DE19814546A1 - (S) -2- (Biphenyl-4-sulfonylamino) -3- (1H-indol-3-yl) propionic acid derivatives - Google Patents
(S) -2- (Biphenyl-4-sulfonylamino) -3- (1H-indol-3-yl) propionic acid derivativesInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft neue (S)-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-3-(1H-indol-3-yl)- propionsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben als Arzneimittel.The invention relates to new (S) - (biphenyl-4-sulfonylamino) -3- (1H-indol-3-yl) - propionic acids, process for their preparation and use thereof as Drug.
Spezielle Arylsulfonaminocarbonsäuren dienen als Zwischenprodukte zur Darstellung von Thrombin-Inhibitoren (EP 0 468 231). In der Anmeldung EP 0 757 037 wird auch die Wirkung von Sulfonylaminosäure-Derivate als Metalloproteinase-Inhibitoren beschrieben. In der Anmeldung WO 97/27174 werden Biphenyl-4-sulfonylamino-propionsäurederivate und deren Wirkung als Metalloproteinasehemmer beschrieben. In der Deutschen Patentanmeldung DE 197 19 621.7 werden Sulfonylaminocarbonsäuren beschrieben über deren Bioverfügbarkeit jedoch nicht berichtet wird.Special arylsulfonamino carboxylic acids serve as intermediates for Presentation of thrombin inhibitors (EP 0 468 231). In the registration EP 0 757 037 also describes the effect of sulfonylamino acid derivatives Metalloproteinase inhibitors are described. In the application WO 97/27174 Biphenyl-4-sulfonylamino-propionic acid derivatives and their effect as Metalloproteinase inhibitors described. In the German patent application DE 197 19 621.7 describes sulfonylaminocarboxylic acids via their However, bioavailability is not reported.
Ferner hat sich die Arylsulfonylgruppe als eine effektive Schutzgruppe der Aminofunktion von α-Aminocarbonsäuren bewährt (R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem. 53 (1988) 2367-2371).Furthermore, the arylsulfonyl group has proven to be an effective protecting group for the Proven amino function of α-aminocarboxylic acids (R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem. 53 (1988) 2367-2371).
In dem Bestreben wirksame Verbindungen zur Behandlung von Bindegewebs erkrankungen zu finden, wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäß substituierten Sulfonylaminocarbonsäuren starke Inhibitoren der Matrix- Metalloproteinasen sind. Dabei wird auf die Hemmung von Stromelysin (Matrix Metalloproteinase 3) und der Neutrophilen Kollagenase (MMP-8) besonderer Wert gelegt, da beide Enzyme beim Abbau der Proteoglykane, als wichtige Bestandteile des Knorpelgewebes, maßgeblich beteiligt sind (A. J. Fosang et al. J. Clin. Invest. 98 (1996) 2292-2299). Ferner zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften nach in vivo Gabe. In the pursuit of effective compounds for the treatment of connective tissue to find diseases, it has now been found that the invention substituted sulfonylaminocarboxylic acids strong inhibitors of matrix Metalloproteinases are. The inhibition of stromelysin (matrix Metalloproteinase 3) and the neutrophil collagenase (MMP-8) special value since both enzymes break down the proteoglycans as important components of cartilage tissue, are significantly involved (A. J. Fosang et al. J. Clin. Invest. 98 (1996) 2292-2299). The compounds of the invention also show significantly improved pharmacokinetic properties after in vivo administration.
Obwohl das racemische Gemisch als auch die R- und S-Enantiomere der Verbindung der Formel I im wesentlichen ähnliche in vitro Hemmwerte auf die Matrix-Metalloproteinasen Stromelysin und Neutrophilen Kollagenase aufweisen, zeigen überraschenderweise ausschließlich die S-Enantiomeren gegenüber den R- Enantiomeren eine bis zum Faktor 10 höhere in vivo Bioverfügbarkeit sowie längere Verweilzeiten im Körper der untersuchten Tiere.Although the racemic mixture as well as the R and S enantiomers of the Compound of Formula I essentially similar in vitro inhibitory values to that Have matrix metalloproteinases stromelysin and neutrophil collagenase, surprisingly show only the S enantiomers compared to the R Enantiomers have up to a factor of 10 higher in vivo bioavailability and longer Residence times in the body of the animals examined.
Die Erfindung betrifft daher das (S)-Enantiomere der Verbindung der Formel I
The invention therefore relates to the (S) -enantiomer of the compound of the formula I.
und/oder ein physiologisch verträgliches Salz des S-Enantiomeren der Verbindung
der Formel I, wobei
R1 für Wasserstoffatom, Fluor, Chlor oder Brom steht und
R2 für Wasserstoffatom, Fluor, Chlor, Brom oder -O-R3,
worin R3 Wasserstoffatom, (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeutet, steht.and / or a physiologically acceptable salt of the S-enantiomer of the compound of formula I, wherein
R 1 represents hydrogen atom, fluorine, chlorine or bromine and
R 2 represents hydrogen atom, fluorine, chlorine, bromine or -OR 3 ,
wherein R 3 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl or benzyl.
Bevorzugt sind das (S)-Enantiomere von 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-3-(5- fluor-1H-indol-3-yl)-propionsäure, 2-(Biphenyl)-4-sulfonylamino)-3-(5-fluor-1H-indol- 3-yl)-propionsäure, 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-3-(5-hydroxy-1H-indol-3yl)- propionsäure, 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäure oder 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-3-(5-methoxy-1H-indol-3-propionsäure.The (S) -enantiomers of 2- (4'-chlorobiphenyl-4-sulfonylamino) -3- (5- fluoro-1H-indol-3-yl) propionic acid, 2- (biphenyl) -4-sulfonylamino) -3- (5-fluoro-1H-indole- 3-yl) propionic acid, 2- (4'-chlorobiphenyl-4-sulfonylamino) -3- (5-hydroxy-1H-indol-3yl) - propionic acid, 2- (4'-chlorobiphenyl-4-sulfonylamino) -3- (1H-indol-3-yl) propionic acid or 2- (4'-chlorobiphenyl-4-sulfonylamino) -3- (5-methoxy-1H-indole-3-propionic acid.
Unter dem Begriff "Alkyl" wird ein Kohlenwasserstoffrest verstanden dessen Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist. Die Ausgangsstoffe der chemischen Umsetzungen sind bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Methoden leicht herstellen.The term "alkyl" is understood to mean a hydrocarbon residue Carbon chain is straight or branched. The raw materials of the chemical Implementations are known or can be done using methods known from the literature easy to manufacture.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des S-Enantiomeren der
Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes des S-
Enantiomeren der Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man
The invention further relates to a process for the preparation of the S-enantiomer of the compound of the formula I and / or a physiologically tolerable salt of the S-enantiomer of the compound of the formula I, which is characterized in that
-
a) das S-Enantiomer eines Tryptophanderivats der Formel II,
wobei R2 wie in Formel I definiert ist, mit einem Sulfonsäurederivat der Formel III
worin R1 wie in Formel I definiert ist und Y ein Halogenatom, Imidazoyl oder -OR3 bedeutet, worin R3 Wasserstoffatom, (C1-C3)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert darstellt,
in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, und gegebenenfallsa) the S enantiomer of a tryptophan derivative of the formula II,
wherein R 2 is as defined in formula I, with a sulfonic acid derivative of formula III
in which R 1 is as defined in formula I and Y represents a halogen atom, imidazoyl or -OR 3 , in which R 3 represents hydrogen atom, (C 1 -C 3 ) -alkyl, phenyl or benzyl, optionally substituted,
in the presence of a base or, if appropriate, a dehydrating agent, to give a compound of the formula I, and if appropriate - b) die erhaltene Verbindung der Formel I in das entsprechende physiologisch verträgliche Salz umsetzt.b) the compound of formula I obtained in the corresponding physiological tolerated salt.
Als Ausgangsverbindungen der Formel II dient die S-Form des Tryptophans, das durch R2 substituiert ist. The S-form of tryptophan, which is substituted by R 2, serves as starting compounds of the formula II.
Als Ausgangsprodukte zur Darstellung der Sulfonsäurederivate der Formel III
dienen bevorzugt Sulfonsäuren oder deren Salze der Formel IV, beispielsweise
The starting products used to prepare the sulfonic acid derivatives of the formula III are preferably sulfonic acids or their salts of the formula IV, for example
Zur Herstellung der Arylsulfonsäuren der Formel IV bedient man sich vorzugsweise der im Houben/Weyl "Methoden der Organischen Chemie" Band 9, S. 450-546 beschriebenen Sulfonierungsverfahren mit konzentrierter Schwefelsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, Schwefeltrioxids und seinen Additionsverbindungen oder Halogensulfonsäuren, wie Chlorsulfonsäure.The arylsulfonic acids of the formula IV are preferably used the one in Houben / Weyl "Methods of Organic Chemistry" Volume 9, pp. 450-546 described sulfonation with concentrated sulfuric acid optionally in the presence of a catalyst, sulfur trioxide and its Addition compounds or halogen sulfonic acids, such as chlorosulfonic acid.
Als Sulfonsäurederivate gemäß Formel III finden insbesondere die Sulfonsäurechloride Verwendung. Zu ihrer Herstellung werden die entsprechenden Sulfonsäuren, auch in Form ihrer Salze wie Natrium-, Ammonium- oder Pyridinumsalze in bekannter Weise mit Phosphoroxytrichlorid oder eines inerten Lösemittels wie Methylenchlorid, Cyclohexan oder Chloroform im allgemeinen bei Reaktionstemperaturen von 20°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Reaktionsmediums umgesetzt.As sulfonic acid derivatives according to formula III in particular find the Sulfonic acid chlorides use. The corresponding are used in their manufacture Sulphonic acids, also in the form of their salts such as sodium, ammonium or Pyridine salts in a known manner with phosphorus oxychloride or an inert Solvents such as methylene chloride, cyclohexane or chloroform in general Reaction temperatures from 20 ° C to the boiling point of the used Reaction medium implemented.
Die Umsetzung der Sulfonsäurederivate der Formel III mit einem Tryptophan der Formel II gemäß Verfahrensvariante a), verläuft vorteilhaft nach Art der Schotten- Baumann-Reaktion. Als Base eignen sich dafür besonders Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, aber auch Alkaliacetate, -hydrogencarbonate, -carbonate und Amine. Die Umsetzung findet in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren oder nichtmischbaren Lösemittel wie Tetrahydrofuran (THF), Aceton, Dioxan oder Acetonitril statt, wobei die Reaktionstemperatur im allgemeinen von -10°C bis 50°C gehalten wird. Für den Fall, daß die Reaktion im wasserfreien Medium durchgeführt wird, findet vor allem Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, Acetonitril oder Dioxan in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Ethyl- oder Diisopropyletheramin Verwendung, eventuell in Gegenwart von N,N- Dimethylaminopyridin als Katalysator.The reaction of the sulfonic acid derivatives of the formula III with a tryptophan Formula II according to process variant a), advantageously runs according to the type of bulkhead Baumann reaction. Alkali metal hydroxides such as are particularly suitable for this purpose Sodium hydroxide, but also alkali metal acetates, bicarbonates, carbonates and Amines. The reaction takes place in water or in a water miscible or immiscible solvents such as tetrahydrofuran (THF), acetone, or dioxane Acetonitrile instead, the reaction temperature generally from -10 ° C to 50 ° C. is held. In the event that the reaction is carried out in an anhydrous medium is found mainly tetrahydrofuran or methylene chloride, acetonitrile or dioxane in the presence of a base such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-ethyl or Use of diisopropyl etheramine, possibly in the presence of N, N- Dimethylaminopyridine as a catalyst.
Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus zur Salzbildung befähigten Verbindungen der Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Carbonsäuren bilden mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin oder Triethanolamin oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Ornithin oder Arginin, stabile Alkali- Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze. Sofern die Verbindungen der Formel I basische Gruppen aufweist, lassen sich mit starken Säuren auch stabile Säureadditionssalze herstellen. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-ToOluolsulfon-, 4- Brombenzol-sulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein- oder Trifluoressigsäure in Frage.The production of physiologically compatible salts from those capable of salt formation Compounds of the formula I are carried out in a manner known per se. The carboxylic acids form with basic reagents such as hydroxides, carbonates, Bicarbonates, alcoholates and ammonia or organic bases for example trimethyl or triethylamine, ethanolamine or triethanolamine or also basic amino acids, such as lysine, ornithine or arginine, stable alkali Alkaline earth metal or optionally substituted ammonium salts. If the Compounds of formula I having basic groups can be with strong Acids also produce stable acid addition salts. For this come both inorganic and organic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, Sulfur, phosphorus, methanesulfone, benzenesulfone, p-ToOluolsulfon-, 4- Bromobenzene sulfone, cyclohexylamido sulfone, trifluoromethyl sulfone, vinegar, oxal, Tartaric, succinic or trifluoroacetic acid in question.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einem S-Enantiomere der Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes des S-Enantiomeren der Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.The invention also relates to medicinal products characterized by an effective one Content of at least one S-enantiomer of the compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt of the S enantiomer of the compound of Formula I together with a pharmaceutically suitable and physiological compatible carrier, additive and / or other active substances and auxiliaries.
Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eigenen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie all solcher Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-abbauenden Metalloproteinasen beteiligt ist. Dazu gehören degenerative Gelenkserkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen. Ferner gehören dazu auch Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunoloigsch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthriden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels. Ferner eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der Ulceration, Atherosklerose und Stenosen. Weiterhin eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Entzündungen, Krebserkrankungen, Tumormetastasenbildung, Kachexie, Anorexie und septischem Schock.Due to the pharmacological properties, the Compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of all such Diseases, on the course of which an increased activity of matrix-degrading Metalloproteinases is involved. This includes degenerative joint diseases such as osteoarthritis, spondylosis, cartilage loss after joint trauma or prolonged immobilization of the joints after meniscus or patella injuries or Torn ligaments. It also includes connective tissue diseases such as Collagenosis, periodontal diseases, wound healing disorders and chronic Diseases of the musculoskeletal system such as inflammatory, immunological or Metabolic acute and chronic arthrides, arthropathies, myalgias and Bone Metabolism Disorders. The compounds of Formula I for the treatment of ulceration, atherosclerosis and stenosis. Farther the compounds of the formula I are suitable for the treatment of inflammation, Cancer, tumor metastasis, cachexia, anorexia and septic Shock.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden im allgemeinen oral oder parenteral verabreicht. Die rektale oder transdermale Applikation ist auch möglich.The pharmaceuticals according to the invention are generally orally or parenterally administered. Rectal or transdermal application is also possible.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.The invention also relates to a method for producing a medicament which characterized in that at least one compound of formula I with a pharmaceutically acceptable and physiologically acceptable carrier and optionally other suitable active ingredients, additives or auxiliaries in one brings suitable dosage form.
Geeignete feste oder galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten (Mikro)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstofffreigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel, wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuß- oder Sesamöl, Polyethylenglykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt.Suitable solid or galenical forms of preparation are, for example Granules, powders, coated tablets, tablets (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, Suspensions, emulsions, tropics or injectable solutions as well as preparations with protracted release of active ingredient, in the manufacture of conventional auxiliaries such as Carriers, explosives, binders, coatings, swelling agents, lubricants or lubricants Flavors, sweeteners and solubilizers find use. As Commonly used auxiliaries are magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose Mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and their derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycol and solvents such as sterile water and monohydric or polyhydric alcohols such as glycerin.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien, kann diese Dosis bis zu etwa 1000 mg, bevorzugt jedoch etwa 5 bis 300 mg und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 300 mg, vorzugsweise aber etwa 10 bis 100 mg, betragen.The pharmaceutical preparations are preferably in dosage units manufactured and administered, each unit as an active ingredient contains certain dose of the compound of formula I according to the invention. At solid dosage units such as tablets, capsules, coated tablets or suppositories, this dose can be up to about 1000 mg, but preferably about 5 to 300 mg and at Injection solutions in ampoule form up to about 300 mg, but preferably about 10 up to 100 mg.
Für die Behandlung eines erwachsenen, etwa 70 kg schweren Patienten sind - je nach Wirksamkeit der Verbindungen gemäß Formel I, Tagesdosen von etwa 5 mg bis 1000 mg Wirkstoff, bevorzugt etwa 20 bis 300 mg indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmaleingabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.For the treatment of an adult patient weighing approximately 70 kg are - each after effectiveness of the compounds according to formula I, daily doses of about 5 mg up to 1000 mg of active ingredient, preferably about 20 to 300 mg. In certain circumstances however, higher or lower daily doses may also be appropriate. The Administration of the daily dose can be done both by single entry in the form of a single dosage unit or several smaller dosage units than also done by multiple doses divided at certain intervals.
1H-NMR-Spektren sind an einem 400-MHz-Gerät der Firma Bruker aufgenommen worden, in der Regel mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard und bei Raumtemperatur (RT). Die verwendeten Lösemittel sind jeweils angegeben. Endprodukte werden in der Regel durch massenspektroskopische Methoden (FAB-, ESI-MS) bestimmt. Temperaturangaben in Grad Celsius, RT bedeutet Raumtemperatur (22-26°C). Verwendete Abkürzungen sind entweder erläutert oder entsprechen den üblichen Konventionen. 1 H-NMR spectra were recorded on a 400 MHz device from Bruker, usually with tetramethylsilane (TMS) as the internal standard and at room temperature (RT). The solvents used are given in each case. End products are usually determined by mass spectroscopic methods (FAB-, ESI-MS). Temperatures in degrees Celsius, RT means room temperature (22-26 ° C). Abbreviations used are either explained or correspond to the usual conventions.
35 g (R,S)-5-Fluortryptophan (157 mmol) wurden in 100 ml Tetrahydrofuran (THF)
bei 0°C suspendiert. Per Autotitrator wurde mit 2 molarer Natronlauge ein pH von 10
eingestellt. Die Lösung von 47,5 g (165 mmol) 4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonsäurechlorid
in 100 ml THF wurde langsam unter automatischer pH-Konstanthaltung zugetropft.
Nach 3 h bei 0°C wurde über Nacht bei Raumtemperatur (RT) nachgerührt. THF
wurde am Rotationsverdampfer abgedampft, die verbleibende Suspension wurde
mit Essigsäureethylester überschichtet und mit 1 molarer wässeriger HCI bei 0°C
auf pH 2-3 eingestellt. Die Essigester-Phase wurde abgetrennt, die wässerige
Phase wurde noch zweimal mit Essigester extrahiert und die vereinigten Essigester-
Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtrennen des Trockenmittels und
Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieben 59 g eines
beige-farbenen Rückstands. Dieser wurde zur Entfernung unpolarer
Nebenkomponenten mit Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der
Rückstand hatte eine Reinheit von 95,9%. Zur weiteren Entfernung polarer
Bestandteile wurde in Methanol aufgenommen und durch langsame Zugabe von
Wasser gefällt. Das Trocknen erfolgte mit Ölpumpenvakuum.
Ausbeute: 49,5 g, 67% der Theorie
Reinheit (HPLC): < 98%
1H-NMR: (DMSO-d6, 400 Mhz, in ppm) 12,71 (s, 1 H); 10,88 (s, 1 H);
8,30 (d, 1 H); 7,715 (d, 2 H); 7,58 (m, 7 H); 7,17 (m, 2 H);
7,05 (dd, 1 H); 6,79 (m, 1 H); 3,90 (m, 1 H); 3,04 (m, 1 H);
2,85 (m, 1 H)
MS (M⁺): 473,1
35 g (R, S) -5-fluortryptophan (157 mmol) were suspended in 100 ml of tetrahydrofuran (THF) at 0 ° C. A pH of 10 was set using an autotitrator with 2 molar sodium hydroxide solution. The solution of 47.5 g (165 mmol) of 4'-chlorobiphenyl-4-sulfonic acid chloride in 100 ml of THF was slowly added dropwise with automatic pH maintenance. After 3 h at 0 ° C., the mixture was stirred overnight at room temperature (RT). THF was evaporated on a rotary evaporator, the remaining suspension was covered with ethyl acetate and adjusted to pH 2-3 with 1 molar aqueous HCl at 0 ° C. The ethyl acetate phase was separated off, the aqueous phase was extracted twice more with ethyl acetate and the combined ethyl acetate phases were dried over sodium sulfate. After the desiccant had been removed and the solvent had been evaporated under reduced pressure, 59 g of a beige-colored residue remained. To remove non-polar secondary components, this was mixed with diethyl ether and stirred at RT overnight. The residue was 95.9% pure. To remove polar constituents further, it was taken up in methanol and precipitated by slowly adding water. Drying was carried out with an oil pump vacuum.
Yield: 49.5 g, 67% of theory
Purity (HPLC): <98%
1 H NMR: (DMSO-d 6 , 400 MHz, in ppm) 12.71 (s, 1 H); 10.88 (s, 1H);
8.30 (d, 1H); 7.715 (d. 2H); 7.58 (m, 7H); 7.17 (m. 2H);
7.05 (dd, 1H); 6.79 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 3.04 (m, 1H);
2.85 (m, 1 H)
MS (M⁺): 473.1
Anstatt des (R, S)-5-Fluortryptophans wurde das S-Isomere eingesetzt. Man erhielt
bei gleicher Reaktionsdurchführung wie unter Beispiel 1 beschrieben eine
Verbindung mit folgenden Eigenschaften:
Reinheit (HPLC): < 99%
1H-NMR: (DMSO-d6, 400 MHz, in ppm) 12,71 (s, 1 H); 10,87 (s, 1 H);
8,29 (d, 1 H); 7,70 (d, 2 H); 7,58 (m, 7 H); 7,17 (m, 2 H);
7,07 (dd, 1 H); 6,79 (m, 1 H); 3,90 (m, 1 H); 3,04 (m, 1 H);
2,85 (m, 1 H)
MS (M⁺): 473,2
Drehwert: α D20= -46,1° (c = 1, Methanol (MeOH))
Bestimmung des Enantiomerenüberschusses: < 99% (Bedingungen: Daicel
Chiralpak AD, 4 × 250 mm, 254 nm, isokratisch 25% (Ethanol + 0,1%
Trifluoressigsäure (TFA), 75% (Hexan + 0,1% TFA), RTThe S isomer was used instead of the (R, S) -5-fluortryptophan. With the same reaction procedure as described in Example 1, a compound with the following properties was obtained:
Purity (HPLC): <99%
1 H NMR: (DMSO-d 6 , 400 MHz, in ppm) 12.71 (s, 1 H); 10.87 (s, 1H);
8.29 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 7.58 (m, 7H); 7.17 (m. 2H);
7.07 (dd, 1H); 6.79 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 3.04 (m, 1H);
2.85 (m, 1 H)
MS (M⁺): 473.2
Rotation value: α D 20 = -46.1 ° (c = 1, methanol (MeOH))
Determination of the enantiomeric excess: <99% (conditions: Daicel Chiralpak AD, 4 × 250 mm, 254 nm, isocratic 25% (ethanol + 0.1% trifluoroacetic acid (TFA), 75% (hexane + 0.1% TFA), RT
Anstatt des (R, S)-5-Fluortryptophans wurde das R-Isomere eingesetzt. Man erhielt
bei gleicher Reaktionsdurchführung wie unter Beispiel 1 beschrieben eine
Verbindung mit folgenden Eigenschaften:
Reinheit (HPLC): < 97%
1H-NMR: (DMSO-d6, 400 MHz, in ppm) 12,71 (s, 1 H); 10,88 (s, 1 H); 8,30 (d,
1H); 7,71 (d, 2 H), 7,58 (m, 7 H); 7,17 (m, 2 H); 7,05 (dd, 1 H); 6,79 (m,
1H); 3,89 (m, 1 H); 3,04 (m, 1 H); 2,85 (m, 1H)
Drehwert: α D20= +46,1° (c = 1, MeOH)
Bestimmung des Enantiomerenüberschusses: < 97% (Bedingungen: Daicel
Chiralpak AD, Hersteller Daicel Chemical Industries, Ltd.; Vertrieb Mallinckrodt
Baker, Groß-Gerau, Deutschland; 4 × 250 mm, 254 nm, isokratisch 25% (Ethanol +
0,1% (TFA), 75% (Hexan + 0,1% TFA), RT
Die nachfolgenden Verbindungen wurden analog zu den Beispielen 1 bis 3
hergestellt.The R isomer was used instead of the (R, S) -5-fluortryptophan. With the same reaction procedure as described in Example 1, a compound with the following properties was obtained:
Purity (HPLC): <97%
1 H NMR: (DMSO-d 6 , 400 MHz, in ppm) 12.71 (s, 1 H); 10.88 (s, 1H); 8.30 (d, 1H); 7.71 (d, 2H), 7.58 (m, 7H); 7.17 (m. 2H); 7.05 (dd, 1H); 6.79 (m, 1H); 3.89 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 2.85 (m, 1H)
Rotation value: α D 20 = + 46.1 ° (c = 1, MeOH)
Determination of the enantiomeric excess: <97% (conditions: Daicel Chiralpak AD, manufacturer Daicel Chemical Industries, Ltd .; sales Mallinckrodt Baker, Groß-Gerau, Germany; 4 × 250 mm, 254 nm, isocratic 25% (ethanol + 0.1% (TFA), 75% (hexane + 0.1% TFA), RT
The following compounds were prepared analogously to Examples 1 to 3.
Darstellung und Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne des humanen Stromelysins und der Neutrophilen-Kollagenase.Representation and determination of the enzymatic activity of the catalytic domain of human stromelysin and neutrophil collagenase.
Die beiden Enzyme Stromelysin (MMP-3) und Neutrophilen-Kollagenase (MMP-8) wurden dargestellt nach Ye et al. (Biochemistry; 31(1992) Seiten 11231-11235).The two enzymes stromelysin (MMP-3) and neutrophil collagenase (MMP-8) were presented according to Ye et al. (Biochemistry; 31 (1992) pages 11231-11235).
Zur Messung der Enzymaktivität oder der Enzyminhibitorwirkung werden 70 µl Pufferlösung, und 10 µl Enzymlösung mit 10 µl einer 10%igen (v/v) wässerigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die gegebenenfalls den Enzyminhibitor enthält, für 15 Minuten inkubiert. Nach Zugabe von 10 µl einer 10%igen (v/v) wässerigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 1 mmol/l des Substrates enthält, wird die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (ex) / 393 nm/em)). Die Enzymaktivität wird dargestellt als Extinktionszunahme/Minute. Die in Tabelle 2 aufgeführten IC50-Werte werden als diejenige Inhibitionskonzentrationen ermittelt, die jeweils zu einer 50%igen Inhibierung des Enzyms führen.To measure the enzyme activity or the enzyme inhibitor effect, 70 ul buffer solution and 10 ul enzyme solution with 10 ul of a 10% (v / v) aqueous dimethyl sulfoxide solution, which optionally contains the enzyme inhibitor, are incubated for 15 minutes. After adding 10 μl of a 10% (v / v) aqueous dimethyl sulfoxide solution which contains 1 mmol / l of the substrate, the enzyme reaction is monitored by fluorescence spectroscopy (328 nm (ex) / 393 nm / em)). The enzyme activity is shown as the increase in extinction / minute. The IC 50 values listed in Table 2 are determined as those inhibition concentrations which in each case lead to 50% inhibition of the enzyme.
Die Pufferlösung enthält 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/l Tris/HCl, 0,1 mol/l NaCI, 0,01 mol/l CaCI2 und 0,1 mol/l Piperazin-N,N'-bis[2- ethan-sulfonsäure] (pH=6,5).The buffer solution contains 0.05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Germany) as well as 0.1 mol / l Tris / HCl, 0.1 mol / l NaCI, 0.01 mol / l CaCl 2 and 0.1 mol / l piperazine -N, N'-bis [2-ethanesulfonic acid] (pH = 6.5).
Die Enzymlösung enthält 5 µg/ml einer der nach Ye et al. dargestellten Enzymdomänen. Die Substratlösung enthält 1 mmol/l des fluorgenen Substrates (7- Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2'-, 4'-dinitrophenyl)-L-2,3- diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2(Bachem, Heidelberg, Deutschland).The enzyme solution contains 5 µg / ml of one of the Ye et al. enzyme domains shown. The substrate solution contains 1 mmol / l of the fluorogenic substrate (7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2'-, 4'-dinitrophenyl) -L-2,3-diaminopropionyl- Ala-Arg-NH 2 (Bachem, Heidelberg, Germany).
Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse:Table 2 shows the results:
Bestimmung der maximalen Wirkstoffkonzentration (Cmax) in Blutplasma und der Fläche unter der Kurve (AUCD 0-72 h) innerhalb von 72 Stunden in Hunden und Kaninchen. Determination of the maximum drug concentration (C max ) in blood plasma and the area under the curve (AUCD 0-72 h) within 72 hours in dogs and rabbits.
Bei den Beispielen 1, 4, 8, und 9 wurden für die Prüfung die Racemate verabreicht, wobei zum Nachweis der Wirkstoffkonzentration der entsprechenden Enantiomeren ein vorherige Trennung über eine chirale Säule erforderlich war.In Examples 1, 4, 8 and 9, the racemates were administered for the test, being used to detect the active substance concentration of the corresponding enantiomers prior separation via a chiral column was required.
Für die Beispiele 2, 3, 6 und 7 wurde zur Bestimmung der Wirkstoffkonzentrationen im Blutplasma die enantiomerenreinen Formen eingesetzt.For Examples 2, 3, 6 and 7 was used to determine the drug concentrations the enantiomerically pure forms are used in the blood plasma.
Zwei oder fünf männliche Hunde (Beagle), Körpergewicht etwa 16 bis 24 kg, die über Nacht keine Nahrung erhielten aber freien Zugang zu Wasser hatten, wurden für jeweils eine Wirkstoffapplikation in den nachfolgenden Untersuchungen eingesetzt. Die Wirkstoffverbindungen wurden oral in Form einer Einzeldose suspendiert in 1% Carboxymethylcellulose (CMC) verabreicht. Verabreichte Dosis: 6 mg der jeweiligen Verbindung pro kg Körpergewicht des Tiers.Two or five male dogs (beagle), body weight about 16 to 24 kg, the received no food overnight but had free access to water for one drug application each in the subsequent investigations used. The drug compounds were administered orally in the form of a single dose suspended in 1% carboxymethyl cellulose (CMC). Dose administered: 6 mg of the respective compound per kg of body weight of the animal.
Blutproben (jeweils 2,0 ml) wurden aus der Halsvene mit normalen 2,0 ml Spitzen entnommen und sofort in Probengefäße überführt, die eine ausreichende Menge eines Antigerinnungsmittels enthielten. Die Probenentnahme erfolgte wie folgt: Vor Wirkstoffapplikation 5, 10, 15, 25, 45, 60, 75, 90 Minuten nach Wirkstoffapplikation und 2, 4, 6, 8, 24, 30, 48, 54 und 72 Stunden nach Wirkstoffapplikation.Blood samples (2.0 ml each) were taken from the jugular vein with normal 2.0 ml tips removed and immediately transferred to sample vessels that have a sufficient amount contained an anticoagulant. Sampling was carried out as follows: Before drug application 5, 10, 15, 25, 45, 60, 75, 90 minutes after Drug application and 2, 4, 6, 8, 24, 30, 48, 54 and 72 hours after Active substance application.
Mit den Blutproben wurden vor der Quantifizierung eine Proteinfällung in Gegenwart eines internen Standards durchgeführt. Die Analyse der Wirkstoffmenge erfolgte mit einer High Pressure Liquid Chromatography-Anlage (HPLC) unter Verwendung einer chiralen Säule (Daicel Chiralpak AD). Die Detektion erfolgte mit einem UV- Detektor. Die Kalkulation der pharmakokinetischen Parameter (Cmax, AUCD) aus den Kozentrations-Zeit-Profilen erfolgte mit dem Software-Programm TOPFIT.Protein precipitation was performed on the blood samples in the presence of an internal standard prior to quantification. The amount of active ingredient was analyzed using a high pressure liquid chromatography system (HPLC) using a chiral column (Daicel Chiralpak AD). The detection was carried out with a UV detector. The pharmacokinetic parameters (C max , AUCD) from the concentration-time profiles were calculated using the software program TOPFIT.
Zwei oder fünf männliche Kaninchen (Chinchilla Bastard), Körpergewicht etwa 2,0 bis 4,5 kg, die über Nacht keine Nahrung erhielten aber freien Zugang zu Wasser hatten, wurden für jeweils eine Wirkstoffapplikation in den nachfolgenden Untersuchungen eingesetzt. Die Wirkstoffverbindungen wurden oral in Form einer Einzeldosis suspendiert in 1% wässerige CMC verabreicht. Verabreichte Dosis: 15 mg der jeweiligen Verbindung pro kg Körpergewicht des Tieres.Two or five male rabbits (chinchilla bastard), body weight about 2.0 up to 4.5 kg, which received no food overnight but free access to water had for each drug application in the following Investigations used. The active ingredient compounds were orally in the form of a Single dose suspended in 1% aqueous CMC. Dose administered: 15 mg of the respective compound per kg of body weight of the animal.
Die Blutprobenentnahme erfolgte wir unter A) beschrieben. Die Proben wurden zu
folgenden Zeitpunkten entnommen:
Vor Wirkstoffapplikation, 30 Minuten nach Wirkstoffapplikation, 1, 2, 3, 4, 6, 24, 30,
48, 54 und 72 Stunden nach Wirkstoffapplikation.The blood sampling was done under A). The samples were taken at the following times:
Before drug application, 30 minutes after drug application, 1, 2, 3, 4, 6, 24, 30, 48, 54 and 72 hours after drug application.
Die Blutproben wurden wir unter A) beschrieben analysiert.The blood samples were analyzed as described under A).
Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse:Table 3 shows the results:
Claims (8)
und/oder ein physiologisch verträgliches Salz des S-Enantiomeren der Verbindung der Formel I, wobei
R1 für Wasserstoffatom, Fluor, Chlor oder Brom steht und
R2 für Wasserstoffatom, Fluor, Chlor, Brom oder -O-R3,
worin R3 Wasserstoffatom, (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeutet, steht.1. (S) -enantiomer of the compound of formula I.
and / or a physiologically acceptable salt of the S-enantiomer of the compound of formula I, wherein
R 1 represents hydrogen atom, fluorine, chlorine or bromine and
R 2 represents hydrogen atom, fluorine, chlorine, bromine or -OR 3 ,
wherein R 3 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl or benzyl.
- a) das S-Enantiomer des Tryptophanderivats der Formel II
wobei R2 wie in Formel I definiert ist, mit einem Sulfonsäurederivat der Formel III
worin R1 wie in Formel I definiert ist und Y ein Halogenatom, Imidazoyl oder -OR3 bedeutet, worin R3 Wasserstoffatom, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert darstellt,
in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, und gegebenenfalls - b) die erhaltene Verbindung der Formel I in das entsprechende physiologisch verträgliche Salz umsetzt.
- a) the S enantiomer of the tryptophan derivative of the formula II
wherein R 2 is as defined in formula I, with a sulfonic acid derivative of formula III
in which R 1 is as defined in formula I and Y represents a halogen atom, imidazoyl or -OR 3 , in which R 3 represents hydrogen atom, (C 1 -C 6 ) -alkyl, phenyl or benzyl, optionally substituted,
in the presence of a base or, if appropriate, a dehydrating agent, to give a compound of the formula I, and if appropriate - b) the compound of formula I obtained is converted into the corresponding physiologically acceptable salt.
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