , Clonidine, clotrimazole, codeine, cholestyramine, cromoglycic acid, cyanocobalamin, cyproterone, De sogestrel, dexamethasone, dexpanthenol, D extromethorphan, dextro propoxiphene, diazepam, diclofenac, digoxin, dihydrocodeine, dihydroergotamine, dihydroergotoxin, diltiazem, diphenhydramine, dipyridamol, dipyrone, disopyramide, domperidone, dopamine, doxycycline, ergadine, ergotamine, ergotamine, ergotamine, ergotamine, ergotamine, ergotine, ergotoxine, ergotoxine, eralapril, ergotoxine, eralapril, ergotoxine, eralapril Ethinylestradiol, etoposide, eucalyptus glo bulus, famotidine, felodipine, fenofibrate, fenoterol, fentanyl, flavin mononucleotide, fluconazole, flunarizine, fluorouracil, fluo xetine, flurbiprofen, furosemide, gallopamilko, bilzapinidamides, clozapiclamidine, clozapizide, clozapamil, clofibrozil., , Glycyrrhiza glabra, griseofulvin, guaifenesin, haloperidol, heparin, hyaluronic acid, hydrochlorothiazide, hydrocodone, hydrocortisone, hydro morphon, ipratropium hydroxide, ibuprofen, imipenem, indomethacin, iohexol, isopamidosorbit-monosorbate, Ketoconazole, Ketoprofen, Ketorolac, La betalol, Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodopa, Levogluta mid, Levonorges trel, levothyroxine, lidocaine, lipase, imipramine, lisinopril, loperamide, lorazepam, lovastatin, medroxyprogesterone, menthol, methotrexate, methyldopa, methylprednisolone, metoclopramid, metoprolol, miconazol, midazolam, minocycline, minoprostilamine, minocycline, multoxide, mixtures . Combinations and mineral salts, N-methylephedrine, naftidrofuryl, naproxen, neo mycin, nicardipine, nicergoline, nicotinamide, nicotine, nicotiric acid, nifedipine, nimodipine, nitrazepam, nitrendipine, nizatidine, norethisterone, norfloxacin; Nortriptyline, nystatin, ofloxacin, omeprazole, ondansetron, pancreatin, panthenol, pantothenic acid, paracetamol, penicillin G, penicillin V, phenobarbital, pentoxifylline, phenoxymethylpenicillin, pancreatin, pyoxylpropanolamine, phenoxylpropanolamine, phenoxymethylpropanolamine, phenoxyastamine Prazepam, prazosin, prednisolone, prednisone, bromocriptine, propafenone, propranolol, proxyphylline, pseudoephedrine, pyridoxine, quinidine, ramipril, ranitidine, reserpine, retinol, riboflavin, rifampicin, siminol, salty acid, salicine, salatin butamate Sotalol, spironolactone, sucralfate, sulbactam, sulfamethoxazole, sulfasalazine, sulpiride, tamoxifen, tegafur, teprenone, terazosin, terbutaline, terfenadine, tetracycline, theophylline, thiamine, ticlopidin, timolamine, triamolcine, triametonic acid, triametonic acid, Troxerutin, uracil, valproic acid, vancomycin, verapamil, vitamin E, folinic acid, zidovudine.

Bevorzugte Wirkstoffe sind Ibuprofen (als Racemat, Enantiomer oder angereichertes Enantiomer), Ketoprofen, Flurbiprofen, Ace tylsalicylsäure, Verapamil, Paracetamol, Nifedipin oder Capto pril.Preferred active ingredients are ibuprofen (as racemate, enantiomer or enriched enantiomer), ketoprofen, flurbiprofen, Ace tylsalicylic acid, verapamil, paracetamol, nifedipine or Capto pril.

Zur Herstellung der festen Dosierungsformen wird ein plastisches Gemisch der Komponenten (Schmelze) bereitgestellt, das anschlie ßend einem Formgebungsschnitt unterzogen wird. Das Vermischen der Komponenten und die Bildung der Schmelze können auf unterschied liche Weise erfolgen. Das Vermischen kann vor, während und/oder nach der Bildung der Schmelze erfolgen. Beispielsweise können die Komponenten zuerst vermischt und dann aufgeschmolzen oder gleich zeitig vermischt und aufgeschmolzen werden. Häufig erfolgt noch eine Homogenisierung des plastischen Gemisches, um eine hochdis perse Verteilung des Wirkstoffes zu erhalten.A plastic one is used to manufacture the solid dosage forms Mixture of the components (melt) provided, which then ßend is subjected to a shaping cut. Mixing the Components and the formation of the melt can differ be done in a lean way. Mixing can take place before, during and / or take place after the formation of the melt. For example, the Components first mixed and then melted or the same be mixed and melted in good time. Often still takes place a homogenization of the plastic mixture in order to achieve a highly dis to maintain the distribution of the active ingredient.

Insbesondere bei Verwendung von empfindlichen Wirkstoffen hat es sich aber als bevorzugt erwiesen, zuerst das polymere Bindemit tel, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Addi tiven, aufzuschmelzen und vorzuvermischen und dann den (die) emp findlichen Wirkstoff(e) in "Intensivmischern" in plastischer Phase bei sehr kleinen Verweilzeiten einzumischen (Homogenisie ren). Der (die) Wirkstoff(e) kann (können) dabei in fester Form oder als Lösung oder Dispersion eingesetzt werden.Especially when using sensitive active ingredients, it has but proved to be preferred to use the polymeric binder first tel, if necessary together with customary pharmaceutical additives tive, to melt and premix and then the (the) emp sensitive active ingredient (s) in "intensive mixers" in plastic Mix in phase with very short residence times (homogenization ren). The active ingredient (s) can be in solid form or used as a solution or dispersion.

Im Allgemeinen werden die Komponenten als solche in das Herstel lungsverfahren eingesetzt. Sie können jedoch auch in flüssiger Form, d. h. als Lösung, Suspension, Dispersion oder Schmelze zur Anwendung kommen.In general, the components as such are included in the manufacture treatment process used. However, you can also use it in liquid Shape, d. H. as a solution, suspension, dispersion or melt for Application.

Als Lösungsmittel für die flüssige Form der Komponenten kommt in erster Linie Wasser oder ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel oder ein Gemisch davon mit Wasser in Betracht. Brauchbare Lösungsmittel sind aber auch mit Wasser nicht misch bare oder mischbare, organische Lösungsmittel. Geeignete, mit Wasser mischbare Lösungsmittel sind insbesondere C₁-C₄-Alkanole, wie Ethanol, Isopropanol oder n-Propanol, Polyole, wie Ethylen glykol, Glycerin und Polyethylenglykole. Geeignete, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel sind Alkane, wie Pentan oder Hexan, Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat, chlorierte Kohlenwasser stoffe, wie Methylenchlorid und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol. Ein weiteres brauchbares Lösungsmittel ist flüssiges CO₂.The solvent used for the liquid form of the components is primarily water or a water-miscible organic solvent or a mixture thereof with water. However, usable solvents are also organic solvents which are immiscible or miscible with water. Suitable water-miscible solvents are in particular C ₁ -C ₄ alkanols, such as ethanol, isopropanol or n-propanol, polyols, such as ethylene glycol, glycerol and polyethylene glycols. Suitable water-immiscible solvents are alkanes such as pentane or hexane, esters such as ethyl acetate or butyl acetate, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride and aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene. Another useful solvent is liquid CO ₂ .

Welches Lösungsmittel im Einzelfall verwendet wird, hängt von der aufzunehmenden Komponente und deren Eigenschaften ab. Beispiels weise kommen pharmazeutische Wirkstoffe häufig in Form eines Sal zes, das im Allgemeinen wasserlöslich ist, zur Anwendung. Wasser lösliche Wirkstoffe können daher als wässrige Lösung eingesetzt werden oder vorzugsweise in die wässrige Lösung oder Dispersion des Bindemittels aufgenommen werden. Entsprechendes gilt für Wirkstoffe, die in einem der genannten Lösungsmittel löslich sind, wenn die flüssige Form der zur Anwendung kommenden Kompo nenten auf einem organischen Lösungsmittel basiert.Which solvent is used in each individual case depends on the component to be recorded and their properties. Example wisely, active pharmaceutical ingredients often come in the form of a sal zes, which is generally water-soluble, are used. Water Soluble active ingredients can therefore be used as an aqueous solution or preferably in the aqueous solution or dispersion of the binder. The same applies to Active ingredients that are soluble in one of the solvents mentioned are when the liquid form of the compo based on an organic solvent.

Gegebenenfalls kann an die Stelle des Aufschmelzens ein Lösen, Suspendieren oder Dispergieren in den oben genannten Lösungsmit teln, falls erwünscht und/oder erforderlich unter Zusatz geeigne ter Hilfsstoffe, wie z. B. Emulgatoren, treten. Das Lösungsmittel wird dann im Allgemeinen unter Bildung der Schmelze in einer ge eigneten Apparatur, z. B. einem Extruder, entfernt. Im Folgenden soll dies von dem Begriff Vermischen umfasst werden.If necessary, instead of melting, a dissolving, Suspending or dispersing in the above-mentioned solvents if desired and / or necessary with the addition of suitable ter auxiliaries, such as. B. emulsifiers occur. The solvent is then generally in a ge with the formation of the melt suitable apparatus, e.g. B. an extruder removed. Hereinafter this is intended to be encompassed by the term mixing.

Das Aufschmelzen und/oder Vermischen erfolgt in einer für diesen Zweck üblichen Vorrichtung. Besonders geeignet sind Extruder oder gegebenenfalls beheizbare Behälter mit Rührwerk, z. B. Kneter, (wie der unten noch erwähnten Art).Melting and / or mixing takes place in one for this Purpose usual device. Extruders or are particularly suitable optionally heatable container with agitator, z. B. kneader, (like the kind mentioned below).

Als Mischapparat sind insbesondere solche Vorrichtungen brauch bar, die in der Kunststofftechnologie zum Mischen eingesetzt werden. Geeignete Vorrichtungen sind beispielsweise beschrieben in "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen", H. Pahl, VDI-Verlag, 1986. Besonders geeignete Mischapparaturen sind Extruder und dynamische und statische Mischer, sowie Rühr kessel, einwellige Rührwerke mit Abstreifvorrichtungen, insbeson dere sogenannte Pastenrührwerke, mehrwellige Rührwerke, insbeson dere PDSM-Mischer, Feststoffmischer sowie vorzugsweise Misch- Knetreaktoren (z. B. ORP, CRP, AP, DTB der Firma List oder Reac totherm der Firma Krauss-Maffei. oder Ko-Kneter der Fa. Buss), Doppelmuldenkneter (Trogmischer) und Stempelkneter (Innenmischer) oder Rotor/Stator-Systeme (z. B. Dispax der Firma IKA).Such devices are particularly useful as a mixer bar used in plastics technology for mixing will. Suitable devices are described, for example in "Mixing in the production and processing of plastics", H. Pahl, VDI-Verlag, 1986. Particularly suitable mixing apparatus are extruders and dynamic and static mixers, as well as agitators boilers, single-shaft agitators with scraper devices, in particular their so-called paste agitators, multi-shaft agitators, in particular other PDSM mixers, solids mixers and preferably mixing Kneading reactors (e.g. ORP, CRP, AP, DTB from List or Reac totherm from Krauss-Maffei. or kneader from Buss), Double bowl kneader (trough mixer) and punch kneader (internal mixer) or rotor / stator systems (e.g. Dispax from IKA).

Bei empfindlichen Wirkstoffen erfolgt vorzugsweise zunächst das Aufschmelzen des polymeren Bindemittels in einem Extruder und an schließend das Zumischen des Wirkstoffs in einem Misch-Knetreak tor. Bei weniger empfindlichen Wirkstoffen kann man dagegen zum intensiven Dispergieren des Wirkstoffs ein Rotor/Stator-System einsetzen.In the case of sensitive active ingredients, this is preferably done first Melting the polymeric binder in an extruder and on finally the mixing of the active ingredient in a mixing-kneading break gate. In the case of less sensitive active ingredients, on the other hand, you can use the intensive dispersion of the active ingredient a rotor / stator system insert.

Das Beschicken der Mischvorrichtung erfolgt je nach deren Konzep tion kontinuierlich oder diskontinuierlich in üblicher Weise. Pulverförmige Komponenten können im freien Zulauf, z. B. über eine Differentialdosierwaage eingeführt werden. Plastische Massen können direkt aus einem Extruder eingespeist oder über eine Zahn radpumpe, die insbesondere bei hohen Viskositäten und hohen Drüc ken von Vorteil ist, zugespeist werden. Flüssige Medien können über ein geeignetes Pumpenaggregat zudosiert werden.The mixing device is charged depending on its concept tion continuously or discontinuously in the usual way. Powdered components can be fed freely, e.g. B. over a differential weigh feeder can be introduced. Plastic masses can be fed directly from an extruder or via a tooth wheel pump, which is particularly useful for high viscosities and high pressures ken is beneficial to be fed. Liquid media can can be metered in via a suitable pump unit.

Das durch Vermischen und/oder Aufschmelzen des Bindemittels, des Wirkstoffes und gegebenenfalls des Additivs oder der Additive er haltene Gemisch ist teigig bis zähflüssig (thermoplastisch) oder flüssig und daher extrudierbar. Die Glasübergangstemperatur des Gemisches liegt unter der Zersetzungstemperatur aller in dem Ge misch enthaltenen Komponenten. Das Bindemittel soll vorzugsweise in physiologischer Umgebung löslich oder quellbar sein.The mixing and / or melting of the binder, des Active ingredient and optionally the additive or additives The mixture is doughy to viscous (thermoplastic) or liquid and therefore extrudable. The glass transition temperature of the Mixture is below the decomposition temperature of all in the Ge mixed components contained. The binder should preferably be soluble or swellable in a physiological environment.

Die Verfahrensschritte Vermischen und Aufschmelzen können in der selben Apparatur oder in zwei oder mehreren getrennt arbeitenden Vorrichtungen ausgeführt werden. Die Zubereitung einer Vormi schung kann in einer der oben beschriebenen üblichen Mischvor richtungen durchgeführt werden. Eine solche Vormischung kann dann direkt, z. B. in einen Extruder, eingespeist und anschließend ggf. unter Zusatz weiterer Komponenten extrudiert werden.The process steps mixing and melting can be performed in the same apparatus or in two or more separately working Devices are run. The preparation of a Vormi Schung can be in one of the usual mixing pre-mixes described above directions are carried out. Such a premix can then directly, e.g. B. fed into an extruder and then if necessary, can be extruded with the addition of other components.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, als Extruder Ein schneckenmaschinen, kämmende Schneckenmaschinen oder auch Mehr wellextruder, insbesondere Zweischnecken-Extruder, gleichsinnig oder gegensinnig drehend und gegebenenfalls mit Knetscheiben aus gerüstet, einzusetzen. Wenn bei der Extrusion ein Lösungsmittel verdampft werden muss, sind die Extruder im Allgemeinen mit einem Verdampfungsteil ausgerüstet. Besonders bevorzugt sind Extruder der ZKS-Baureihe von Werner u. Pfleiderer.The inventive method allows it to be used as an extruder screw machines, meshing screw machines or more shaft extruder, especially twin-screw extruder, in the same direction or rotating in opposite directions and optionally with kneading disks equipped to use. When using a solvent during extrusion must be evaporated, the extruders are generally with one Equipped evaporation part. Extruders are particularly preferred the ZKS series from Werner and Pfleiderer.

Erfindungsgemäß können auch mehrschichtige pharmazeutische Formen durch Koextrusion hergestellt werden, wobei mehrere Gemische aus den oben beschriebenen Komponenten bei der Extrusion so in einem Werkzeug zusammengeführt werden, dass sich der gewünschte Schichtaufbau der mehrschichtigen pharmazeutischen Form ergibt. Vorzugsweise verwendet man verschiedene Bindemittel für verschie dene Schichten. According to the invention, multilayer pharmaceutical forms can also be used can be produced by coextrusion, with several mixtures of the components described above in the extrusion process in one Tool to be merged that becomes the desired one Layer structure of the multilayer pharmaceutical form results. It is preferable to use different binders for different deny layers.

Mehrschichtige Arzneiformen umfassen vorzugsweise zwei oder drei Schichten. Sie können in offener oder geschlossener Form vorlie gen, insbesondere als offene oder geschlossene Mehrschichttablet ten.Multilayer drug forms preferably comprise two or three Layers. They can be in open or closed form genes, especially as an open or closed multi-layer tablet th.

Wenigstens eine der Schichten enthält wenigstens einen pharmazeu tischen Wirkstoff. Es ist auch möglich, einen weiteren Wirkstoff in eine andere Schicht aufzunehmen. Dies hat den Vorteil, dass zwei miteinander unverträgliche Wirkstoffe verarbeitet werden können oder dass die Freisetzungscharakteristik des Wirkstoffes gesteuert werden kann.At least one of the layers contains at least one pharmaceutical active ingredient. It is also possible to use another active ingredient to be included in another layer. This has the advantage that two incompatible active ingredients are processed can or that the release characteristics of the active ingredient can be controlled.

Das Ausformen erfolgt durch Koextrusion, wobei die Gemische aus den einzelnen Extrudern oder anderen Aggregaten in ein gemeinsa mes Koextrusionswerkzeug geführt und ausgetragen werden. Die Form der Koextrusionswerkzeuge richtet sich nach der gewünschten phar mazeutischen Form. Beispielsweise sind Werkzeuge mit ebenem Aus trittsspalt, sogenannte Breitschlitzwerkzeuge, und Werkzeuge mit kreisringspaltförmigem Austrittsquerschnitt geeignet. Die Düsen auslegung erfolgt dabei in Abhängigkeit von dem zur Anwendung kommenden polymeren Bindemittel und der gewünschten pharmazeuti schen Form.The molding takes place by coextrusion, whereby the mixtures from the individual extruders or other units in a common mes coextrusion tool are guided and discharged. Form the coextrusion tool depends on the desired phar pharmaceutical form. For example, tools are flat out step gap, so-called wide slot tools, and tools with circular gap-shaped exit cross-section suitable. The nozzles design depends on the application coming polymeric binder and the desired pharmaceutical form.

Das erhaltene Gemisch ist vorzugsweise lösungsmittelfrei, d. h. es enthält weder Wasser noch ein organisches Lösungsmittel.The mixture obtained is preferably solvent-free, i. H. it contains neither water nor an organic solvent.

Das plastische Gemisch wird in der Regel einer abschließenden Formgebung unterzogen. Dabei kann eine Vielzahl von Formen, je nach Werkzeug und Art der Formung, erzeugt werden. Beispielsweise lässt sich bei Verwendung eines Extruders der extrudierte Strang zwischen einem Band und einer Walze, zwischen zwei Bändern oder zwischen zwei Walzen, wie in der EP-A-358 105 beschrieben, oder durch Kalandrierung in einem Kalander mit zwei Formwalzen, siehe beispielsweise EP-A-240 904, formen. Durch Extrusion und Heiß- oder Kaltabschlag des Stranges können weitere Formen erhalten werden, beispielsweise kleinteilige und gleichmäßig geformte Gra nulate. Die Heißgranulierung führt in der Regel zu linsenförmigen Dosierungsformen (Tabletten) mit einem Durchmesser von 1 bis 10 mm, während die Kaltgranulierung normalerweise zu zylinderför migen Produkten mit einem Verhältnis von Länge zu Durchmesser von 1 bis 10 und einem Durchmesser von 0,5 bis 10 mm führt. So können einschichtige, bei Anwendung der Koextrusion aber auch offene oder geschlossene, mehrschichtige Dosierungsformen hergestellt werden, beispielsweise Oblongtabletten, Dragees, Pastillen und Pellets. Die erhaltenen Granulate können anschließend auch zu Pulver gemahlen und in üblicher Weise zu Tabletten verpresst wer den. Mikropastillen können durch das Rotoform-Sandvik-Verfahren hergestellt werden. Diese Dosierungsformen können in einem nach geschalteten Verfahrensschritt nach üblichen Methoden gerundet und/oder mit einem Coating versehen werden. Geeignete Materialien für Filmüberzüge sind z. B. Polyacrylate, wie die Eudragit-Typen, Celluloseester, wie die Hydroxypropylcellulosephthalate, sowie Celluloseether, wie Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose.The plastic mixture is usually a final one Subjected to shaping. This can take a variety of forms, depending according to the tool and type of shaping. For example when using an extruder, the extruded strand between a belt and a roller, between two belts or between two rollers, as described in EP-A-358 105, or by calendering in a calender with two forming rolls, see for example EP-A-240 904. By extrusion and hot or cold cutting of the strand can be given further shapes are, for example, small-scale and evenly shaped Gra nulate. The hot granulation usually leads to lenticular Dosage forms (tablets) with a diameter of 1 to 10 mm, while cold granulation is usually too cylindrical migen products with a length to diameter ratio of 1 to 10 and a diameter of 0.5 to 10 mm. So can single-layer, but also open when using coextrusion or closed, multilayered dosage forms are, for example, oblong tablets, coated tablets, lozenges and Pellets. The granules obtained can then also be used Powder ground and compressed into tablets in the usual way the. Micropastilles can be made using the Rotoform-Sandvik process getting produced. These dosage forms can be used in one after Switched process step rounded according to the usual methods and / or provided with a coating. Suitable materials for film coatings are e.g. B. polyacrylates, such as the Eudragit types, Cellulose esters, such as the hydroxypropyl cellulose phthalates, as well Cellulose ethers such as ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose or hydroxypropyl cellulose.

Im Einzelnen kann es zur Ausbildung von festen Lösungen kommen. Der Begriff "feste Lösungen" ist dem Fachmann geläufig, bei spielsweise aus der eingangs zitierten Literatur. In festen Lö sungen von Wirkstoffen in Polymeren liegt der Wirkstoff moleku lardispers im Polymer vor.In particular, it can come to the formation of fixed solutions. The term "solid solutions" is familiar to the person skilled in the art for example from the literature cited at the beginning. In fixed lo When it comes to the solution of active ingredients in polymers, the active ingredient is molecular lardisperse in the polymer.

Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren veranschaulichen, ohne es jedoch zu beschränken.The following examples are intended to illustrate the process according to the invention illustrate without limiting it.

Examples example 1 Manufacture of the polyurethanes

In einem Vierhalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter, Thermome ter, Rückflusskühler und einer Vorrichtung für das Arbeiten unter Stickstoff ausgestattet war, wurde 0,5 mol Polyesterdiol (Mol-Ge wicht 1000 g/mol), hergestellt aus Isophthalsäure, Adipinsäure und Hexandiol, 0,5 mol Neopentylglykol und 1,25 mol Dimethylol propansäure in Methylethylketon (ca. 70%ige Lösung) unter Erhit zen auf eine Temperatur von 80°C unter Rühren gelöst. Das Reakti onsgemisch wurde auf ca. 50°C abgekühlt. Anschließend wurden un ter Rühren 2,5 mol Isophorondiisocyanat zugetropft, wobei die Re aktionstemperatur anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rück fluss solange gerührt, bis der NCO-Gehalt des Gemisches praktisch konstant blieb (im Bereich von etwa 0,4 bis 1,3%). Die restli chen Isocyanatgruppen wurden dann bei einer Temperatur < 30°C mit 2-Amino-2-methylpropanol inaktiviert. Freie COOH-Gruppen wurden mit 2-Amino-2-methylpropanol bis pH 8,5 neutralisiert. Anschlie ßend wurde Wasser zugegeben und Methylethylketon unter verminder tem Druck, vorzugsweise bei Zugabe eines Tropfens Silicon-Ent schäumer, bei ca. 40°C destillativ entfernt. Man erhielt eine fast klare Mikrodispersion (mit Teilchengrößen von ca. 2 bis 30 nm) des Polyurethans. Das Produkt hat einen K-Wert von 30 und eine Glasübergangstemperatur von ca. 65°C.In a four-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel, thermome ter, reflux condenser and a device for working under Nitrogen was supplied, 0.5 mol of polyester diol (Mol-Ge weight 1000 g / mol), made from isophthalic acid, adipic acid and hexanediol, 0.5 moles of neopentyl glycol and 1.25 moles of dimethylol propanoic acid in methyl ethyl ketone (approx. 70% solution) under heating zen dissolved at a temperature of 80 ° C with stirring. The Reacti on mixture was cooled to approx. 50 ° C. Then were un ter stirring 2.5 mol of isophorone diisocyanate added dropwise, the Re action temperature rise. The reaction mixture was under re flow stirred until the NCO content of the mixture is practically remained constant (in the range of about 0.4 to 1.3%). The rest Chen isocyanate groups were then used at a temperature <30 ° C 2-Amino-2-methylpropanol inactivated. Free COOH groups were made neutralized with 2-amino-2-methylpropanol to pH 8.5. Then ßend water was added and methyl ethyl ketone reduced tem pressure, preferably with the addition of a drop of silicone Ent foamer, removed by distillation at approx. 40 ° C. One received almost clear microdispersion (with particle sizes from approx. 2 to 30 nm) of the polyurethane. The product has a K value of 30 and a glass transition temperature of approx. 65 ° C.

In analoger Weise wurden vier weitere Polyurethane (2 bis 5) her gestellt. Die Einsatzmengen der zur Herstellung der Polyurethane verwendeten Verbindungen, die Glastemperatur der Polyurethane und ihre K-Werte sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben. Abwei chend von dem oben beschriebenen Beispiel wurde zur Herstellung der Polyurethane 4 und 5 zusätzlich zu dem 2-Amino-2-methylpropa nol auch noch ABS-Salz hinzugegeben, um die Isocyanatgruppen zu inaktivieren. Zur Herstellung der Polyurethane 3, 4 und 5 wurde außer Neopentylglykol auch noch Polytetrahydrofuran mit einem Mo lekulargewicht von etwa 1000 g/mol als Komponente a) eingesetzt.Four further polyurethanes (2 to 5) were produced in an analogous manner posed. The quantities used for the production of the polyurethanes compounds used, the glass transition temperature of the polyurethanes and their K values are given in Table 1 below. Deviation In accordance with the example described above, was used to prepare of the polyurethanes 4 and 5 in addition to the 2-amino-2-methylpropa nol also added ABS salt to the isocyanate groups inactivate. For the production of the polyurethanes 3, 4 and 5 was in addition to neopentyl glycol also polytetrahydrofuran with a Mo Lekular weight of about 1000 g / mol used as component a).

Tabelle 1 Table 1

Example 2

520 g des Polyurethans aus Beispiel 1 (K-Wert 30; 1%ig in NMP) wurden mit 480 g Verapamil-Hydrochlorid unter den nachfolgend an gegebenen Bedingungen extrudiert und zu 500 mg-Oblong-Tabletten extrudiert und kalandriert.
520 g of the polyurethane from Example 1 (K value 30; 1% strength in NMP) were extruded with 480 g verapamil hydrochloride under the conditions given below and extruded and calendered to give 500 mg oblong tablets.

Schuss 1Shot 1 52°C52 ° C Schuss 2Shot 2 85°C85 ° C Schuss 3Shot 3 130°C130 ° C Schuss 4Shot 4 108°C108 ° C Schuss 5Shot 5 92°C92 ° C Düsejet 85°C85 ° C

Die Freisetzung nach 8 Stunden betrug 10% (Paddle-Modell nach USP (pH change)).The release after 8 hours was 10% (paddle model according to USP (pH change)).

Example 3

500 g des Polyurethans aus Beispiel 1 (K-Wert 30; 1%ig in NMP) wurden mit 480 g Verapamil-Hydrochlorid unter den nachfolgend an gegebenen Bedingungen zu 500 mg Oblong-Tabletten extrudiert und granuliert.
500 g of the polyurethane from Example 1 (K value 30; 1% in NMP) were extruded and granulated with 480 g of verapamil hydrochloride under the conditions given below to give 500 mg of oblong tablets.

Schuss 1Shot 1 47°C47 ° C Schuss 2Shot 2 86°C86 ° C Schuss 3Shot 3 132°C132 ° C Schuss 4Shot 4 112°C112 ° C Schuss 5Shot 5 101°C101 ° C Düsejet 100°C100 ° C

Die Freisetzung nach 4 Stunden betrug 10%, nach 8 Stunden 25% (Paddle-Modell nach USP (pH change)).The release after 4 hours was 10%, after 8 hours 25% (Paddle model according to USP (pH change)).

Example 4

500 g des Polyurethans aus Beispiel 1 (K-Wert 30; 1%ig in NMP) wurden mit 500 g Vinclozolin unter den nachfolgend angegebenen Bedingungen extrudiert, gekühlt und granuliert.
500 g of the polyurethane from Example 1 (K value 30; 1% strength in NMP) were extruded, cooled and granulated with 500 g of vinclozolin under the conditions given below.

Schuss 1Shot 1 60°C60 ° C Schuss 2Shot 2 96°C96 ° C Schuss 3Shot 3 140°C140 ° C Schuss 4Shot 4 150°C150 ° C Schuss 5Shot 5 129°C129 ° C Düsejet 100°C100 ° C

Es wurde ein transparentes, röntgenamorphes in Wasser dispergier bares Granulat erhalten.A transparent, X-ray amorphous material was dispersed in water Obtainable granules.

Example 5

500 g des Polyurethans aus Beispiel 1 (K-Wert 30; 1%ig in Was ser) wurden mit 500 g Epoxiconazol unter den nachfolgend angege benen Bedingungen extrudiert, gekühlt und kalandriert.
500 g of the polyurethane from Example 1 (K value 30; 1% in water) were extruded, cooled and calendered with 500 g of epoxiconazole under the conditions specified below.

Schuss 1Shot 1 60°C60 ° C Schuss 2Shot 2 90°C90 ° C Schuss 3Shot 3 120°C120 ° C Schuss 4Shot 4 135°C135 ° C Schuss 5Shot 5 120°C120 ° C Düsejet 100°C100 ° C

Claims

1. A process for the production of solid dosage forms by forming a plastic mixture of at least one polymeric binder, at least one active ingredient and, where appropriate, customary additives and shaping, characterized in that the polymeric binder is an at least partially water-soluble or water-swellable polyurethane with a glass transition temperature Tg ≧ 20 ° C used.

2. The method according to claim 1, characterized in that a polyurethane is used as the polymeric binder

A) a polyurethane prepolymer with terminal isocyanate groups and
B) at least one primary or secondary amine which we niastens has an ionogenic or ionic group, or the salts thereof, are used.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that a polyurethane based on polyurethane prepolymers is used as the polymeric binder

a) at least one compound that contains two or more active hydrogen atoms per molecule,
b) at least one compound which has two or more active hydrogen atoms and at least one ionogenic or ionic group per molecule, and
c) at least one diisocyanate

used.

4. The method according to claim 3, characterized in that it component a) is a polyester diol based on ei ner aromatic and an aliphatic dicarboxylic acid and an aliphatic diol.

5. The method according to claim 3 or 4, characterized in that that component b) is carboxylate groups and / or sulfonate groups or nitrogen-containing groups send compounds, especially around dimethylolpropanoic acid, acts.

6. The method according to any one of claims 3 to 5, characterized shows that component c) is an aliphati cal diisocyanate, in particular isophorone diisocyanate han delt.

7. The method according to claim 1, characterized in that a polyurethane is used as the polymeric binder

1. at least one compound that contains two or more active hydrogen atoms per molecule,
2. at least one diol containing acid or salt groups and
3. At least one diisocyanate, in particular at least one diisocyanate, with a glass transition temperature of at least 15 W and acid numbers of 12 to 150

or a salt of these polyurethanes is used.

8. The method according to any one of the preceding claims, characterized characterized that the production of the plastic Gemi by mixing and / or melting the components takes place in an extruder.

9. The method according to any one of the preceding claims for Her production of pharmaceutical dosage forms, plant cultivation foodstuffs, feed additives and additives, Nutritional additives and dosage forms for fragrances and perfume oils.

10. Solid dosage form obtainable by a process according to any one of claims 1 to 9.