DE19812462A1 - New phosphodiesterase inhibiting 2-phenyl-imidazotriazinone derivatives useful for treating e.g. cardiovascular, cerebrovascular and/or urogenital diseases - Google Patents

New phosphodiesterase inhibiting 2-phenyl-imidazotriazinone derivatives useful for treating e.g. cardiovascular, cerebrovascular and/or urogenital diseases

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DE19812462A1
DE19812462A1 DE1998112462 DE19812462A DE19812462A1 DE 19812462 A1 DE19812462 A1 DE 19812462A1 DE 1998112462 DE1998112462 DE 1998112462 DE 19812462 A DE19812462 A DE 19812462A DE 19812462 A1 DE19812462 A1 DE 19812462A1
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Helmut Haning
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Abstract

2-(Sulfamoyl-substituted phenyl)-3H-imidazo (5,1-f) (1,2,4) triazin-4-ones (I) are new. Imidazotriazinones of formula (I) and their salts, N-oxides and isomeric forms are new: R1 = H or 1-4C alkyl; R2 = 1-4C straight chain alkyl; R3, R4 = H, 2-8C alkenyl, 1-8C alkoxy or 1-10C alkyl (optionally interrupted by O and/or substituted by a very wide range of specific groups); or R3 or R4 = NR20R21, adamantyl, 2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl, sulfolanyl, hydroxy-sulfolanyl, 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl; or 3-8C cycloalkyl, 6-10C aryl or 5-7 membered heterocycle, all optionally substituted by specific groups; or NR3R4 = (a) optionally benzo-fused, saturated, partially unsaturated or unsaturated 5-7 membered heterocycle, optionally containing 1-3 of S, N, O and NR37 and optionally substituted by a very wide range of specific groups; or (b) a group of formula (i)-(iv); R20,R21 = H or 1-6C alkyl; R37 = H, OH, CHO, CF3, up to 4C acyl, up to 4C alkoxycarbonyl, 1-4C alkoxy, 1-6C alkyl (optionally substituted by specific groups) or -(CO)iE; i = 0 or 1; E = 3-7C cycloalkyl or benzyl; 6-10C aryl or 5- or 6-membered heteroaryl, both optionally substituted by specific groups ; or 5-methyl-1-oxo-2,1,3-oxadiazol-4-yl, N-methylpiperazino or morpholino; R5,R6 = H, 1-6C alkyl, OH or 1-6C alkoxy. The full definitions are given in the DEFINITIONS (Full Definitions) field. An Independent claim is included for the preparation of (I).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindung 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin- 4-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung als Arzneimittel, insbesondere als Inhibitoren cGMP-metabolisierender Phosphodiesterasen.The present invention relates to the compound 2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin- 4-sulfonyl) phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one Dihydrochloride, a process for its manufacture as a medicinal product, especially as Inhibitors of cGMP-metabolizing phosphodiesterases.

In der Offenlegungsschrift DE 28 11 780 sind Imidazotriazine als Bronchodilatoren mit spasmolytischer Aktivität und Hemmaktivität gegen cyclisches Adenosin­ monophosphat metabolisierende Phosphodiesterasen (cAMP-PDE's, Nomenklatur nach Beavo: PDE-III und PDE-IV) beschrieben. Eine Hemmwirkung gegen cyclisches Guanosin-monophosphat metabolisierende Phosphodiesterasen (cGMP-PDE's, Nomenklatur nach Beavo: und Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) PDE-I, PDE-II und PDE-V) ist nicht beschrieben. Es werden keine Verbindungen beansprucht, die eine Sulfonamidgruppe im Arylrest in der 2-Position enthalten. Weiterhin werden Imidazotriazinone in FR 22 13 058, CH 59 46 71, DE 22 55 172, DE 23 64 076 und EP 000 9384 beschrieben, die in der 2-Position keinen substituierten Arylrest besitzen, und ebenfalls als Bronchodilatatoren mit cAMP-PDE inhibitorischer Wirkung beschrieben werden.In the published patent application DE 28 11 780 imidazotriazines are used as bronchodilators spasmolytic activity and inhibitory activity against cyclic adenosine monophosphate metabolizing phosphodiesterases (cAMP-PDE's, nomenclature after Beavo: PDE-III and PDE-IV). An inhibitory effect against cyclic Guanosine monophosphate metabolizing phosphodiesterases (cGMP-PDE's, Nomenclature according to Beavo: and Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) PDE-I, PDE-II and PDE-V) is not described. There will be none Compounds claimed that a sulfonamide group in the aryl radical in the 2-position contain. Furthermore, imidazotriazinones are described in FR 22 13 058, CH 59 46 71, DE 22 55 172, DE 23 64 076 and EP 000 9384 described, which in the 2-position none have substituted aryl, and also as bronchodilators with cAMP-PDE inhibitory effect can be described.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein potenter Inhibitor von cyclischen Guanosin 3',5'-monophophat metabolisierenden Phosphodiesterasen (cGMP-PDE's). Entsprechend der Nomenklatur von Beavo und Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) handelt es sich um die Phosphodiesterase Isoenzyme PDE-I, PDE-II und PDE-V.The compound of the invention is a potent inhibitor of cyclic guanosine 3 ', 5'-monophophate metabolizing phosphodiesterases (cGMP-PDE's). According to the nomenclature of Beavo and Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) is the phosphodiesterase isoenzyme PDE-I, PDE-II and PDE-V.

Ein Anstieg der cGMP-Konzentration kann zu heilsamen, antiaggregatorischen, antithrombotischen, antiproliferativen, antivasospastischen, vasodilatierenden, natriuretischen und diuretischen Effekten führen. Es kann die Kurz- oder Langzeitmodulation der vaskulären und kardialen Inotropie, den Herzrhythmus und die kardiale Erregungsleitung beeinflussen (J. C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100). Weiterhin ist bekannt, daß Verbindungen, die zu einem cGMP-Anstieg führen, für die Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie beispielsweise der erektilen Dysfunktion, geeignet sind.An increase in the cGMP concentration can lead to beneficial, anti-aggregatory, antithrombotic, antiproliferative, antivasospastic, vasodilating, lead natriuretic and diuretic effects. It can be the short or Long-term modulation of vascular and cardiac inotropy, the heart rhythm and the  affect cardiac conduction (J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100). It is also known that compounds that lead to an increase in cGMP for the treatment of Diseases of the genitourinary system such as erectile dysfunction, are suitable.

Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sul­ fonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid der Formel (I)
The present invention now relates to 2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1 , 2,4] triazin-4-one dihydrochloride of the formula (I)

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
In addition, a process for the preparation of the compound of general formula (I) according to the invention was found, characterized in that

[A] zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
[A] first the compounds of the general formula (II)

in welcher
L für Methyl oder Ethyl steht,
in which
L represents methyl or ethyl,

mit der Verbindung der Formel (III)
with the compound of formula (III)

in einer Zweistufenreaktion in den Systemen Ethanol und Phosphoroxytrichlorid/Di­ chlorethan in die Verbindung der Formel (IV)
in a two-stage reaction in the ethanol and phosphorus oxytrichloride / di chloroethane systems into the compound of the formula (IV)

überführt, in einem weiteren Schritt mit Chlorsulfonsäure zu der Verbindung der Formel (V)
transferred in a further step with chlorosulfonic acid to the compound of formula (V)

umsetzt und abschließend mit dem Amin der Formel (VI)
implemented and finally with the amine of the formula (VI)

in inerten Lösemitteln zu dem entsprechenden Sulfonamid der Formel (VII)
in inert solvents to the corresponding sulfonamide of the formula (VII)

umsetzt und anschließend mit einem Überschuß von Chlorwasserstoffsäure in das Dihydrochlorid der Formel (I) überführt.reacted and then with an excess of hydrochloric acid in the Dihydrochloride of formula (I) transferred.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschema beispielhaft erläutert werden:
The process according to the invention can be illustrated by the following formula scheme:

Als Lösemittel für die einzelnen Schritte eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Dimethoxyethan oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt ist für den ersten Schritt Ethanol und für den zweiten Schritt Dichlorethan.The usual organic solvents are suitable as solvents for the individual steps Solvents that do not change under the reaction conditions. This includes preferably ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or  Petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, Carbon tetrachloride, dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or ethyl acetate, Dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone, Dimethoxyethane or pyridine. It is also possible to use mixtures of the above To use solvents. Ethanol and is particularly preferred for the first step for the second step dichloroethane.

Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt von 0°C bis 70°C.The reaction temperature can generally be varied within a substantial range become. In general, a range from -20 ° C. to 200 ° C. is preferred from 0 ° C to 70 ° C.

Die erfindungsgemäßen Verfahrensschritte werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).The process steps according to the invention are generally carried out at normal pressure carried out. But it is also possible with overpressure or with underpressure to be carried out (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).

Die Umsetzung zu der Verbindung der Formel (V) erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur und Normaldruck.The conversion to the compound of formula (V) takes place in a temperature range from 0 ° C to room temperature and normal pressure.

Die Umsetzung mit dem Amin der Formel (VI) erfolgt in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise in Dichlormethan. Das Dihydrochlorid wird durch Zugabe von etherische HCl gebildet.The reaction with the amine of formula (VI) is carried out in one of the above chlorinated hydrocarbons, preferably in dichloromethane. The dihydrochloride is formed by adding ethereal HCl.

Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.The reaction temperature can generally be varied within a substantial range become. In general, a range from -20 ° C. to 200 ° C. is preferred from 0 ° C to room temperature.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). The reaction is generally carried out at normal pressure. It is also possible to perform at overpressure or underpressure (e.g. in a range of 0.5 to 5 bar).  

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können dann hergestellt werden, indem man
Some of the compounds of the general formula (II) are known or new and can then be prepared by

die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
the compound of the general formula (VIII)

H3C-(CH2)2-CO-T (VIII)
H 3 C- (CH 2 ) 2 -CO-T (VIII)

worin
wherein

T für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
T represents halogen, preferably chlorine,

zunächst durch Umsetzung mit der Verbindung der Formel (IX)
first by reaction with the compound of formula (IX)

in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und Trimethylsilylchioridin die Verbindung der Formel (X)
in inert solvents, optionally in the presence of a base and trimethylsilylchioridine, the compound of the formula (X)

überführt und abschließend mit der Verbindung der Formel (XI)
transferred and finally with the compound of formula (XI)

in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt.in inert solvents, optionally in the presence of a base.

Als Lösemittel für die einzelnen Schritte des Verfahrens eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. The usual solvents are suitable for the individual steps of the process organic solvents that do not change under the reaction conditions.  

Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Dimethoxyethanoder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt ist für den ersten Schritt Dichlormethan und für den zweiten Schritt ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Pyridin.These preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, Glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, Cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, Trichloromethane, carbon tetrachloride, dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene, or ethyl acetate, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, Acetone, dimethoxyethane or pyridine. It is also possible to use mixtures of the above To use solvents. Dichloromethane is particularly preferred for the first step and for the second step a mixture of tetrahydrofuran and pyridine.

Als Basen eignen sich im allgemeinen Alkalihydride oder -alkoholate, wie bei­ spielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert.butylat, oder cyclische Amine, wie beispielsweise Piperidin, Pyridin, Dimethylaminopyridin oder C1-C4-Alkylamine, wie beispielsweise Triethylamin. Bevorzugt sind Triethylamin, Pyridin und/oder Dimethylaminopyridin.Bases are generally suitable as alkali metal hydrides or alcoholates, such as sodium hydride or potassium tert-butoxide, or cyclic amines, such as, for example, piperidine, pyridine, dimethylaminopyridine or C 1 -C 4 -alkylamines, such as, for example, triethylamine. Triethylamine, pyridine and / or dimethylaminopyridine are preferred.

Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 4 mol, bevorzugt von 1,2 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (IX) eingesetzt.The base is generally used in an amount of 1 mol to 4 mol, preferably 1.2 mol up to 3 mol each based on 1 mol of the compound of formula (IX) used.

Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt von 0°C bis 100°C.The reaction temperature can generally be varied within a substantial range become. In general, a range from -20 ° C. to 200 ° C. is preferred from 0 ° C to 100 ° C.

Die Verbindungen der Formeln (VIII), (IX), (X) und (XI) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.The compounds of the formulas (VIII), (IX), (X) and (XI) are known per se or can be produced by customary methods.

Die Verbindung der Formel (III) kann hergestellt werden, indem man
die Verbindung der Formel (XII)
The compound of formula (III) can be prepared by:
the compound of formula (XII)

mit Ammoniumchlorid in Toluol und in Anwesenheit von Trimethylaluminium in Hexan in einem Temperaturbereich von -20°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei 0°C und Normaldruck umsetzt und das entstehende Amidin, gegebenenfalls in situ, mit Hydrazin-hydrat umsetzt.with ammonium chloride in toluene and in the presence of trimethyl aluminum in Hexane in a temperature range from -20 ° C to room temperature, preferably at 0 ° C and normal pressure and the resulting amidine, optionally in in situ, reacted with hydrazine hydrate.

Die Verbindung der Formel (XII) ist an sich bekannt und nach üblichen Methoden herstellbar.The compound of the formula (XII) is known per se and by customary methods producible.

Die Verbindung der Formel (IV) ist neu und kann wie oben beschrieben und somit in Analogie zu bekannten Methoden [vgl. David R. Marshall, Chemistry and Industry, 2 May 1983, 331-335] hergestellt werden.The compound of formula (IV) is new and can be as described above and thus in Analogy to known methods [cf. David R. Marshall, Chemistry and Industry, 2 May 1983, 331-335].

Die Verbindung der Formel (V) ist neu und kann wie oben beschrieben und somit in Analogie nach der in der Publikation Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1974, Seite 338-339 beschriebenen Methode, hergestellt werden.The compound of formula (V) is new and can be as described above and thus in Analogy according to the in the publication Organikum, VEB Deutscher Verlag der Sciences, Berlin 1974, pages 338-339 method described become.

Das Amin der Formel (VI) ist bekannt und nach üblichen Methoden herstellbar bzw. käuflich.The amine of the formula (VI) is known and can be prepared by customary methods or for sale.

Die Verbindung der Formel (VII) ist neu und kann wie oben beschrieben hergestellt werden.The compound of formula (VII) is new and can be prepared as described above become.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) zeigt ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. The compound of the formula (I) according to the invention exhibits an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological effects.  

Sie inhibiert c-GMP metabolisierende Phosphodiesterasen. Insbesondere hat sie eine starke inhibierende Wirkung auf PDE V. Dies führt zu einem Anstieg von c-GMP. Es können somit cGMP regulierte Vorgänge beeinflußt werden. Die differenzierte Expression der Phosphodiesterase V in verschiedenen Zellen, Geweben und Organen, ebenso wie die differenzierte subzelluläre Lokalisation dieses Enzyms, ermöglichen in Verbindung mit dem erfindungsgemäßen selektiven Inhibitor, eine selektive Adressierung der verschiedenen von cGMP regulierten Vorgänge.It inhibits c-GMP metabolizing phosphodiesterases. In particular, it has one strong inhibitory effect on PDE V. This leads to an increase in c-GMP. It cGMP-regulated processes can thus be influenced. The differentiated Expression of phosphodiesterase V in different cells, tissues and organs, as well as the differentiated subcellular localization of this enzyme, enable in Connection with the selective inhibitor according to the invention, a selective Addressing the various processes regulated by cGMP.

Außerdem verstärkt die erfindungsgemäße Verbindung die Wirkung von Substanzen, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), von Nitrovasodilatoren und allen anderen Substanzen, die auf eine andere Art als Phosphodiesterase-Inhibitoren die cGMP-Konzentration erhöhen.In addition, the compound according to the invention enhances the action of substances such as EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), of nitrovasodilators and all other substances acting on one other than phosphodiesterase inhibitors increase the cGMP concentration.

Sie kann daher in Arzneimitteln zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks, neuronaler Hypertonie, stabiler und instabiler Angina, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transitorischen und ischämischen Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass eingesetzt werden. Weiterhin können sie auch Bedeutung für cerebrovaskuläre Erkrankungen haben. Die relaxierende Wirkung auf glatte Muskulatur macht sie geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.It can therefore be used in medicines to treat cardiovascular diseases such as for the treatment of high blood pressure, neuronal hypertension, stable and unstable angina, peripheral and cardiac vascular diseases, from Arrhythmias, used to treat thromboembolic disorders and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transient and ischemic attacks, angina pectoris, peripheral circulatory disorders, prevention of restenosis after Thrombolysis therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasties (PTCA) and bypass are used. Furthermore, they can also be important for cerebrovascular diseases. The Relaxing effect on smooth muscles makes them suitable for the treatment of Urogenital system disorders such as prostate hypertrophy, incontinence as well especially for the treatment of erectile dysfunction.

Aktivität der Phosphordiesterasen (PDE's)Activity of phosphorus diesterases (PDE's)

Die c-GMP stimulierbare PDE II, die c-GMP hemmbare PDE III und die cAMP spezifische PDE IV wurden entweder aus Schweine- oder Rinderherzmyokard isoliert. Die Ca2+-Calmodulin stimulierbare PDE I wurde aus Schweineaorta, Schweinehirn oder bevorzugt aus Rinderaorta isoliert. Die c-GMP spezifische PDE V wurde aus Schweinedünndarm, Schweineaorta, humanen Blutplättchen und bevorzugt aus Rinderaorta gewonnen. Die Reinigung erfolgte durch Anionenaus­ tauschchromatographie an MonoQ® Pharmacia im wesentlichen nach der Methode von M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) und C. Lugmanet al. Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).The c-GMP stimulable PDE II, the c-GMP inhibitable PDE III and the cAMP specific PDE IV were isolated from either porcine or bovine cardiac myocardium. The Ca 2+ -calmodulin stimulable PDE I was isolated from pig aorta, pig brain or preferably from bovine aorta. The c-GMP specific PDE V was obtained from pig small intestine, pig aorta, human platelets and preferably from bovine aorta. The purification was carried out by anion exchange chromatography on MonoQ® Pharmacia essentially according to the method of M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) and C. Lugman et al. Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).

Die Bestimmung der Enzymaktivität erfolgt in einem Testansatz von 100 Ml in 20 mM Tris/HCl-Puffer pH 7,5 der 5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin und entweder 800 Bq 3HcAMP oder 3HcGMP enthält. Die Endkonzentration der ent­ sprechenden Nucleotide ist 10-6 mol/l. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms gestartet, die Enzymmenge ist so bemessen, daß während der Inkubationszeit von 30 min ca. 50% des Substrates umgesetzt werden. Um die cGMP stimulierbare PDE II zu testen, wird als Substrat 3HcAMP verwendet und dem Ansatz 10-6 mol/l nicht markiertes cGMP zugesetzt. Um die Ca-Calmodulinabhängige PDE I zu testen, werden dem Reaktionsansatz noch CaCl2 1 µM und Calmodulin 0,1 µM zugesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 100 µl Acetonitril, das 1 mM cAMP und 1 mM AMP enthält, gestoppt. 100 µl des Reaktionsansatzes werden auf der HPLC getrennt und die Spaltprodukte "Online" mit einem Durchflußscintillationszähler quantitativ bestimmt. Es wird die Substanzkonzentration gemessen, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit um 50% vermindert ist. Zusätzlich wurde zur Testung der "Phosphodiesterase [3H] cAMP-SPA enzyme assay" und der "Phosphodiesterase [3H] cGMP-SPA enzyme assay" der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wurde nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt. Für die Aktivitätsbestimmung der PDE2 wurde der [3H] cAMP SPA assay verwendet, wobei dem Reaktionsansatz 10-6 M cGMP zur Aktivierung des Enzyms zugegeben wurde. Für die Messung der PDE1 wurden Calmodulin 10-7 M und CaCl2 1 µM zum Reaktionsansatz zugegeben. Die PDE5 wurde mit dem [3H] cGMP SPA assay gemessen.The enzyme activity is determined in a test batch of 100 ml in 20 mM Tris / HCl buffer pH 7.5 which contains 5 mM MgCl 2 , 0.1 mg / ml bovine serum albumin and either 800 Bq 3 HcAMP or 3 HcGMP. The final concentration of the corresponding nucleotides is 10 -6 mol / l. The reaction is started by adding the enzyme, the amount of enzyme is such that approximately 50% of the substrate is converted during the incubation period of 30 minutes. In order to test the cGMP stimulable PDE II, 3 HcAMP is used as the substrate and 10 -6 mol / l unlabeled cGMP is added to the batch. To test the Ca-calmodulin-dependent PDE I, CaCl 2 1 µM and calmodulin 0.1 µM are added to the reaction mixture. The reaction is stopped by adding 100 μl of acetonitrile which contains 1 mM cAMP and 1 mM AMP. 100 ul of the reaction mixture are separated on the HPLC and the cleavage products are determined "online" with a flow scintillation counter quantitatively. The substance concentration at which the reaction rate is reduced by 50% is measured. In addition, the "Phosphodiesterase [ 3 H] cAMP-SPA enzyme assay" and the "Phosphodiesterase [ 3 H] cGMP-SPA enzyme assay" from Amersham Life Science were used. The test was carried out according to the test protocol specified by the manufacturer. The [ 3 H] cAMP SPA assay was used to determine the activity of PDE2, with 10 -6 M cGMP being added to the reaction mixture to activate the enzyme. For the measurement of PDE1, Calmodulin 10 -7 M and CaCl 2 1 µM were added to the reaction mixture. The PDE5 was measured with the [ 3 H] cGMP SPA assay.

Inhibition der Phosphodiesterasen in vitro Inhibition of phosphodiesterases in vitro

Grundsätzlich führt die Inhibition einer oder mehrerer Phosphodiesterasen dieses Typs zu einer Erhöhung der cGMP-Konzentration. Dadurch ist die Verbindung interessant für alle Therapien, in denen eine Erhöhung der cGMP-Konzentration als heilsam angenommen werden kann.Basically, inhibition of one or more phosphodiesterases of this type leads to an increase in the cGMP concentration. This makes the connection interesting for all therapies in which an increase in cGMP concentration is beneficial can be accepted.

Die Untersuchung der cardiovaskulären Wirkungen wurden an SH-Ratten und Hunden durchgeführt. Die Substanz wurde intravenös oder oral appliziert.The study of cardiovascular effects have been performed on SH rats and dogs carried out. The substance was administered intravenously or orally.

Die Untersuchung auf erektionsauslösende Wirkung wurde am wachen Kaninchen durchgeführt [Naganuma H, Egashira T, Fuji J, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 20, 177-183 (1993)]. Die Substanzen wurden intravenös, oral oder parenteral appliziert.The investigation for erection-inducing effects was carried out on the awake rabbit performed [Naganuma H, Egashira T, Fuji J, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 20, 177-183 (1993)]. The substances were administered intravenously, orally or parenterally.

Der neue Wirkstoff sowie seine physiologisch unbedenklichen Salze (z. B. Hydrochloride, Maleinate oder Lactate) können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. The new active ingredient and its physiologically acceptable salts (e.g. Hydrochlorides, maleinates or lactates) can be prepared in the usual manner Formulations are transferred, such as tablets, coated tablets, pills, granules, aerosols, Syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert ones, not toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents. Here, the therapeutically active compound in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture is present, d. H. in amounts that are sufficient are in order to achieve the specified dosage range.  

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken des Wirk­ stoffes mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittelverwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredient substance with solvents and / or carriers, optionally using of emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the case of use of water as a diluent, optionally organic solvents Auxiliary solvents can be used.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, z. B. perlingual, buccal, intravenös, nasal, rektal oder inhalativ.The application takes place in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, e.g. B. perlingual, buccal, intravenous, nasal, rectal or inhalation.

Für die Anwendung beim Menschen werden bei oraler Administration Dosierungen von 0,001 bis 500 mg pro Person vorzugsweise 0,01-200 mg pro Person sinnvollerweise verabreicht. Bei parenteraler Administration ist eine Dosierung von 0,001 mg pro Person - 50 mg pro Person sinnvoll.Dosages are used for oral administration in humans from 0.001 to 500 mg per person, preferably 0.01-200 mg per person administered sensibly. With parenteral administration, a dosage of 0.001 mg per person - 50 mg per person makes sense.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den oben genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary from the amounts mentioned above deviate, depending on the body weight or the type of Application route, from individual behavior towards the drug, the type of its formulation and the time or interval at which the Administration takes place. So in some cases it may be sufficient with less than the minimum quantity mentioned above, while in other cases the mentioned upper limit must be exceeded. Larger in the case of application Quantities, it may be advisable to add these in several single doses throughout the day to distribute.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist auch zur Anwendung in der Tiermedizin geeignet. Für Anwendungen in der Tiermedizin kann die Verbindung oder ihre nicht toxischen Salze in einer geeigneten Formulierung in Übereinstimmung mit den allgemeinen tiermedizinischen Praxen verabreicht werden. Der Tierarzt kann die Art der Anwendung und die Dosierung nach Art des zu behandelnden Tieres festlegen. The compound of the invention is also for use in veterinary medicine suitable. For veterinary applications, the compound may or may not toxic salts in a suitable formulation in accordance with the general veterinary practices. The veterinarian can the application and the dosage according to the type of animal to be treated.  

AusgangsverbindungenOutput connections Beispiel 1AExample 1A

2-Butyrylaminopropionsäure 2-butyrylaminopropionic acid

22.27 g (250 mmol) D,L-Alanin und 55.66 g (550 mmol) Triethylamin werden in 250 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. 59,75 g (550 mmol) Trimethylsilylchlorid werden zugetropft und die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 40°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf -10°C werden 26.64 g (250 mmol) Buttersäurechlorid zugetropft und die resultierende Mischung 2 Stunden bei -10°C und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.22.27 g (250 mmol) of D, L-alanine and 55.66 g (550 mmol) of triethylamine are in Dissolved 250 ml dichloromethane and the solution cooled to 0 ° C. 59.75 g (550 mmol) Trimethylsilyl chloride are added dropwise and the solution at 1 hour Room temperature and stirred at 40 ° C for one hour. After cooling to -10 ° C 26.64 g (250 mmol) of butyric acid chloride are added dropwise and the resulting Mixture stirred for 2 hours at -10 ° C and one hour at room temperature.

Unter Eiskühlung werden 125 ml Wasser zugetropft und die Reaktionsmischung 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Phase wird bis zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrieben und die Mutterlauge abgesaugt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird in 3N Natronlauge gelöst und die resultierende Lösung bis zur Trockene eingedampft. Es wird mit konz. HCl aufgenommen und wieder bis zur Trockene eingedampft. Es wird mit Aceton verrührt, vom ausgefallenden Feststoff abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 28.2 g (71%) eines zähen Öls, das nach einiger Zeit kristallisiert.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 0.84, t, 3H; 1.22, d, 3H; 1.50, hex, 2H; 2.07, t, 2H; 4.20, quin., 1H; 8.09, d, 1H.While cooling with ice, 125 ml of water are added dropwise and the reaction mixture is stirred at room temperature for 15 minutes. The aqueous phase is evaporated to dryness, the residue is triturated with acetone and the mother liquor is suctioned off. After the solvent has been removed, the residue is chromatographed. The product obtained is dissolved in 3N sodium hydroxide solution and the resulting solution is evaporated to dryness. It is with conc. HCl taken up and evaporated to dryness again. It is stirred with acetone, filtered off from the precipitated solid and the solvent removed in vacuo. 28.2 g (71%) of a viscous oil are obtained, which crystallize after some time.
200 MHz 1 H NMR (DMSO-d6): 0.84, t, 3H; 1.22, d, 3H; 1.50, hex, 2H; 2.07, t, 2H; 4.20, quin., 1H; 8.09, d, 1H.

Beispiel 2AExample 2A

2-Ethoxybenzonitril 2-ethoxybenzonitrile

25 g (210 mmol) 2-Hydroxybenzonitril werden mit 87 g Kaliumcarbonat und 34.3 g (314.8 mmol) Ethylbromid in 500 ml Aceton über Nacht refluxiert. Es wird vom Feststoff abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 30.0 g (97%) einer farblosen Flüssigkeit.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 1.48, t, 3H; 4.15, quart., 2H; 6.99, dt, 2H; 7.51, dt, 2H.25 g (210 mmol) of 2-hydroxybenzonitrile are refluxed with 87 g of potassium carbonate and 34.3 g (314.8 mmol) of ethyl bromide in 500 ml of acetone. The solid is filtered off, the solvent is removed in vacuo and the residue is distilled in vacuo. 30.0 g (97%) of a colorless liquid are obtained.
200 MHz 1 H NMR (DMSO-d6): 1.48, t, 3H; 4.15, quart., 2H; 6.99, German, 2H; 7.51, German, 2H.

Beispiel 3AExample 3A

2-Ethoxybenzamidinhydrochlorid 2-ethoxybenzamidine hydrochloride

21.4 g (400 mmol) Ammoniumchlorid werden in 375 ml Toluol suspendiert und die Suspension auf 0°C abgekühlt. 200 ml einer 2M Lösung von Trimethylaluminium in Hexan werden zugetropft und die Mischung bis zur beendeten Gasentwicklung bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 29.44 g (200 mmol) 2-Ethoxybenzonitril wird die Reaktionsmischung über Nacht bei 80°C (Bad) gerührt.21.4 g (400 mmol) ammonium chloride are suspended in 375 ml toluene and the Chilled suspension to 0 ° C. 200 ml of a 2M solution of trimethyl aluminum in Hexane are added dropwise and the mixture until the evolution of gas has ceased Room temperature stirred. After adding 29.44 g (200 mmol) of 2-ethoxybenzonitrile the reaction mixture is stirred at 80 ° C. (bath) overnight.

Die abgekühlte Reaktionsmischung wird unter Eiskühlung zu einer Suspension aus 100 g Kieselgel und 950 ml Chloroform gegeben und die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird abgesaugt und mit der gleichen Menge Methanol nachgewaschen. Die Mutterlauge wird eingedampft, der erhaltene Rückstand mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (9 : 1) verrührt, der Feststoff abgesaugt und die Mutterlauge eingedampft. Man erhält 30.4 g (76%) farblosen Feststoff.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 1.36, t, 3H; 4.12, quart., 2H; 7.10, t, 1H; 7.21, d, 1H; 7.52, m, 2H; 9.30, s, breit, 4H.The cooled reaction mixture is added to a suspension of 100 g of silica gel and 950 ml of chloroform while cooling with ice, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. It is suctioned off and washed with the same amount of methanol. The mother liquor is evaporated, the residue obtained is stirred with a mixture of dichloromethane and methanol (9: 1), the solid is filtered off with suction and the mother liquor is evaporated. 30.4 g (76%) of a colorless solid are obtained.
200 MHz 1 H NMR (DMSO-d6): 1.36, t, 3H; 4.12, quart., 2H; 7.10, t, 1H; 7.21, d, 1H; 7.52, m, 2H; 9.30, s, broad, 4H.

Beispiel 4AExample 4A

2-(2-Ethoxy-phenyl)-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f](1,2,4]triazin-4-on 2- (2-ethoxyphenyl) -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] (1,2,4] triazin-4-one

7.16 g (45 mmol) 2-Butyrylamino-propionsäure werden mit 10.67 g Pyridin in 45 ml THF gelöst und nach Zugabe einer Spatelspitze DMAP zum Rückfluß erhitzt. 12.29 g (90 mmol) Oxalsäure-ethylesterchlorid werden langsam zugetropft und die Reaktionsmischung wird 3 Stunden refluxiert. Es wird auf Eiswasser gegossen, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird in 15 ml Ethanol aufgenommen und mit 2.15 g Natriumhydrogencarbonat 2.5 Stunden refluxiert. Die abgekühlte Lösung wird filtriert.7.16 g (45 mmol) of 2-butyrylamino-propionic acid are mixed with 10.67 g of pyridine in 45 ml Dissolved THF and heated to reflux after adding a spatula tip DMAP. 12.29 g (90 mmol) oxalic acid ethyl ester chloride are slowly added dropwise and the The reaction mixture is refluxed for 3 hours. It is poured on ice water, extracted three times with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and evaporated. Of the The residue is taken up in 15 ml of ethanol and 2.15 g Sodium bicarbonate refluxed for 2.5 hours. The cooled solution will filtered.

Zu einer Lösung von 9.03 g (45 mmol) 2-Ethoxybenzamidinhydrochlorid in 45 ml Ethanol tropft man unter Eiskühlung 2.25 g (45 mmol) Hydrazinhydrat zu und rührt die resultierende Suspension noch 10 Minuten bei Raumtemperatur. Zu dieser Reaktionsmischung gibt man die oben beschriebene ethanolische Lösung und rührt 4 Stunden bei 70°C Badtemperatur. Nach Filtration wird eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.To a solution of 9.03 g (45 mmol) of 2-ethoxybenzamidine hydrochloride in 45 ml Ethanol is added dropwise with ice cooling to 2.25 g (45 mmol) of hydrazine hydrate and the mixture is stirred the resulting suspension for 10 minutes at room temperature. To this Reaction mixture is added to the ethanolic solution described above and stirred 4 Hours at 70 ° C bath temperature. After filtration, the residue is evaporated distributed between dichloromethane and water, the organic phase over Dried sodium sulfate and the solvent removed in vacuo.

Dieser Rückstand wird in 60 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und nach Zugabe von 7.5 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden refluxiert. Es wird mit Dichlormethan verdünnt und durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonatlösung und festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographie mit Ethylacetat und Kristallisation ergeben 4.00 g (28%) farblosen Feststoff, Rf = 0.42 (Dichlormethan/Methanol=95 : 5).
200 MHz 1H-NMR (CDCl3): 1.02, t, 3H; 1.56, t, 3H; 1.89, hex, 2H; 2.67, s, 3H; 3.00, t, 2H; 4.26, quart., 2H; 7.05, m, 2H; 7.50, dt, 1H; 8.17, dd, 1H; 10.00, s, 1H.This residue is dissolved in 60 ml of 1,2-dichloroethane and refluxed for 2 hours after the addition of 7.5 ml of phosphorus oxychloride. It is diluted with dichloromethane and neutralized by adding sodium bicarbonate solution and solid sodium bicarbonate. The organic phase is dried and the solvent is removed in vacuo. Chromatography with ethyl acetate and crystallization give 4.00 g (28%) colorless solid, R f = 0.42 (dichloromethane / methanol = 95: 5).
200 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.02, t, 3H; 1.56, t, 3H; 1.89, hex, 2H; 2.67, s, 3H; 3.00, t, 2H; 4.26, quarter, 2H; 7.05, m, 2H; 7.50, German, 1H; 8.17, dd, 1H; 10.00, s, 1H.

Beispiel 5AExample 5A

4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-ben­ zolsulfonsäurechlorid 4-Ethoxy-3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-2-yl) -benzenesulfonic acid chloride

2.00 g (6.4 mmol) 2-(2-Ethoxy-phenyl)-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]tri­ azin-4-on werden langsam zu 3.83 ml Chlorsulfonsäure bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Man erhält 2.40 g (91%) farblosen Schaum.
200 MHz 1H-NMR (CDCl3): 1.03, t, 3H; 1.61, t, 2H; 1.92, hex, 2H; 2.67, s, 3H; 3.10, t, 2H; 4.42, quart., 2H; 7.27, t, 1H; 8.20, dd, 1H; 8.67, d, 1H; 10.18, s, 1H. 2.00 g (6.4 mmol) of 2- (2-ethoxy-phenyl) -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazine-4-one slowly become 3.83 ml of chlorosulfonic acid at 0 ° C. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight, poured onto ice water and extracted with dichloromethane. 2.40 g (91%) of colorless foam are obtained.
200 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.03, t, 3H; 1.61, t, 2H; 1.92, hex, 2H; 2.67, s, 3H; 3.10, t, 2H; 4.42, quart., 2H; 7.27, t, 1H; 8.20, dd, 1H; 8.67, d, 1H; 10.18, s, 1H.

Beispiel 6AExample 6A

2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imi­ dazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on 2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imi dazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one

470 mg (1.14 mmol) 4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]tri­ azin-2-yl)-benzolsulfonsäurechlorid werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Es werden 390 mg (3.42 mmol) N-Ethylpiperazin zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt, die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Kristallisation aus Ether ergibt 370 mg (66%) farblosen Feststoff.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3): 1.01, t, 3H; 1.59, t, 3H; 1.88, hex, 2H; 2.42, quart., 2H; 2.56, m, 4H; 2.63, s, 3H; 3.00, t, 2H; 3.10, m, 4H; 4.33, quart., 2H, 7.17, d, 1H; 7.88, dd, 1H; 8.44, d, 1H; 9.75, s, 1H. 470 mg (1.14 mmol) of 4-ethoxy-3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazine-2 -yl) -benzenesulfonic acid chloride are dissolved in 20 ml dichloromethane and cooled to 0 ° C. 390 mg (3.42 mmol) of N-ethylpiperazine are added and the reaction mixture is stirred at room temperature overnight. It is diluted with dichloromethane, the organic phase washed twice with water, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. Crystallization from ether gives 370 mg (66%) of a colorless solid.
400 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.01, t, 3H; 1.59, t, 3H; 1.88, hex, 2H; 2.42, quart., 2H; 2.56, m, 4H; 2.63, s, 3H; 3.00, t, 2H; 3.10, m, 4H; 4.33, quart., 2H, 7.17, d, 1H; 7.88, dd, 1H; 8.44, d, 1H; 9.75, s, 1H.

HerstellungsbeispielManufacturing example Beispiel 1example 1

2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo [5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid 2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazine -4-one dihydrochloride

0.35 g (0.712 mmol) 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-me­ thyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f][1,2,4]triazin-4-on werden in 8 ml Ether suspendiert und soviel Dichlormethan zugegeben, bis eine homogene Lösung entsteht. Man gibt 2,4 ml einer 1M Lösung von HCl in Ether zu, rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur und saugt ab. Man erhält 372 mg (99%) 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sul­ fonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 0.96, t, 3H; 1.22, t, 3H; 1.36, t, 3H; 1.82, sex., 2H; 2.61, s, 3H; 2.88, m, 2H; 3.08, m, 6H; 3.50, m, 2H; 3.70, m, 2H; 4.25, quart., 2H; 7.48, d, 1H; 7.95, m, 2H; 11.42, s, 1H; 12.45, s, 1H.0.35 g (0.712 mmol) 2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [ 1,2,4] triazin-4-one are suspended in 8 ml ether and enough dichloromethane is added until a homogeneous solution is formed. 2.4 ml of a 1M solution of HCl in ether are added, the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes and suction filtered. 372 mg (99%) of 2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1-sulphonyl) phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5.1-f ] [1,2,4] triazin-4-one dihydrochloride.
200 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 0.96, t, 3H; 1.22, t, 3H; 1.36, t, 3H; 1.82, sex., 2H; 2.61, s, 3H; 2.88, m, 2H; 3.08, m, 6H; 3.50, m, 2H; 3.70, m, 2H; 4.25, quart., 2H; 7.48, d, 1H; 7.95, m, 2H; 11.42, s, 1H; 12.45, s, 1H.

Claims (7)

1. 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imi­ dazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid der Formel (I)
1. 2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imi dazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-4-one dihydrochloride of the formula (I)
2. 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imi­ dazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Erkrankungen.2. 2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imi dazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one dihydrochloride of the formula (I) according to Claim 1 for the treatment of diseases. 3. Verfahren zur Herstellung von 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phe­ nyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
L für Methyl oder Ethyl steht,
mit der Verbindung der Formel (III)
in einer Zweistufenreaktion in den Systemen Ethanol und Phosphoroxytrichlorid/Dichlorethan in die Verbindung der Formel (IV)
überführt, in einem weiteren Schritt mit Chlorsulfonsäure zu der Verbindung der Formel (V)
umsetzt und abschließend mit dem Amin der Formel (VI)
in inerten Lösemitteln zu dem entsprechenden Sulfonamid der Formel (VII)
umsetzt und anschließend mit einem Überschuß von Chlorwasserstoffsäure in das Dihydrochlorid der Formel (I) überführt.3. Process for the preparation of 2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [ 1,2,4] triazin-4-one dihydrochloride according to claim 1, characterized in that
[A] first the compounds of the general formula (II)
in which
L represents methyl or ethyl,
with the compound of formula (III)
in a two-stage reaction in the ethanol and phosphorus oxytrichloride / dichloroethane systems into the compound of the formula (IV)
transferred in a further step with chlorosulfonic acid to the compound of formula (V)
implemented and finally with the amine of the formula (VI)
in inert solvents to the corresponding sulfonamide of the formula (VII)
reacted and then converted into the dihydrochloride of the formula (I) with an excess of hydrochloric acid. 4. Arzneimittel enthaltend 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phe­ nyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid gemäß Ansprüchen 1 bis 3 sowie pharmakologisch unbedenkliche Formulierungsmittel.4. Medicament containing 2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) -phe nyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one Dihydrochloride according to claims 1 to 3 and pharmacologically harmless formulation agents. 5. Arzneimittel gemäß Anspruch 4 zur Behandlung von cardiovaskulären, cerebrovaskulären Erkrankungen und/oder Erkrankungen des Urogenitaltraktes.5. Medicament according to claim 4 for the treatment of cardiovascular, cerebrovascular diseases and / or diseases of the genitourinary tract. 6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5 zur Behandlung von erektiler Dysfunktion.6. Medicament according to claim 5 for the treatment of erectile dysfunction. 7. Verwendung von 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5- methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid gemäß Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.7. Use of 2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) phenyl] -5- methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one dihydrochloride according to Claims 1 to 3 for the manufacture of medicaments.
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