DE19852947A1 - Micro-liter automatic dispensing apparatus comprises needle moving vertically to penetrate cover over micro-titration plate, to dispense liquid into cells - Google Patents
Micro-liter automatic dispensing apparatus comprises needle moving vertically to penetrate cover over micro-titration plate, to dispense liquid into cellsInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Sammeln von Fraktionen, vorzugsweise im Mikrolitermaßstab, und ist für analytische und präparative Anwendungen in der Biochemie, der Molekularbiologie, der Chemie, der Pharmazie, der Pharmakologie, insbesondere aber in der Biotechnologie, vorgesehen. Beispielhafte seien die Einsatzmöglichkeiten für das Wirkstoffscreening in der Pharmaindustrie, für die klinisch-chemische Analytik, für die Proteinanalyse nach Fragmentierung sowie für die kombinatorische Chemie genannt.The invention relates to a method and an apparatus for collecting Fractions, preferably on a microliter scale, and is for analytical and preparative applications in biochemistry, molecular biology, Chemistry, pharmacy, pharmacology, but especially in the Biotechnology. The possible uses for drug screening in the pharmaceutical industry, for the clinical-chemical Analytics, for protein analysis after fragmentation and for called combinatorial chemistry.
Die Methoden der Stofftrennung, speziell mit chromatographischen Verfahren, sind im letzten Jahrzehnt erheblich weiterentwickelt und miniaturisiert worden. Diese Miniaturisierung machte sich besonders deshalb erforderlich, weil zur routinemäßigen Charakterisierung vieler biologisch aktiver Substanzen häufig nur sehr geringe Substanzmengen im µg- oder mg- Bereich zur Verfügung stehen. Darüber hinaus sind in den letzten Jahren die Anforderungen an die Probendurchsätze der Analytik, in der Wirkstoffsuche, Biotechnologie und Molekularbiologie stark gestiegen. Durch den Stand der Pumpen-Säulen- und Detektionstechnik wird eine Trennung im Bereich weniger Mikroliter möglich. Neben der online-Verfolgung des Chromato graphieergebnisses hat sich besonders in der letzten Zeit die Notwendigkeit ergeben die einzelnen in dichtem Raster hochaufgelöst gesammelten Fraktionen offline, zu analysieren (z. B. Peptidtrennungen mit anschließender Massenspektrometrie: Courchesne P. L., Patterson S. D.: Manuell micro column chromatography for sample cleanup before mass spectrometry, Biotechnics 22, 1998, No. 2, 244-250). Aus der erforderlichen dichten Fraktionierung ergeben sich viele Einzelproben, für deren hoch auflösende Charakterisierung eine effektive parallele Verarbeitung notwendig ist.The methods of separation, especially with chromatographic Processes have evolved considerably over the past decade been miniaturized. This miniaturization was particularly important required because for the routine characterization of many biological active substances often only very small quantities in µg- or mg- Area are available. In addition, in recent years Requirements for the sample throughput of the analysis, in the search for active substances, Biotechnology and molecular biology have risen sharply. Due to the state of the Pump column and detection technology becomes a separation in the area less microliters possible. In addition to tracking Chromato online graphic result has been in need especially recently result in the individual collected in a high-resolution grid Analyze fractions offline (e.g. peptide separations with subsequent Mass spectrometry: Courchesne P.L., Patterson S.D .: Manual micro column chromatography for sample cleanup before mass spectrometry, Biotechnics 22, 1998, No. 2, 244-250). From the required densities Fractionation results in many incremental samples, for their high resolution Characterization of an effective parallel processing is necessary.
Die angewendeten bekannten chromatographische Trennverfahren haben jedoch einen sequentiellen Ablauf und müssen somit für eine effektive parallele Weiterbearbeitung den verfügbaren Rastern für Multipipettier- Dispensier- und Mehrkanalmeßtechnik angepaßt werden. Gegenwärtig wird ein weitverbreiteter Standard für die Probengefäße durch die sogenannte Multiwellanalysenplatte (beispielsweise Gerasimova N. S., Steklova I. V., Tuuminen T.: Fluorometric method for phenylalanine microplate assay adapted for phenylketonuria screening, Clin-Chem. 1989, Oct, 35 (10), 2112-2115 oder Matthews P. D., Wurtzel E. T.: high throughput microplate format for producing and screening riboprobes from bacterial cells, Biotechniques. 1995 Jun, 18 (6), 1000-1002, 1004 oder Wu P., Daniel-Issakani S., LaMarco K., Strulovici B.: an automated high throughput filtration assay: application to polymerase inhibitor identification,; Anal-Biochem. 1997, Feb 15; 245 (2), 226-230 oder Rashed M. S., Bucknall M. P., Little D., Awad A., Jacob M., Alamoudi M., Alwattar M., Ozand P. T.: screening blood spots for inborn errors of metabolism by electrospray tandern mass spectrometry with a microplate batch process and a computer algorithm for automated flagging of abnormal profiles, Clin-Chem. 1997, Jul; 43 (7), 1129-1141) und die von ihr abgeleiteten Raster bestimmt. Die Maße sind im SBS-Standard festgelegt. Von diesem Ausgangsmaß gibt es eine Anzahl von 96 Probengefäßen abgeleiteter Raster mit 384, 864 und 1536 Probengefäßen (Kataloge der Firmen Greiner bzw. Corning Costar). Fast alle Geräte für einen hohen Probendurchsatz des "liquid handling" und parallele Bearbeitung sind diesem Raster angepaßt und damit in dem Bereich untereinander kompatibel. Known chromatographic separation methods used however, a sequential flow and must therefore be effective parallel processing of the available grids for multipipetting Dispensing and multi-channel measuring technology can be adapted. Currently is a widespread standard for the sample vessels through the so-called Multiwell analysis plate (e.g. Gerasimova N. S., Steklova I. V., Tuuminen T .: Fluorometric method for phenylalanine microplate assay adapted for phenylketonuria screening, Clin-Chem. 1989, Oct. 35 (10), 2112-2115 or Matthews P. D., Wurtzel E. T .: high throughput microplate format for producing and screening riboprobes from bacterial cells, Biotechniques. 1995 Jun, 18 (6), 1000-1002, 1004 or Wu P., Daniel-Issakani S., LaMarco K., Strulovici B .: an automated high throughput filtration assay: application to polymerase inhibitor identification ,; Anal biochem. 1997, Feb 15; 245 (2), 226-230 or Rashed M. S., Bucknall M. P., Little D., Awad A., Jacob M., Alamoudi M., Alwattar M., Ozand P. T .: screening blood spots for inborn errors of metabolism by electrospray tandern mass spectrometry with a microplate batch process and a computer algorithm for automated flagging of abnormal profiles, Clin-Chem. 1997, Jul; 43 (7), 1129-1141) and those of her derived grid determined. The dimensions are defined in the SBS standard. There are a total of 96 sample tubes from this starting size derived grid with 384, 864 and 1536 sample vessels (catalogs of Greiner and Corning Costar). Almost all devices for a high Sample throughput of "liquid handling" and parallel processing are this Grid adjusted and thus compatible with each other in the area.
Die Trennverfahren mit flüssigen volumenbewegenden Trenntechniken, wie HPLC oder FPLC mit einem sequentiellen Ablauf, sammeln die getrennten Proben mit Fraktionssammlern in einer bestimmten Reihenfolge oder mit einem bestimmten Raster, entweder kontinuierlich nach dem Volumen und der Zeit, einem zeitlichen Programm oder nach einem vorgegebenen Schwellwert des jeweiligen Detektors. Bekannt sind verschiedene Typen automatischer Fraktionssammler, die an häufig auch automatisierte Flüssig trennvorgänge gekoppelt sind (US 4 422 151, US 4 049 031 oder DE 35 20 055). Diese bestehen aus Halterungen der Probengefäße, einer Zuführung der zu sammelnden Lösung und einer internen oder externen Steuereinheit. Für die Anordnung der Probengefäße gibt es folgende Varianten: erstens karussellförmig (US 3 838 719), zweitens spiralförmig (US 3 570 555), drittens in Reihen und Spalten (US 4 422 151) viertens reihen- und spaltenweise in beweglichen Containern (US 4 077 444).The separation process with liquid volume-moving separation techniques, such as HPLC or FPLC with a sequential process, collect the separate ones Samples with fraction collectors in a specific order or with a certain grid, either continuously by volume and the time, a time program or according to a predetermined Threshold value of the respective detector. Different types are known automatic fraction collector, which often also automated liquid separating processes are coupled (US 4,422,151, US 4,049,031 or DE 35 20 055). These consist of holders for the sample vessels, one Delivery of the solution to be collected and an internal or external one Control unit. There are the following for the arrangement of the sample vessels Variants: firstly carousel-shaped (US 3 838 719), secondly spiral (US 3,570,555), third in rows and columns (US 4,422,151) fourth in rows and columns in movable containers (US 4,077,444).
Die Positionierung der Probengefäße unter die Austrittsöffnung für die Probenlösung erfolgt entweder durch ein Bewegen der Halterung der Probengefäße oder durch eine Bewegung der Austrittsöffnung.The positioning of the sample vessels under the outlet opening for the Sample solution is done either by moving the holder of the Sample vessels or by moving the outlet opening.
Die Sammelvolumina erreichen im unteren Bereich 5 µl (Firmenprospekt Pharmacia Biotech: Fraktionssammler am Smart™ System). Für geringe Volumina und hohe Probenzahlen werden oft Formate die dem Raster von Multiwellanalysenplatte entsprechen eingesetzt (INTERNET-Publikation der Firma Gilson zum Fraktionssammler FC203, zum Fraktionssammler am Combinatorial Chromatographie System und zum µ-Fraktionierer auf der Basis eines Gilson 221XL). Diese Fraktionssammler haben einen Aufnahmeplatz für mindestens einen Probenbehälter. Ein bewegliches Element führt die Zuführung der Proben horizontal über die im Raster fest stehenden einzelnen Probengefäße und füllt diese der Vorgabe entsprechend. Es gibt Ausführungen, die das zuführende Element, eine Kapillare oder ein Kapillarrohr zusätzlich zu der horizontalen Positionierbewegung über das jeweilige Gefäß, vertikal in das Gefäß zum Absetzen der Probe bewegen (INTERNET-Publikation der Firma Gilson zum Fraktionssammler am Combinatorial Chromatographie System und zum µ-Fraktionierer auf der Basis eines Gilson 221XL sowie der Firma Pharmacia Biotech zum Frak tionssammler am Smart™ System). Eine weitere Vertikalbewegung zum Trennen des letzten Tropfens am Auslauf ist patentiert (DE 43 03 275).The collection volume in the lower area reaches 5 µl (company brochure Pharmacia Biotech: Fraction collector on the Smart ™ system). For low Volumes and high numbers of samples are often formats that fit the grid Multiwell analysis plate correspond to used (INTERNET publication of Gilson company to fraction collector FC203, to fraction collector on Combinatorial chromatography system and to the µ-fractionator on the Base of a Gilson 221XL). These faction collectors have one Space for at least one sample container. A mobile Element feeds the samples horizontally over the grid standing individual sample vessels and fills them as specified. There are designs that include the feeding element, a capillary or a Capillary tube in addition to the horizontal positioning movement over the move the respective vessel vertically into the vessel to deposit the sample (Gilson's INTERNET publication on the fraction collector on Combinatorial chromatography system and to the µ-fractionator on the Basis of a Gilson 221XL and the company Pharmacia Biotech zum Frak tion collector on the Smart ™ system). Another vertical movement to The last drop at the outlet is patented (DE 43 03 275).
Nachteilig bei den bisherigen Fraktionssammlern sind bei den geringen Flüssigkeitsmengen der Proben besonders die Verdunstungsverluste (hohes Oberflächen/Volumenverhältnis), Verschleppungskontaminationen der Frak tionen untereinander, Kontaminationen aus der Luft, wie Staubpartikel und Mikroorganismen, sowie die Möglichkeit der Aerosolbildung des Sammel gutes.A disadvantage of the previous fraction collectors are the small ones Amounts of liquid in the samples, especially evaporation losses (high Surface / volume ratio), carry-over contamination of the Frak interactions, airborne contamination such as dust particles and Microorganisms, as well as the possibility of aerosol formation of the collection good.
Eine Verringerung der Verdunstung und Verbesserung der Haltbarkeit kann durch eine Temperierung unterhalb der Raumtemperatur erreicht werden (INTERNET-Publikation der Firma Gilson zum temperierbaren Proben behälter des Fraktionssammlers FC206).A reduction in evaporation and an improvement in durability can can be achieved by tempering below room temperature (Gilson's INTERNET publication on temperature-controlled samples Fraction collector FC206).
Eine weitere Möglichkeit, Verdunstungsverluste zu verringern und Kontaminationen zu vermeiden, besteht darin, die Platten mit Abdeckungen zu versehen oder zuzukleben bzw. zu verschweißen und damit jedes Probengefäß der Platte hermetisch abzuschließen (US 5 056 427, US 5 604 130). Die Firma Gilson verwendet für einen Kontaminationsschutz der Sammelgefäße bei ihrem Fraktionssammler FC206 einen Deckel zum Schutz. Für die Abdeckung mit Folien gibt es sowohl die Möglichkeit, manuell Folien zu kleben, als auch kommerziell erhältliche Geräte mit automatisiertem Ablauf zum Folienkleben und Schweißen (INTERNET- Publikation der Firma Zymark zu ihrem Presto Automated Microplate Sealer). Der Nachteil aller dieser Abdeckungen für den Einsatz als Verdunstungs- und Kontaminationsschutz für Fraktionssammlerproben besteht darin, daß die Öffnungen der Sammelgefäße primär verschlossen sind und somit die Deckel oder Folien vor dem Sammeln entfernt und nach dem Sammeln wieder aufgebracht werden müssen. Das bedeutet erstens einen entsprechenden Bearbeitungsaufwand für das Probenhandling, d. h. für die Handhabung der Sammelgefäße zum Vorbereiten und Nachbearbeiten des Sammelvorgangs. Besonders problematisch ist aber zweitens, daß mit dem zeitweise nicht vorhandenem Verschluß während des Fraktionierens kein hinreichender Schutz gegeben ist. Die Gefahr von Probenverlusten, Verunreinigungen und Fehlfraktionierungen, insbesondere durch Fraktionsverschleppung, während der Fraktionierung ist weiterhin gegeben. Auch eine Automatisierung des Sammelvorgangs ist damit auf effektive Art nicht möglich. Aus diesen Gründen findet der Verschluß der Sammelgefäße in der Praxis so gut wie keine Anwendung.Another way to reduce evaporation losses and Avoiding contamination is to cover the panels with covers to be provided or taped or welded and thus each Hermetically seal the sample vessel of the plate (US Pat. No. 5,056,427, US 5,604,130). The Gilson company uses for contamination protection of the collection vessels at their fraction collector FC206 Protection. For covering with foils there is both the possibility manually glue foils, as well as commercially available devices automated process for film gluing and welding (INTERNET- Publication of the company Zymark for their Presto Automated Microplate Sealer). The disadvantage of all of these covers for use as evaporation and Protection against contamination for fraction collector samples consists in that the Openings of the collection vessels are primarily closed and thus the lid or foils removed before collecting and again after collecting must be applied. First, that means a corresponding one Processing effort for sample handling, d. H. for handling the Collection containers for preparing and reworking the collection process. Secondly, it is particularly problematic that with the at times not closure present during fractionation is not sufficient Protection is given. The risk of sample loss, contamination and Misfractionation, especially due to carryover, during fractionation continues. Automation of the Collecting is therefore not possible in an effective way. From these For reasons, the closure of the collection vessels is practically as good no use.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Fraktionen im Mikrolitermaßstab ohne Gefahr von Verunreinigungen, von Flüssigkeitsverlusten, von Fraktionsvermischungen und von Aerosolbildung sowie mit möglichst geringem Handhabungsaufwand für das Vor- und Nachbehandeln der Probengefäße zu sammeln.The invention has for its object fractions on a microliter scale without risk of contamination, loss of fluid, of Fraction mixtures and aerosol formation as well as possible low handling effort for pre and post treatment Collect sample vessels.
Erfindungsgemäß werden die Sammelgefäße mit einer perforierbaren Abdeckung, beispielsweise einer Klebefolie, verschlossen, bzw. die Sammelgefäße können bereits mit einem solchen hermetischen Abschluß bereitgestellt werden. Mit einer dünnen, hohlen Perforierspitze wird jeweils bei ihrer Positionierung die Abdeckung durchdrungen und bei Erreichen der Sammelposition die fraktionierte Flüssigkeit durch die Abdeckung hindurch in das ausgewählte Sammelgefäß abgegeben. Die Abdeckung verhindert die Aerosolabgabe in die Umgebung und schließt die Sammelgefäße verdunstungs- und kontaminierungssicher ab. Außerdem verhindert sie weitgehend, daß fehlfraktionierende Substanzanteile, die beispielsweise auf die Multiwellanalysenplatte tropfen, in deren Sammelgefäße gelangen und sich mit der gesammelten Fraktion vermischen. Nach der Probenabgabe bewegt sich die probenzuführende Hohlnadel jeweils wieder in ihre Ausgangslage über dem Sammelgefäß zurück. Zur sicheren Vermeidung von Fehlfraktionierungen wird während der Positionierbewegung der Perforier spitze die Zufuhr der zu fraktionierenden Flüssigkeit zur Perforierspitze als substanzabgebendes Element unterbrochen. Diese Unterbrechung wird vorteilhaft durch ein elektromechanisches Ventil realisiert. Das vor dem Ventil weiterhin kontinuierlich zufließende Volumen wird durch einen elastischen Verformungskörper, vorzugsweise durch einen elastischen dünnen Zuführungsschlauch, aufgenommen und zwischengespeichert. An der Perforierspitze hängende Resttropfen werden durch Abstreifen am Gefäßboden bzw. an der Flüssigkeitsoberfläche der zu sammelnden oder vorgelegten Flüssigkeit und/oder durch einen Impuls zum Ausstoßen der Restlösung aus der Nadelspitze in das Sammelgefäß abgegeben. Die vorzugsweise Nutzung der einen oder anderen Möglichkeit richtet sich nach der zu sammelnden Probe, den verwendeten Sammelgefäßen und nach dem Sammelvolumen.According to the collecting vessels with a perforable Cover, for example an adhesive film, closed, or the Collecting vessels can already have such a hermetic seal to be provided. With a thin, hollow perforating tip each penetrated the cover when positioning and when reaching the Collect the fractionated liquid through the cover dispensed into the selected receptacle. The cover prevents that Aerosol release into the environment and closes the collection containers safe from evaporation and contamination. It also prevents largely that misfractionate substance components, for example, on drip the multiwell analysis plate, get into its collection vessels and mix with the collected fraction. After sample delivery the hollow needle to be sampled moves back into hers Starting position above the collecting vessel. To safely avoid Incorrect fractionation becomes the perforator during the positioning movement tip the supply of the liquid to be fractionated to the perforating tip as substance-releasing element interrupted. This interruption will advantageously realized by an electromechanical valve. That before Volume continues to flow continuously through a valve elastic deformation body, preferably by an elastic thin Feed hose, picked up and buffered. At the The remaining droplets hanging from the perforating tip are removed by wiping them off Vessel bottom or on the surface of the liquid to be collected or submitted liquid and / or by a pulse to expel the Dispense residual solution from the needle tip into the collecting vessel. The preferably use of one or the other option depends on the sample to be collected, the collection vessels used and according to the Collection volume.
Die Sammelgefäße bleiben bei der Fraktionierung bis auf den winzigen Perforierungs-Durchstich verschlossen, so daß auch während des Sammelns der besagte Schutz gegen Verdunstungsverlust, Verunreinigung, Aerosol bildung in der Umgebung etc. gegeben ist. Das Aufbringen zusätzlicher Abdeckungen für das geschützte Aufbewahren, den Transport und die Weiterverarbeitung der Fraktionen in den Sammelgefäßen entfällt, da die Sammelgefäße, abgesehen von dem Perforationsdurchstich, nach der Fraktionierung im wesentlichen noch abgedeckt sind. Der Handhabungsauf wand für das Aufbringen der perforierbaren dünnen Deckfolie, z. B. einer Klebefolie auf eine Multiwellanalysenplatte, ist gering und gegebenenfalls können bereits in der Vorfertigung gedeckelte Multiwellanalysenplatten eingesetzt werden.The collecting vessels remain in the fractionation except for the tiny one Perforation puncture closed, so that even while collecting said protection against loss of evaporation, pollution, aerosol education in the area etc. is given. Applying additional Covers for protected storage, transportation and There is no further processing of the fractions in the collecting vessels, since the Collecting vessels, apart from the perforation, after the Fractionation are still largely covered. The handling up wall for applying the perforable thin cover film, for. B. one Adhesive film on a multiwell analysis plate is small and possibly can already capped multiwell analysis plates be used.
In den Unteransprüchen 2 bis 7 und 9-27 sind vorteilhafte Ausgestaltungen der Verfahrens- bzw. Vorrichtungsmerkmale aufgeführt.Advantageous refinements are in subclaims 2 to 7 and 9-27 the process or device features listed.
Die Erfindung soll nachstehend anhand eines in der Zeichnung dargestellten Ausführungsbeispiels näher erläutert werden.The invention will now be described with reference to one in the drawing Embodiment will be explained in more detail.
Es zeigen:Show it:
Fig. 1: Prinzipaufbau des Fraktionssammlers, Fig. 1: Schematic structure of the fraction collector,
Fig. 2: Perforierspitze in Sammelposition nach Durchstechen der Ab deckung des Sammelgefäßes, Fig. 2: perforating in collecting position after piercing the cover from the receptacle,
Fig. 3: Zeitlicher Ablauf der Steuerung für die Sammelzeit einer Fraktion mit einem Impuls zum Substanzrestausstoß, Fig. 3: Time schedule of the control for the collecting time of a fraction having a pulse for residual substance discharge,
Fig. 4: Zeitlicher Ablauf der Steuerung für die Sammelzeit einer Fraktion ohne Impuls zum Substanzrestausstoß, Fig. 4: Timing of the control for the collecting time of a fraction without pulse for residual substance discharge,
Fig. 5. Ausführungsformen der hohlen Perforierspitze, Fig. 5. Embodiments of the hollow perforating,
Fig. 6: Perforierspitze mit zusätzlichen Schneiden in unterschiedlichen Ausführungsformen, Fig. 6: perforating with additional cutting in different embodiments
Fig. 7: Einspanneinrichtung für die Perforierspitze, FIG. 7 shows the clamping device for perforating,
Fig. 8: Gegenüberstellung der Verdunstungsverluste einer offenen und abgedeckten Multiwellanalysenplatte. Fig. 8: Comparison of the evaporation losses of an open and covered multiwell analysis plate.
In Fig. 1 ist der Prinzipaufbau des Fraktionssammlers im Mikrolitermaßstab dargestellt. Die zu fraktionierende Substanz wird über einen Anschluß adapter 1 einem Mehrwegeventil 2 zugeführt. Das Mehrwegeventil 2, lenkt, gesteuert von einer Steuereinheit 3, den Volumenstrom entweder zu einem Abfallgefäß 6 oder über einen elastischen Schlauch 4, ein Fraktionierventil 5 sowie über eine Ausstoßeinrichtung 7 in Richtung einer hohlen Perforier spitze 8, mit welcher die zu sammelnden Fraktionen jeweils in ausgewählte Sammelgefäße 9 einer Multiwellanalysenplatte 10 abgegeben werden. Zur relativen x-y-Positionierung der hohlen Perforierspitze 8 zu den Sammel gefäßen 9 steht die Multiwellanalysenplatte 10 mit einer Positioniereinheit 11, beispielsweise einem an sich bekannten x-y-Koordinatentisch, in Verbindung, die ebenfalls durch die Steuereinheit 3 bewegungsgesteuert wird. Für jede Fraktion wird jeweils durch Positionierung der Multiwellanalysenplatte 10 relativ zur Perforierspitze 6 das entsprechende Sammelgefäß 7 der Multiwell analysenplatte 10 über die Steuereinheit 3 und die Positioniereinheit 11 selektiert. Außerdem steuert die Steuereinheit 3 eine Hubeinheit 12 zur z- Bewegung der Perforierspitze 8, um diese nach Selektion eines Sammelgefäßes 9 für die jeweilige Fraktion zur Substanzabgabe in das Sammelgefäß 9 hineinzubewegen. Bei ihrer Vertikalbewegung zum Erreichen der Sammelposition für die Substanzabgabe durchsticht die Perforierspitze 8 eine auf die Multiwellanalysenplatte 10 aufgebrachte Deckfolie 13 und gibt die Fraktion durch die so perforierte Deckfolie 13 hindurch in das ausgewählte Sammelgefäß 9 ab (vgl. Fig. 2).In Fig. 1 the basic structure of the fraction collector is shown on a microliter scale. The substance to be fractionated is fed via a connection adapter 1 to a multi-way valve 2 . The multi-way valve 2 , controlled by a control unit 3 , directs the volume flow either to a waste container 6 or via an elastic hose 4 , a fractionating valve 5 and via an ejection device 7 in the direction of a hollow perforating tip 8 , with which the fractions to be collected are each in selected collection vessels 9 are delivered to a multiwell analysis plate 10 . For relative xy positioning of the hollow perforating tip 8 to the collecting vessels 9 , the multiwell analysis plate 10 is connected to a positioning unit 11 , for example an xy coordinate table known per se, which is also motion-controlled by the control unit 3 . For each fraction, the corresponding collecting vessel 7 of the multiwell analysis plate 10 is selected via the control unit 3 and the positioning unit 11 by positioning the multiwell analysis plate 10 relative to the perforating tip 6 . In addition, the control unit 3 controls a lifting unit 12 for z-movement of the perforating tip 8 in order to move it into the collecting vessel 9 after selection of a collecting vessel 9 for the respective fraction for substance delivery. During its vertical movement to reach the collecting position for the substance delivery, the perforating tip 8 pierces a cover film 13 applied to the multiwell analysis plate 10 and releases the fraction through the cover film 13 thus perforated into the selected collecting vessel 9 (cf. FIG. 2).
Die Deckfolie 13, beispielsweise eine Klebefolie, verhindert vor, während und nach der Fraktionierung eine Aerosolbildung in der Umgebung, eine Verdunstung sowie eine Kontaminierung durch Staub- und Schmutzpartikel der sehr geringen Fraktionsvolumina in den Sammelgefäßen 9. Für den Fall, daß von der über den Sammelgefäßen 9 positionierbewegten Perforierspitze 8, beispielsweise bei unzulänglichem Schließen der Ventile oder undichten Verbindungen, aus dieser austretende Tropfen, die nicht mehr zur jeweiligen Fraktion gehören, auf die Multiwellanalysenplatte 10 gelangen, werden diese Tropfen durch die Deckfolie 13 ebenfalls von den Sammelgefäßen 9 ferngehalten und können somit keine Fehlfraktionierung bewirken. Die Multiwellanalysenplatte 10 kann auch für einen präventiven Verschmutzungs schutz und Sterilität der Sammelgefäße 9 bereits mit dieser Deckfolie 13 versehen geliefert, aufbewahrt und zur Fraktionierung bereitgestellt werden. Ebenso ist es möglich, in der Multiwellanalysenplatte 10 eine Lösung oder Festsubstanz vorzulegen, beispielsweise Stabilisatoren für Proteine, die Multiwellanalysenplatte 10 mit der Deckfolie 13 zu verschließen und die Fraktionen in den Sammelgefäßen 9 mit dem vorgelegtem Material zu sammeln.The cover film 13 , for example an adhesive film, prevents aerosol formation in the environment, evaporation and contamination by dust and dirt particles of the very small fraction volumes in the collecting vessels 9 before, during and after the fractionation. In the event that from the perforating tip 8 , which is moved over the collecting vessels 9 , for example in the event of inadequate closing of the valves or leaky connections, drops emerging therefrom, which no longer belong to the respective fraction, reach the multiwell analysis plate 10 , these drops will pass through the cover film 13 also kept away from the collecting vessels 9 and can therefore not cause any incorrect fractionation. The multiwell analysis plate 10 can also be provided for this preventive contamination protection and sterility of the collecting vessels 9 provided with this cover sheet 13 , stored and made available for fractionation. It is also possible to present a solution or solid substance in the multiwell analysis plate 10 , for example stabilizers for proteins, to close the multiwell analysis plate 10 with the cover film 13 and to collect the fractions in the collecting vessels 9 with the material presented.
Für einen zusätzlichen Verdunstungsschutz steht die Multiwellanalysen platte 10 mit einer Temperiereinheit 14 in Verbindung, durch welche die in einem definierten Raster, beispielsweise n × 8 × 12, angeordneten Sammel gefäße 9 der Multiwellanalysenplatte 10 auf eine Temperatur unterhalb der Raumtemperatur gehalten werden.For additional evaporation protection, the multiwell analysis plate 10 is connected to a temperature control unit 14 , by means of which the collecting vessels 9 of the multiwell analysis plate 10 arranged in a defined grid, for example n × 8 × 12, are kept at a temperature below room temperature.
Nach der Substanzabgabe wird die Perforierspitze 8 aus ihrer Sammelposition im Sammelgefäß 9 in eine obere Ausgangslage durch z-Positionierung zurückbewegt. Anschließend kann ein anderes Sammelgefäß 9 für die nächste zu sammelnde Fraktion selektiert werden.After the substance has been dispensed, the perforating tip 8 is moved back from its collecting position in the collecting vessel 9 into an upper starting position by z-positioning. Another collecting vessel 9 can then be selected for the next fraction to be collected.
Während der Positionierbewegung der Perforierspitze 8 von bzw. zu ihrer Sammelposition im jeweils selektierten Sammelgefäß 9, einschließlich der relativen Positionierbewegung der Multiwellanalysenplatte 10, wird der durch das Mehrwegeventil 2 kontinuierlich fließende Volumenstrom mittels des Fraktionierventils 5 unterbrochen.During the positioning movement of the perforating tip 8 from or to its collecting position in the respectively selected collecting vessel 9 , including the relative positioning movement of the multiwell analysis plate 10 , the volume flow flowing continuously through the multi-way valve 2 is interrupted by means of the fractionation valve 5 .
Der Schlauch 4 ist elastisch ausgebildet und weist einen geringen Innendurchmesser (geringer oder gleich 0,5 mm) auf. Damit ist gewährleistet, daß erstens der infolge des Schließens des Fraktionierventils 5 in der zu sammelnden Substanz auftretende Druckimpuls gedämpft und zweitens die zu fraktionierende Substanz ohne wesentliche Substanzvermischung, beispiels weise infolge Verwirbelung, bis zur nächsten Substanzabgabe aufgenommen und zwischengespeichert wird. Ein noch an der Perforierspitze 8 befindlicher Flüssigkeitstropfen wird durch einen Impuls der Ausstoßeinrichtung 7 abgestoßen. In Fig. 1 besteht die Ausstoßeinrichtung 7 aus einem von der Steuereinheit 3 elektromagnetisch bewegten Stempel 15, der nach erfolgter Substanzabgabe der Perforierspitze 8 in das selektierte Sammel gefäß 9 kurzzeitig einen kurzen mechanischen Impuls gegen ein Widerlager 16 auf den elastischen Schlauch 17 gibt. Der kurze Impuls könnte auch auf anderem Wege, beispielsweise andere mechanische Elemente, wie Nocken und Hebel, ein piezoelektrisches Element, Ultraschall, komprimiertes Gas oder Vakuum, auf die Substanz in der Perforierspitze 8 oder deren Zuführung wirkend gegeben werden. Es ist auch möglich, daß Resttropfen an der Oberfläche der gesammelten und/oder bereits vorgelegten Substanz bzw. an der Innenwand des Sammelgefäßes 9 durch Berührung abgestreift werden, wofür die Hubeinrichtung 12 zur sehr genauen und feinfühligen Bewegungssteuerung der Perforierspitze 8 zweckmäßigerweise einen hochaufgelösten Schrittantrieb besitzt oder mit einem solchen in Verbindung steht. (Die genannten Alternativlösungen zur Impulserzeugung der Ausstoßeinrichtung 7 sind aus Übersichtsgründen nicht in der Zeichnung dargestellt.)The hose 4 is elastic and has a small inner diameter (less than or equal to 0.5 mm). This ensures that, firstly, the pressure pulse occurring as a result of the closing of the fractionation valve 5 in the substance to be collected is damped, and secondly, the substance to be fractionated without substantial substance mixing, for example as a result of turbulence, is taken up and temporarily stored until the next substance release. A liquid drop still located on the perforating tip 8 is repelled by a pulse from the ejection device 7 . In Fig. 1, the ejection device 7 consists of an electromagnetically moved stamp 15 from the control unit 3 , which, after substance delivery of the perforating tip 8 into the selected collecting vessel 9 , gives a brief mechanical impulse against an abutment 16 on the elastic tube 17 . The short impulse could also be given in another way, for example other mechanical elements, such as cams and levers, a piezoelectric element, ultrasound, compressed gas or vacuum, acting on the substance in the perforating tip 8 or its feed. It is also possible that residual drops on the surface of the collected and / or already submitted substance or on the inner wall of the collecting vessel 9 are wiped off by touch, for which purpose the lifting device 12 for the very precise and sensitive movement control of the perforating tip 8 suitably has a high-resolution stepping drive or associated with one. (The named alternative solutions for the pulse generation of the ejection device 7 are not shown in the drawing for reasons of clarity.)
In Fig. 3 ist ein Zeitschema, bezogen auf die Sammelzeit für eine Fraktion, mit einem solchen Impuls zum Restausstoß von Flüssigkeitstropfen (Ausstoßeinrichtung 7), für die Steuerung der Positioniereinheit 11, der Hubeinheit 12 und des Fraktionierventils 5 sowie mit Darstellung des Druckverlaufes im elastischen Schlauch 4 dargestellt. Zum Vergleich zeigt Fig. 4 ein relevantes Zeitschema ohne den Impuls für den Restausstoß.In Fig. 3 is a timing diagram, based on the collection time for a fraction, with such a pulse for the remaining ejection of liquid drops (ejection device 7 ), for the control of the positioning unit 11 , the lifting unit 12 and the fractionating valve 5 and with an illustration of the pressure curve in the elastic Hose 4 shown. For comparison, Fig. 4 shows a relevant timing diagram without the impulse for the remaining output.
Fig. 5 zeigt jeweils in zwei Ansichten mögliche Ausführungsformen für die die Deckfolie 13 durchstoßende Perforierspitze 8, wobei die Erfindung nicht auf die dargestellten Formen beschränkt ist. Die Perforierspitze 8 kann beispielsweise Einzelspitzen 18, Mehrfachspitzen 19, Einphasungen 20, Anphasungen 21, beliebig geformte Phasen 22 etc. allein oder in Kombination aufweisen. Die Auswahl der geeigneten Perforierspitzenform richtet sich nach dem Verwendungszweck, insbesondere hinsichtlich der Art der zu durchstoßenden Deckfolie 13. Fig. 5 shows in two views possible embodiments to which the cover film 13 by abutting perforating 8, wherein the invention is not limited to the illustrated forms. The perforating tip 8 can have, for example, single tips 18 , multiple tips 19 , chamfering 20 , chamfering 21 , arbitrarily shaped phases 22, etc., alone or in combination. The selection of the suitable perforating tip shape depends on the intended use, in particular with regard to the type of cover film 13 to be pierced.
In Fig. 6 sind an der Perforierspitze 8 zusätzlich Schneiden 23 unterschiedlicher Form (Fig. 6a bis Fig. 6c vierschneidig und Fig. 6d bis Fig. 6f doppelschneidig, jeweils in zwei Ansichten dargestellt) angeordnet. Die Schneiden 23 schlitzen bei der Hubbewegung der Perforierspitze 8 in das Sammelgefäß 9 hinein die Deckfolie 13 zusätzlich zur Perforierung für die Substanzabgabe mit einem Einfach- oder Mehrfachschlitz auf. Durch die Schlitze bleiben die Sammelgefäße 9 zwar im wesentlichen durch die Deckfolie 13 nach wie vor mit den besagten Vorteilen der Erfindung abgedeckt, jedoch ist auf einfache Art und Weise ein Weiterbehandeln der gesammelten Fraktionen durch Geräte der an sich bekannten "liquid handling"-Technik, insbesondere Multipipetten, ohne vorherige Entfernung der Deckfolie 13 möglich. Die Geräteelemente können zur Probenbehandlung durch die Schlitze ebenfalls in die Sammelgefäße 9 eindringen, wobei sich die Schlitzöffnungen nach der Behandlung infolge der flexiblen Deckfolie 13 wieder selbsttätig schließen.In FIG. 6 Cut (6a 6c FIG. To FIG. Four cutting edges, and Fig. 6d to Fig. 6f double-edged, respectively shown in two views) are attached to the perforating tip 8 an additional 23 different shape arranged. During the lifting movement of the perforating tip 8 into the collecting vessel 9, the cutting edges 23 slit the cover film 13 in addition to the perforation for the substance delivery with a single or multiple slit. Due to the slots, the collecting vessels 9 remain essentially covered by the cover film 13 with the advantages of the invention, but further processing of the collected fractions by devices of the "liquid handling" technique known per se is simple. especially multipipettes, possible without removing the cover film 13 beforehand. The device elements can also penetrate into the collecting vessels 9 through the slots for sample treatment, the slot openings automatically closing again after the treatment due to the flexible cover film 13 .
Es ist zweckmäßig, die Deckfolie 13 nur im Bereich der Kontaktflächen zur Multiwellanalysenplatte 10 mit Klebestellen zu versehen, damit die Perforierspitze 8 nicht mit dem Klebstoff kontaminiert wird und die Adhäsion von Fraktioniergut über den Klebstoff an der Perforierspitze 8 vermieden wird.It is expedient to provide the cover film 13 with adhesive points only in the area of the contact surfaces to the multiwell analysis plate 10 , so that the perforating tip 8 is not contaminated with the adhesive and the adhesion of material to be fractionated via the adhesive to the perforating tip 8 is avoided.
Um die Perforierspitze 8 für eine schnelle und dennoch lagepräzise Austauschbarkeit mit geringem Handhabungs- und Justieraufwand an der Hubeinrichtung 12 zu befestigen, ist die Perforierspitze 8 in Fig. 7 mit einem Aufnahmeflansch 24 zur Aufnahme in einer Klemmvorrichtung 25 der Hubeinrichtung 12 versehen. Der Aufnahmeflansch 24 mit der Perforier spitze 8 wird bis zum ringförmigen Anschlag in die Klemmeinrichtung 25 eingeführt und durch Drehen einer Klemmschraube 26 arretiert. Auf diese Weise können die Perforierspitze 8 je nach Anwendungsbedingung schnell und unkompliziert gewechselt, gleichzeitig aber die für eine exakte vertikale Bewegungssteuerung (auch hinsichtlich des Abstreifens von Restflüssigkeit nach erfolgter Substanzabgabe) erforderliche Lagepräzision gewährleistet werden. Für eine universelle Anwendbarkeit sollten die Perforierspitze 8, wie auch das Zuführungssystem für die Flüssigkeit, durch Steckverbinder, Schnellkupplungen etc. verbunden sein, um einen schnell einsatzfähigen und vor allem umrüstbaren Aufbau zu realisieren. So sind u. a. Perforierspitzen 8 sowie Zuführungselemente mit unterschiedlicher Durchflußgröße und -menge und je nach Fraktionierungsvoraussetzung insbesondere Schläuche 4, 17 mit variabel verwendbarer Größe und Elastizität in kürzester Zeit einrüstbar.The perforating 8 to secure a fast and yet capable accurately interchangeability with little handling and adjustment to the lifting device 12, the perforating tip 8 in Fig. 7 is provided with a receiving flange 24 for receiving in a clamping device 25 of the lifting device 12. The receiving flange 24 with the perforating tip 8 is inserted up to the annular stop in the clamping device 25 and locked by turning a clamping screw 26 . In this way, the perforating tip 8 can be changed quickly and easily, depending on the application conditions, but at the same time the positional precision required for exact vertical movement control (also with regard to wiping off residual liquid after the substance has been dispensed) can be ensured. For universal applicability, the perforating tip 8 , as well as the supply system for the liquid, should be connected by plug connectors, quick couplings, etc., in order to implement a structure which can be used quickly and, above all, can be converted. For example, perforating tips 8 and feed elements with different flow size and quantity and, depending on the fractionation requirement, in particular tubes 4 , 17 with variable size and elasticity can be set up in a very short time.
Da die dünne, hohle Perforierspitze 8 zur Substanzabgabe mit ihrem Innendurchmesser kleiner oder gleich 0,5 mm und ihrem Außendurchmesser kleiner oder gleich 0,9 mm ein, insbesondere für Biegebeanspruchung, sehr empfindliches Bauelement darstellt, wird ein Sensor (nicht in der Zeichnung dargestellt) an der Perforierspitze 8, welcher deren Biegebelastung, beispielsweise bei einem unvorhergesehenen Hindernis während der Positionierung, erfaßt, eingesetzt. Dieser schaltet im Havariefall die Bewegungssteuerung ab. Ferner sind Feuchtigkeitssensoren (ebenfalls in der Zeichnung nicht dargestellt) zur Erfassung von Leckstellen unter dem Schlauchsystem sowie unter der Multiwellanalysenplatte 10 hilfreich, um die Vorrichtung zur Vermeidung von Schäden durch Flüssigkeitsverlusten schnell abschalten zu können. Since the thin, hollow perforating tip 8 represents a very sensitive component for substance delivery with its inner diameter less than or equal to 0.5 mm and its outer diameter less than or equal to 0.9 mm, in particular for bending stress, a sensor (not shown in the drawing) on the perforating tip 8 , which detects its bending load, for example in the event of an unforeseen obstacle during positioning. In the event of an accident, this switches off the motion control. Furthermore, moisture sensors (also not shown in the drawing) are helpful for detecting leaks under the hose system and under the multiwell analysis plate 10 in order to be able to quickly switch off the device in order to avoid damage due to liquid losses.
In Fig. 8 sind die Verdunstungsverluste einer bekannten handelsüblichen Multiwellanalysenplatte 10, die sowohl an offenen als auch an durch die Deckfolie 13 verschlossenen und im Raster 8 × 12 angeordneten Sammelgefäßen 9 der Multiwellanalysenplatte 10 bei unterschiedlichen Temperaturen gemessen wurden, gegenübergestellt. Die Perforierung der Deckfolie 13 wurde durch senkrechte Einstiche über jedem Sammelgefäß 9 mit einem Einstichloch von ca. 0,5 mm Durchmesser simuliert. Die Sammelgefäße 9 waren jeweils mit 150 µl deionisiertem Wasser gefüllt und wurden entweder bei Raumtemperatur oder auf einer auf 4°C abgekühlten Kupferplatte in einen Laborraum bei Raumtemperaturen von 18-23°C über den Zeitraum von 18,4 Stunden abgestellt. Die Messung der Verdunstung erfolgte durch Gewichtsmessung vor und nach dem Versuch. In FIG. 8, the evaporation loss of a known commercially available multiwell analysis plate 10 arranged on both open and to closed by the cover film 13 and the grid 8 × 12 receptacles 9 of the multiwell analysis plate were 10 measured at different temperatures compared. The perforation of the cover film 13 was simulated by means of vertical punctures above each collecting vessel 9 with a puncture hole of approximately 0.5 mm in diameter. The collecting vessels 9 were each filled with 150 μl deionized water and were placed either at room temperature or on a copper plate cooled to 4 ° C. in a laboratory room at room temperatures of 18-23 ° C. over a period of 18.4 hours. The evaporation was measured by weight measurement before and after the experiment.
11
Anschlußadapter
Connection adapter
22nd
Mehrwegeventil
Multi-way valve
33rd
Steuereinheit
Control unit
44th
elastischer Schlauch
elastic hose
55
Fraktionierventil
Fractionation valve
66
Abfallbehälter
Waste bin
77
Ausstoßeinrichtung
Ejection device
88th
Perforierspitze
Perforating tip
99
Sammelgefäß
Collecting vessel
1010th
Multiwellanalysenplatte
Multiwell analysis plate
1111
Positioniereinheit
Positioning unit
1212th
Hubeinheit
Lifting unit
1313
Deckfolie
Cover film
1414
Temperiereinheit
Temperature control unit
1515
Stempel
stamp
1616
Widerlager
Abutment
1717th
Schlauch
tube
1818th
Einzelspitze
Single tip
1919th
Mehrfachspitze
Multiple tip
2020th
Einphasung
Phasing
2121
Anphasung
Chamfering
2222
Phase
phase
2323
Schneide
Cutting edge
2424th
Aufnahmeflansch
Mounting flange
2525th
Klemmvorrichtung
Clamping device
2626
Klemmschraube
Clamping screw
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