DE19827871A1 - Bioaktive und hydrophile Beschichtung von polymeren Substraten - Google Patents
Bioaktive und hydrophile Beschichtung von polymeren SubstratenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur hydrophilen und bioaktiven
Beschichtung von polymeren Substraten, bei dem die Beschichtung
über einen Haftvermittler (Primer) fest an das Substrat gebunden
ist. Die Erfindung betrifft weiterhin Erzeugnisse mit derart
beschichteten Substraten sowie deren Verwendung für technische,
medizinische oder biotechnische Zwecke. Die erfindungsgemäßen
bioaktiven Beschichtungen sind hydrophil und insbesondere bakteri
enabweisend.
Die Ansiedelung und Vermehrung von Bakterien auf Oberflächen ist
eine in der Regel unerwünschte Erscheinung, die häufig mit nachtei
ligen Folgen verbunden ist. So können in der Trinkwasser- und
Getränketechnik Bakterienpopulationen zu einer gesundheitsgefähr
denden Qualitätsminderung führen. Bakterien auf oder in Verpackun
gen bewirken häufig den Verderb von Lebensmitteln oder verursachen
sogar Infektionen bei dem Verbraucher. In steril zu betreibenden
biotechnischen Anlagen stellen systemfremde Bakterien ein erhebli
ches prozeßtechnisches Risiko dar. Solche Bakterien können mit Roh
stoffen eingetragen werden oder bei mangelhafter Sterilisation in
allen Anlageteilen zurückbleiben. Teile der Bakterienpopulation
können sich durch Adhäsion dem normalen Flüssigkeitsaustausch beim
Spülen und Reinigen entziehen und sich im System vermehren.
Weiterhin sind Bakterienansiedelungen in Wasseraufbereitungsanlagen
(z. B. zur Entsalzung durch Membranen) oder auch in Behältern be
kannt, die mit gelösten oder flüssigen unverdünnten organischen
Substanzen gefüllt sind und für Bakterienpopulationen vorteilhafte
Bedingungen aufweisen. Solche mikrobiellen Belegungen können in
erheblichem Umfang zur Blockierung und/oder korrosiven Zerstörung
der Anlage führen.
Besondere Bedeutung kommt dem Schutz vor Bakterienanhaftung und
-ausbreitung in der Ernährung, der Pflege, hier insbesondere in der
Altenpflege, und in der Medizin zu. Bei Massenbeköstigungen oder
-ausschank existieren besonders dann erhebliche Risiken, wenn zur
Vermeidung von Abfall von Einweggeschirr abgesehen wird und eine
nur unzureichende Reinigung des Mehrweggeschirrs erfolgt. Die
schädliche Ausbreitung von Bakterien in lebensmittelführenden
Schläuchen und Rohren ist ebenso bekannt wie die Vermehrung in
Lagerbehältern sowie in Textilien in feuchter und warmer Umgebung,
z. B. in Bädern. Solche Einrichtungen sind bevorzugte Lebensräume
für Bakterien, ebenso wie bestimmte Oberflächen in Bereichen mit
hohem Publikumsverkehr, so z. B. in öffentlichen Verkehrsmitteln,
Krankenhäusern, Telefonzellen, Schulen und insbesondere in öffent
lichen Toiletten.
In der Alten- und Krankenpflege erfordern die häufig geminderten
Abwehrkräfte der Betroffenen sorgfältige Maßnahmen gegen Infektio
nen, insbesondere auf Intensivstationen und bei häuslicher Pflege.
Besondere Sorgfalt bedarf die Verwendung medizinischer Gegenstände
und Geräte bei medizinischen Untersuchungen, Behandlungen und Ein
griffen, vor allem dann, wenn derartige Geräte oder Gegenstände mit
lebendem Gewebe oder mit Körperflüssigkeiten in Kontakt kommen. Im
Falle von Langzeit- oder Dauerkontakten, beispielsweise bei Implan
taten, Kathetern, Stents, Herzklappen und Herzschrittmachern, kön
nen Bakterienkontaminationen zu einem lebensbedrohenden Risiko für
den Patienten werden.
Es wurde bereits auf vielfältige Weise versucht, die Ansiedelung
und Ausbreitung von Bakterien auf Oberflächen zu unterbinden. In J.
Microbiol. Chemoth. 31(1993), 261-271 beschreiben S.E.Tebbs und
T.S.J.Elliott lackartige Beschichtungen mit quaternären Ammonium
salzen als antimikrobiell wirkenden Komponenten. Es ist bekannt,
daß diese Salze von Wasser, wäßrigen oder anderen polaren Medien
sowie von Körperflüssigkeiten aus dem Beschichtungsmaterial heraus
gelöst werden und ihre Wirkung somit nur von kurzer Dauer ist. Dies
gilt gleichermaßen für die Einarbeitung von Silbersalzen in
Beschichtungen, so beschrieben in WO 92/18098.
T. Ouchi und Y. Ohya beschreiben in Progr. Polym. Sci. 20 (1995), 211
ff., die Immobilisierung von bakteriziden Wirkstoffen auf Polymer
oberflächen durch kovalente Bindung oder ionische Wechselwirkungen.
Häufig sind in solchen Fällen die keimtötenden Wirkungen gegenüber
dem reinen Wirkstoff deutlich reduziert. Heteropolare Bindungen er
weisen sich oft als nicht hinreichend stabil. Darüber hinaus führt
die Keimabtötung in der Regel zu unerwünschten Ablagerungen auf den
Oberflächen, die die weitere bakterizide Wirkung maskieren und die
Grundlage für eine nachfolgende Bakterienbesiedelung bilden.
W. Kohnen et al. berichten in ZBl. Bakt. Suppl. 26, Gustav Fischer
Verlag, Stuttgart-Jena-New York, 1994, Seiten 408 bis 410, daß die
Adhäsion von Staphylococcus epidermidis auf einem Polyurethanfilm
vermindert wird, wenn der Film durch eine Glimmentladung in Gegen
wart von Sauerstoff vorbehandelt und mit Acrylsäure gepfropft wird.
Wie erwähnt, ist es wichtig, daß bei Verwendung medizinischer Ge
genstände und Geräte bei medizinischen Untersuchungen, Behandlungen
und Eingriffen eine Bakterienkontamination dieser Gegenstände und
Geräte verhindert wird. Bei manchen dieser Gegenstände und Geräte,
die mittel- oder langfristig mit lebendem Gewebe oder Körperflüs
sigkeiten in Kontakt kommen, ist zudem eine Haftung und Ausbreitung
von körpereigenen Zellen ausgesprochen unerwünscht. So sind Zellbe
siedelungen bei mittelfristig intrakorporal applizierten Kathetern
ebenso schädlich wie bei langfristig implantierten Stents oder
Herzklappen.
Weiterhin kann die Transparenz von Intraokularlinsen infolge von
Zellbesiedelung nach der Implantation kontinuierlich abnehmen. Eine
Reihe von Verfahren zielt darauf ab, eine Zellbesiedelung, bei
spielsweise durch die Einarbeitung bestimmter Metalle oder Metall
salze in die Halterung der Intraokularlinse zu vermeiden, wobei die
Wirkung jedoch meist unvollständig und nicht nachhaltig ist. Auch
in WO 94/16648 wird ein Verfahren beschrieben, durch das die Proli
feration von Zellen auf der Oberfläche von implantierten Okularlin
sen aus Polymermaterial verhindert werden soll.
Gemäß EP 0 431 213 sollen Polymere mit zellabweisenden Eigenschaf
ten ausgestattet werden, indem ihre Oberfläche mit starken Mineral
säuren hydrophiliert wird. Die nachträgliche chemische Modifikation
von Polymeroberflächen ist jedoch meist nicht gleichmäßig. Es blei
ben in der Regel nicht oder nicht ausreichend behandelte Stellen
zurück, die Ausgangspunkte für eine Zellbesiedelung bilden. Weiter
hin sind die zellabweisenden Eigenschaften der so behandelten Ober
flächen häufig nicht dauerhaft.
Andererseits sind für bestimmte Verwendungen Gegenstände mit Ober
flächen erwünscht, die bakterienabweisend sind, aber die Besiede
lung mit Zellen fördern. Das gibt z. B. für eine Reihe von Geräten
für medizinische Untersuchungen, Behandlungen und Eingriffe und
ebenso für manche Prothesen, die in das Gewebe einwachsen sollen,
in das sie implantiert wurden. Solche Geräte und Prothesen, z. B.
künstliche Hüftgelenke oder Zähne, bestehen häufig aus polymerum
mantelten Materialien, wie Titan.
Schließlich müssen Materialien für Geräte und Vorrichtungen, die
mit Körperflüssigkeiten, wie Blut oder Lymphe, oder mit Gewebe in
Kontakt kommen, verträglich für ihre fremde Umgebung sein. Insbe
sondere ist Blutverträglichkeit eine wichtige erwünschte Eigen
schaft. Die Materialien müssen also möglichst ausgeprägte anti
thrombische Eigenschaften haben. Solche Materialien werden z. B. in
den deutschen Patentanmeldungen 192 20 369.8 (O.Z. 5195) und 198 01 040.0
(O.Z. 5281) beschrieben.
Es gibt also verschiedene, einander teilweise ausschließende Anfor
derungen an die bioaktiven Eigenschaften der Oberfläche von Polyme
ren, die für medizinische Verwendungen bestimmt sind. Sie sollen
stets bakterienabweisend und verträglich mit Körperflüssigkeiten
und Gewebe sein, aber wahlweise zellproliferationshemmend oder
-fördernd wirken.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein verbesser
tes Verfahren zur Beschichtung von Oberflächen zu entwickeln, mit
dem die Oberflächen nachhaltig hydrophil und bioaktiv, nämlich bak
terienabweisend und hämokompatibel (antithrombisch) sowie verträg
lich für Körperflüssigkeiten und Gewebe und wahlweise zellprolife
rationshemmend oder -fördernd beschichtet werden können, ohne daß
die mechanischen Eigenschaften der behandelten Materialien dadurch
verändert werden oder sonstige erhebliche Nachteile eintreten.
Ein Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur
hydrophilen und bioaktiven Beschichtung von polymeren Substraten,
bei dem man ein hydrophiles oder hydrophiliertes polymeres Substrat
mit einem Polyalkylenimin als Haftvermittler (Primer) behandelt und
auf das behandelte Substrat ein (a) Carboxyl- und/oder Carboxylat
gruppen und/oder (b) Sulfonsäure- und/oder Sulfonatgruppen und/oder
(c) saure Schwefelsäureester und/oder -sulfatgruppen enthaltendes
hydrophil es bioaktives Beschichtungspolymer aufbringt.
Bei einer alternativen Variante des Verfahrens wird das polymere
Substrat statt mit einem Polyalkylenimin mit einem Ammoniak-Plasma
behandelt, wobei das polymere Substrat nicht hydrophil oder hydro
philiert sein muß.
Ein gemeinsames Merkmal beider Verfahrensvarianten besteht darin,
daß durch die Behandlung des Substrats basische Gruppen geschaffen
werden, die die Haftung des hydrophilen bioaktiven Beschichtungspo
lymers verbessern.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung sind Erzeugnisse, die aus ei
nem nach den erfindungsgemäßen Verfahren hydrophil und bioaktiv
beschichteten polymeren Substrat bestehen oder ein solches Substrat
enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfin
dungsgemäßen Erzeugnisse für technische, medizintechnische, hygie
nische oder biotechnische Zwecke.
Das Beschichtungspolymer muß mindestens eine der genannten Gruppen
aufweisen. Die sauren Gruppen können durch Behandlung mit einer Ba
se, wie Natronlauge, ohne weiteres ganz oder teilweise in die Salz
form überführt werden. So können z. B. Carboxyl- und Carboxylatgrup
pen nebeneinander vorliegen. Neben diesen Gruppen oder an deren
Stelle können aber auch Schwefel enthaltende Gruppen vorhanden
sein. Als Beispiele seien Beschichtungspolymere genannt, die nur
Schwefelsäureestersulfatgruppen (d. h. neutralisierte Schwefelsäure
ester-Gruppen) aufweisen, oder solche, die Carboxyl- und/oder Carb
oxylatgruppen sowie Sulfonatgruppen enthalten.
Wenn das hydrophile oder hydrophilierte polymere Substrat mit einem
Polyalkylenimin vorbehandelt wird, ist dessen Haftung auf dem Sub
strat besonders fest, wenn das Substrat saure Gruppen, beispiels
weise Carboxyl-, Sulfonsäure- oder saure Schwefelsäureester-Grup
pen, aufweist. Möglicherweise geht diese besonders feste Haftung
auf ionische Bindungen zurück, die sich zwischen Polyalkylenimin
und Substrat ausbilden. Die sauren Gruppen können als Bestandteile
von Monomeren einpolymerisiert worden sein oder durch eine Oberflä
chenbehandlung von Standardpolymeren ohne einpolymerisierte sauren
Gruppen geschaffen werden. Solche Oberflächenbehandlungen, die zu
gleich hydrophilierend wirken, sind in der Folge beschrieben. Die
Beschichtung von hydrophilen oder hydrophilierten, saure Gruppen
enthaltenden polymeren Substraten mit dem Polyalkylenimin als Haft
vermittler für die bioaktive Schicht ist eine bevorzugte Ausfüh
rungsform des Verfahrens nach der Erfindung. Das Polyalkylenimin
haftet aber selbst dann überraschend fest auf dem hydrophilen oder
hydrophilierten polymeren Substrat, wenn dieses keine sauren Grup
pen aufweist.
Wenn das hydrophile, bioaktive Beschichtungspolymer saure Gruppen,
enthält, wird diese Schicht ihrerseits ionisch und damit besonders
fest an das mit einem Polyalkylenimin bzw. mit Ammoniak-Plasma
behandelte polymere Substrat gebunden. Aber auch lediglich Carboxy
lat-, Sulfonat- oder saure Schwefelsäureestersulfat-Gruppen enthal
tende hydrophile, bioaktive Beschichtungspolymere haften bemerkens
wert fest auf dem mit Polyalkylenimin bzw. mit Ammoniak-Plasma vor
behandelten polymeren Substrat.
In EP 0 603 987 A1 werden eine hydrophil-anionische oder hydrophil
kationische Oberflächenschicht auf einem hydrophoben Polymer, wie
Polysulfon, Polyamid oder Polyester, sowie ein Verfahren zu ihrer
Herstellung beschrieben. Die Schicht besteht aus einem Komplex, der
aus einem oder mehreren wasserlöslichen kationischen Polymeren und
bzw. oder einem oder mehreren waserlöslichen kationenaktiven Tensi
den und einem oder mehreren anionischen Polymeren und/oder einem
oder mehreren anionenaktiven Tensiden entsteht, wobei das Verhält
nis der kationischen zu den anionischen Gruppen im Komplex ungleich
1 ist. Die aufgebrachte Schicht wird als adsorptiv haftend
beschrieben. Zu den aufgeführten kationischen Polymeren zählt auch
Polyethylenimin. Weiterhin sollen fakultativ auch ionische Wirk
stoffe gebunden werden können. Im Gegensatz zu der Lehre der
EP 0 603 987 A1 geht jedoch das Verfahren nach der Erfindung von hydro
philen oder hydrophilierten Polymeren aus. Dadurch wird eine
Beschichtung erzeugt, die erheblich fester haftet als eine
Beschichtung auf einem hydrophoben polymeren Substrat unter sonst
vergleichbaren Bedingungen. Das aufgebrachte Polyalkylenimin haftet
vorzugsweise ionisch statt adsorptiv und damit besonders fest, und
auf das Polyalkylenimin wird ein mindestens eine der genannten
Gruppen enthaltendes Beschichtungspolymer aufgebracht, das wiederum
ionisch und damit besonders fest haftet, sofern es saure Gruppen
enthält.
Die erfindungsgemäß beschichteten Substrate zeigen eine bemerkens
werte Kombination vorteilhafter Eigenschaften und eine hervorragen
de physiologische Verträglichkeit. Sie sind insbesondere gut blut
verträglich und vermindern die Adhäsion und Vermehrung von Bakte
rien in einem hohen Maße auch über längere Zeit. Von dieser Wirkung
betroffene Bakterien sind u. a. Staphylococcus aureus, Staphylococ
cus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae,
Pseudomonas aeroginosa und Escherichia coli. Gleichzeitig wird mei
stens auch die Proliferation von Zellen inhibiert, beispielsweise
von Fibroblasten und Endothelzellen, wie menschlichen Nabelschnur
zellen. Die besonderen Bedingungen, unter denen eine Beschichtung
bakterienabweisend, aber zellproliferationsfördernd sind, werden
später erläutert. Polyalkylenimine sind zumindest in den angewand
ten Konzentrationen nicht toxisch, so daß die beschichteten Sub
strate auch für medizintechnische Anwendungen geeignet sind. Die
Behandlung der polymeren Substrate mit Ammoniak-Plasma begründet
zumindest dann keine toxikologischen Risiken, wenn nach der
Beschichtung etwa gebildete toxische Monomere oder ablösbare Frag
mentmoleküle durch Extraktion entfernt werden.
Bei der Variante des erfindungsgemäßen Verfahren mit einem Polyal
kylenimin als Primer geht man von Polymeren aus, die hydrophil
sind, d. h. von ihrer Herstellung her hydrophile Gruppen im Bulk
enthalten, oder oberflächig hydrophiliert wurden.
Bei der alternativen Variante mit Vorbehandlung mittels Ammoniak-
Plasma müssen dagegen die polymeren Substrate nicht hydrophil oder
hydrophiliert, können also hydrophob sein. Nicht hydrophile polyme
re Substrate werden jedoch durch die Vorbehandlung hydrophiliert.
Die polymeren Substrate können mannigfache geometrische Formen auf
weisen, beispielsweise Platten, Folien, Rohre oder Schläuche sein,
je nach der beabsichtigten Verwendung des betreffenden Erzeugnis
ses.
Bei den hydrophilen Polymeren handelt es sich, im Gegensatz zu den
später diskutierten nachträglich hydrophilierten Standardpolymeren,
um Spezialprodukte, die jedoch zum Teil im Handel erhältlich sind.
Geeignete hydrophile Polymere sind Homopolymere aus gegebenenfalls
zugleich saure Gruppen tragenden hydrophilen Vinylmonomeren oder
aber hinreichend hydrophile Copolymere aus gegebenenfalls zugleich
saure Gruppen tragenden hydrophilen Vinylmonomeren und hydrophoben
Vinylmonomeren. Von den letzteren seien z. B. Vinylchlorid, Ethylen,
Propylen, 1-Buten, 1-Octen, Isopren, Styrol, α-Methylstyrol, 2- und
4-Vinyltoluol, 2-Ethylhexylacrylat, Tetrafluorethylen, Methylmeth
acrylat, Methacrylamid, 1,3-Butadien, Vinylpyridin, Vinylidenchlo
rid und Vinylacetat genannt.
Geeignete hydrophile Vinylmonomere sind bei 20°C in Wasser zu min
destens 1 Gewichtsprozent, vorteilhaft zu mindestens 10 Gewichts
prozent und insbesondere zu mindestens 40 Gewichtsprozent löslich,
jeweils bezogen auf die gesamte Lösung. Von den geeigneten hydro
philen Vinylmonomeren seien beispielsweise genannt: Acrylsäure und
deren Derivate, z. B. Acrylamid, N,N,-Dimethylacrylamid, Acrylni
tril, Methylacrylat, 2-Hydroxyethylacrylat, 2-Hydroxypropylacrylat,
2-Methoxyethylacrylat; 2-Ethoxyethylacrylat, 4-Hydroxybutylacrylat
und 1,4-Butandioldiacrylat, sowie Methacrylsäure und deren entspre
chende Derivate; Carbonsäurevinylderivate, wie Vinylacetat, N-Vi
nylacetamid und N-Vinylpyrrolidon; Vinylsulfonsäuren und deren
Alkalisalze, wie Natriumvinylsulfonat; Alkenylarylsulfonsäuren und
deren Alkalisalze, wie o- und p-Styrolsulfonsäure und Natriumsty
rolsulfonat, Vinylether, wie Vinylmethylether, Vinylethylether,
Vinylglycidylether, Diethylenglykoldivinylether und Vinyl-n-butyl
ether; Vinylketone, wie Vinylmethylketon, Vinylethylketon und
Vinyl-n-propylketon; Vinylamine, wie N-Vinylpyrrolidin; Polyalky
lenverbindungen mit endständigen Allyl-, Vinyl-, Acryl- oder Meth
acrylgruppen, wie Ethoxytetraethoxyethylacrylat oder -methacrylat,
n-Propoxydodecaethylenoxyethylvinylether, Polyethylenglykolmono
acrylate mit Molgewichten von 600 oder 1.200, Poly(ethylen/propy
len)glykolmonomethacrylate mit Molgewichten von 400 und 800 sowie
Allyloxyoctapropylenoxyethanol; Zuckerderivate, wie vinylsubsti
tuierte Arabinose oder acryloylierte Hydroxypropylzellulose; und
funktionalisierte Polyalkylenglykole, wie Triethylenglykoldiacrylat
oder Tetraethylenglykoldiallylether.
Für die Herstellung von hydrophilen Copolymeren aus hydrophilen und
hydrophoben Comonomeren sollten die hydrophilen Vinylmonomeren zu
mindest in einer solchen Menge eingesetzt werden, daß der Kontakt
winkel, gemessen bei 25°C nach der Methode von R.J.Good et al., die
später erläutert werden wird, <40°, vorteilhaft <30° beträgt. Ein
solches Copolymer wird als hydrophil im Sinne der Erfindung angese
hen. Homo- oder Copolymere, die ausschließlich aus hydrophilen Vi
nylmonomeren aufgebaut sind, genügen dieser Bedingung ohnehin. Der
Anteil der sauren Gruppen sollte gegebenenfalls so hoch sein, daß
der kationische Primer wirksam ionisch gebunden wird, was schon bei
geringen Konzentrationen der Fall ist. Zweckmäßig beträgt der mola
re Anteil der Vinylmonomeren mit sauren Gruppen im Copolymer minde
stens 10 Molprozent.
Eine größere Zahl von Optionen hinsichtlich der mechanischen und
sonstigen Eigenschaften des Polymersubstrats ist gegeben, wenn man
von einem der in großer Vielzahl verfügbaren hydrophoben Standard
polymeren ausgeht und dieses hydrophiliert. Zu den geeigneten Stan
dardpolymeren zählen Homo- und Copolymere, beispielsweise Polyole
fine oder Polydiene, wie Polyethylen, Polypropylen, Polyisobutylen,
Polybutadien, Polyisopren, natürliche Kautschuke und Polyethylen
co-propylen; halogenhaltige Polymere, wie Polyvinylchlorid, Polyvi
nylidenchlorid, Polychloropren, Polytetrafluorethylen und Polyviny
lidenfluorid; Polymere und Copolymere aus vinylaromatischen Monome
ren, wie Polystyrol, Polyvinyltoluol, Polystyrol-co-vinyltoluol
Polystyrol-co-acrylnitril, Polystyrol-co-butadien-co-acrylnitril,
Poly(styrol-coethylen-co-1-buten); Poly(styrol-co-ethylen-co-2-bu
ten). Polykondensate, beispielsweise Polyester, wie Polyethylente
rephthalat und Polybutylenterephthalat; Polyamide, wie Polycapro
lactam, Polylaurinlactam und das Polykondensat aus Adipinsäure und
Hexamethylendiamin; Polyetherblockamide, z. B. aus Laurinlactam und
Polyethylenglykol mit durchschnittlich 8, 12 oder 16 Ethylenoxy
gruppen; weiterhin Polyurethane, Polyether, Polycarbonate, Polysul
fone, Polyetherketone, Polyesteramide und -imide, Polyacrylnitril,
Polyacrylate und -methacrylate sowie Silicone. Auch Blends aus zwei
oder mehr Polymeren oder Copolymeren lassen sich nach dem Verfahren
hydrophilieren, ebenso wie Kombinationen aus verschiedenen Kunst
stoffen, die durch Verkleben, Verschweißen oder Schmelzen miteinan
der verbunden sind, einschließlich der Übergangsbereiche.
Die Oberflächen der Substrate können nach einer Reihe von Methoden
hydrophiliert und in der Mehrzahl der Fälle gleichzeitig mit sauren
Gruppen ausgestattet werden. Zweckmäßig werden sie zuvor in bekann
ter Weise mittels eines Lösungsmittels von anhaftenden Ölen, Fetten
oder anderen Verunreinigungen befreit. Die folgenden Hydrophilie
rungsmethoden seien erwähnt:
- (1) Die Hydrophilierung von Standardpolymeren ohne UV-strahlungs sensitive Gruppen kann vorteilhaft durch UV-Strahlung, z. B. im Wel lenlängenbereich von 100 bis 400 nm, vorzugsweise von 125 bis 310 nm erfolgen. Besonders gute Ergebnisse wurden mit weitgehend monochromatischer, kontinuierlicher Strahlung erzielt, wie sie z. B. von Excimer-UV-Strahlern (Fa. Heraeus, Kleinostheim, BR Deutsch land) beispielsweise mit F2, Xe2, ArF, XeCl, KrCl und KrF als Lam penmedium, erzeugt wird. Aber auch andere Strahlungsquellen, wie Quecksilberdampflampen mit breitem Strahlungsspektrum und Strah lungsanteilen im sichtbaren Bereich, sind geeignet, sofern sie erhebliche Strahlungsanteile in den genannten Wellenlängenbereichen emittieren. Es hat sich gezeigt, daß die Anwesenheit kleiner Mengen an Sauerstoff vorteilhaft ist. Die bevorzugten Sauerstoffpartial drücke liegen zwischen 2×10-5 und 2×10-2 bar. Man arbeitet bei spielsweise in einem Vakuum von 10-4 bis 10-1 bar oder unter Ver wendung eines Inertgases, wie Helium, Stickstoff oder Argon, mit einem Sauerstoffgehalt von 0,02 bis 20 Promille. Die optimale Bestrahlungsdauer hängt von dem polymeren Substrat, der Zusammen setzung des umgebenden Gasmediums, der Wellenlänge der Strahlen so wie der Leistung der Strahlenquelle ab und läßt sich durch orien tierende Vorversuche unschwer ermitteln. Im allgemeinen bestrahlt man die Substrate 0,1 Sekunde bis 20 Minuten lang, insbesondere 1 Sekunde bis 10 Minuten. Bei diesen kurzen Bestrahlungszeiten er wärmt sich das polymere Substrat nur in geringem Maße, und es tre ten selbst bei Strahlen mit Wellenlängen am harten Ende des genann ten weiteren Bereichs bei entsprechend kurz bemessenen Bestrah lungszeiten keine unerwünschten Reaktionen auf, die zu Schäden an den exponierten Oberflächen führen könnten.
- (2) Die Hydrophilierung kann auch durch ein Hochfrequenz- oder Mikrowellenplasma (Hexagon, Fa. Technics Plasma, 85551 Kirchheim, Deutschland) in Luft, Sauerstoff-, Stickstoff- oder Argonatmosphäre erreicht werden. Die Expositionszeiten betragen im allgemeinen 30 Sekunden bis 30 Minuten, vorzugsweise 2 bis 10 Minuten. Der Ener gieeintrag liegt bei Laborgeräten zwischen 100 und 500 W, vorzugs weise zwischen 200 und 300 W.
- (3) Weiterhin lassen sich auch Korona-Geräte (Fa. SOFTAL, Ham burg, Deutschland) zur Hydrophilierung verwenden. Die Expositions zeiten betragen in diesem Falle in der Regel 1 Sekunde bis 10 Minu ten, vorzugsweise 1 bis 60 Sekunden.
- (4) Die Hydrophilierung durch Elektronen- oder gamma-Strahlen (z. B. aus einer Kobalt-60-Quelle) ermöglicht kurze Expositionszei ten, die im allgemeinen 0,1 bis 60 Sekunden betragen.
- (5) Beflammungen von Oberflächen führen ebenfalls zu deren Hydro philierung. Geeignete Geräte, insbesondere solche mit einer Barrie re-Flammenfront, lassen sich auf einfache Weise bauen oder bei spielsweise beziehen von der Fa. ARCOTEC, 71297 Mönsheim, Deutsch land. Sie können mit Kohlenwasserstoffen oder Wasserstoff als Brenngas betrieben werden. In jedem Fall muß eine schädliche Über hitzung des Substrats vermieden werden, was durch innigen Kontakt mit einer gekühlten Metallfläche auf der von der Beflammungsseite abgewandten Substratoberfläche leicht erreicht wird. Die Hydrophi lierung durch Beflammung ist dementsprechend auf verhältnismäßig dünne, flächige Substrate beschränkt. Die Expositionszeiten belau fen sich im allgemeinen aus 0,1 Sekunde bis 1 Minute, vorzugsweise 0,5 bis 2 Sekunden, wobei es sich ausnahmslos um nicht leichtende Flammen handelt und die Abstände der Substratoberflächen zur äuße ren Flammenfront 0,2 bis 5 cm, vorzugsweise 0,5 bis 2 cm betragen.
- (6) Weiterhin lassen sich Substratoberflächen auch durch Behand lung mit starken Säuren oder Basen hydrophilieren. Von den geeigne ten starken Säuren seien Schwefelsäure, Salpetersäure und Salzsäure genannt. Man kann z. B. Polyamide 5 Sekunden bis 1 Minute mit kon zentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur behandeln. Als starke Basen eignen sich besonders Alkalimetallhydroxide in Wasser oder einem organischen Lösemittel. So kann man z. B. verdünnte Natronlau ge 1 bis 60 Minuten bei 20 bis 80°C auf die Substrate einwirken lassen. Alternativ können z. B. Polyamide aktiviert werden, indem man 2%iges KOH in Tetrahydrofuran 1 Minute bis 30 Minuten auf die Substratoberfläche einwirken läßt. Nach Hydrophilierung mit einer starken Base weist das polymere Substrat natürlich keine sauren Gruppen auf, es kann jedoch durch Behandlung mit einer Säure sauer eingestellt werden.
In manchen Fällen, z. B. bei hochhydrophoben Polymeren, kann es
empfehlenswert sein, die Substratoberfläche durch eine Kombination
aus zwei oder mehr der genannten Methoden zu aktivieren. Die bevor
zugte Hydrophilierungsmethode ist die mit UV-Strahlung gemäß Ziffer
(1). Was auch immer im einzelnen bei den beschriebenen Behandlungen
auf der molekularen Ebene geschieht, so ist das Ergebnis doch ein
deutig. Die Hydrophilierung läßt sich durch die Veränderung des
Kontaktwinkels nachweisen, der bei Bestimmung nach der erwähnten
Methode von R.J.Goods et al. bei 25°C <40°, vorteilhaft <30° betra
gen sollte. Die entstandenen sauren Gruppen sind durch Titration
mit Alkalilauge nachweisbar.
Solche Substrate zeigen nach der erwähnte Methode von R.J.Good ei
nen Kontaktwinkel von <400; sie können erfindungsgemäß eingesetzt
werden, wenn eine Vorbehandlung mit Ammoniak-Plasma gewählt wird.
Zu den geeigneten Polymeren zählen die unter 4.1.2 erwähnten Stan
dardpolymere, die Homo- und Copolymere sein können, nämlich Poly
olefine oder Polydiene, halogenhaltige Polymere, Polymere und Copo
lymere aus vinylaromatischen Monomeren. Wie bereits erläutert, wer
den die nicht hydrophilen polymeren Substrate durch die Behandlung
mit Ammoniak-Plasma hydrophiliert und wird die Haftung des hydro
philen bioaktiven Beschichtungspolymers auf dem behandelten polyme
ren Substrat verbessert.
Die Polyalkylenimine werden durch Polymerisation der monomeren Alky
lenimine (oder Aziridine) hergestellt und enthalten in wechselnden
Mengenverhältnissen primäre, sekundäre und tertiäre Aminogruppen
sowie geradkettige, verzweigtkettige und vernetzte Anteile. Das be
kannteste Polyalkylenimin ist Polyethylenimin, das im Handel z. B.
als ca. 50-gewichtsprozentige wässerige Lösung oder als praktisch
wasserfreies Produkt erhältlich ist. Ebenfalls für die vorliegende
Erfindung geeignet sind Polypropylenimin sowie Poly(co-ethylenimin
co-propylenimin). Die Polyalkylenimine können zahlendurchschnittli
che Molekulargewichte bis zu mehreren Millionen aufweisen. Das
Molekulargewicht sollte im Interesse einer guten Haftung <10.000
betragen und liegt vorteilhaft zwischen 10.000 und 2.000.000. Das
hydrophile oder hydrophilierte Polymersubstrat wird zweckmäßig mit
einer 0,5 bis 20-gewichtsprozentigen Lösungen des Polyethylenimins
behandelt, vorteilhaft etwa 30 Sekunden bei Raumtemperatur oder
mäßig erhöhter Temperatur bis zu etwa 60°C. Das bevorzugte Lösemit
tel ist Wasser, gegebenenfalls mit untergeordneten Anteilen an ei
nem niederen Alkohol, wie Methanol oder Ethanol. Nach der Behand
lung kann man das Polymersubstrat zunächst trocknen oder aber
gleich die Carboxylund/oder Carboxylatgruppen sowie gegebenenfalls
Sulfonsäure und/- oder Sulfonatgruppen enthaltende hydrophile
bioaktive Schicht aufbringen.
Die Verfahrensvariante mit Ammoniak-Plasma zur Erzeugung der wie
eine Primerschicht wirkenden basischen Gruppen hat den Vorteil, daß
man keine hydrophilen oder hydrophilierten polymeren Substrate be
nötigt, sondern von nicht hydrophilen (also hydrophoben) Standard
polymeren ausgehen kann. Man kann allerdings auch die erwähnten hy
drophilen oder hydrophilierten Polymere einsetzen und erzielt dann
nicht selten eine noch weiter verbesserte Haftung der hydrophilen
bioaktiven Beschichtung.
Für die Behandlung mit Ammoniak eignen sich sowohl Hochfrequenz
plasma (im Kiloherzbereich) als auch Mikrowellenplasma (im Giga
herzbereich). Man evakuiert die Behandlungskammer und stellt dann
einen bestimmten Ammoniakdruck ein, beispielsweise von 10 bis 500
Pa, vorzugsweise von 20 bis 180 Pa. Der Plasmagenerator kann in
einem breiten Leistungsspektrum arbeiten, z. B. von einigen hundert
Watt, wie 200 Watt, bis zu einigen Kilowatt, z. B. 10 Kilowatt. Die
Behandlungsdauer kann ebenfalls innerhalb weiter Grenzen schwanken,
z. B. 10 Sekunden bis zu 30 Minuten betragen. Nach dem Ende der
Behandlung wird das Ammoniakgas abgepumpt oder mit Luft verdrängt,
und die Behandlungskammer wird zweckmäßig mit Luft gespült.
Alternativ kann das Ammoniak-Plasma auch in strömendem Ammoniakgas
erzeugt werden, indem man laufend Ammoniak zuführt und abzieht und
dabei auf einen Druck in den genannten Bereichen einregelt. Eine
optimale Kombination von Frequenz, Leistung, Behandlungsdauer und
Ammoniakdruck läßt sich für eine gegebenen Beschichtungsaufgabe
durch orientierende Versuche unschwer ermitteln.
Durch die Plasmabehandlung entstehen auf der Polymeroberfläche
reaktive Gruppen, insbesondere Aminogruppen. Bei Anwesenheit von
Sauerstoff werden auch sauerstoffhaltige reaktive Gruppen gebildet,
möglicherweise Hydroxyl-, Carboxyl-, Carbonyl- und/oder Hydroper
oxygruppen. Für die Haftung der späteren Beschichtung dürften je
doch die Aminogruppen am wichtigsten sein, da Aminogruppen bekannt
lich leichter mit Isocyanatgruppen reagieren als die genannten sau
erstoffhaltigen reaktiven Gruppen. Die Aminogruppen können bei
Stickstoff-freien Substraten mittels ESCA und bei allen Substraten
mittels Säuretitration nachgewiesen werden.
Auf dem mit einem Polyalkylenimin oder Ammoniak-Plasma behandelten
polymeren Substrat haftet die hydrophile bioaktive Beschichtung
ionisch, nämlich durch Ausbildung von Ammoniumcarboxylat-, Ammo
niumsulfonat- oder Ammoniumsulfat-Strukturen, sofern das Beschich
tungspolymer Carboxyl-, Sulfonsäure- oder saure Schwefelsäureester-
Gruppen enthält. Die Beschichtung kann aufgebracht werden, indem
man auf das behandelte polymere Substrat eine Lösung, vorteilhaft
eine wäßrige Lösung eines entsprechenden hydrophilen bioaktiven
Beschichtungspolymers einwirken läßt, das die genannten Gruppen
enthält. Die gegebenenfalls vorhandenen sauren Gruppen haben eine
Doppelfunktion, indem sie einerseits die ionische Bindung der
hydrophilen bioaktiven Schicht an die basischen Gruppen des Polyal
kylenimin-Primers bzw. des mit Ammoniak-Plasma behandelten polyme
ren Substrats bewirken und andererseits eine biologische Wirkung
entfalten, gegebenenfalls nach Neutralisation, z. B. mit Natronlau
ge.
Die Beschichtungspolymeren können Homo- oder Copolymere von hydro
philen Vinylmonomeren oder Copolymere von hydrophilen und hydropho
ben Vinylmonomeren sein. Geeignete hydrophile und hydrophobe Vinyl
monomere sind z. B. die zuvor unter Ziffer 4.1 aufgeführten Monome
ren. Ein Beschichtungspolymer gilt als hydrophil im Sinne der
Erfindung, wenn sein Kontaktwinkel bei 25°C nach R.J.Goods et al.
<35°, vorteilhaft <25° ist. Dieser Bedingung genügen Beschich
tungs(co)polymere, die ausschließlich aus hydrophilen Monomeren
aufgebaut sind, in jedem Fall. Wenn ein Beschichtungscopolymer
hydrophobe Vinylmonomere enthält, darf deren Anteil nur so hoch
sein daß der Kontaktwinkel der genannten Bedingung entspricht. Die
Beschichtungs(co)polymeren werden nach üblichen Verfahren herge
stellt, z. B. durch radikalisch initiierte Lösungs- oder Emulsions
polymerisation in wäßrigem Medium. Vielfach sind die erfindungsge
mäß zu verwendenden Beschichtungspolymere so hydrophil, daß ein
Kontaktwinkel nicht mehr meßbar ist, weil der Wassertropfen auf der
Oberfläche spreitet.
Von den geeignete hydrophilen bioaktiven Beschichtungs(co)polymeren
seien die folgenden beispielhaft genannt:
- (i) Poly(meth)acrylsäure sowie hydrophile Copolymere der Acryl säure oder Methacrylsäure mit anderen sauren oder neutralen, hydro philen oder hydrophoben Comonomeren, wobei die Carboxylgruppen schon in den Monomeren zum Teil oder später im Polymer zum Teil oder vollständig neutralisiert werden können. Diese Polymeren ent halten keine Sulfonsäure und/oder Sulfonatgruppen. Geeignete saure oder neutrale, hydrophile oder hydrophobe Comonomere sind z. B. die zuvor unter Ziffer 4.1 beschriebenen.
- (ii) Andere geeignete hydrophile bioaktive Beschichtungspolymere sind Copolymere aus olefinisch ungesättigten Carbonsäuren oder de ren Anhydriden und olefinisch ungesättigten Sulfonsäuren sowie gegebenenfalls anderen neutralen und hydrophilen oder hydrophoben Comonomeren. Auch hier gilt, daß die sauren Gruppen zum Teil schon in den Monomeren oder später im Polymer zum Teil oder vollständig neutralisiert werden können. Von den olefinisch ungesättigten Car bonsäuren seien Acrylsäure, Methacrylsäure, Crotonsäure, Maleinsäu re und Maleinsäureanhydrid (das unter den Reaktionsbedingungen hy drolysiert), Vinylsalicylsäure, Itaconsäure, Vinylessigsäure, Zimt säure, 4-Vinylbenzoesäure, 2-Vinylbenzoesäure, Sorbinsäure, Kaffee säure, Methylmaleinsäure, Isocrotonsäure, Fumarsäure, Methylfumar säure, Dimethylfumarsäure, Dihydroxymaleinsäure und Allylessigsäure sowie deren Natriumsalze genannt. Geeignete olefinisch ungesättigte Sulfonsäuren sind z. B. Vinylsulfonsäure, 2- und 4-Styrolsulfonsäu re, Allylschwefelsäure, Methallylschwefelsäure, Methallylsulfonsäu re, Vinyltoluolsulfonsäure sowie deren Natriumsalze. Geeignete Co polymere dieser Art sind in den deutschen Patentanmeldungen 197 00 076.2 (O.Z. 5139), 197 00 077.0 (O.Z. 5140), 197 00 078.9 (O.Z. 5141), 19723 132.2 (O.Z. 5202) und 197 23 131.4 (O.Z. 5203) be schrieben.
- (iii) Weitere geeignete Beschichtungspolymere sind die heparinar
tigen Copolymeren, die in der deutschen Patentanmeldung 192 20 369.8
(O.Z. 5195) beschrieben sind. Sie enthalten die Repetierein
heiten
in denen R1 jeweils unabhängig Wasserstoff oder den Methylrest; R2 einen zweiwertigen organischen Rest, beispielsweise einen aliphati schen, cycloaliphatischen oder aromatischen Rest mit bis zu 10 Koh lenstoffatomen (wie o-Phenylen, m-Phenylen und p-Phenylen), oder eine C-C-Einfachbindung: R3 -O- oder -NH-; R4 Wasserstoff oder den Rest -SO3⁻Na⁺; R5 Wasserstoff, den Methylrest oder den Rest -R2-COOR6; R6 Wasserstoff oder Na und n = 4 oder 5 bedeuten; mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R4 ein Rest -SO3⁻Na⁺ ist. Vorteilhaft steht zumindest in einem Teil der Gruppen R6 für Wasserstoff. Die Bausteine (I) gehen auf Vinylmonomere der allgemeinen Formel III
zurück, in der R1, R2, R3, R4 und n die angegebenen Bedeutungen ha ben. Geeignete Vinylmonomere I sind z. B. O-sulfatiertes 1-Hydroxy- 1-desoxy-1-(4-vinylphenyl)-D-gluco(D-manno)-pentitol (Ia) und N- und O-sulfatiertes 1-Amino-1-desoxy-1-(4-vinylphenyl)-D-gluco(D- manno)-pentitol (Ib) bzw. deren Natriumsalze. Beide Monomere werden in einer mehrstufigen, von D-Glucono-1,5-lacton ausgehenden Synthe se gewonnen, wie in der genannten deutschen Patentanmeldung be schrieben. Dort wird auch die Herstellung von 4-Vinylbenzoesäure beschrieben, die bzw. deren Natriumsalz ein geeignetes Monomer II ist. - (iv) Weitere geeignete Beschichtungspolymere sind die in der deut
schen Patentanmeldung 198 01 040.0 (O.Z. 5281) offenbarten Homo-
oder Copolymere, die Repetiereinheiten der Formel IV
enthalten, in der R1 die für die Formel I angegebene Bedeutung hat, R7 ein Brückenglied und A einen sulfatierten Polyol-, Polyamin- oder (Poly)amin-(poly)ol-Rest bedeutet, der gegebenenfalls eine oder mehrere acetalisierte oder aminalisierte Carbonylfunktionen enthält. Das Brückenglied R7 kann anorganischer oder organischer Natur sein und steht bevorzugt für O, S, SO, SO2 oder NR', wobei R' einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bezeich net, für einen zweiwertigen organischen Rest, insbesondere für ei nen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwas serstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine Carbonesterbrüc ke -O-CO-, eine Carbonamidbrücke -NR'-CO- oder eine Urethanbrücke -O-CO-NR'-, wobei R' jeweils die angegebenen Bedeutung hat, oder für eine C-C-Einfachbindung.
Bevorzugte Repetiereinheiten IV mit acetalisierter oder aminali
sierter Carbonylfunktion entsprechen der Formel V
in der R1, R3, R4, R7 und n die für die Formel I angegebenen Be
deutungen haben; mit der Maßgabe, daß
(1) mindestens einmal, vorteilhaft ein- oder zweimal pro Molekül an demselben Kohlenstoffatom stehende Substituenten H und -R3-R4 zusammen mit diesem Kohlenstoffatom eine Car bonylfunktion C=O bilden, die durch eine Hydroxyl- bzw. Aminofunktion in 3-Stellung in bezug auf die Carbonylfunk tion unter Bildung eines Tetrahydrofuran- bzw. Pyrrolidin ringes oder durch eine Hydroxyl- bzw. Aminofunktion in 4- Stellung in bezug auf die Carbonylfunktion unter Bildung eines Pyran- bzw. Pentamethyleniminringes intramolekular acetalisiert bzw. aminalisiert ist, und daß (2) mindestens einer der Substituenten R4 ein Rest -SO3⁻Na⁺ ist.
(1) mindestens einmal, vorteilhaft ein- oder zweimal pro Molekül an demselben Kohlenstoffatom stehende Substituenten H und -R3-R4 zusammen mit diesem Kohlenstoffatom eine Car bonylfunktion C=O bilden, die durch eine Hydroxyl- bzw. Aminofunktion in 3-Stellung in bezug auf die Carbonylfunk tion unter Bildung eines Tetrahydrofuran- bzw. Pyrrolidin ringes oder durch eine Hydroxyl- bzw. Aminofunktion in 4- Stellung in bezug auf die Carbonylfunktion unter Bildung eines Pyran- bzw. Pentamethyleniminringes intramolekular acetalisiert bzw. aminalisiert ist, und daß (2) mindestens einer der Substituenten R4 ein Rest -SO3⁻Na⁺ ist.
Den Repetiereinheiten V im (Co)polymer entsprechen die Monomeren
der Formel Va
in der R1, R3, R4, R7 und n die für die Formel V angegebenen Be
deutungen einschließlich der Maßgabebedingungen haben.
Geeignete Monomere Va sind z. B. die O-sulfatierte 1-(4-Vinylphe
nyl)-D-manno(D-gluco)-hexulo-2,6-pyranose (VaA) sowie die O-sulfa
tierte 6-(4-Vinylphenyl)-D-glycero(L-glycero)-α-D-galactopyranose
(VaB). Die Herstellung dieser Monomeren ist ebenfalls in der deut
schen Patentanmeldung 198 01 040.0 (O.Z. 5281) beschrieben.
Zur Beschichtung der mit dem Haftvermittler vorbehandelten hydro
philen oder hydrophilierten polymeren Substrate läßt man die Be
schichtungspolymeren zweckmäßig in 1- bis 20-gewichtsprozentiger,
vorzugsweise wäßriger Lösung 0,1 bis 10 Minuten auf die polymeren
Substrate einwirken, in der Regel bei 25 bis 50°C. Danach werden
die Substrate getrocknet. Noch vorhandene saure Gruppen können
oberflächig durch Behandlung mit einer Base, z. B. mit Natronlage,
ganz oder teilweise in Carboxylat- und/oder Sulfonatgruppen über
führt werden. Der Schichtaufbau aus Primer und hydrophilem bioakti
ven Polymer haftet auch dann fest auf dem polymeren Substrat und
läßt sich z. B. nicht durch Einwirkung von 60°C heißem Wasser ablö
sen.
Für manche Anwendungen ist es empfehlenswert, den Beschichtungsvor
gang, gegebenenfalls einschließlich der Behandlung mit dem Polyal
kylenimin bzw. mit Ammoniak-Plasma, zu wiederholen, um eine voll
ständige Bedeckung des hydrophilen oder hydrophilierten polymeren
Substrats mit der hydrophilen bioaktiven Schicht zu erreichen. Bei
Behandlung mit einem Polyalkylenimin sind zweckmäßig in dem zuerst
aufgebrachten hydrophilen bioaktiven Beschichtungsmittel Carboxyl-
und gegebenenfalls Sulfonsäuregruppen vorhanden, damit der Haftver
mittler ionisch gebunden werden kann. Die sauren Gruppen des
Beschichtungsmittels dürfen also vor dem Aufbringen auf das Sub
strat mit dem Haftvermittler allenfalls zum Teil mit einer Base,
wie Natronlauge, neutralisiert worden sein. Nach dem Aufbringen
können sie dann, wie zuvor erwähnt, vollständig neutralisiert wer
den. Im übrigen gelten für die wiederholten Beschichtungsvorgänge
(Behandlung mit Polyalkylenimin bzw. Ammoniak-Plasma und Aufbringen
des Beschichtungspolymers) sinngemäß die zuvor gegebenen Erläute
rungen.
Die erfindungsgemäß beschichteten Substrate sind hydrophil und bak
terienabweisend. Beschichtungen aus den Beschichtungspolymeren 4.4
(iii) und 4.4(iv) zeichnen sich zudem im befeuchteten Zustand durch
einen besonders niedrigen Reibungskoeffizienten aus. In Beschich
tungspolymeren, die Carboxyl- und/oder Carboxylatgruppen sowie Sul
fonsäure und/oder Sulfonatgruppen aufweisen, kann das molare Ver
hältnis dieser Gruppen in weiten Grenzen schwanken. Neben dem hy
drophilen und bakterienabweisenden Charakter zeigen die bioaktiv
beschichteten polymeren Substrate ausgeprägte zellproliferationsin
hibierende Eigenschaften, wenn das genannte molare Verhältnis 0,2
bis 3 und insbesondere 0,4 bis 2 beträgt. Die beschichteten Ober
flächen zeigen in bemerkenswerter Weise bakterienabweisende, aber
zellproliferationsfördernde Eigenschaften, wenn das besagte molare
Verhältnis 2 bis 10, vorteilhaft 3 bis 10 und insbesondere 3 bis 5
beträgt. Als zellproliferationsfördernd wird eine Beschichtung dann
angesehen, wenn die Haftung und Vermehrung von Säugetierzellen
durch die Beschichtung im Vergleich zu der unbeschichteten Oberflä
che verbessert oder jedenfalls weniger stark beeinträchtigt wird.
Beschichtungspolymere 4.4(iii) und 4.4(iv) zeichnen sich besonders
durch heparinanaloge Wirksamkeit aus, die in den deutschen Patent
anmeldung 192 20 369.8 (O.Z. 5195) und 198 01040.0 (O.Z. 5281) nä
her beschrieben wird.
Erzeugnisse mit einer nach dem Verfahren der Erfindung beschichte
ten Oberfläche eignen sich zur Verwendung für technische, medizin
technische, hygienische oder biotechnische Zwecke, wie sie zuvor
erwähnt wurden. Wenn es bei der Verwendung der nach dem Verfahren
der Erfindung hydrophil beschichteten Substrate auf Monomerenfrei
heit ankommt, ist es zweckmäßig, die Restmonomeren aus der polyme
ren hydrophilen Beschichtung zu extrahieren. Dies kann mit Wasser
und anschließend mit einem organischen Lösungsmittel geschehen,
z. B. mit Kohlenwasserstoffen, wie Hexan oder Cyclohexan, und/oder
mit einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Ethanol und
n-Propanol. Gut geeignet für den zweiten Extraktionsschritt ist
z. B. ein Gemisch aus n-Hexan und Ethanol mit 65 bis 85 Volumenpro
zent n-Hexan.
Von den Erzeugnissen zur technischen, biotechnischen, hygienischen
oder medizinischen Verwendung seien z. B. Katheter, Schläuche,
Stents, Membranen, Blutbeutel, Wundverbände, Oxygenatoren, elasti
sche Handschuhe für medizinische Zwecke und Kondome genannt.
Die Folien bzw. Schläuche wurden überwiegend zunächst aktiviert,
d. h. hydrophiliert und, soweit die Hydrophilierung mit Ammoniak
plasma erfolgte, zugleich erfindungsgemäß behandelt. Die Aktivie
rung erfolgte wahlweise nach den in Tabelle 2 angegebenen Verfahren
und Bedingungen.
Die Folien bzw. Schläuche wurden in die Polyethylenimin-Lösung von
25°C getaucht, innerhalb von 20 sec langsam herausgezogen und 5 min
bei 60°C getrocknet, in die Lösung des Beschichtungspolymers von
25°C getaucht, innerhalb von 20 sec langsam herausgezogen und wie
derum 5 min bei 60°C getrocknet. Dieser Zyklus wurden gegebenen
falls mehrmals wiederholt, wie in Tabelle 5 angegeben.
Die zu behandelnden Proben werden entweder auf einen Glasträger
aufgeklebt oder an einer Glasvorrichtung montiert, so daß sie bei
Anlegen von Unterdruck ihre Position in der Plasmakammer nicht ver
ändern. Anschließend wird der Druck auf 5 bis 20 Pa vermindert und
Ammoniak so zudosiert und abgesaugt, daß sich ein Druck von 10 bis
500 Pa, vorzugsweise 30 bis 180 Pa, einstellt und aufrechterhalten
wird. Nach 20 sec Homogenisierungszeit für das Gas wird das Plasma
gezündet. Die optimale Leistung pro Flächeneinheit des Substrats
hängt von der Größe der Plasmakammer ab und läßt sich durch Vorver
suche unschwer ermitteln. Die Behandlungsdauer kann 1 sec bis 30
min betragen, je nach Substrat und gewünschtem Ausmaß der Erzeugung
von basischen Gruppen. Anschließend wird die Plasmakammer etwa 1
min mit Luft gespült. Gegebenenfalls wird erneut Vakuum angelegt, um
letzte Spuren Ammoniakgas zu entfernen.
Alle Molekulargewichte Mn wurden durch Membranosmometrie, alle Mo
lekulargewichte Mw nach der Lichtstreuungsmethode bestimmt.
Mittels ESCA wurde der gegenüber der unbehandelten Probe erhöhte
Sauerstoffgehalt auf der Oberfläche bestimmt, der auf die Carboxyl-
und/oder Carboxylat, Sulfonsäure- und oder Sulfonat- und/oder sau
ren Schwefelsäureester und/oder -sulfat-Gruppen zurückgeht. Die
schwefelhaltigen Gruppen des Beschichtungspolymers wurden durch
Messung des Schwefels als Oberflächenelement nachgewiesen.
Ein Maß für die Hydrophilie einer Oberfläche ist die Veränderung
des Kontaktwinkels eines Wassertropfens, der auf die Oberfläche
aufgesetzt wird. Ein solches Verfahren wurde von R.J.Good et al.,
Techniques of Measuring Contact Angles in Surface and Colloid
Science (Hrsg. R.J.Good), Vol. 11, Plenum Press New York, N.Y.,
1979 beschrieben. In den Beispielen wurden die Kontaktwinkel nach
dieser Vorschrift bei 25°C gemessen. Bei stark hydrophilen Substra
ten läßt sich der Kontaktwinkel nicht mehr messen, weil sich die
Flüssigkeit in dünner Schicht auf dem Substrat verteilt. In Tabelle
6 wird das als Spreitung bezeichnet.
Der Reibungskoeffizient µ wurde nach der Methode der schiefen Ebene
bestimmt. Hierzu wird die beschichtete Substratfolie auf eine runde
Metallscheibe aufgeklebt und in Wasser bzw. einer 0,9 Gew.-%
NaCl-Lösung über verschiedene Zeiten gelagert (in Tabelle 4 "Wässern
min") Anschließend wird die Metallscheibe mit der Folie nach unten
auf eine mit dem unbeschichteten Polymer überzogene ebene Platte
gesetzt, die mit destilliertem Wasser befeuchtet war. Der Winkel
der Platte zur Horizontalen wurde langsam vergrößert. Der Winkel,
bei dem die Metallscheibe zu gleiten begann, wurde festgehalten.
Sein Tangens ist der Reibungskoeffizient µ).
Eine Über-Nacht-Kultur des Bakterienstammes Klebsiella pneumoniae
in Hefeextrakt-Pepton-Glukose-Nährmedium (1% + 1% + 1%) wird abzen
trifugiert und in Phosphat-gepufferter Saline (=PBS; 0,05 m KH2PO4,
pH 7,2 + 0,9% NaCl) wieder aufgenommen. Man verdünnt mit PBS-Puf
fer auf ein Zellkonzentration von 108 Zellen/ml. Die suspendierten
Bakterien werden mit dem zu untersuchenden Folienstück für 3h in
Berührung gebracht. Dazu werden doppelseitig beschichtete kreisför
mige Folienstücke mit einem Durchmesser von 1,6 cm (= 4,02 cm2) auf
eine Präpariernadel gesteckt und mit der Zellsuspension geschüt
telt. Einseitig beschichtete Folien werden in Form einer runden,
ebenen Scheibe von 4,5 cm Durchmesser und mit einer Stützmembran
aus 2-3 cm dickem Weich-PVC in eine Membranfilterapparatur einge
spannt. Auf die nach oben zeigende Seite mit der zu prüfenden
Beschichtung wird die Zellsuspension aufgegeben und 3h geschüttelt.
Die Membranfilterapparatur muß dicht sein, d. h. es darf keine Zell
suspension durch undichte Zellen ausfließen.
Nach Ablauf der Kontaktzeit wird die Bakteriensuspension mit einer
Wasserstrahlpumpe abgesaugt, und die Folienstücke werden zum
Waschen mit 20 ml steriler PBS-Lösung in einem 100 ml Becherglas 2
min geschüttelt. Das Folienstück wird nochmals in sterile PBS-Lö
sung eingetaucht und dann in 10 ml erhitztem TRIS/EDTA (0,1 M Tris
hydroxyethylaminomethan, 4 mM Ethylendiamintetraessigsäure, mit HCl
auf pH 7,8 eingestellt) für 2 min im siedenden Wasserbad extra
hiert.
Mit der Extraktionslösung werden kleine Eppendorf-Cups befüllt und
sofort bis zur Biolumineszenz-Bestimmung des extrahierten Adenosin
triphosphats (ATP) bei -20°C eingefroren. Die Bestimmung wird wie
folgt ausgeführt: In ein transparentes Röhrchen aus Polycarbonat
wird 100 µl Reagentienmix (Biolumineszenz-Test CLS II, Fa. BOEHRIN-
GER MANNHEIM GmbH) gegeben, und über einen Zeitraum von 10 sec wer
den in-einem Lichtimpuls-Meßgerät LUMAT LB9501 (Laboratorien Prof.
Berthold GmbH, 75323 Bad Wildbad, Deutschland) die Lichtimpulse in
tegriert. Dann wird eine 100 µl Probe zugegeben und erneut gemes
sen. Die relativen Lichteinheiten (RLU) werden durch Subtraktion
der Lichtimpulse im Reagentienmix von der Anzahl der gemessenen
Lichtimpulse im kompletten Ansatz erhalten. Dieser Wert steht in
Relation zu der Anzahl der an der Folie adhärierten Bakterien. Der
Umrechnungsfaktor zwischen dem RLU-Wert und der Bakterienzahl wird
bestimmt, indem ein Aliquot von 0,1 ml der Bakteriensuspension mit
108 Zellen/ml in 10 ml heißem TRIS/EDTA extrahiert und dann der
ATP-Gehalt bestimmt wird. In Tabelle 6 wurde die Bakterienadhäsion
auf den unbehandelten Substraten gleich 100% gesetzt (= 0% Vermin
derung der Bakterienadhäsion).
In entsprechender Weise und mit ähnlichen Ergebnissen verlaufen
Versuche mit anderen Bakterienstämmen, wie Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Pseudomonas
aeroginosa und Escherichia coli.
Die Versuchsbedingungen und die erhaltenen Ergebnisse gehen aus der
folgenden Tabelle 5 hervor.
Eine Polyamid 12-Folie (L2101F der Hüls AG) wurde 5 min bei 1 Torr
mit einer 172 nm-Excimerlampe bestrahlt, anschließend in eine 2,5
gew.-prozentige Lösung von Lupasol P (BASF Aktiengesellschaft) (P1
nach Tabelle 3) getaucht und 5 min bei 60°C getrocknet. Die getrock
nete Folie wird 20 sec in eine 5-gewichtsprozentige Lösung des
Beschichtungspolymers B 5 getaucht und 72 h bei 60°C getrocknet.
Der Reibungskoeffizient µ lag bei 0,07 bis 0.1, im Vergleich zu
0,36 für das unbeschichtete Material. Ein Kontaktwinkel konnte
nicht gemessen werden, da der Tropfen spreitete.
Eine Folie aus einem thermoplastischen Elastomer wurde zur Hydro
philierung 3 mal 10 sec in Aceton getaucht und bei Raumtempera
tur getrocknet, anschließend 30 sec in eine 2,5 gew.-prozentige
wäßrige Lösung von Lupasol P (BASF AG) (P 1 nach Tabelle 3) ge
taucht, 5 min bei Raumtemperatur und 30 min im Trockenschrank bei
60°C getrocknet. Die getrocknete Folie wurde dann 30 sec in die Lö
sung eines Zuckerpolymers der Formel
R = H, -SO3Na; p-C6H4 = p-Phenylen.
(Copolymer 1 : 1, Molgewicht Mn = 570.000 Sulfatierungsgrad 3,09
Reste -SO3Na/Molekül, hergestellt nach Patentanmeldung 195 20 369.8
(O.Z. 5195), eingesetzt als 5-gewichtsprozentige wäßrige Lösung)
getaucht und 5 min bei Raumtemperatur sowie 30 min im Trocken
schrank bei 60°C getrocknet. Der Reibungskoeffizient µ lag bei
0,02. Ein Kontaktwinkel konnte nicht gemessen werden, da der Trop
fen spreitete. Ein Abrieb der Beschichtung wurde bei einem Finger
test erst nach 58-maligem Überstreichen spürbar.
Man verfuhr wie in Beispiel 32, anstelle der Acetonwäsche wurde die
Folie jedoch 10 sec bei 1 Torr mit einem 172-nm Excimerstrahler be
strahlt. Die Beschichtung konnte bei dem Fingertest erst nach
120-maligem Überstreichen abgerieben werden.
Claims (19)
1. Verfahren zur hydrophilen und bioaktiven Beschichtung von poly
meren Substraten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein hydrophiles
oder hydrophiliertes polymeres Substrat mit einem Polyalkylenimin
als Haftvermittler behandelt und auf das behandelte Substrat ein
(a) Carboxyl- und/oder Carboxylatgruppen und/oder (b) Sulfonsäure-
und/oder Sulfonatgruppen und/oder (c) saure Schwefelsäureester- und
/oder -sulfatgruppen enthaltendes hydrophiles bioaktives Beschich
tungspolymer aufbringt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
hydrophile oder hydrophilierte polymere Substrat saure Gruppen ent
hält.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2. dadurch gekennzeichnet, daß
das hydrophile oder hydrophilierte Substrat einen Kontaktwinkel bei
25°C, gemessen nach der Methode von R.J.Goods et al., von <40°
zeigen.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
das hydrophile oder hydrophilierte Substrat einen Kontaktwinkel bei
25°, gemessen nach der Methode von R.J.Goods et al., von <30° zei
gen.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn
zeichnet, daß das Polyalkylenimin aus einer 1- bis 20-gewichtspro
zentigen wäßrigen Lösung auf das polymere Substrat aufgebracht wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn
zeichnet, daß das Polyalkylenimin Polyethylenimin ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das
Polyethylenimin ein zahlendurchschnittliches Molekulargewicht von
10.000 bis 2.000.000 hat.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
gegebenenfalls auch nicht hydrophile oder hydrophilierte polymere
Substrat statt mit einem Polyalkylenimin mit einem Ammoniak-Plasma
behandelt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekenn
zeichnet, daß das Beschichtungspolymer Carboxyl-, Sulfonsäure- und
bzw. oder saure Schwefelsäureester-Gruppen enthält.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekenn
zeichnet, daß das Beschichtungspolymer haftend aufgebracht wird,
indem man auf das mit dem Polyalkylenimin oder dem Ammoniak-Plasma
behandelte polymere Substrat eine Lösung eines hydrophilen und
bioaktiven Carboxyl-, Sulfonsäure- oder saure Schwefelsäureester-
Gruppen enthaltenden Beschichtungspolymers einwirken läßt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das
Beschichtungspolymer Polyacrylsäure oder ein Copolymer der Acryl
säure oder Methacrylsäure oder Maleinsäure mit anderen sauren oder
neutralen, hydrophilen oder hydrophoben Comonomer ist.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das
Beschichtungspolymer ein Copolymer aus olefinisch ungesättigten
Carbonsäuren oder deren Anhydriden und olefinisch ungesättigten
Sulfonsäuren sowie gegebenenfalls anderen neutralen, hydrophilen
oder hydrophoben Comonomeren ist.
13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das
Beschichtungspolymer ein Copolymer ist, das die Repetiereinheiten
enthält, in denen R1 Wasserstoff oder den Methylrest; R2 einen zweiwertigen organischen Rest oder eine C-C-Einfachbindung; R3 -O- oder -NH-; R4 Wasserstoff oder den Rest -SO3⁻Na⁻; R5 Wasserstoff, den Methylrest oder den Rest -R2-COOR6; R6 Wasserstoff oder Na und n = 4 oder 5 bedeuten; mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R4 ein Rest -SO3⁻Na⁺ ist und daß zumindest ein Teil der Gruppen -COOR6 Carboxylgruppen sind.
enthält, in denen R1 Wasserstoff oder den Methylrest; R2 einen zweiwertigen organischen Rest oder eine C-C-Einfachbindung; R3 -O- oder -NH-; R4 Wasserstoff oder den Rest -SO3⁻Na⁻; R5 Wasserstoff, den Methylrest oder den Rest -R2-COOR6; R6 Wasserstoff oder Na und n = 4 oder 5 bedeuten; mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R4 ein Rest -SO3⁻Na⁺ ist und daß zumindest ein Teil der Gruppen -COOR6 Carboxylgruppen sind.
14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das
Beschichtungspolymer ein Homo- oder Copolymer ist, das
Repetiereinheiten der Formel IV
enthält, in der R1 die für die Formel I angegebene Bedeutung hat, R7 ein Brückenglied und A einen sulfatierten Polyol-, Polyamin- oder (Poly)amin-(poly)ol-Rest bedeutet, der gegebenenfalls eine oder mehrere acetalisierte oder aminalisierte Carbonylfunktionen enthält.
enthält, in der R1 die für die Formel I angegebene Bedeutung hat, R7 ein Brückenglied und A einen sulfatierten Polyol-, Polyamin- oder (Poly)amin-(poly)ol-Rest bedeutet, der gegebenenfalls eine oder mehrere acetalisierte oder aminalisierte Carbonylfunktionen enthält.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die
Repetiereinheiten IV mit acetalisierter oder aminalisierter Carbo
nylfunktion der Formel V
entsprechen, in der
R1. R3, R4, R7 und n die für die Formel I angegebenen Be deutungen haben: mit der Maßgabe, daß
(1) mindestens einmal, vorteilhaft ein- oder zweimal pro Molekül an demselben Kohlenstoffatom stehende Substituenten H und -R3-R4 zusammen mit diesem Kohlenstoffatom eine Car bonylfunktion C=O bilden, die durch eine Hydroxyl- bzw. Aminofunktion in 3-Stellung in bezug auf die Carbonylfunk tion unter Bildung eines Tetrahydrofuran- bzw. Pyrrolidin ringes oder durch eine Hydroxyl- bzw. Aminofunktion in 4- Stellung in bezug auf die Carbonylfunktion unter Bildung eines Pyran- bzw. Pentamethyleniminringes intramolekular acetalisiert bzw. aminalisiert ist, und daß (2) mindestens einer der Substituenten R4 ein Rest -SO3⁻Na⁺ ist.
entsprechen, in der
R1. R3, R4, R7 und n die für die Formel I angegebenen Be deutungen haben: mit der Maßgabe, daß
(1) mindestens einmal, vorteilhaft ein- oder zweimal pro Molekül an demselben Kohlenstoffatom stehende Substituenten H und -R3-R4 zusammen mit diesem Kohlenstoffatom eine Car bonylfunktion C=O bilden, die durch eine Hydroxyl- bzw. Aminofunktion in 3-Stellung in bezug auf die Carbonylfunk tion unter Bildung eines Tetrahydrofuran- bzw. Pyrrolidin ringes oder durch eine Hydroxyl- bzw. Aminofunktion in 4- Stellung in bezug auf die Carbonylfunktion unter Bildung eines Pyran- bzw. Pentamethyleniminringes intramolekular acetalisiert bzw. aminalisiert ist, und daß (2) mindestens einer der Substituenten R4 ein Rest -SO3⁻Na⁺ ist.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekenn
zeichnet, daß die sauren Gruppen ganz oder teilweise neutralisiert
sind.
17. Erzeugnisse, die aus einem nach dem Verfahren eines der
Ansprüche 1 bis 16 hydrophil und bioaktiv beschichteten polymeren
Substrat bestehen oder ein solches Substrat enthalten.
18. Verwendung der Erzeugnisse nach Anspruch 17 für technische,
medizintechnische, hygienische oder biotechnische Zwecke.
19. Verwendung der Erzeugnisse nach Anspruch 17 als Katheter,
Schläuche, Stents, Membranen, Wundverbände, Oxygenatoren, elasti
sche Handschuhe für medizinische Zwecke oder Kondome.
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19827871A DE19827871A1 (de) | 1998-01-14 | 1998-06-23 | Bioaktive und hydrophile Beschichtung von polymeren Substraten |
EP98123625A EP0930331A3 (de) | 1998-01-14 | 1998-12-10 | Bioaktive und hydrophile Beschichtung von polymeren Substraten |
CA002259073A CA2259073A1 (en) | 1998-01-14 | 1999-01-12 | Bioactive and hydrophilic coating of polymeric substrates |
JP11006948A JPH11315157A (ja) | 1998-01-14 | 1999-01-13 | ポリマ―支持体の生物活性および親水性被覆、その製造方法、該支持体からなる製品およびその使用 |
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Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19801038 | 1998-01-14 | ||
DE19827871A DE19827871A1 (de) | 1998-01-14 | 1998-06-23 | Bioaktive und hydrophile Beschichtung von polymeren Substraten |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19827871A1 true DE19827871A1 (de) | 1999-07-15 |
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ID=7854515
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE19827871A Withdrawn DE19827871A1 (de) | 1998-01-14 | 1998-06-23 | Bioaktive und hydrophile Beschichtung von polymeren Substraten |
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Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19827871A1 (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10211562A1 (de) * | 2002-03-15 | 2003-10-02 | Fraunhofer Ges Forschung | Antimikrobiell modifiziertes Substrat, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung |
CN115975238A (zh) * | 2023-02-10 | 2023-04-18 | 中南大学湘雅医院 | 乙二胺四乙酸改性膜式人工脏器材料及其制备方法 |
-
1998
- 1998-06-23 DE DE19827871A patent/DE19827871A1/de not_active Withdrawn
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10211562A1 (de) * | 2002-03-15 | 2003-10-02 | Fraunhofer Ges Forschung | Antimikrobiell modifiziertes Substrat, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung |
DE10211562B4 (de) * | 2002-03-15 | 2006-09-28 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Antimikrobiell modifiziertes Substrat, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung |
CN115975238A (zh) * | 2023-02-10 | 2023-04-18 | 中南大学湘雅医院 | 乙二胺四乙酸改性膜式人工脏器材料及其制备方法 |
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