DE19542189A1 - New cyclic alpha-imino:hydroxamic acid derivatives - Google Patents

New cyclic alpha-imino:hydroxamic acid derivatives

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DE19542189A1
DE19542189A1 DE1995142189 DE19542189A DE19542189A1 DE 19542189 A1 DE19542189 A1 DE 19542189A1 DE 1995142189 DE1995142189 DE 1995142189 DE 19542189 A DE19542189 A DE 19542189A DE 19542189 A1 DE19542189 A1 DE 19542189A1
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formula
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phenyl
alkyl
benzyl
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Werner Thorwart
Wilfried Schwab
Manfred Schudok
Burkhard Haase
Eckart Bartnik
Klaus-Ulrich Weithmann
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Hoechst AG
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    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Abstract

N-Sulphonyl cyclic alpha -iminohydroxamic acid derivatives of formula (I) and their stereoisomers and salts are new. R<1> = R<5>-C6H4-X-C6H4-A-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolinyl, Z-p-C6H4-A-, a tricyclic group of formula (a), a heterocyclic group of formula (b) (in which one C atom is optionally replaced by Y), a benzazole group of formula (c), naphthyl (optionally substituted by 1-3 groups R<5>) or R; R = phenyl substituted by R<2>, R<3> and R<4>; R<2>-R<5> = H, 1-10C alkoxy, OH, COOH, 3-6C cycloalkyl, (3-6C) cycloalkyl-O-(1-4C) alkyl, halogen, CN, NO2, CF3, OR<13>, OAr, OCOR<13>, OCOAr, NR<8>R<9>, COOR<13>, CONR<8>R<9>, CONR<14>R<15>, guanidino or OCH2O (bonded to adjacent C); m, n = 0-2, provided that: (i) m+n = 1-3 and R<1> is other than R; (ii) m and n are different and R<1> = R; or (iii) m = n = 1, R<1> = R and R<2>-R<4> (as substituents in formula (I), rather than in R) and R<5> are other than H; Z = pyrrolyl, triazolyl, pyrazolyl, dihydropyrazolyl, imidazolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, tetrazolyl, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, phenyl, pyridinyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, morpholinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl or a group (b) in which A = a bond and one C atom is replaced by Y; p = 1 or 2; R<12> = H, halo, OH, 1-5C alkyl or 1-5C alkoxy; Ar = phenyl substituted by 1 or 2 R<5>; R<8> = H, benzyl or 1-4C alkyl; R<9> = H, benzyl, COR<13>, OCOR<13> or 1-4C alkyl; NR<14>R<15> = pyrrolidino, piperidino, morpholino or piperazino; R<13> = phenyl, benzyl, 1-6C alkyl or 3-6C cycloalkyl; X = a bond, O, S, SO, SO2, CO, -C(OH)-(sic) or NR<10>; R<10> = H or 1-4C alkyl; Y = O, S or NR<11>; R<11> = H, 1-6C alkyl, phenyl, benzyl, COR<13>, COOR<13> or substituted phenyl; A = (CH2)q or CH=CH; and q = 0-4.

Description

Die Erfindung betrifft cyclische N-substituierte α-Iminohydroxamsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben als Arzneimittel.The invention relates to cyclic N-substituted α-iminohydroxamic acids, Process for their preparation and use thereof as a medicament.

In EP 0 606 046 werden einige Arylsulfonamido-hydroxamsäurederivate beschrieben und deren Wirkung als Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren.EP 0 606 046 describes some arylsulfonamido-hydroxamic acid derivatives described and their effect as matrix metalloproteinase inhibitors.

In dem Bestreben weitere wirksame Verbindungen zur Behandlung von Bindegewebserkrankungen zu finden, wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Iminohydroxamsäurederivate Inhibitoren von Metalloproteinasen sind.In pursuit of more effective compounds for the treatment of To find connective tissue diseases, it has now been found that the Iminohydroxamic acid derivatives inhibitors of Metalloproteinases are.

Die Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IThe invention relates to a compound of formula I.

und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei für den Fall i)
R¹ fürand / or an optionally stereoisomeric form of the compound of formula I and / or a physiologically tolerable salt of the compound of formula I, in which case i)
R¹ for

  • a) einen Rest der Formel II a) a radical of formula II
  • b) einen Rest der Formel III b) a radical of the formula III
  • c) einen Rest der Formel IV c) a radical of the formula IV
  • d) einen Rest der Formel VI worin Z
    1) Pyrrol,
    2) Triazol,
    3) Pyrazol,
    4) Dihydropyrazol,
    5) Imidazol,
    6) Pyrrolin,
    7) Pyrrolidin,
    9) Pyrazolidin,
    10) Imidazolin,
    11) Imidazolidin,
    12) Piperidin,
    13) Tetrazol,
    14) Thiazol,
    15) Thiazolin,
    16) Thiazolidin,
    17) Benzol,
    18) Pyridin,
    19) Thiophen,
    20) Oxazol,
    21) Isoxazol,
    22) Thiadiazol,
    23) Morpholin,
    24) Pyrimidin,
    25) Pyrazin,
    26) Piperazin oder
    27) einen Rest der Formel VII worin p 1 oder 2 ist und ein Kohlenstoffatom die Bedeutung Y hat, bedeutet,    d) a radical of the formula VI where Z
    1) pyrrole,
    2) triazole,
    3) pyrazole,
    4) dihydropyrazole,
    5) imidazole,
    6) pyrroline,
    7) pyrrolidine,
    9) pyrazolidine,
    10) imidazoline,
    11) imidazolidine,
    12) piperidine,
    13) tetrazole,
    14) thiazole,
    15) thiazoline,
    16) thiazolidine,
    17) benzene,
    18) pyridine,
    19) thiophene,
    20) oxazole,
    21) isoxazole,
    22) thiadiazole,
    23) morpholine,
    24) pyrimidine,
    25) pyrazine,
    26) piperazine or
    27) a radical of the formula VII where p is 1 or 2 and a carbon atom is Y,
  • e) einen Rest der Formel VIII worin o 1 oder 2 ist,e) a radical of the formula VIII where o is 1 or 2,
  • f) einen Rest der Formel VIII, worin ein Kohlenstoffatom des Ringsystems die Bedeutung Y hat,f) a radical of formula VIII, wherein a carbon atom of Ring system has the meaning Y,
  • g) einen Rest der Formel IX worin R¹²
    1) Wasserstoffatom,
    2) Halogen,
    3) Hydroxyl,
    4) (C₁-C₅)-Alkyl oder
    5) (C₁-C₅)-Alkoxyl bedeutet,    g) a radical of the formula IX wherein R¹²
    1) hydrogen atom,
    2) halogen,
    3) hydroxyl,
    4) (C₁-C₅) alkyl or
    5) means (C₁-C₅) alkoxyl,
  • h) Naphthyl oderh) naphthyl or
  • i) Naphthyl, ein- oder dreifach substituiert durch R⁵, steht, undi) naphthyl, mono- or trisubstituted by R⁵, and

n für Null, 1 oder 2 steht,
m für Null, 1 oder 2 steht, wobei die Summe von n und m 1, 2 oder 3 ist, und
R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und fürn stands for zero, 1 or 2,
m stands for zero, 1 or 2, the sum of n and m being 1, 2 or 3, and
R², R³, R⁴ and R⁵ are the same or different and are for

  • a) Wasserstoffatom stehen, odera) hydrogen atom, or
  • b) die Bedeutung von R¹ für den Fall ii), Punkte 2.1. bis 2.19., haben, oderb) the meaning of R¹ for case ii), point 2.1. until 2.19., or

wobei für den Fall ii)
R¹ fürwhere in case ii)
R¹ for

  • 1) Phenyl oder1) phenyl or
  • 2) Phenyl ein- bis dreifach substituiert durch
    • 2.1. (C₁-C₁₀)-Alkoxyl,
    • 2.2. -OH,
    • 2.3. -COOH,
    • 2.4. (C₃-C₆)-Cycloalkyl,
    • 2.5. (C₃-C₆)-CycloalkylO-(C₁-C₄)-alkyl,
    • 2.6. Halogen,
    • 2.7. -CN,
    • 2.8. -NO₂,
    • 2.9. -CF₃,
    • 2.10. -O-R¹³,
    • 2.11. -O-Phenyl, ein- oder zweifach substituiert durch R⁵,
    • 2.12. -O-C(O)-R¹³,
    • 2.13. -O-C(O)-Phenyl, ein- oder zweifach substituiert durch R⁵,
    • 2.14. -NR⁸R⁹, worin R⁸ Wasserstoffatom, Benzyl oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet, und worin
      R⁹ 1) Wasserstoffatom,
      2) Benzyl,
      3) -C(O)-R¹³,
      4) -O-C(O)-R¹³ oder
      5) (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet,
    • 2.15. -C(O)-O-R¹³,
    • 2.16. -C(O)-NR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹ wie unter 2.14. definiert sind,
    • 2.17. -C(O)-NR¹⁴R¹⁵, worin R¹⁴ und R¹⁵ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen
      1) Pyrrolidinrest,
      2) Piperidinrest,
      3) Morpholinrest oder
      4) Piperazinrest bilden,
    • 2.18. -N-C(NH)-NH₂, oder
    • 2.19. nebeneinanderliegende Kohlenstoffatome im Ring den Rest -O-CH₂-O- enthalten, steht und worin
      R¹³ 1) Phenyl,
      2) Benzyl,
      3) (C₁-C₆)-Alkyl oder
      4) (C₃-C₆)-Cycloalkyl bedeutet, und
    2) Phenyl mono- to trisubstituted by
    • 2.1. (C₁-C₁₀) alkoxyl,
    • 2.2. -OH,
    • 2.3. -COOH,
    • 2.4. (C₃-C₆) cycloalkyl,
    • 2.5. (C₃-C₆) cycloalkylO- (C₁-C₄) alkyl,
    • 2.6. Halogen,
    • 2.7. -CN,
    • 2.8. -NO₂,
    • 2.9. -CF₃,
    • 2.10. -O-R¹³,
    • 2.11. -O-phenyl, mono- or disubstituted by R⁵,
    • 2.12. -OC (O) -R¹³,
    • 2.13. -OC (O) -phenyl, mono- or disubstituted by R⁵,
    • 2.14. -NR⁸R⁹, where R⁸ is hydrogen, benzyl or (C₁-C₄) alkyl, and wherein
      R⁹ 1) hydrogen atom,
      2) benzyl,
      3) -C (O) -R¹³,
      4) -OC (O) -R13 or
      5) means (C₁-C₄) alkyl,
    • 2.15. -C (O) -O-R¹³,
    • 2.16. -C (O) -NR⁸R⁹, where R⁸ and R⁹ as under 2.14. are defined
    • 2.17. -C (O) -NR¹⁴R¹⁵, wherein R¹⁴ and R¹⁵ together with the N atom to which they are attached, one
      1) pyrrolidine residue,
      2) piperidine residue,
      3) morpholine residue or
      4) form piperazine residue,
    • 2.18. -NC (NH) -NH₂, or
    • 2.19. adjacent carbon atoms in the ring contain the radical -O-CH₂-O-, and where
      R¹³ 1) phenyl,
      2) benzyl,
      3) (C₁-C₆) alkyl or
      4) (C₃-C₆) cycloalkyl, and

n Null, 1 oder 2 bedeutet und
m Null, 1 oder 2 bedeutet, und wobei die Bedeutung von n und m nicht gleich ist, und
R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und fürn means zero, 1 or 2 and
m is zero, 1 or 2, and the meaning of n and m is not the same, and
R², R³, R⁴ and R⁵ are the same or different and are for

  • a) Wasserstoffatom stehen, odera) hydrogen atom, or
  • b) die Bedeutung von R¹ für den Fall ii), Punkte 2.1. bis 2.19, haben, oderb) the meaning of R¹ for case ii), point 2.1. until 2.19. have, or

wobei für den Fall iii)
R¹ wie für den Fall ii) definiert ist,
n 1 bedeutet,
m 1 bedeutet und
R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und die Bedeutung von R¹ für den Fall ii), Punkte 2.1. bis 2.19., haben, und
X fürwhere in case iii)
R¹ is as defined for case ii),
n 1 means
m means 1 and
R², R³, R⁴ and R⁵ are the same or different and the meaning of R¹ for case ii), points 2.1. to 2.19., and
X for

  • a) eine kovalente Bindung,a) a covalent bond,
  • b) -O-,b) -O-,
  • c) -S-,c) -S-,
  • d) -S(O)-,d) -S (O) -,
  • e) -S(O)₂-,e) -S (O) ₂-,
  • f) -C(O)-,f) -C (O) -,
  • g) -C(OH)- oderg) -C (OH) - or
  • h) -N(R¹⁰)-, worin R¹⁰ Wasserstoffatom oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet, steht, undh) -N (R¹⁰) -, in which R¹⁰ represents hydrogen atom or (C₁-C₄) alkyl, stands, and

Y fürY for

  • a) -O-,a) -O-,
  • b) -S- oderb) -S- or
  • c) -N(R¹¹)-, worin R¹¹
    1) Wasserstoffatom,
    2) (C₁-C₆)-Alkyl,
    3) Phenyl,
    4) Benzyl,
    5) -C(O)-R¹³,
    6) -C(O)-O-R¹³ oder
    7) substituiertes Phenyl bedeutet,
    steht, und    c) -N (R¹¹) -, wherein R¹¹
    1) hydrogen atom,
    2) (C₁-C₆) alkyl,
    3) phenyl,
    4) benzyl,
    5) -C (O) -R¹³,
    6) -C (O) -O-R¹³ or
    7) substituted phenyl,
    stands, and

A fürA for

  • a) -(CH₂)q-, worin q Null, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, odera) - (CH₂) q -, where q is zero, 1, 2, 3 or 4, or
  • b) -CH=CH- steht.b) -CH = CH- stands.

Bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, wobei
R¹ für den Fall i) für einen Rest der Formel II steht,
R¹ für den Fall ii) für Morpholinyl, Phenyl oder Phenyl, ein- bis dreifach substituiert durch Methoxy, steht, oder
R¹ für den Fall iii) für Phenyl, ein- bis dreifach substituiert durch Methoxy, steht, und
A für eine kovalente Bindung steht,
X für Sauerstoffatom steht, und
R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und fürPreferred is a compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt of the compound of formula I and / or an optionally stereoisomeric form of the compound of formula I, wherein
R 1 in the case i) represents a radical of the formula II,
R¹ for case ii) represents morpholinyl, phenyl or phenyl, mono- to trisubstituted by methoxy, or
R¹ for case iii) is phenyl, mono- to trisubstituted by methoxy, and
A represents a covalent bond,
X represents oxygen atom, and
R², R³, R⁴ and R⁵ are the same or different and are for

  • a) Wasserstoffatom,a) hydrogen atom,
  • b) Methoxy oderb) methoxy or
  • c) -O-CH₂-O- stehen.c) -O-CH₂-O- stand.

Insbesondere bevorzugt sind die Verbindungen 2-(4-Phenoxybenzolsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxam-säure, 2-(Morpholinosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamsäure-, 1-(4- Methoxybenzolsulfonyl)-indolin-2-hydroxamsäure, 2-(4-Methoxybenzol-sulfonyl)- 6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamsäure und 2-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroisoc-hinolin-3- hydroxamsäure.The compounds are particularly preferred 2- (4-phenoxybenzenesulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-hydroxamic acid, 2- (morpholinosulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-hydroxamic acid, 1- (4- Methoxybenzenesulfonyl) indoline-2-hydroxamic acid, 2- (4-methoxybenzenesulfonyl) - 6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-hydroxamic acid and 2- (4-methoxybenzenesulfonyl) -6,7-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydroisoc-hinolin-3- hydroxamic acid.

Unter dem Begriff Halogen wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden. Unter dem Begriff Alkyl oder Alkoxyl werden Reste verstanden deren Kohlenstoffkette geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein kann. Cyclische Alkylreste sind beispielsweise 3- bis 6-gliedrige Monocyclen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.The term halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine. The term alkyl or alkoxyl is understood to mean residues thereof Carbon chain can be straight-chain, branched or cyclic. Cyclic Alkyl radicals are, for example, 3- to 6-membered monocycles such as cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

Zu dem "Rest der Formel VII oder VIII, worin ein Kohlenstoffatom die Bedeutung Y hat" gehören beispielsweise Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazolidin, Thiomorpholin, Pyrazolidin, Imidazolidin oder Piperazin. To the "radical of formula VII or VIII, wherein a carbon atom has the meaning Y has "include, for example, isoxazolidine, morpholine, isothiazolidine, Thiomorpholine, pyrazolidine, imidazolidine or piperazine.  

Geeignet physiologisch verträgliche Salze der Verbindung der Formel I sind beispielsweise Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze einschließlich solcher von organischen Ammoniumbasen oder basische Aminosäuren.Suitable physiologically acceptable salts of the compound of formula I are for example alkali, alkaline earth and ammonium salts including those of organic ammonium bases or basic amino acids.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß manThe invention also relates to a method for producing the compound of Formula I and / or a physiologically acceptable salt of the compound of Formula I and / or an optionally stereoisomeric form of the compound of Formula I, which is characterized in that one

  • a) eine Iminosäure der Formel XII worin Reste R², R³ und R⁴, sowie n und m wie in Formel I definiert sind, mit einem (C₁-C₄)-Alkohol oder einem Benzylalkohol zu der Verbindung der Formel XIII umsetzt, worin Rx (C₁-C₄)-Alkyl oder Benzyl bedeutet, odera) an imino acid of the formula XII wherein radicals R², R³ and R⁴, as well as n and m as defined in formula I, are reacted with a (C₁-C₄) alcohol or a benzyl alcohol to give the compound of the formula XIII, wherein R x is (C₁-C₄) alkyl or benzyl, or
  • b) eine nach Verfahren a) hergestellte Verbindung der Formel XIII mit der Verbindung der Formel XIV, worin Rz Chloratom, Imidazolyl oder -OH bedeutet, in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel XV umsetzt, worin R¹, R², R³, R⁴, n und m wie in Formel I definiert sind und Rx wie in Formel XIII definiert ist, oderb) a compound of the formula XIII prepared by process a) with the compound of the formula XIV, in which R z denotes chlorine atom, imidazolyl or -OH, in the presence of a base, to give a compound of the formula XV, wherein R¹, R², R³, R⁴, n and m are as defined in formula I and R x is as defined in formula XIII, or
  • c) eine nach Verfahren a) hergestellte Verbindung der Formel XIII mit einer Base umsetzt und anschließend mit einer Verbindung der Formel XIV zu einer Verbindung der Formel XV umsetzt, oderc) a compound of the formula XIII prepared by process a) with a Base reacted and then with a compound of formula XIV a compound of formula XV, or
  • d) eine Verbindung der Formel XII mit einer Verbindung der Formel XIV zu einer Verbindung der Formel XVI umsetzt worin R¹, R², R³, R⁴, n und m wie in Formel I definiert sind, oderd) reacting a compound of formula XII with a compound of formula XIV to a compound of formula XVI wherein R¹, R², R³, R⁴, n and m are as defined in formula I, or
  • e) eine Verbindung der Formel XV zu Verbindung der Formel XVI umsetzt, odere) converting a compound of the formula XV into a compound of the formula XVI, or
  • f) eine nach Verfahren b) oder c) hergestellte Verbindung der Formel XV mit dem Hydroxylamin der Formel XVII (XVII) H₂N-ORyworin Ry Wasserstoffatom oder eine Sauerstoffschutzgruppe bedeutet, zu der Verbindung der Formel I umsetzt und gegebenenfalls die Sauerstoffschutzgruppe abspaltet, oderf) converting a compound of the formula XV prepared by process b) or c) with the hydroxylamine of the formula XVII (XVII) H₂N-OR y in which R y is a hydrogen atom or an oxygen protecting group, converted to the compound of the formula I and optionally splitting off the oxygen protecting group, or
  • g) eine nach Verfahren d) oder e) hergestellte Verbindung der Formel XVI mit dem Hydroxylamin der Formel XVII zu der Verbindung der Formel I umsetzt, oderg) a compound of the formula XVI prepared by process d) or e) with the hydroxylamine of formula XVII to the compound of formula I. implements, or
  • h) eine nach den Verfahren f) oder g) hergestellte Verbindung der Formel I, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren Formen auftritt, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppe in die reinen Enantiomeren auftrennt, oderh) a compound of the formula I prepared by process f) or g), which occurs in enantiomeric forms due to its chemical structure, by salt formation with enantiomerically pure acids or bases, Chromatography on chiral stationary phases or derivatization using Chiral enantiomerically pure compounds such as amino acids, separation of the diastereomers thus obtained, and cleavage of the chiral Separates auxiliary group into the pure enantiomers, or
  • i) die nach den Verfahren f), g) oder h) hergestellte Verbindung der Formel I entweder in freier Form isoliert oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen gegebenenfalls in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.i) the compound of the formula I prepared by processes f), g) or h) either isolated in free form or in the presence of acid or basic groups, if necessary in physiologically acceptable Converts salts.

Die Umsetzung gemäß Verfahrensschritt f) erfolgt unter üblichen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel.The reaction in process step f) is carried out under normal conditions in a suitable solvent.

Die Umsetzung gemäß Verfahrensschritt a) erfolgt für den Fall der (C₁-C₄)- Alkohole in Gegenwart von HCl-Gas oder Thionylchlorid unter üblichen Reaktionsbedingungen. Die Herstellung der entsprechenden Benzylester der Formel XIII erfolgt in Benzol oder Toluol mit dem entsprechenden Alkohol sowie einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure. Tertiärbutylester lassen sich beispielsweise nach bekannten Verfahren mit Isobuten und Schwefelsäure herstellen. The implementation according to process step a) takes place in the case of (C₁-C₄) - Alcohols in the presence of HCl gas or thionyl chloride under usual Reaction conditions. The preparation of the corresponding benzyl ester Formula XIII takes place in benzene or toluene with the corresponding alcohol as well an acid such as p-toluenesulfonic acid. Tertiary butyl esters can be, for example Produce using known processes with isobutene and sulfuric acid.  

Die Umsetzung gemäß Verfahrensschritt b) erfolgt in Gegenwart einer basischen Verbindung wie N-Methylmorpholin (NMM), N-Ethylmorpholin (NEM), Triethylamin (TEA), Diisopropylethylamin (DIPEA), Pyridin, Collidin, Imidazol oder Natriumcarbonat in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Dioxan, Acetonitril, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, oder auch in Gegenwart von Wasser. Bevorzugt werden die Sulfonsäurechloride der Formel XIV in Gegenwart von NMM in THF eingesetzt.The reaction in process step b) is carried out in the presence of a basic compound such as N-methylmorpholine (NMM), N-ethylmorpholine (NEM), Triethylamine (TEA), diisopropylethylamine (DIPEA), pyridine, collidine, imidazole or sodium carbonate in solvents such as tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, dioxane, acetonitrile, toluene, Chloroform or methylene chloride, or in the presence of water. The sulfonic acid chlorides of the formula XIV are preferred in the presence of NMM used in THF.

Die Umsetzung gemäß Verfahrensschritt c) erfolgt in Gegenwart einer Base wie KOH, LiOH oder NaOH.The reaction in process step c) is carried out in the presence of a base such as KOH, LiOH or NaOH.

Die Umsetzung gemäß Verfahrensschritt d) erfolgt in einem wäßrig organischen Lösungsmittelsystem, bevorzugt in THF und Wasser in Gegenwart von einer Base wie Natriumcarbonat und der Verbindung der Formel XIV. Ferner kann die Umsetzung ohne Lösungsmittel mit oder ohne Base unter vermindertem Druck, wie er durch eine Ölpumpe erreicht wird, durchgeführt werden.The reaction according to process step d) takes place in an aqueous organic Solvent system, preferably in THF and water in the presence of one Base such as sodium carbonate and the compound of formula XIV. Furthermore, the Reaction without solvent with or without base under reduced pressure, as achieved by an oil pump.

Die Verseifung der Verbindung der Formel XV zu der Verbindung der Formel XVI (Verfahrensschritt e)) erfolgt beispielsweise basisch, bevorzugt sauer oder im Falle der Benzylderivate durch Hydrogenolyse. Im Fall der basischen Verseifung ist es nötig die Carbonsäure durch Behandlung mit einer anderen Säure, z. B. verdünnter Salzsäure, aus dem Carbonsäuresalz freizusetzen.The saponification of the compound of formula XV to the compound of Formula XVI (process step e)) is, for example, basic, preferred acidic or in the case of the benzyl derivatives by hydrogenolysis. In the case of basic saponification it is necessary to treat the carboxylic acid with a other acid e.g. B. dilute hydrochloric acid, from the carboxylic acid salt release.

Bei der Umsetzung gemäß Verfahrensschritt g) werden die Carbonsäuren der Formel XVI aktiviert. Aktivierte Carbonsäuren sind beispielsweise Acylhalo­ genide, Acylazide, gemischte Anhydride und Carbonate. Bevorzugt sind Acylchloride oder -fluoride, gemischte Anhydride und Carbonate aus Pivaloylchlorid, Ethyl-, Isopropyl- oder Isobutylchloroformat; Aktivester wie Cyanoethyl, o- oder p-Nitrophenyl, Succinimido oder Phtalimido, sowie die durch die Kupplungsreagentien wie Diisopropylcarbodiimid (DIC), Carbonyldi­ imidazol (CDI), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Benzotriazolyltetramethyl­ uronium Tetrafluoroborat (TBTU), gegebenenfalls unter Zugabe von Hydroxybenzotriazol (Hobt) oder Oxohydroxybenzotriazin (HOObt), erhältlichen aktivierten Carbonsäuren.In the reaction according to process step g), the carboxylic acids are the Formula XVI activated. Activated carboxylic acids are, for example, acylhalo genides, acyl azides, mixed anhydrides and carbonates. Are preferred Acyl chlorides or fluorides, mixed anhydrides and carbonates Pivaloyl chloride, ethyl, isopropyl or isobutyl chloroformate; Most active like Cyanoethyl, o- or p-nitrophenyl, succinimido or phthalimido, as well as the  through the coupling reagents such as diisopropylcarbodiimide (DIC), carbonyldi imidazole (CDI), dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or benzotriazolyltetramethyl uronium tetrafluoroborate (TBTU), optionally with the addition of Hydroxybenzotriazole (Hobt) or Oxohydroxybenzotriazin (HOObt) activated carboxylic acids.

Die eingesetzten Ausgangsprodukte und Reagenzien können entweder nach bekannten Verfahren hergestellt werden oder sind käuflich erhältlich.The starting products and reagents used can either be after known methods are prepared or are commercially available.

Sofern die Verbindung der Formel I in diastereoisomerer oder enantiomerer Form auftritt und bei der gewählten Synthese als deren Gemische anfällt, gelingt die Trennung in die reinen Stereoisomeren entweder durch Chromatographie an einem gegebenenfalls chiralen Trägermaterial, oder, sofern die racemischen Verbindung der Formel I zur Salzbildung befähigt ist, durch fraktionierte Kristallisation der mit einer optisch aktiven Base oder Säure als Hilfsstoff gebildeten diastereomeren Salze. Als chirale Stationärphasen für die dünnschicht- oder säulenchromatographische Trennung von Enantiomeren eignen sich zum Beispiel modifizierte Kieselgelträger (sogenannte Pirkle-Phasen) sowie hochmolekulare Kohlenhydrate wie Triacetylcellulose. Für analytische Zwecke sind nach entsprechender, dem Fachmann bekannter Derivatisierung, auch gaschromatographische Methoden an chiralen Stationärphasen anwendbar. Zur Enantiomerentrennung der racemischen Carbonsäurenwerden mit einer optisch aktiven, in der Regel kommerziell erhältlichen Base wie (-)-Nicotin, (+)- und (-)-Phenylethylamin, Chininbasen, L-Lysin oder L- und D-Arginin die unterschiedlich löslichen diastereomeren Salze gebildet, die schwerer lösliche Komponente als Feststoff isoliert, das leichter lösliche Diastereomer aus der Mutterlauge abgeschieden, und aus den so gewonnenen diastereomeren Salzen die reinen Enantiomeren gewonnen. Auf prinzipiell gleiche Weise kann man die racemischen Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe wie eine Aminogruppe enthalten, mit optisch aktiven Säuren, wie (+)-Campher-10-sulfonsäure, D- und L-Weinsäure, D- und L-Milchsäure sowie (+) und (-)-Mandelsäure in die reinen Enantiomeren überführen. Auch kann man chirale Verbindungen, die Alkohol- oder Amin-funktionen enthalten, mit entsprechend aktivierten oder gegebenenfalls N-geschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die entsprechenden Ester oder Amide, oder umgekehrt chirale Carbonsäuren mit carboxygeschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die Amide oder mit enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäuren wie Milchsäure, in die entsprechenden chiralen Ester überführen. Sodann kann die Chiralität des in enantiomerenreiner Form eingebrachten Aminosäure- oder Alkoholrestes zur Trennung der Isomeren genutzt werden, indem man eine Trennung der nunmehr vorliegenden Diastereomeren durch Kristallisation oder Chromatographie an geeigneten Stationärphasen vornimmt und danach den mitgeführte chiralen Molekülteil mittels geeigneter Methoden wieder abspaltet.If the compound of formula I in diastereoisomeric or enantiomeric form occurs and occurs in the selected synthesis as its mixtures, succeeds Separation into the pure stereoisomers either by chromatography an optionally chiral carrier material, or, if the racemic Compound of formula I is capable of salt formation by fractional Crystallization with an optically active base or acid as an auxiliary formed diastereomeric salts. As chiral stationary phases for the Separation of enantiomers by thin layer or column chromatography For example, modified silica gel carriers (so-called pirkle phases) are suitable as well as high molecular carbohydrates such as triacetyl cellulose. For analytical Purposes are after corresponding derivatization known to the person skilled in the art, also gas chromatographic methods on chiral stationary phases applicable. For the enantiomer separation of the racemic carboxylic acids with an optically active, usually commercially available base such as (-) - Nicotine, (+) - and (-) - phenylethylamine, quinine bases, L-lysine or L- and D-arginine formed the differently soluble diastereomeric salts that the more soluble component is isolated as a solid, the more soluble one Diastereomer separated from the mother liquor, and from the thus obtained diastereomeric salts obtained the pure enantiomers. In principle in the same way you can the racemic compounds of formula I, the one contain basic group such as an amino group, with optically active acids, such as (+) - camphor-10-sulfonic acid, D- and L-tartaric acid, D- and L-lactic acid  and convert (+) and (-) - mandelic acid into the pure enantiomers. Also can be chiral compounds containing alcohol or amine functions, with appropriately activated or possibly N-protected enantiomerically pure amino acids in the corresponding esters or amides, or vice versa chiral carboxylic acids with carboxy-protected enantiomerically pure Amino acids in the amides or with enantiomerically pure hydroxycarboxylic acids like lactic acid, convert into the corresponding chiral esters. Then can the chirality of the amino acid or introduced in enantiomerically pure form Alcohol residue can be used to separate the isomers by using a Separation of the diastereomers now present by crystallization or Chromatography on suitable stationary phases and then the carried away chiral part of the molecule cleaves again by suitable methods.

Saure oder basische Produkte der Verbindung der Formel I können in Form ihrer Salze oder in freier Form vorliegen. Bevorzugt sind pharmakologisch verträgliche Salze, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallsalze bzw. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hemisulfate, alle möglichen Phosphate sowie Salze der Aminosäuren, natürlicher Basen oder Carbonsäuren.Acidic or basic products of the compound of formula I can be in the form of their Salts or in free form. Pharmacological are preferred compatible salts, e.g. B. alkali or alkaline earth metal salts or hydrochlorides, Hydrobromides, sulfates, hemisulfates, all possible phosphates and salts of Amino acids, natural bases or carboxylic acids.

Hydroxylamin kann in freier Form, erhältlich aus Hydroxylamin-Salzen und einer geeigneten Base in Lösung- oder in O-geschützter Form bzw. jeweils auch in Form seiner Salze eingesetzt werden. Die Herstellung des freien Hydroxylamins ist literaturbekannt und kann beispielsweise in alkoholischer Lösung erfolgen. Bevorzugt ist die Verwendung des Hydrochlorids zusammen mit Alkoholaten wie Na-Methanolat, Kaliumhydroxyd oder Kalium-t-Butanolat.Hydroxylamine can be obtained in free form, from hydroxylamine salts and one suitable base in solution or in O-protected form or in each case in Form of its salts can be used. The production of free hydroxylamine is known from the literature and can be used, for example, in alcoholic solution. The use of the hydrochloride together with alcoholates is preferred such as sodium methoxide, potassium hydroxide or potassium t-butoxide.

O-geschützte Hydroxylamin-Derivate enthalten bevorzugt unter milden Bedingungen abspaltbare Schutzgruppen. Bevorzugt sind hier insbesondere Schutzgruppen des Silyl-, Benzyl- und Acetal-Typs. Besonders geeignet sind dabei das O-Trimethylsilyl-, O-Tertiär-butyldimethylsilyl-, O-Benzyl, O-Tertiär­ butyl sowie O-Tetrahydropyranyl-Derivat. O-protected hydroxylamine derivatives preferably contain mild Protective groups that can be split off under conditions. Are particularly preferred here Protecting groups of the silyl, benzyl and acetal type. Are particularly suitable the O-trimethylsilyl, O-tertiary-butyldimethylsilyl, O-benzyl, O-tertiary butyl and O-tetrahydropyranyl derivative.  

Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte, die zur Herstellung der Verbindung der Formel I verwendet werden, können, sofern funktionelle Gruppen wie Hydroxyl, Thiol, Amino oder Carboxyl, z. B. bei den Resten R¹, R², R³, R⁴ oder R⁵, enthalten sind, in geeignet geschützter Form eingesetzt werden.Starting compounds and intermediates used in the manufacture of Compound of formula I can be used, if functional Groups such as hydroxyl, thiol, amino or carboxyl, e.g. B. in the radicals R¹, R², R³, R⁴ or R⁵ are included, used in a suitably protected form.

Die Einführung von Schutzgruppen ist in all denen Fällen notwendig, in denen bei einer gewünschten chemischen Reaktion an anderen als den Reaktionszentren unerwünschte Nebenreaktionen zu erwarten sind (T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991).The introduction of protective groups is necessary in all cases where in a desired chemical reaction on other than that Reaction centers undesirable side reactions are expected (T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991).

Die eingesetzten Schutzgruppen können vor oder nach der Umsetzung der Verbindung der Formel XII zur Verbindung der Formel I abgespalten werden.The protective groups used can be before or after the implementation of the Compound of formula XII to be split off to the compound of formula I.

Als Hilfsstoffe und Basen können insbesondere eingesetzt werden: Hobt, HOObt, N-Hydroxysuccinimid (HOSu), TEA, NMM, NEM, DIPEA, Imidazol. Bevorzugte Lösemittel für die Reaktion sind: Dichlormethan (DCM), THF, Acetonitril, N,N-Dimethylacetamid (DMA), DMF und N-Methylpyrrolidon (NMP). Die bevorzugten Temperaturen liegen zwischen -78°C und +90°C, je nach Siedetemperatur und Art des verwendeten Lösemittels. Besonders bevorzugt ist der Temperaturbereich von -20 bis +30°C.The following can be used in particular as auxiliaries and bases: Hobt, HOObt, N-hydroxysuccinimide (HOSu), TEA, NMM, NEM, DIPEA, imidazole. Preferred solvents for the reaction are: dichloromethane (DCM), THF, Acetonitrile, N, N-dimethylacetamide (DMA), DMF and N-methylpyrrolidone (NMP). The preferred temperatures are between -78 ° C and + 90 ° C, depending on Boiling temperature and type of solvent used. Particularly preferred is the temperature range from -20 to + 30 ° C.

Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus zur Salzbildung befähigten Verbindungen der Formel I, einschließlich deren stereoisomeren Formen, erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Carbonsäuren und Hydroxamsäuren bilden mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Ornithin oder Arginin stabile Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze. Sofern die Verbindungen der Formeln I basische Gruppen aufweist, lassen sich mit starken Säuren auch stabile Säureadditionssalze herstellen. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 4-Brombenzol-sulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein- oder Trifluoressigsäure in Frage.The production of physiologically compatible salts from those capable of salt formation Compounds of formula I, including their stereoisomeric forms, takes place in a manner known per se. The carboxylic acids and hydroxamic acids form with basic reagents such as hydroxides, carbonates, hydrogen carbonates, Alcoholates and ammonia or organic bases, for example Trimethyl- or triethylamine, ethanolamine or also basic amino acids, about lysine, ornithine or arginine stable alkali, alkaline earth or, if appropriate substituted ammonium salts. If the compounds of the formulas I are basic Has groups, can also be stable with strong acids Prepare acid addition salts. Both inorganic and  organic acids, such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfur, Phosphorus, methanesulfone, benzenesulfone, p-toluenesulfone, 4-bromobenzene-sulfone, Cyclohexylamido sulfone, trifluoromethyl sulfone, vinegar, oxal, wine, amber or Trifluoroacetic acid in question.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, wobei die Reste R¹, R² und R³ wie in Formel I definiert sind, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.The invention also relates to medicinal products characterized by an effective one Content of at least one compound of formula I and / or one physiologically acceptable salt of the compound of formula I and / or optionally stereoisomeric form of the compound of formula I, wherein the R¹, R² and R³ are as defined in formula I, together with a pharmaceutically suitable and physiologically compatible carrier, Additive and / or other active and auxiliary substances.

Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie all solcher Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-abbauenden Metalloproteinasen beteiligt ist. Dies sind Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungs-Störungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels. Ferner gehören dazu auch degenerative Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen. Ferner eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der Ulceration, Atherosklerose und Stenosen. Weiterhin suppremieren die Verbindungen der Formel I deutlich die zelluläre Tumor Nekrose Faktor Generierung und eignen sich daher zur Behandlung von Entzündungen, Krebserkrankungen, Tumormetastasenbildung, Kachexie, Anorexie und septischem Schock. Due to the pharmacological properties, the Compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of all such Diseases, on the course of which an increased activity of matrix-degrading Metalloproteinases is involved. These are diseases of the Connective tissue such as collagenosis, periodontal diseases, wound healing disorders and chronic musculoskeletal disorders such as inflammatory, immunological or metabolic acute and chronic Arthritis, arthropathy, myalgia and disorders of bone metabolism. This also includes degenerative joint diseases such as Osteoarthrosis, spondylosis, cartilage loss after joint trauma or prolonged immobilization of the joints after meniscus or patella injuries or Torn ligaments. The compounds of the formula I are also suitable for treatment ulceration, atherosclerosis and stenosis. Furthermore, they suppress Compounds of Formula I clearly have the cellular tumor necrosis factor Generation and are therefore suitable for the treatment of inflammation, Cancer, tumor metastasis, cachexia, anorexia and septic shock.  

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.The invention also relates to a method for producing a medicament, characterized in that at least one compound of the formula I with a pharmaceutically suitable and physiologically compatible carrier and optionally other suitable active ingredients, additives or auxiliaries in one brings suitable dosage form.

Geeignete feste oder galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten (Mikro)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel, wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesium­ carbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuß- oder Sesamöl, Polyethylenglykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt.Suitable solid or galenical forms of preparation are, for example Granules, powders, coated tablets, tablets (micro) capsules, suppositories, syrups, Juices, suspensions, emulsions, drops or injectable solutions as well Preparations with protracted release of active ingredients, which are common in their manufacture Auxiliaries, such as carriers, explosives, binders, coating, swelling, sliding or Lubricants, flavors, sweeteners and solubilizers, Find use. Magnesium is a commonly used auxiliary carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, Milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, Polyethylene glycol and solvents such as sterile water and one or polyhydric alcohols such as glycerin.

Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien, kann diese Dosis bis zu etwa 1000 mg, bevorzugt jedoch etwa 50 bis 300 mg und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 300 mg, vorzugsweise aber etwa 10 bis 100 mg, betragen.The pharmaceutical preparations are preferably in dosage units manufactured and administered, each unit as an active ingredient contains certain dose of the compound of formula I according to the invention. At solid dosage units such as tablets, capsules, coated tablets or suppositories, this dose can be up to about 1000 mg, but preferably about 50 to 300 mg and for ampoule injection solutions up to about 300 mg, preferably but about 10 to 100 mg.

Für die Behandlung eines erwachsenen, etwa 70 kg schweren Patienten sind - je nach Wirksamkeit der Verbindungen gemäß Formel I - Tagesdosen von etwa 20 mg bis 1000 mg Wirkstoff, bevorzugt etwa 100 mg bis 500 mg indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
¹H-NMR-Spektren sind an einem 200-MHz-Gerät der Firma Varian aufgenommen worden, in der Regel mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard und bei Raumtemperatur (RT). Die verwendeten Lösemittel sind jeweils angegeben. Endprodukte werden in der Regel durch massenspektroskopische Methoden (FAB-, ESI-MS) bestimmt. Temperaturangaben in Celsius-Grad, RT bedeutet Raumtemperatur (22-26°C). Verwendete Abkürzungen sind entweder erläutert oder entsprechen den üblichen Konventionen. For the treatment of an adult patient weighing approximately 70 kg, daily doses of approximately 20 mg to 1000 mg of active ingredient, preferably approximately 100 mg to 500 mg, are indicated, depending on the effectiveness of the compounds according to formula I. Under certain circumstances, however, higher or lower daily doses may also be appropriate. The daily dose can be administered either by single administration in the form of a single dosage unit or else several smaller dosage units, or by multiple administration of divided doses at certain intervals.
1 H-NMR spectra were recorded on a 200 MHz device from Varian, usually with tetramethylsilane (TMS) as the internal standard and at room temperature (RT). The solvents used are given in each case. End products are usually determined by mass spectroscopic methods (FAB-, ESI-MS). Temperatures in Celsius degrees, RT means room temperature (22-26 ° C). Abbreviations used are either explained or correspond to the usual conventions.

Allgemeine ArbeitsvorschriftGeneral working instructions Tic-Benzylester p-Toluolsulfonat (Tic: 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure)Tic benzyl ester p-toluenesulfonate (Tic: 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3 carboxylic acid)

1 Mol Tic (freie Aminosäure), 10 Mol Benzylalkohol und 1 Mol p-Toluolsulfonsäure Monohydrat werden in 1,2 l Toluol gelöst oder suspendiert und am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösemittel abgedampft, der feste, kristalline Rückstand mehrfach in Diethylether aufgenommen und abgesaugt und anschließend im Ölpumpenvakuum getrocknet.
Ausbeute: quantitativ.
¹H-NMR: (200 MHz, δ in ppm, DMSO-d₆) 9,7 (s, br., 2 H, prot.NH), 7,5-7,25 (2m, 7H, arom.), 7,1 (d, 2H, arom. p-TsOH), 5,3 (s, 2H, CH₂ Benzyl); 4,7 (dd, 1H, CHα); 4,4 "d", 2H, CH₂); 3,4-3,1 (m, 2H, CH₂); 2,3 (s, 1H, CH₃ p-TsOH).1 mol of Tic (free amino acid), 10 mol of benzyl alcohol and 1 mol of p-toluenesulfonic acid monohydrate are dissolved or suspended in 1.2 l of toluene and heated under reflux on a water separator. After the reaction has ended, the solvent is evaporated off, the solid, crystalline residue is taken up several times in diethyl ether and filtered off with suction and then dried in an oil pump vacuum.
Yield: quantitative.
1 H-NMR: (200 MHz, δ in ppm, DMSO-d₆) 9.7 (s, br., 2 H, prot.NH), 7.5-7.25 (2m, 7H, aromatic), 7 , 1 (d, 2H, aroma p-TsOH), 5.3 (s, 2H, CH₂ benzyl); 4.7 (dd, 1H, CHα); 4.4 "d", 2H, CH₂); 3.4-3.1 (m, 2H, CH₂); 2.3 (s, 1H, CH₃ p-TsOH).

Tic-SulfonierungTic sulfonation

0,1 Mol Tic-Lösung (freie Aminosäure 17,7 g) in 50 ml 2 N wäßriger NaOH wird bei 0°C mit fein gepulverten Sulfonsäurechlorid (105 mMol) versetzt, gefolgt von 14,2 g (110 mMol) Diisopropylethylamin und 50 ml Aceton oder THF. Nach 10 min wird das Eisbad entfernt und die mehr oder weniger homogene Lösung noch 6 h bei RT gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt, mit 300 ml Essigester versetzt und mit 4 N HCl angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird noch zweimal mit je 50 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung ausgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösemittels verbleibt die sulfonierte Tetrahydroisochinolincarbonsäure als öliger oder fester Rückstand, der in manchen Fällen durch Umkristallisation aus Essigester/Petrolether gereinigt werden kann, oft aber auch schon hinreichend rein für die weitere Umsetzung ist.0.1 mol of Tic solution (free amino acid 17.7 g) in 50 ml of 2 N aqueous NaOH finely powdered sulfonic acid chloride (105 mmol) was added at 0 ° C., followed of 14.2 g (110 mmol) of diisopropylethylamine and 50 ml of acetone or THF. After The ice bath is removed for 10 minutes and the more or less homogeneous solution stirred for a further 6 h at RT. The reaction mixture is then concentrated, mixed with 300 ml of ethyl acetate and acidified with 4 N HCl. The organic Phase is separated off, the aqueous phase is washed twice with 50 ml each Extracted ethyl acetate. The combined organic phases are with shaken out saturated NaCl solution and dried over sodium sulfate. After the solvent has been distilled off, the sulfonated remains Tetrahydroisoquinoline carboxylic acid as an oily or solid residue, which in in some cases purified by recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether can be, but often also sufficiently pure for further implementation is.

Beispiel 1example 1 2-(4-Phenoxybenzolsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxam-säure2- (4-phenoxybenzenesulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-hydroxamic acid 1a: 2-(4-Phenoxybenzolsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3- carbonsäuremethylester1a: 2- (4-phenoxybenzenesulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3- carboxylic acid methyl ester

Eine Lösung von 1,92 g (0,01 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3- carbonsäuremethylester und 2,7 g (0,01 Mol) 4-Phenoxybenzolsulfon­ säurechlorid in 50 ml absolutem THF werden in Gegenwart von 1,7 ml (0,01 Mol) N-Ethylmorpholin 8 h am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit 5% Citronensäure, 5% Natriumbicarbonatlösung und 2 × mit Wasser ausgeschüttelt. Trocknen über Natriumsulfat und Einengen der organischen Phase ergibt den Ester, der ohne Reinigung weiterumgesetzt wird.
Ausbeute: 4,0 g (95% der Theorie).A solution of 1.92 g (0.01 mol) of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester and 2.7 g (0.01 mol) of 4-phenoxybenzenesulfonic acid chloride in 50 ml of absolute THF are in the presence of 1.7 ml (0.01 mol) of N-ethylmorpholine heated under reflux for 8 h. After removing the solvent, the residue is taken up in dichloromethane and shaken out successively with 5% citric acid, 5% sodium bicarbonate solution and 2 × with water. Drying over sodium sulfate and concentrating the organic phase gives the ester, which is reacted further without purification.
Yield: 4.0 g (95% of theory).

1b: 2-(4-Phenoxybenzolsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsä-ure1b: 2- (4-phenoxybenzenesulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid

Eine Lösung von 4,0 g (9,5 mMol) des Esters (1a) in 50 ml iso-Propanol werden nach Zusatz von 9,5 ml 1 N Natronlauge 24 h bei RT gerührt. Danach wird mit 1 n-Salzsäure angesäuert und die Mischung im Vakuum zur Trockenen eingeengt. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen, mit 5% Citronensäure ausgeschüttelt und nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 3,4 g Carbonsäure 1b (83% der Theorie).
¹H-NMR (DMSO-d₆): 12,8 (s, 1H, COOL); 7-7,85 (m, 13H, arom); 4,8 (t, 1H-C(3)); 4,58; 4,45 (AB, 2H-C1); 3,08 (2H-C(4)).A solution of 4.0 g (9.5 mmol) of the ester (1a) in 50 ml of isopropanol is stirred for 24 hours at RT after addition of 9.5 ml of 1N sodium hydroxide solution. It is then acidified with 1N hydrochloric acid and the mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in toluene, extracted with 5% citric acid and, after drying the organic phase over sodium sulfate, evaporated in vacuo.
Yield: 3.4 g of carboxylic acid 1b (83% of theory).
1 H NMR (DMSO-d₆): 12.8 (s, 1H, COOL); 7-7.85 (m, 13H, aroma); 4.8 (t, 1H-C (3)); 4.58; 4.45 (AB, 2H-C1); 3.08 (2H-C (4)).

1c: 2-(4-Phenoxybenzolsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3- hydroxamsäure1c: 2- (4-phenoxybenzenesulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3- hydroxamic acid

3,4 g (8,3 mMol) der Carbonsäure 1b werden in 30 ml DMF gelöst und bei -20°C nacheinander mit 1,4 g (12 mMol) N-Ethylmorpholin und 1,13 g (8,3 mMol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach einer Aktivierungszeit von 30 min wird mit 4,37 g (41,5 mMol) O-Trimethylsilylhydroxylamin versetzt und für 4 h bei RT weitergerührt. Nach Zugabe von 250 ml Essigester und 500 ml Wasser wird mit Citronensäure angesäuert. Nach Abtrennen der organischen Phase und 4 × Ausschütteln der wäßrigen Phase werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Umkristallisation aus Toluol/Essigester (1 : 1) ergibt die Hydroxamsäure 1.
Ausbeute: 2,9 g (82% der Theorie) Schmelzpunkt: 164-166°C (Zersetzung).
¹H-NMR: (DMSO-d₆) 10,75, 8,91 (2s, 2H, NHOH); 7,83-7,1 (m, 13H, arom.); 4,6, 4,5 (dd, 2H-C1); 4,41 (t, 1H-C3); 2,85, 2,9 (2s, 2H-C4).3.4 g (8.3 mmol) of carboxylic acid 1b are dissolved in 30 ml of DMF and successively at -20 ° C. with 1.4 g (12 mmol) of N-ethylmorpholine and 1.13 g (8.3 mmol) of isobutyl chloroformate transferred. After an activation time of 30 min, 4.37 g (41.5 mmol) of O-trimethylsilylhydroxylamine are added and stirring is continued for 4 h at RT. After adding 250 ml of ethyl acetate and 500 ml of water, it is acidified with citric acid. After separating the organic phase and shaking the aqueous phase 4 times, the combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Recrystallization from toluene / ethyl acetate (1: 1) gives the hydroxamic acid 1.
Yield: 2.9 g (82% of theory) Melting point: 164-166 ° C (decomposition).
1 H NMR: (DMSO-d₆) 10.75, 8.91 (2s, 2H, NHOH); 7.83-7.1 (m, 13H, aroma); 4.6, 4.5 (dd, 2H-C1); 4.41 (t, 1H-C3); 2.85, 2.9 (2s, 2H-C4).

Beispiel 2Example 2 2-(Morpholinosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamsäure-2- (morpholinosulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-hydroxamic acid- 2a: 2-(Morpholinosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3- carbonsäuremethylester2a: 2- (morpholinosulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3- carboxylic acid methyl ester

Zu einer Lösung von 4,8 g (0,025 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3- carbonsäuremethylester und 2,9 g (0,025 Mol) N-Ethylmorpholin werden unter Rühren 4,2 g (0,025 Mol) Morpholin-N-sulfonsäurechlorid in 20 ml THF zugetropft. Nach 2 h Rühren bei RT wird zur Vervollständigung der Reaktion nach 2 h am Rückfluß erhitzt. Nach Behandlung der mit CHCl₃ angereicherten Reaktionslösung mit 5 prozentiger Citronensäure, 5 prozentiger NaHCO₃-Lösung und Wasser, wird die organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Ausbeute an Ester (2a): 7,5 g (92% der Theorie).To a solution of 4.8 g (0.025 mol) of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester and 2.9 g (0.025 mol) of N-ethylmorpholine are added 4.2 g (0.025 mol) of morpholine with stirring. N-sulfonic acid chloride added dropwise in 20 ml of THF. After stirring at RT for 2 h, the reaction is heated to reflux after 2 h to complete. After treatment of the CHCl₃-enriched reaction solution with 5 percent citric acid, 5 percent NaHCO₃ solution and water, the organic phase is dried over Na₂SO₄ and concentrated to dryness.
Yield of ester (2a): 7.5 g (92% of theory).

2b: 2-(Morpholinosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure2b: 2- (morpholinosulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid

Umsetzung von 7,5 g (0,023 Mol) 1b analog 2a.
Ausbeute an Carbonsäure 2b: 6,7 g (93% der Theorie)Reaction of 7.5 g (0.023 mol) 1b analogously to 2a.
Yield of carboxylic acid 2b: 6.7 g (93% of theory)

2c: 2-(Morpholinosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamsäure-2c: 2- (morpholinosulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-hydroxamic acid -

2,3 g (7,5 mMol) der Carbonsäure 2b werden in 40 ml absoluten THF gelöst und bei -20°C nacheinander mit 1,2 g (12 mMol) N-Methylmorpholin und 1,1 g (7,5 mMol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach 30 min wird mit 3,9 g (37,5 mMol) O-Trimethylsilylhydroxylamin versetzt und weitere 5 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird mit verdünnter HCL angesäuert und mit Dichlormethan mehrmals ausgeschüttelt. Die gesammelten organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wird an Kieselgel 60 unter Druck mit Essigester/Dichlormethan (1 : 1) als mobile Phase chromatographiert. Umkristallisation der Produktfraktionen aus Essigester ergab kristalline Hydroxamsäure 2c.
Ausbeute: 1,4 g (55% der Theorie) Schmelzpunkt: 164-165°C (Zersetzung).
¹H-NMR: (DMSO-d₆) 10,65, 8,9 (2s, 2H, NHOH); 7,2 (s, 4H, arom.); 4,65, 4,5 (AB, 2H-C1); 4,38 (t, 1H-C3); 3,65, 2,9 (4HCH₂CH₂; 2H-C4)2.3 g (7.5 mmol) of carboxylic acid 2b are dissolved in 40 ml of absolute THF and successively at -20 ° C. with 1.2 g (12 mmol) of N-methylmorpholine and 1.1 g (7.5 mmol) Isobutyl chloroformate added. After 30 min, 3.9 g (37.5 mmol) of O-trimethylsilylhydroxylamine are added and the mixture is stirred at RT for a further 5 h. After adding 200 ml of water, it is acidified with dilute HCL and shaken out several times with dichloromethane. The collected organic phases are dried over Na₂SO₄ and evaporated in vacuo. The oil obtained is chromatographed on silica gel 60 under pressure using ethyl acetate / dichloromethane (1: 1) as the mobile phase. Recrystallization of the product fractions from ethyl acetate gave crystalline hydroxamic acid 2c.
Yield: 1.4 g (55% of theory) Melting point: 164-165 ° C (decomposition).
1 H NMR: (DMSO-d₆) 10.65, 8.9 (2s, 2H, NHOH); 7.2 (s, 4H, aroma); 4.65, 4.5 (AB, 2H-C1); 4.38 (t, 1H-C3); 3.65, 2.9 (4HCH₂CH₂; 2H-C4)

Beispiel 3Example 3 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-indolin-2-hydroxamsäure1- (4-methoxybenzenesulfonyl) indoline-2-hydroxamic acid 3a: 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-indolin-2-carbonsäure3a: 1- (4-methoxybenzenesulfonyl) indoline-2-carboxylic acid

1 g (6,1 mMol) Indolin-2-carbonsäure und 2,5 g (12,2 mMol) 4-Methoxybenzol­ sulfonylchlorid werden bei 50°C und 0,02 mbar für 4 Stunden (h) im Kugelrohr unter ständigem langsamen Drehen belassen. Das bräunliche, kristalline Produkt wird anschließend in Natriumcarbonat-Lösung aufgenommen und zweimal mit Diethylether ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit 6 N HCl angesäuert und viermal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nach dem Ausschütteln mit gesättigter NaCl-Lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Verbliebene Lösemittelreste werden im Ölpumpenvakuum entfernt.
Ausbeute: 1,34 g, (65% der Theorie).
¹H-NMR: (DMSO-d₆) 7,8; 7,1 (2d, 4H, arom. p-TsOH); 7,4-7,0 (m, 4H, arom.); 4,9 (dd, 1H, CHα); 3,8 (2, 3H, OMe); 3,4-2,9 (2 dd, 2H, CH₂). 1 g (6.1 mmol) of indoline-2-carboxylic acid and 2.5 g (12.2 mmol) of 4-methoxybenzene sulfonyl chloride are at 50 ° C and 0.02 mbar for 4 hours (h) in a Kugelrohr with constant slow turning leave. The brownish, crystalline product is then taken up in sodium carbonate solution and extracted twice with diethyl ether. The aqueous phase is acidified with 6N HCl and extracted four times with ethyl acetate. After being shaken out with saturated NaCl solution, the combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Remaining solvent residues are removed in an oil pump vacuum.
Yield: 1.34 g, (65% of theory).
1 H NMR: (DMSO-d₆) 7.8; 7.1 (2d, 4H, aroma p-TsOH); 7.4-7.0 (m, 4H, aroma); 4.9 (dd, 1H, CHα); 3.8 (2, 3H, OMe); 3.4-2.9 (2 dd, 2H, CH₂).

3b: 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-indolin-2-hydroxamsäure3b: 1- (4-methoxybenzenesulfonyl) indoline-2-hydroxamic acid

1,3 g (3,9 mMol) der 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-indolin-2-carbonsäure gemäß Beispiel 3a werden in 10 ml N,N-Dimethylacetamid (DMA) gelöst und bei -20°C nacheinander mit 0,37 ml (1 Äquivalent) Chlorameisensäureethylester und 0,81 ml N-Methylmorpholin versetzt. Nach einer Aktivierungszeit von 30 Minuten (min) wird mit 3,8 ml (19,5 mMol) O-Trimethylsilylhydroxylamin versetzt und für 4 h bei RT weitergerührt. Nach dem Verdünnen mit Essigsäureethylester wird mit Citronensäure angesäuert und nach dem Abtrennen der wäßrigen Phase mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird an Kieselgel 60 unter Druck mit Dichlormethan/Essigsäureethylester/Essigsäure 5,5/3,5/1 als mobiler Phase chromatographiert. Produktfraktionen (mit positiver Eisen-III-chlorid-Reaktion) werden vereinigt und eingedampft. Das kristalline Produkt wird anschließend mit Diethylether versetzt und unter vermindertem Druck von Lösemittelresten befreit.
Ausbeute: 400 mg (33% der Theorie) Schmelzpunkt: 142°C.
¹H-NMR: (DMSO-d₆) 10,9 und 9,1 (2s, 2H, NHOH); 7,8; 7,1 (2d, 4H, arom. p-TsOH); 7,4-7,0 (m, 4H, arom.); 4,6 (dd, 1H, CHα); 3,8 (s, 3H, OMe), 3,2-2,8 (2 dd, 2H, CH₂) ESI-MS: M+H 349.1.3 g (3.9 mmol) of 1- (4-methoxybenzenesulfonyl) indoline-2-carboxylic acid according to Example 3a are dissolved in 10 ml of N, N-dimethylacetamide (DMA) and successively at -20 ° C. with 0, 37 ml (1 equivalent) of chloroformate and 0.81 ml of N-methylmorpholine were added. After an activation time of 30 minutes (min), 3.8 ml (19.5 mmol) of O-trimethylsilylhydroxylamine are added and stirring is continued for 4 h at RT. After dilution with ethyl acetate, it is acidified with citric acid and, after the aqueous phase has been separated off, washed with saturated NaCl solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered off and evaporated under reduced pressure. The oil obtained is chromatographed on silica gel 60 under pressure using dichloromethane / ethyl acetate / acetic acid 5.5 / 3.5 / 1 as the mobile phase. Product fractions (with a positive iron (III) chloride reaction) are combined and evaporated. The crystalline product is then mixed with diethyl ether and freed from solvent residues under reduced pressure.
Yield: 400 mg (33% of theory). Melting point: 142 ° C.
1 H NMR: (DMSO-d₆) 10.9 and 9.1 (2s, 2H, NHOH); 7.8; 7.1 (2d, 4H, aroma p-TsOH); 7.4-7.0 (m, 4H, aroma); 4.6 (dd, 1H, CHα); 3.8 (s, 3H, OMe), 3.2-2.8 (2 dd, 2H, CH₂) ESI-MS: M + H 349.

Beispiel 4Example 4 2-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoch-inolin-3- hydroxamsäure2- (4-methoxybenzenesulfonyl) -6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3- hydroxamic acid 4a: 2-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure4a: 2- (4-methoxybenzenesulfonyl) -6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid

Die Herstellung des Benzylesters erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift. Zur Sulfonierung werden 1,2 g (3,05 mMol) des Benzylesters eingesetzt. Dieser wird in 20 ml THF gelöst und bei 0°C mit 0,63 g (3,05 mMol) 4-Methoxybenzolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach der Zugabe von 0,32 ml N-Methylmorpholin wird bei 0°C bis Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wird mit 20 ml Essigester versetzt und mit 10 prozentiger Natriumcarbonatlösung sowie gesättigter NaCl-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel 60 mit Essigester/Petrolester/Eisessig 20/10/1 unter Druck chromatographiert. Reine Produktfraktionen (600 mg) werden vereinigt und nach dem Einengen direkt mit 100 mg 10% Pd/C in 50 ml Ethanol hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abgetrennt und die verbleibende Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 330 mg (66% der Theorie).The benzyl ester is prepared according to the general working instructions. 1.2 g (3.05 mmol) of the benzyl ester are used for the sulfonation. This is dissolved in 20 ml THF and at 0 ° C with 0.63 g (3.05 mmol) 4-methoxybenzenesulfonyl chloride added. After adding 0.32 ml  N-methylmorpholine is stirred at 0 ° C to room temperature overnight. Then it is mixed with 20 ml of ethyl acetate and with 10 percent Sodium carbonate solution and saturated NaCl solution shaken out. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and under evaporated under reduced pressure. The remaining residue is on silica gel 60 chromatographed with ethyl acetate / petrol ester / glacial acetic acid 20/10/1 under pressure. Pure product fractions (600 mg) are combined and after concentration hydrogenated directly with 100 mg 10% Pd / C in 50 ml ethanol. After completing the Reaction, the catalyst is separated off and the remaining solution under evaporated under reduced pressure. 330 mg (66% of theory) are obtained.

4b: 2-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3-hydroxamsäure4b: 2- (4-methoxybenzenesulfonyl) -6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-3-hydroxamic acid

330 mg (0,75 mMol) der Carbonsäure aus Beispiel 4a werden in 15 ml THF gelöst und bei -20°C nacheinander mit 0,07 ml (0,75 mMol) Chlorameisen­ säureethylester und 0,15 ml (1,5 mMol) N-Methylmorpholin (NMM) versetzt. Nach 30 min bei dieser Temperatur wird mit 0,474 ml O-Trimethylsilylhydroxyl­ amin (3,75 mMol) versetzt. Nach 6 h bei RT wird 30 ml Essigester zugegeben und mit 20 prozentiger wäßriger Citronensäure sowie gesättigter NaCl-Lösung ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck verbleiben 290 mg eines hellen, viskosen Öls, das durch Behandlung mit Diethylether kristallin wird.
¹H-NMR: (DMSO-d₆) 10,7; 8,8 (2s, 2H, NHOH); 7,7; 7,0 (2d, 4H, ar. Sulfonat); 6,6 (s, 1H, ar.); 4,4 (m, 2H, CHα, CH₂β); 3,8 (m, ca. 10H, OMe, CH₂); 2,7 (m, 2H, CH₂) ESI-MS: M+H 453.330 mg (0.75 mmol) of the carboxylic acid from Example 4a are dissolved in 15 ml of THF and successively at -20 ° C. with 0.07 ml (0.75 mmol) of ethyl chloroformate and 0.15 ml (1.5 mmol) N-methylmorpholine (NMM) added. After 30 min at this temperature, 0.474 ml of O-trimethylsilylhydroxylamine (3.75 mmol) is added. After 6 h at RT, 30 ml of ethyl acetate are added and the mixture is shaken with 20 percent aqueous citric acid and saturated NaCl solution. After drying the organic phase over sodium sulfate and evaporation under reduced pressure, 290 mg of a light, viscous oil remain, which becomes crystalline on treatment with diethyl ether.
1 H NMR: (DMSO-d₆) 10.7; 8.8 (2s, 2H, NHOH); 7.7; 7.0 (2d, 4H, ar. Sulfonate); 6.6 (s, 1H, ar.); 4.4 (m, 2H, CHα, CH₂β); 3.8 (m, approx. 10H, OMe, CH₂); 2.7 (m, 2H, CH₂) ESI-MS: M + H 453.

Beispiel 5Example 5 2-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroisoc-hinolin-3- hydroxamsäure2- (4-methoxybenzenesulfonyl) -6,7-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydroisoc-hinolin-3- hydroxamic acid

Die Herstellung des entsprechenden Carbonsäurebenzylesters aus der Carbonsäure entspricht der allgemeinen Arbeitsvorschrift. Zur Sulfonierung oder Benzylesterspaltung wird analog Beispiel 4a verfahren. Die Umsetzung der freien, sulfonierten Carbonsäure erfolgt wie unter 4b beschrieben. Das Produkt fällt nach der Behandlung mit Diethylether kristallin an.
Ausbeute: 140 mg, 57% d. Theorie; Schmelzpunkt 166°C.
¹H-NMR: (DMSO-d₆) 10,7; 8,8 (2s, 2H, NHOH); 7,7; 7,0 (2d, 4H, ar. Sulfonat); 6,8; 5,9 (2d, 4H, ar, CH₂); 4,4 (m, 3H, CHα, CH₂β); 3,8 (s, 3H, OMe); 2,7 (m, 2H, CH₂) ESI-MS: M+H 407.The preparation of the corresponding carboxylic acid benzyl ester from the carboxylic acid corresponds to the general working instructions. For sulfonation or benzyl ester cleavage, the procedure is analogous to Example 4a. The free, sulfonated carboxylic acid is reacted as described under 4b. The product is obtained in crystalline form after treatment with diethyl ether.
Yield: 140 mg, 57% of theory. Theory; Melting point 166 ° C.
1 H NMR: (DMSO-d₆) 10.7; 8.8 (2s, 2H, NHOH); 7.7; 7.0 (2d, 4H, ar. Sulfonate); 6.8; 5.9 (2d, 4H, ar, CH₂); 4.4 (m, 3H, CHα, CH₂β); 3.8 (s, 3H, OMe); 2.7 (m, 2H, CH₂) ESI-MS: M + H 407.

Beispiel 6Example 6 Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne des humanen Stromelysins und der NeutrophilenkollagenaseDetermination of the enzymatic activity of the catalytic domain of the human stromelysins and neutrophil collagenase

Die beiden Enzyme werden dargestellt nach Ye et al. (Biochemistry 31(1992) Seiten 11231 bis 11235). Zur Messung der Enzymaktivität oder der Enzyminhibitorwirkung werden 70 µl Pufferlösung, und 10 µl Enzymlösung mit 10 µl einer 10 prozentigen (v/v) wäßrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die gegebenenfalls den Enzyminhibitor enthält für 15 Minuten inkubiert. Nach Zugabe von 10 µl einer 10 prozentigen (v/v) wäßrigen Dimethylsulfoxidlösung, die 1 mMol/l des Substrates enthält, wird die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (ex)/393 nm(em)). Die Enzymaktivität wird dargestellt als Extinktionszunahme/Minute. Die in Tab. 1 aufgeführten IC₅₀-Werte werden ermittelt als diejenige Inhibitorkonzentration die zu einer 50 prozentigen Inhibierung des Enzyms führt. Die Pufferlösung enthält 0,1 Mol/l Tris/HCl, 0,1 Mol/l NaCl, 0,01 Mol/l CaCl₂ sowie 0,05% Brÿ (Sigma, Deisenhofen, Deutschland). Die Enzymlösung enthält 5 µg/ml einer der nach Ye et al dargestellten Enzymdomänen. Die Substratlösung enthält 1 mMol/l des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2′,4′- dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH₂ (Bachem, Heidelberg, Deutschland). The two enzymes are presented according to Ye et al. (Biochemistry 31 (1992) Pages 11231 to 11235). For measuring enzyme activity or Enzyme inhibitor effect with 70 ul buffer solution and 10 ul enzyme solution 10 ul of a 10 percent (v / v) aqueous dimethyl sulfoxide solution, the optionally containing the enzyme inhibitor incubated for 15 minutes. After Addition of 10 μl of a 10 percent (v / v) aqueous dimethyl sulfoxide solution, which contains 1 mmol / l of the substrate becomes the enzyme reaction Followed by fluorescence spectroscopy (328 nm (ex) / 393 nm (em)). The enzyme activity is shown as the increase in extinction / minute. In the Tab. 1 IC values listed are determined as that Inhibitor concentration that leads to 50 percent inhibition of the enzyme. The buffer solution contains 0.1 mol / l Tris / HCl, 0.1 mol / l NaCl, 0.01 mol / l CaCl₂ and 0.05% Brÿ (Sigma, Deisenhofen, Germany). The enzyme solution contains 5 µg / ml of one of those shown by Ye et al Enzyme domains. The substrate solution contains 1 mmol / l of the fluorogenic Substrates (7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2 ′, 4′- dinitrophenyl) -L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH₂ (Bachem, Heidelberg, Germany).  

Tabelle 1 Table 1

Claims (14)

1. Verbindung der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei für den Fall i)
R¹ für
  • a) einen Rest der Formel II
  • b) einen Rest der Formel III
  • c) einen Rest der Formel IV
  • d) einen Rest der Formel VI worin Z
    1) Pyrrol,
    2) Triazol,
    3) Pyrazol,
    4) Dihydropyrazol,
    5) Imidazol,
    6) Pyrrolin,
    7) Pyrrolidin,
    9) Pyrazolidin,
    10) Imidazolin,
    11) Imidazolidin,
    12) Piperidin,
    13) Tetrazol,
    14) Thiazol,
    15) Thiazolin,
    16) Thiazolidin,
    17) Benzol,
    18) Pyridin,
    19) Thiophen,
    20) Oxazol,
    21) Isoxazol,
    22) Thiadiazol,
    23) Morpholin,
    24) Pyrimidin,
    25) Pyrazin,
    26) Piperazin
    27) einen Rest der Formel VII worin p 1 oder 2 ist und ein Kohlenstoffatom die Bedeutung Y hat,
  • e) einen Rest der Formel VIII worin o 1 oder 2 ist,
  • f) einen Rest der Formel VIII, worin ein Kohlenstoffatom des Ringsystems die Bedeutung Y hat,
  • g) einen Rest der Formel IX worin R¹² 1) Wasserstoffatom,
    2) Halogen,
    3) Hydroxyl,
    4) (C₁-C₅)-Alkyl oder
    5) (C₁-C₅)-Alkoxyl bedeutet,
  • h) Naphthyl oder
  • i) Naphthyl, ein- oder dreifach substituiert durch R⁵, steht, und
1. Compound of formula I. and / or an optionally stereoisomeric form of the compound of formula I and / or a physiologically tolerable salt of the compound of formula I, in which case i)
R¹ for
  • a) a radical of formula II
  • b) a radical of the formula III
  • c) a radical of the formula IV
  • d) a radical of the formula VI where Z
    1) pyrrole,
    2) triazole,
    3) pyrazole,
    4) dihydropyrazole,
    5) imidazole,
    6) pyrroline,
    7) pyrrolidine,
    9) pyrazolidine,
    10) imidazoline,
    11) imidazolidine,
    12) piperidine,
    13) tetrazole,
    14) thiazole,
    15) thiazoline,
    16) thiazolidine,
    17) benzene,
    18) pyridine,
    19) thiophene,
    20) oxazole,
    21) isoxazole,
    22) thiadiazole,
    23) morpholine,
    24) pyrimidine,
    25) pyrazine,
    26) Piperazine
    27) a radical of the formula VII where p is 1 or 2 and a carbon atom is Y,
  • e) a radical of the formula VIII where o is 1 or 2,
  • f) a radical of the formula VIII in which one carbon atom of the ring system has the meaning Y,
  • g) a radical of the formula IX wherein R¹² 1) hydrogen atom,
    2) halogen,
    3) hydroxyl,
    4) (C₁-C₅) alkyl or
    5) means (C₁-C₅) alkoxyl,
  • h) naphthyl or
  • i) naphthyl, mono- or trisubstituted by R⁵, and
n für Null, 1 oder 2 steht,
m für Null, 1 oder 2 steht, wobei die Summe von n und m 1, 2 oder 3 ist, und
R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für
  • a) Wasserstoffatom stehen, oder
  • b) die Bedeutung von R¹ für den Fall ii), Punkte 2.1. bis 2.19., haben, oder
n stands for zero, 1 or 2,
m stands for zero, 1 or 2, the sum of n and m being 1, 2 or 3, and
R², R³, R⁴ and R⁵ are the same or different and are for
  • a) hydrogen atom, or
  • b) the meaning of R¹ for case ii), point 2.1. to 2.19., or
wobei für den Fall ii)
R¹ für
  • 1) Phenyl oder
  • 2) Phenyl ein- bis dreifach substituiert durch
    • 2.1. (C₁-C₁₀)-Alkoxyl,
    • 2.2. -OH,
    • 2.3. -COOH,
    • 2.4. (C₃-C₆)-Cycloalkyl,
    • 2.5. (C₃-C₆)-Cycloalkyl-O-(C₁-C₄)-alkyl,
    • 2.6. Halogen,
    • 2.7. -CN,
    • 2.8. -NO₂,
    • 2.9. -CF₃,
    • 2.10. -O-R¹³,
    • 2.11. -O-Phenyl, ein- oder zweifach substituiert durch R⁵,
    • 2.12. -O-C(O)-R¹³,
    • 2.13. -O-C(O)-Phenyl, ein- oder zweifach substituiert durch R⁵,
    • 2.14. -NR⁸R⁹, worin R⁸ Wasserstoffatom, Benzyl oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet und worin
      R⁹ 1) Wasserstoffatom,
      2) Benzyl,
      3) -C(O)-R¹³,
      4) -O-C(O)-R¹³ oder
      5) (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet,
    • 2.15. -C(O)-O-R¹³,
    • 2.16. -C(O)-NR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹ wie unter 2.14. definiert sind,
    • 2.17. -C(O)-NR¹⁴R¹⁵, worin R¹⁴ und R¹⁵ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen
      1) Pyrrolidinrest,
      2) Piperidinrest,
      3) Morpholinrest oder
      4) Piperazinrest bilden,
    • 2.18. -N-C(NH)-NH₂, oder
    • 2.19. nebeneinanderliegende Kohlenstoffatome im Ring den Rest -O-CH₂-O- enthalten, bedeutet, steht und
where in case ii)
R¹ for
  • 1) phenyl or
  • 2) Phenyl mono- to trisubstituted by
    • 2.1. (C₁-C₁₀) alkoxyl,
    • 2.2. -OH,
    • 2.3. -COOH,
    • 2.4. (C₃-C₆) cycloalkyl,
    • 2.5. (C₃-C₆) cycloalkyl-O- (C₁-C₄) alkyl,
    • 2.6. Halogen,
    • 2.7. -CN,
    • 2.8. -NO₂,
    • 2.9. -CF₃,
    • 2.10. -O-R¹³,
    • 2.11. -O-phenyl, mono- or disubstituted by R⁵,
    • 2.12. -OC (O) -R¹³,
    • 2.13. -OC (O) -phenyl, mono- or disubstituted by R⁵,
    • 2.14. -NR⁸R⁹, wherein R⁸ is hydrogen, benzyl or (C₁-C₄) alkyl and wherein
      R⁹ 1) hydrogen atom,
      2) benzyl,
      3) -C (O) -R¹³,
      4) -OC (O) -R13 or
      5) means (C₁-C₄) alkyl,
    • 2.15. -C (O) -O-R¹³,
    • 2.16. -C (O) -NR⁸R⁹, where R⁸ and R⁹ as under 2.14. are defined
    • 2.17. -C (O) -NR¹⁴R¹⁵, wherein R¹⁴ and R¹⁵ together with the N atom to which they are attached, one
      1) pyrrolidine residue,
      2) piperidine residue,
      3) morpholine residue or
      4) form piperazine residue,
    • 2.18. -NC (NH) -NH₂, or
    • 2.19. adjacent carbon atoms in the ring contain the radical -O-CH₂-O- means, stands and
R¹³ 1) Phenyl,
2) Benzyl,
3) (C₁-C₆)-Alkyl oder
4) (C₃-C₆)-Cycloalkyl bedeutet, und
n Null, 1 oder 2 bedeutet,
m Null, 1 oder 2 bedeutet, und wobei die Bedeutung von n und m nicht gleich ist, und
R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für
  • a) Wasserstoffatom stehen, oder
  • b) die Bedeutung von R¹ für den Fall ii), Punkte 2.1. bis 2.19, haben, oder
R¹³ 1) phenyl,
2) benzyl,
3) (C₁-C₆) alkyl or
4) (C₃-C₆) cycloalkyl, and
n means zero, 1 or 2,
m is zero, 1 or 2, and the meaning of n and m is not the same, and
R², R³, R⁴ and R⁵ are the same or different and are for
  • a) hydrogen atom, or
  • b) the meaning of R¹ for case ii), point 2.1. to 2.19, have, or
wobei für den Fall iii)
R¹ wie für den Fall ii) definiert ist,
n 1 bedeutet,
m 1 bedeutet und
R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und die Bedeutung von R¹ für den Fall ii), Punkte 2.1. bis 2.19, haben, und
X für
  • a) eine kovalente Bindung,
  • b) -O-,
  • c) -S-,
  • d) -S(O)-,
  • e) -S(O)₂-,
  • f) -C(O)-,
  • g) -C(OH)- oder
  • h) -N(R¹⁰)-, worin R¹⁰ Wasserstoffatom oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet, steht, und
where in case iii)
R¹ is as defined for case ii),
n 1 means
m means 1 and
R², R³, R⁴ and R⁵ are the same or different and the meaning of R¹ for case ii), points 2.1. to 2.19, and
X for
  • a) a covalent bond,
  • b) -O-,
  • c) -S-,
  • d) -S (O) -,
  • e) -S (O) ₂-,
  • f) -C (O) -,
  • g) -C (OH) - or
  • h) -N (R¹⁰) -, in which R¹ bedeutet represents hydrogen atom or (C₁-C₄) alkyl, and
Y für
  • a) -O-,
  • b) -S- oder
  • c) -N(R¹¹)-, worin R¹¹
    1) Wasserstoffatom,
    2) (C₁-C₆)-Alkyl,
    3) Phenyl,
    4) Benzyl,
    5) -C(O)-R¹³,
    6) -C(O)-O-R¹³ oder
    7) substituiertes Phenyl bedeutet,
    steht, und
Y for
  • a) -O-,
  • b) -S- or
  • c) -N (R¹¹) -, wherein R¹¹
    1) hydrogen atom,
    2) (C₁-C₆) alkyl,
    3) phenyl,
    4) benzyl,
    5) -C (O) -R¹³,
    6) -C (O) -O-R¹³ or
    7) substituted phenyl,
    stands, and
A für
  • a) -(CH₂)q-, worin q Null, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, oder
  • b) -CH=CH- steht.
A for
  • a) - (CH₂) q -, where q is zero, 1, 2, 3 or 4, or
  • b) -CH = CH- stands.
2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereosiomere Form der Verbindung der Formel I, wobei
R¹ für den Fall i) einen Rest der Formel II darstellt,
R¹ für den Fall ii) Morpholinyl, Phenyl oder Phenyl, ein- bis dreifach substituiert durch Methoxy, darstellt, oder
R¹ für den Fall iii) Phenyl, ein- bis dreifach substituiert durch Methoxy, darstellt, und
A für eine kovalente Bindung steht,
X für Sauerstoffatom steht, und
R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für
  • a) Wasserstoffatom,
  • b) Methoxy oder
  • c) -O-CH₂-O- stehen.
2. A compound of formula I according to claim 1 and / or a physiologically acceptable salt of the compound of formula I and / or an optionally stereosiomeric form of the compound of formula I, wherein
R1 represents a radical of the formula II in the case i),
R¹ for case ii) represents morpholinyl, phenyl or phenyl, mono- to trisubstituted by methoxy, or
R¹ for the case iii) represents phenyl, mono- to trisubstituted by methoxy, and
A represents a covalent bond,
X represents oxygen atom, and
R², R³, R⁴ and R⁵ are the same or different and are for
  • a) hydrogen atom,
  • b) methoxy or
  • c) -O-CH₂-O- stand.
3. Verbindung der Formel I gemäß der Ansprüche 1 oder 2, wobei man 2-(4-Phenoxybenzolsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxam-­ säure oder 2-(Morpholinosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3- hydroxamsäure, 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-indolin-2-hydroxamsäure, 2-(4-Methoxybenzol-sulfonyl)-6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroiso­ chinolin-3-hydroxamsäure und 2-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-6,7- methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-hydroxamsäure einsetzt.3. A compound of formula I according to claims 1 or 2, wherein 2- (4-phenoxybenzenesulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-hydroxam- acid or 2- (morpholinosulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3- hydroxamic acid, 1- (4-methoxybenzenesulfonyl) indoline-2-hydroxamic acid, 2- (4-methoxybenzenesulfonyl) -6,7,8-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroiso quinoline-3-hydroxamic acid and 2- (4-methoxybenzenesulfonyl) -6.7- methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-hydroxamic acid is used. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Iminosäure der Formel XII worin die Reste R², R³ und R⁴, sowie n und m wie in Formel I definiert sind, mit einem (C₁-C₄)-Alkohol oder einem Benzylalkohol zu der Verbindung der Formel XIII umsetzt, worin Rx (C₁-C₄)-Alkyl oder Benzyl bedeutet, oder
  • b) eine nach Verfahren a) hergestellte Verbindung der Formel XIII mit der Verbindung der Formel XIV, worin Rz Chloratom, Imidazolyl oder -OH bedeutet, in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel XV umsetzt worin R¹, R², R³, R⁴, n und m wie in Formel I definiert sind und Rx wie in Formel XIII definiert ist, oder
  • c) eine nach Verfahren a) hergestellte Verbindung der Formel XIII mit einer Base umsetzt und anschließend mit einer Verbindung der Formel XIV zu einer Verbindung der Formel XV umsetzt, oder
  • d) eine Verbindung der Formel XII mit einer Verbindung der Formel XIV zu einer Verbindung der Formel XVI umsetzt worin R¹, R², R³, R⁴, n und m wie in Formel I definiert sind, oder
  • e) eine Verbindung der Formel XV zu Verbindung der Formel XVI umsetzt, oder
  • f) eine nach Verfahren b) oder c) hergestellte Verbindung der Formel XV mit dem Hydroxylamin der Formel XVII (XVII) H₂N-ORyworin Ry Wasserstoffatom oder eine Sauerstoffschutzgruppe bedeutet, zu der Verbindung der Formel I umsetzt, oder
  • g) eine nach Verfahren d) oder e) hergestellte Verbindung der Formel XVI mit dem Hydroxylamin der Formel XVII zu der Verbindung der Formel I umsetzt, oder
  • h) eine nach den Verfahren f) oder g) hergestellte Verbindung der Formel I, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren Formen auftritt, durch Salzbildung mit enantiomeren reinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppe in die reinen Enantiomeren auftrennt, oder
  • i) die nach den Verfahren f), g) oder h) hergestellte Verbindung der Formel I entweder in freier Form isoliert oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen gegebenenfalls in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
4. A process for the preparation of the compound of formula I according to claim 1, characterized in that
  • a) an imino acid of the formula XII wherein the radicals R², R³ and R⁴, as well as n and m as defined in formula I, are reacted with a (C₁-C₄) alcohol or a benzyl alcohol to give the compound of the formula XIII, wherein R x is (C₁-C₄) alkyl or benzyl, or
  • b) a compound of the formula XIII prepared by process a) with the compound of the formula XIV, wherein R z represents chlorine atom, imidazolyl or -OH, in the presence of a base to form a compound of formula XV wherein R¹, R², R³, R⁴, n and m are as defined in formula I and R x is as defined in formula XIII, or
  • c) reacting a compound of the formula XIII prepared by process a) with a base and then reacting with a compound of the formula XIV to give a compound of the formula XV, or
  • d) reacting a compound of formula XII with a compound of formula XIV to a compound of formula XVI wherein R¹, R², R³, R⁴, n and m are as defined in formula I, or
  • e) converting a compound of the formula XV into a compound of the formula XVI, or
  • f) a compound of the formula XV prepared by process b) or c) with the hydroxylamine of the formula XVII (XVII) H₂N-OR y wherein R y is hydrogen atom or an oxygen protecting group, to give the compound of the formula I, or
  • g) reacting a compound of the formula XVI prepared by process d) or e) with the hydroxylamine of the formula XVII to give the compound of the formula I, or
  • h) a compound of the formula I prepared by processes f) or g), which occurs in enantiomeric forms owing to its chemical structure, by salt formation with enantiomerically pure acids or bases, chromatography on chiral stationary phases or derivatization by means of chiral enantiomerically pure compounds such as amino acids, separation the diastereomers thus obtained, and the chiral auxiliary group is split off into the pure enantiomers, or
  • i) the compound of the formula I prepared by processes f), g) or h) is either isolated in free form or, if acidic or basic groups are present, converted into physiologically tolerable salts, if appropriate.
5. Arzneimittel, enthaltend eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3 oder wie erhalten nach Anspruch 4 und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, neben physiologisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen, gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen und/oder anderen Wirkstoffen.5. Medicaments containing an effective amount of at least one A compound according to claims 1, 2 or 3 or as obtained after Claim 4 and / or a physiologically acceptable salt of the compound of formula I and / or a stereoisomeric form of the compound of Formula I, in addition to physiologically acceptable auxiliaries and carriers, optionally other additives and / or other active ingredients. 6. Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-abbauenden Metalloproteinasen beteiligt ist.6. Use of at least one compound of the formula I according to one or more of claims 1 to 4, for the manufacture of medicaments for the prophylaxis and therapy of diseases, the course of which a enhanced activity of matrix-degrading metalloproteinases involved is. 7. Verwendung nach Anspruch 6, für die Behandlung von Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wund­ heilungsstörungen oder chronische Erkrankungen des Bewegungs­ apparates wie entzündlich, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels oder degenerative Gelenks­ erkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen oder Behandlung der Ulceration, Artherosklerose und Stenosen oder Hemmung der Tumor Nekrose Faktor Freisetzung oder Behandlung von Entzündungen, Krebserkrankungen, Tumormetastasenbildung, Kachexie, Anorexie und septischen Schock. 7. Use according to claim 6, for the treatment of diseases of the Connective tissue such as collagenosis, periodontal diseases, wound healing disorders or chronic movement disorders apparatus such as flammable, immunological or metabolic acute and chronic arthritis, arthropathy, myalgia and Bone metabolism or degenerative joint disorders diseases such as osteoarthritis, spondylosis, cartilage loss Articular trauma or prolonged immobilization after meniscus or Patella injuries or torn ligaments or treatment of ulceration, Atherosclerosis and stenosis or inhibition of tumor necrosis factor Release or treatment of inflammation, cancer, Tumor metastasis, cachexia, anorexia and septic shock.   8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder mindestens ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder eine nach dem Verfahren nach Anspruch 4 erhaltene Verbindung mit physiologisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen und gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen und/oder anderen Wirkstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.8. A method for producing a medicament according to claim 5, characterized in that at least one compound of Formula I and / or at least one physiologically acceptable salt of Compound of formula I and / or an optionally stereoisomeric Form of the compound of formula I and / or one according to the method Compound obtained according to claim 4 with physiologically acceptable Auxiliaries and carriers and optionally other additives and / or other active ingredients in a suitable dosage form.
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