DE19702785A1

DE19702785A1 - New cyclic urea derivatives

Info

Publication number: DE19702785A1
Application number: DE1997102785
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr Rosentreter; Helmut Dr Haning; Ulrich Dr Niewoehner; Thomas Dr Schenke; Joerg Dr Keldenich; Erwin Dr Bischoff; Karl-Heinz Dr Schlemmer; Helmuth Dr Schuetz; Guenter Dr Thomas
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1997-01-27
Filing date: 1997-01-27
Publication date: 1998-07-30
Also published as: WO1998032755A1; AU6209398A

Abstract

Cyclic urea derivatives are prepared by means of condensation reactions carried out in steps. The novel cyclic urea derivatives are suitable as active substances in medicaments, in particular in medicaments for treating cardiovascular and cerebrovascular diseases, peripheral vascular diseases and diseases of the urogenital tract.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue cyclische Harnstoffderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere zur Behand lung von cardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen, peripheren Gefäßer krankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems.The present invention relates to new cyclic urea derivatives, a process for their manufacture and their use in medicines, in particular for treatment lung of cardiovascular and cerebrovascular diseases, peripheral vessels diseases and diseases of the genitourinary system.

Phosphodiesterasen (PDE's) spielen eine wesentliche Rolle in der Regulation des intrazellulären cGMP und cAMP-Spiegels. Von den bisher beschriebenen Phospho diesterase-Isoenzymgruppen PDE I bis PDE V [Nomenklatur nach Beavo and Reifsnyder (vgl. Beavo, J. A. and Reifsnyder, D. H.: Trends in Pharmacol. Sci 11, 150-155 (1990)] sind die Ca-Calmodulin aktivierte PDE I, die cGMP stimulierbare PDE II und die cGMP spezifische PDE V im wesentlichen für den Metabolismus von cGMP verantwortlich. Aufgrund der unterschiedlichen Verteilung dieser cGMP meta bolisierenden PDE's im Gewebe sollten selektive Inhibitoren je nach Gewebsver teilung des entsprechenden Isoenzyms die c-GMP-Spiegel im entsprechenden Gewebe anheben. Dieses kann zu einer spezifischen antiaggregatorischen, antispastischen, gefäßdilatierenden, und/oder antiarrhythmischen Wirkung führen.Phosphodiesterases (PDE's) play an essential role in the regulation of intracellular cGMP and cAMP levels. Of the phospho described so far diesterase isoenzyme groups PDE I to PDE V [nomenclature according to Beavo and Reifsnyder (see Beavo, J.A. and Reifsnyder, D.H .: Trends in Pharmacol. Sci 11, 150-155 (1990)] are the Ca-Calmodulin activated PDE I, the cGMP stimulable PDE II and the cGMP specific PDE V essentially for the metabolism of cGMP responsible. Due to the different distribution of this cGMP meta Bolising PDE's in the tissue should be selective inhibitors depending on the tissue ver division of the corresponding isoenzyme, the c-GMP levels in the corresponding tissue lift. This can lead to a specific antiaggregatory, antispastic, vasodilating and / or antiarrhythmic effects.

Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt neue cyclische Harnstoffderivate der allge meinen Formel (I)
The present invention now relates to new cyclic urea derivatives of the general formula (I)

in welcher
A für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen steht,
R¹ für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder Aryl durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reise S, N und/oder O substituiert ist, die ihrerseits durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und/oder Aryl durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R³ für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Tri fluormethyl, Trifluromethoxy oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und deren Tautomere und Salze.in which
A stands for a straight-chain or branched alkylene chain with up to 8 carbon atoms,
R ^{1 represents} aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 8 carbon atoms and / or by straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms which in turn can be substituted by hydroxy or by straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms,
and / or aryl is substituted by aryl with 6 to 10 carbon atoms or by a 5- to 7-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the trip S, N and / or O, which in turn is substituted by halogen, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each having up to 6 carbon atoms, can be substituted,
and / or aryl is substituted by a group of the formula -NR ⁴ R ⁵ ,
wherein
R ⁴ and R ^{5 are} identical or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms,
R ^{2 represents} straight-chain or branched alkoxy or acyl each having up to 8 carbon atoms, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxyl or by straight-chain or branched alkoxy each having up to 6 carbon atoms, or
represents aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy, halogen or by straight-chain or branched alkoxy or alkyl each having up to 8 carbon atoms,
R ^{3 represents} aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, trifluromethoxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms,
and their tautomers and salts.

Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.The substances according to the invention can also be present as salts. As part of the Invention physiologically acceptable salts are preferred.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphor säure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.Physiologically acceptable salts can be salts of the compound according to the invention with inorganic or organic acids. Salts with are preferred inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphorus acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as for example acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, Tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, Phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Di cyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phe nylethylamin.Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts be compounds according to the invention which have a free carboxyl group. Z are particularly preferred. B. sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and ammonium salts derived from ammonia or organic amines, such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, di cyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-Phe nylethylamine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver schiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. The compounds of general formula (I) according to the invention can be found in ver different stereochemical forms occur, which are either like image and Mirror image (enantiomers), or which are not like image and mirror image (Diastereomers) behave. The invention relates to both the antipodes and the Racem forms as well as the diastereomer mixtures. The racemic forms can be as well as the diastereomers in a known manner in the stereoisomerically uniform Separate components.

Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen aromatischen 5- bis 7-gliedrigen, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Thienyl und Furyl.In the context of the invention, heterocycle generally represents an aromatic 5- to 7-membered, preferably 5- to 6-membered heterocycle of up to 3 Heteroatoms from the series S, N and / or O can contain. For example called: pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Pyridyl, thienyl and furyl are preferred.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 7 Kohlen stoffatomen steht,
R¹ für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und/oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder Phenyl durch Phenyl, Pyrimidyl, oder Pyridyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen sub stituiert sein kann,
und/oder Phenyl durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen be deuten,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Koh lenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R³ für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluromethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und deren Tautomere und Salze.Compounds of the general formula (I) are preferred
in which
A represents a straight-chain or branched alkylene chain with up to 7 carbon atoms,
R ^{1 represents} phenyl, which is optionally substituted up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy having up to 5 carbon atoms and / or by straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms which in turn can be substituted by hydroxy or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms,
and / or phenyl is substituted by phenyl, pyrimidyl or pyridyl, which in turn can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
and / or phenyl is substituted by a group of the formula -NR ⁴ R ⁵ ,
wherein
R ⁴ and R ^{5 are} identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R ^{2 represents} straight-chain or branched alkoxy or acyl each having up to 5 carbon atoms, or
represents straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy or by straight-chain or branched alkoxy each having up to 4 carbon atoms, or
represents phenyl which is optionally substituted by hydroxyl, fluorine, chlorine, bromine or by straight-chain or branched alkoxy or alkyl each having up to 5 carbon atoms,
R ^{3 represents} phenyl, which is optionally substituted up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, trifluoromethyl, trifluromethoxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms,
and their tautomers and salts.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen steht,
R¹ für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und/oder durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder Phenyl durch Phenyl oder Pyridyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder Phenyl durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R³ für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluromethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und deren Tautomere und Salze.Compounds of the general formula (I) are particularly preferred
in which
A stands for a straight-chain or branched alkylene chain with up to 3 carbon atoms,
R ^{1 represents} phenyl which is optionally substituted up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms and / or by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms which in turn can be substituted by hydroxy or by straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms,
and / or phenyl is substituted by phenyl or pyridyl, which in turn can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms,
and / or phenyl is substituted by a group of the formula -NR ⁴ R ⁵ ,
wherein
R ⁴ and R ^{5 are} identical or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R ^{2 represents} straight-chain or branched alkoxy or acyl each having up to 3 carbon atoms, or
represents straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxyl or by straight-chain or branched alkoxy each having up to 3 carbon atoms, or
represents phenyl which is optionally substituted by hydroxyl, fluorine, chlorine, bromine or by straight-chain or branched alkoxy or alkyl each having up to 3 carbon atoms,
R ^{3 represents} phenyl, which is optionally substituted up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, trifluoromethyl, trifluromethoxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms,
and their tautomers and salts.

Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] im Fall R² ≠ hydroxysubstituiertem Alkyl (R^2'), Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
We have also found processes for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention, characterized in that
[A] in the case of R ² ≠ hydroxy-substituted alkyl (R ^{2 '} ), compounds of the general formula (II)

in welcher
A, R², und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in which
A, R ² and R ^{3 have} the meaning given above,
first into the compounds of the general formula (III)

in welcher
A, R², und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
in Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base überführt,
und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in which
A, R ² and R ^{3 have} the meaning given above,
transferred in solvents and in the presence of a base,
and finally with compounds of the general formula (IV)

R¹-CH₂-CO₂-R⁶ (IV)
R ¹ -CH ₂ -CO ₂ -R ⁶ (IV)

in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R⁶ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt,
oder
[B] im Fall R² = hydroxysubstituiertes Alkyl (R^2'') Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in Form ihrer Salze
in which
R ^{1 has} the meaning given above,
and
R ^{6 represents} straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
reacted in inert solvents and in the presence of a base,
or
[B] in the case of R ² = hydroxy-substituted alkyl (R ^{2 ″} ) compounds of the general formula (V) in the form of their salts

in welcher
R³, R⁶ und A die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R⁷ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen steht,
zunächst mit Aktivkohle und Chlorameisensäuretrichlormethylester in inerten Lösemitteln versetzt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit 2-Amino-2-cyanoacetamid in Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allge meinen Formel (VI)
in which
R ³ , R ⁶ and A have the meaning given above,
and
R ^{7 represents} straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
initially mixed with activated carbon and chloroformic acid trichloromethyl ester in inert solvents,
in a further step by reaction with 2-amino-2-cyanoacetamide in solvents and in the presence of a base in the compounds of the general formula (VI)

in welcher
A, R^2'' und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt.in which
A, R ^{2 ″} and R ^{3 have} the meaning given above,
transferred and finally reacted with compounds of the general formula (IV) in inert solvents and in the presence of a base.

Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschema beispielhaft erläutert werden:
The methods according to the invention can be illustrated by the following formula scheme:

Für das Verfahren [A] und für die Cyclisierungsschritte eignen sich inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder t-Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt sind Alkohole wie Ethanol, Propanol, Iso propanol oder t-Butanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.Inert organic are suitable for process [A] and for the cyclization steps Solvents that do not change under the reaction conditions. These include preferably alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, or butanol t-butanol, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, or dimethylformamide or Dimethyl sulfoxide. Alcohols such as ethanol, propanol, iso are particularly preferred propanol or t-butanol used. It is also possible to use mixtures of the above Use solvents.

Als Lösemittel für den ersten Schritt des Verfahrens [B] eignen sich cyclische Kohlen wasserstoffe wie beispielsweise Toluol oder Benzol, bevorzugt Toluol.Cyclic carbons are suitable as solvents for the first step of process [B] Hydrogen such as toluene or benzene, preferably toluene.

Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natrium methanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium tert.butanolat. Besonders bevorzugt sind Kaliumcarbonat, Natriumethylat, Natriumhydroxid und Kalium-tert.butanolat.The usual inorganic bases are suitable as bases. These preferably include Alkali hydroxides or alkaline earth hydroxides such as sodium hydroxide, Potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or Potassium carbonate or sodium bicarbonate, or alkali alcoholates such as sodium methanolate, sodium ethanolate, potassium methoxide, potassium ethanolate or potassium tert.butanolate. Potassium carbonate, sodium ethylate, Sodium hydroxide and potassium tert-butoxide.

Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 4 mol, bevorzugt von 1,2 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) und (VI) eingesetzt.The base is generally used in an amount of 1 mol to 4 mol, preferably 1.2 Mol to 3 mol each based on 1 mol of the compounds of the general formulas (II), (III) and (VI) used.

Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt von 0°C bis 100°C.The reaction temperature can generally be varied within a substantial range will. Generally one works in a range from -20 ° C to 200 ° C, preferably from 0 ° C to 100 ° C.

Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).The cyclization is generally carried out at normal pressure. It is also possible to carry out the process at overpressure or underpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).

Die enantiomerenreinen Verbindungen sind nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Chromatographie der racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf chiralen Phasen oder durch die Verwendung chiraler Ausgangsverbindungen zugänglich.The enantiomerically pure compounds are, for example, by customary methods by chromatography of the racemic compounds of the general formula (I) on chiral phases or by using chiral starting compounds accessible.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder und können bei spielsweise hergestellt werden,
indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
The compounds of the general formula (II) are known or can be prepared, for example,
by using compounds of the general formula (VII)

in welcher
A, R²' und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst mit einem Dehydratisierungsmittel in inerten Lösemitteln versetzt und und in einen zweiten Schritt mit 2-Amino-2-cyanoacetamid in Alkoholen umsetzt.in which
A, R ² 'and R ^{3 have} the meaning given above,
first mixed with a dehydrating agent in inert solvents and reacted in a second step with 2-amino-2-cyanoacetamide in alcohols.

Als Lösemittel eignen sich vorzugsweise Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran.Suitable solvents are preferably ethers, such as tetrahydrofuran or diethyl ether. Tetrahydrofuran is particularly preferred.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Di isopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3 -Dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldi-imidazol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloro-format oder Benzotriazolyl oxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluoro-phosphat oder Phosphonsäuredi phenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Dicyclo hexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid. Suitable dehydration reagents are carbodiimides such as di isopropylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'- ethyl carbodiimide hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonate or propane phosphoric anhydride or isobutylchloroformate or benzotriazolyl oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexyfluorophosphate or phosphonic acid di phenylesteramide or methanesulfonic acid chloride, optionally in the presence of Bases such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiperidine or dicyclo hexylcarbodiimide and N-hydroxysuccinimide.

Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, be vorzugt von 0°C bis 100°C.The reaction temperature can generally be varied within a substantial range will. Generally one works in a range from -20 ° C to 200 ° C, be preferably from 0 ° C to 100 ° C.

Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).The process is generally carried out at normal pressure. It is also possible to carry out the process at overpressure or underpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind an sich bekannt oder nach üb lichen Methoden herstellbar.The compounds of general formula (VII) are known per se or according to methods can be produced.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (VI) sind teilweise neu und können beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.The compounds of general formulas (III) and (VI) are partly new and can be produced, for example, as described above.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.The compounds of the general formula (IV) are known per se or according to usual methods can be produced.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind an sich bekannt oder können aus den entsprechenden Alkylhydroxyverbindungen zunächst mit Pyrokohlensäuredi tert.butylester in Ethern, vorzugsweise Tetrahydrofuran und anschließend mit Acet anhydrid in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise 4-Dimethylaminopyridin bei Raumtemperatur und Normaldruck umsetzt, gefolgt von Abspaltung der tert.-Butoxy carbonylgruppe durch Behandeln mit Säuren, vorzugsweise Salzsäure, in einem der oben aufgeführten inerten Lösemitteln bei Raumtemperatur und Normaldruck.The compounds of the general formula (V) are known per se or can be obtained from the corresponding alkylhydroxy compounds first with pyrocarbonic acid di tert-butyl ester in ethers, preferably tetrahydrofuran and then with acet anhydride in the presence of a base, preferably 4-dimethylaminopyridine Reacts room temperature and normal pressure, followed by elimination of the tert-butoxy carbonyl group by treatment with acids, preferably hydrochloric acid, in one of the Inert solvents listed above at room temperature and normal pressure.

Die Variationen der Substituenten an den Aromaten werden nach bekannten Methoden durchgeführt.The variations in the substituents on the aromatics are known Methods performed.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. The compounds of the general formula (I) according to the invention do not show one predictable, valuable pharmacological spectrum of action.

Sie inhibieren entweder eine oder mehrere der c-GMP metabolisierenden Phospho diesterasen (PDE I, PDE II und PDE V). Dies führt zu einem differenzierten Anstieg von c-GMP. Eine Erhöhung des c-GMP-Spiegels, kann zu einer antithrombotischen, vasodilatorischen und/oder antiarrhythmischen Wirkung führen. Die differenzierende Wirkung wird von der Verteilung der Isoenzyme im Gewebe mitbestimmt.They inhibit either one or more of the phospho metabolizing c-GMP diesterases (PDE I, PDE II and PDE V). This leads to a differentiated increase by c-GMP. An increase in the c-GMP level can lead to an antithrombotic, vasodilatory and / or antiarrhythmic effect. The differentiating Effect is determined by the distribution of the isoenzymes in the tissue.

Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Sub stanzen, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor) und ANP (atrial natriuretic peptide), die den cGMP-Spiegel steigern.In addition, the compounds according to the invention enhance the action of sub punches, such as EDRF (Endothelium derived relaxing factor) and ANP (atrial natriuretic peptides), which increase the cGMP level.

Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von cardiovaskulären Erkran kungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks, neuronaler. Hypertonie, stabiler und instabiler Angina, peripheren und kardialen Gefäßerkran kungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorischen und ischämischen Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass eingesetzt werden. Die relaxierende Wirkung auf glatter Muskulatur macht sie geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Impotenz und Inkontinenz. Weiterhin können sie auch Bedeutung für cerebrovasku läre Erkrankungen haben.They can therefore be used in medicines to treat cardiovascular disease such as for the treatment of high blood pressure, neuronal. Hypertension, stable and unstable angina, peripheral and cardiac vascular crane kung, of arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transistoric and ischemic Attacks, angina pectoris, peripheral circulatory disorders, prevention of Restenosis after thrombolysis therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and bypass can be used. The relaxing effect on smooth muscles makes them suitable for Treatment of diseases of the genitourinary system such as prostate hypertrophy, Impotence and incontinence. Furthermore, they can also have meaning for cerebrovasku have diseases.

Activity of phosphorus diesterases (PDE's)

Die c-GMP stimulierbare PDE II, die c-GMP hemmbare PDE III und die cAMP spezifische PDE IV wurden entweder aus Schweine- oder Rinderherzmyokard iso liert. Die Ca²⁺-Calmodulin stimulierbare PDE I wurde aus Schweineaorta, Schweine hirn oder bevorzugt aus Rinderaorto isoliert. Die c-GMP spezifische PDE V wurde aus Schweinedünndarm, Schweineaorta, humanen Blutplättchen und bevorzugt aus Rinderaorta gewonnen. Die Reinigung erfolgte durch Anionenaustausch chromatographie an MonoQ® Pharmacia im wesentlichen nach der Methode von M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) und C. Lugman et al. Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).The c-GMP stimulable PDE II, the c-GMP inhibitable PDE III and the cAMP-specific PDE IV were isolated from either porcine or bovine myocardium. The Ca ²⁺ -calmodulin stimulable PDE I was isolated from porcine aorta, porcine brain or preferably from bovine aorto. The c-GMP specific PDE V was obtained from pig small intestine, pig aorta, human blood platelets and preferably from bovine aorta. The purification was carried out by anion exchange chromatography on MonoQ® Pharmacia essentially according to the method of M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) and C. Lugman et al. Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).

Die Bestimmung der Enzymaktivität erfolgt in einem Testansatz von 100 µl in 20 mM Tris/HCl-Puffer pH 7,5 der 5 mM MgCl₂, 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin und entweder 800 Bq ³HcAMP oder ³HcGMP enthält. Die Endkonzentration der ent sprechenden Nucleotide ist 10^-6 mol/l. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms gestartet, die Enzymmenge ist so bemessen, daß während der Inkubationszeit von 30 min ca. 50% des Substrates umgesetzt werden. Um die cGMP stimulierbare PDE II zu testen, wird als Substrat ³HcAMP verwendet und dem Ansatz 10-6 mol/l nicht markiertes cGMP zugesetzt. Um die Ca-Calmodulinabhängige PDE I zu testen, werden dem Reaktionsansatz noch CaCl₂ 1 µM und Calmodulin 0,1 µM zugesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 100 µl Acetonitril, das 1 mM cAMP und 1 mM AMP enthält, gestoppt. 100 µl des Reaktionsansatzes werden auf der HPLC getrennt und die Spaltprodukte "Online" mit einem Durchflußscintillationszähler quantitativ be stimmt. Es wird die Substanzkonzentration gemessen, bei der die Reaktionsgeschwin digkeit um 50% vermindert ist. Zusätzlich wurde zur Testung der "Phosphodiesterase [³H] cAMP-SPA enzyme assay" und der "Phosphodiesterase [³H] cGMP-SPA enzyme assay" der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wurde nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt. Für die Aktivitäts bestimmung der PDE2 wurde der [³H] cAMP SPA assay verwendet, wobei dem Reaktionsansatz 10^-6 M cGMP zur Aktivierung des Enzyms zugegeben wurde. Für die Messung der PDEI wurden Calmodulin 10^-7 M und CaCl₂ 1 µM zum Reaktionsansatz zugegeben. Die PDE5 wurde mit dem [³H] cGMP SPA assay gemessen. The enzyme activity is determined in a test batch of 100 μl in 20 mM Tris / HCl buffer pH 7.5 which contains 5 mM MgCl ₂ , 0.1 mg / ml bovine serum albumin and either 800 Bq ³ HcAMP or ³ HcGMP. The final concentration of the corresponding nucleotides is 10 ^-6 mol / l. The reaction is started by adding the enzyme; the amount of enzyme is such that approximately 50% of the substrate is converted during the incubation period of 30 minutes. In order to test the cGMP stimulable PDE II, ³ HcAMP is used as substrate and 10-6 mol / l unlabeled cGMP is added to the batch. To test the Ca-Calmodulin-dependent PDE I, CaCl ₂ 1 µM and Calmodulin 0.1 µM are added to the reaction mixture. The reaction is stopped by adding 100 ul acetonitrile containing 1 mM cAMP and 1 mM AMP. 100 ul of the reaction mixture are separated on the HPLC and the cleavage products "online" with a flow scintillation counter is determined quantitatively. The substance concentration is measured at which the reaction speed is reduced by 50%. In addition, the "Phosphodiesterase [ ³ H] cAMP-SPA enzyme assay" and the "Phosphodiesterase [ ³ H] cGMP-SPA enzyme assay" from Amersham Life Science were used. The test was carried out according to the test protocol specified by the manufacturer. The [ ³ H] cAMP SPA assay was used to determine the activity of PDE2, with 10 ^-6 M cGMP being added to the reaction mixture to activate the enzyme. To measure the PDEI, Calmodulin 10 ^-7 M and CaCl ₂ 1 µM were added to the reaction mixture. The PDE5 was measured with the [ ³ H] cGMP SPA assay.

Inhibition of phosphodiesterases in vitro

Die Verbindungen wurden auf antihypertensive Aktivität am narkotisierten Schwein untersucht.The compounds were tested for antihypertensive activity in anesthetized pigs examined.

Die erektionsauslösende Wirkung wurde am narkotisierten Kaninchen gemessen. (C. G. Stief et al. World Journal Urology 1990, S. 233-236).The erection-inducing effect was measured on the anesthetized rabbit. (C.G. Stief et al. World Journal Urology 1990, pp. 233-236).

Die Substanzen wurden in Dosierungen 0,03 bis 10 mg/kg direkt in den Corpus caver nosum, intraduodenal, rektal, oral, transdermal oder intravenös appliziert.The substances were dosed 0.03 to 10 mg / kg directly into the corpus caver nosum, intraduodenal, rectal, oral, transdermal or intravenously administered.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeu tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients can be introduced into the usual formulations in a known manner are transferred, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emul ions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers or solvents. Therapeu table-active compound in a concentration of about 0.5 to 90% by weight the total mixture is present, d. H. in amounts sufficient to cover the to achieve the specified dosage range.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfs lösungsmittel verwendet werden können. The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients substances with solvents and / or carriers, optionally using of emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the case of use of water as diluent, optionally organic solvents as auxiliary solvents can be used.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.The application takes place in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, especially perlingually or intravenously.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körperge wicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has proven to be advantageous for intravenous administration Amounts of about 0.01 to 10 mg / kg, preferably about 0.1 to 10 mg / kg of body weight important to deliver effective results.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applika tionsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verab reichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the quantities mentioned soft, depending on the body weight or the type of applica path, from individual behavior towards the drug, the type of its formulation and the time or interval at which the administr submission takes place. So in some cases, it may be sufficient with less than that the aforementioned minimum quantity, while in other cases the aforementioned upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities it may be advisable to take these in several single doses throughout the day to distribute.

Output connections Example I N- (5-phenylpent-2-yl) -N'-ureido-cyanoacetamide

3,2 g 2-Amino-5-phenylpentan werden in 20 ml THF gelöst und mit 3,2 g N,N'- Carbonyldiimidazol versetzt. Dabei steigt die Innentemperatur auf ca. 40°C an. Es wird 15 Min. nachgerührt und dann das THF i.V. abgezogen. Zum Eindampfrück stand werden 2,0 g 2-Amino-2-cyanoacetamid und 40 ml Methanol gegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 h zum Rückfluß erhitzt und anschließend auf ca. 0°C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und i.V. getrocknet. Man erhält so 2,7 g (= 46,9% d.Th.). Man erhält die Titelverbindung als hellbraune Kristalle.
Fp = 218°C.
NMR (200 MHZ, DMSO-d6) 0,95-1,05[3]m; 1,25-1,4[2]m; 1,45-1,65[2]m; 2,5-2,65[2]m; 3,65[1]heptett J = 8 Hz; 5,25[1]d J= 8 Hz; 6,3[1]d J= 8 Hz; 6,7[1]d J = 8 Hz; 7,1-7,3[5]m; 7,7[1]s breit; 7,9[1]s breit 3.2 g of 2-amino-5-phenylpentane are dissolved in 20 ml of THF, and 3.2 g of N, N'-carbonyldiimidazole are added. The internal temperature rises to approx. 40 ° C. The mixture is stirred for 15 minutes and then the THF iV is removed. 2.0 g of 2-amino-2-cyanoacetamide and 40 ml of methanol are added to the evaporation residue. The reaction mixture is refluxed for 1 h and then cooled to about 0 ° C. The precipitated crystals are filtered off and dried in vacuo. This gives 2.7 g (= 46.9% of theory). The title compound is obtained as light brown crystals.
Mp = 218 ° C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) 0.95-1.05 [3] m; 1.25-1.4 [2] m; 1.45-1.65 [2] m; 2.5-2.65 [2] m; 3.65 [1] heptet J = 8 Hz; 5.25 [1] d J = 8 Hz; 6.3 [1] d J = 8 Hz; 6.7 [1] d J = 8 Hz; 7.1-7.3 [5] m; 7.7 [1] s wide; 7.9 [1] s wide

Example II 5-amino-4-carboxamido-1- (5-phenylpent-2-yl) imidazol-2 (3H) -one

14,3 g N-(5-Phenylpent-2-yl)-N'-ureido-cyanacetamid werden in 10 ml Wasser und 2 ml Isopropanol suspendiert. Nach Zugabe von 15 ml 1n Natronlauge wird ca. 15 Min. zum Rückfluß erhitzt. Die klare, braune Lösung wird abgekühlt, mit verd. Zitonensäure sauer gestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Man erhält so 4,4 g schwach braunen festen Schaum, der an Kieselgel (Merck Si 60 0,04-0,063 mm) mit einem Dichlormethan/Methanol-Gemisch im Verhältnis von 100 : 0 bis 90 : 10 chromatographiert wird. Man erhält so eine Fraktion, die nach Ein dampfen i.V. 3,6 g (= 83,3% d.Th.), die Titelverbindung als festen, gelben Schaum ergibt.
DC RF-Wert= 0,3; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1; Merck Si60 Art.Nr. 1.05719
NMR (300 MHZ, CD₃OD) 1,4[3]d J = 8 Hz; 1,45-1,75[3]m; 2,05-2,2[1]m; 2,5-2,7[2]m; 4,1-4,25[1]m; 7,1-7,3[5]m 14.3 g of N- (5-phenylpent-2-yl) -N'-ureido-cyanoacetamide are suspended in 10 ml of water and 2 ml of isopropanol. After adding 15 ml of 1N sodium hydroxide solution, the mixture is heated to reflux for about 15 minutes. The clear, brown solution is cooled, acidified with dilute citric acid and extracted twice with ethyl acetate. The combined ethyl acetate phases are dried with magnesium sulfate and evaporated in vacuo. This gives 4.4 g of pale brown solid foam which is chromatographed on silica gel (Merck Si 60 0.04-0.063 mm) with a dichloromethane / methanol mixture in a ratio of 100: 0 to 90:10. This gives a fraction which, after vaporizing in 3.6 g (= 83.3% of theory), gives the title compound as a solid, yellow foam.
DC RF = 0.3; Mobile phase: dichloromethane / methanol 10: 1; Merck Si60 Art.No. 1.05719
NMR (300 MHz, CD ₃ OD) 1.4 [3] d J = 8 Hz; 1.45-1.75 [3] m; 2.05-2.2 [1] m; 2.5-2.7 [2] m; 4.1-4.25 [1] m; 7.1-7.3 [5] m

Example III 2-acetoxy-3-amino-6-phenylhexane hydrochloride

10 g 3-Amino-2-hydroxy-6-phenylhexan (Diastereomerengemisch) werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 11,2 g Pyrokohlensäureditert.butylester versetzt. Nach 10 Min. Rühren bei ca 20°C werden 5 ml Acetanhydrid und 0,1 g 4-Dimethyl aminopyridin zugegeben. Die Reaktionslösung wird über Nacht stehen gelassen. Dann wird noch einmal 0,1 g 4-Dimethylaminopyridin zugegeben und 4 h bei ca 20°C stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird i.V. eingedampft und der Eindampfrück stand in 100 ml 1,3 n HCl in Diethylether gelöst. Diese Lösung wird 2 Tage bei ca 20°C gerührt. Der dabei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und i.V. getrocknet. Man erhält so 11,8 g (= 83,9% d.Th.) Titelverbindung als weiße Kristalle.
Fp= 118°C.
NMR (200 MHZ, CDCl₃) 1,3 und 1,35[3]d J = 8 Hz; 1,6-2,05[4]m; 2,15[3]s; 2,55-2,75[2]m; 3,3-3,45[1]m; 5,0-5,25[1]m; 7,1-7,3[5]m; 8,5-8 10 g of 3-amino-2-hydroxy-6-phenylhexane (mixture of diastereomers) are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and mixed with 11.2 g of pyrocarbonate butyl ester. After 10 minutes of stirring at about 20 ° C., 5 ml of acetic anhydride and 0.1 g of 4-dimethyl aminopyridine are added. The reaction solution is left to stand overnight. Then 0.1 g of 4-dimethylaminopyridine is again added and the mixture is left to stand at approx. The reaction solution is evaporated in vacuo and the evaporation residue was dissolved in 100 ml of 1.3N HCl in diethyl ether. This solution is stirred at about 20 ° C for 2 days. The precipitate is filtered off and dried in vacuo. This gives 11.8 g (= 83.9% of theory) of the title compound as white crystals.
Mp = 118 ° C.
NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) 1.3 and 1.35 [3] d J = 8 Hz; 1.6-2.05 [4] m; 2.15 [3] s; 2.55-2.75 [2] m; 3.3-3.45 [1] m; 5.0-5.25 [1] m; 7.1-7.3 [5] m; 8.5-8

Example IV 5-amino-4-carboxamido-1- (2-hydroxy-6-phenylhex-3-yl) imidazol-2 (3H) -one

11,2 g 2-Acetoxy-3-amino-6-phenylhexan Hydrochlorid (Diastereomerengemisch) werden in 100 ml Toluol gelöst und mit 0,21 g Aktivkohle versetzt. Unter Rühren werden 4,97 ml Chlorameisensäuretrichlormethylester zugetropft und die Reaktions mischung anschließend 3 h bei 80-90°C gerührt. Dann werden noch einmal 11 ml Chlorameisensäuretrichlormethylester zugegeben und 1 h bei ca 90°C gerührt. Nach Abkühlen wird die Aktivkohle abfiltriert und das Filtrat mit ges. Natriumhydrogen carbonatlösung gewaschen. Die org. Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 60 ml Methanol gelöst und mit 4,32 g 2-Amino-2-cyanoacetamid versetzt. Nach 1 h Rühren bei ca 20°C wird i.V. ein gedampft und der Eindampfrückstand mit 167 ml 1n Natronlauge und einigen ml Iso propanol versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei ca 80°C gerührt. Zur Auf arbeitung wird nach Abkühlen mit verd. Zitronensäurelösung angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Eindampfrückstand wird an Kieselgel (Merck Si 60 0,04- 0,063 mm) mit einem Dichlormethan/Methanol-Gemisch im Verhältnis von 100 : 0 bis 20 : 1 chromatographiert. Man erhält so eine Fraktion, die nach Eindampfen 8,4 g (= 64% d.Th.) der Titelverbindung als festen weißen Schaum ergibt.
DC RF-Wert = 0,13; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1; Merck Si60 Art.Nr. 1.0554911.2 g of 2-acetoxy-3-amino-6-phenylhexane hydrochloride (mixture of diastereomers) are dissolved in 100 ml of toluene and mixed with 0.21 g of activated carbon. 4.97 ml of trichloromethyl chloroformate are added dropwise with stirring and the reaction mixture is then stirred at 80-90 ° C. for 3 h. Then another 11 ml of chloroformic acid trichloromethyl ester are added and the mixture is stirred at about 90 ° C. for 1 h. After cooling, the activated carbon is filtered off and the filtrate with sat. Washed sodium hydrogen carbonate solution. The org. Phase is dried with magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The evaporation residue is dissolved in 60 ml of methanol and 4.32 g of 2-amino-2-cyanoacetamide are added. After stirring for 1 h at about 20 ° C., the mixture is evaporated in vacuo and the evaporation residue is mixed with 167 ml of 1N sodium hydroxide solution and a few ml of isopropanol. The reaction mixture is stirred at about 80 ° C. for 2 hours. To work up is acidified after cooling with dil. Citric acid solution and extracted twice with ethyl acetate. The ethyl acetate phase is dried with magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The evaporation residue is chromatographed on silica gel (Merck Si 60 0.04-0.063 mm) with a dichloromethane / methanol mixture in a ratio of 100: 0 to 20: 1. A fraction is thus obtained which, after evaporation, gives 8.4 g (= 64% of theory) of the title compound as a solid white foam.
DC RF = 0.13; Mobile phase: dichloromethane / methanol 10: 1; Merck Si60 Art.No. 1.05549

Manufacturing examples example 1 2-benzyl-9- (5-phenylpent-2-yl) purine-6,8 (1H, 7H) dione

0,72 g 5-Amino-4-carboxamido-1-(5-phenylpent-2-yl)-imidazol-2(3H)-on werden zu sammen mit 1,5 g Phenylessigsäuremethylester und 1,4 g Kalium tert.butylat in 10 ml absolutem Ethanol 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung werden verd. Zitronensäurelösung und Ethylacetat zugegeben. Die Ethylacetatphase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand ergibt aus Methanol 0,446 g (= 46% d. Th.) der Titelverbindung als schwach gelbe Kristalle.
Fp= 218°C.
DC RF-Wert= 0,5; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1; Merck Si60 Art.Nr. 1.05719.
NMR (200 MHZ, CDCl₃/CD₃OD) 1,35-1,65[2]m; 1,5[3]d J = 8 Hz; 1,7-1,9[1]m; 2,15-2,35[1]m; 2,45-2,7[2]m; 3,9[2]s; 4,4-4,6[1]m; 7,05-7,35[10]m; 7,4[1]s 0.72 g of 5-amino-4-carboxamido-1- (5-phenylpent-2-yl) -imidazol-2 (3H) -one are combined with 1.5 g of methyl phenylacetate and 1.4 g of potassium tert-butoxide heated in reflux in 10 ml of absolute ethanol for 1.5 h. Dilute citric acid solution and ethyl acetate are added for working up. The ethyl acetate phase is dried with magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue gives 0.446 g (= 46% of theory) of the title compound from methanol as pale yellow crystals.
Mp = 218 ° C.
DC RF value = 0.5; Mobile phase: dichloromethane / methanol 10: 1; Merck Si60 Art.No. 1.05719.
NMR (200 MHz, CDCl ₃ / CD ₃ OD) 1.35-1.65 [2] m; 1.5 [3] d J = 8 Hz; 1.7-1.9 [1] m; 2.15-2.35 [1] m; 2.45-2.7 [2] m; 3.9 [2] s; 4.4-4.6 [1] m; 7.05-7.35 [10] m; 7.4 [1] s

Example 2 2- (4-methylphenyl) methyl-9- (5-phenylpent-2-yl) purine-6,8 (1H, 7H) dione

0,72 g 5-Amino-4-carboxamido-1-(5-phenylpent-2-yl)-imidazol-2(3H)-on werden mit 1,82 ml 4-Methylphenylessigsäureethylester analog zur Vorschrift des Beispiels 1 umgesetzt.
Ausbeute: 0,58 g (= 57,6% d.Th.) Kristalle aus Methanol.
NMR (200 MHZ, CDCl₃/CD₃OD) 1,35-1,65[2]m; 1,5[3]d J = 8 Hz; 1,7-1,9[1]m; 2,15-2,35[1]m; 2,3[3]s; 2,45-2,7[2]m; 3,9[2]s; 4,4-4,6[1]m; 7,05-7,35[10]m; 7,4[1]s
DC RF-Wert= 0,34; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1; Merck Si60 Art.Nr. 1.055490.72 g of 5-amino-4-carboxamido-1- (5-phenylpent-2-yl) imidazol-2 (3H) -one are reacted with 1.82 ml of 4-methylphenylacetic acid ethyl ester analogously to the procedure of Example 1.
Yield: 0.58 g (= 57.6% of theory) of crystals from methanol.
NMR (200 MHz, CDCl ₃ / CD ₃ OD) 1.35-1.65 [2] m; 1.5 [3] d J = 8 Hz; 1.7-1.9 [1] m; 2.15-2.35 [1] m; 2.3 [3] s; 2.45-2.7 [2] m; 3.9 [2] s; 4.4-4.6 [1] m; 7.05-7.35 [10] m; 7.4 [1] s
DC RF = 0.34; Mobile phase: dichloromethane / methanol 10: 1; Merck Si60 Art.No. 1.05549

Example 3 2- (3,4-dimethoxyphenyl) methyl-9- (5-phenylpent-2-yl) purine-6,8 (1H, 7H) dione

0,72 g 5-Amino-4-carboxamido-1-(5-phenylpent-2-yl)-imidazol-2(3H)-on werden mit 2,29 g 3,4-Dimethoxyphenylessigsäureethylester analog zur Vorschrift des Beispiels 1 umgesetzt.0.72 g of 5-amino-4-carboxamido-1- (5-phenylpent-2-yl) imidazol-2 (3H) -one are mixed with 2.29 g of ethyl 3,4-dimethoxyphenylacetate analogous to the procedure of Example 1 implemented.

Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel Si60 gereinigt.
Ausbeute 0,423 g(= 37,7% d.Th.) als fester Schaum.
NMR (200 MHZ, CDCl₃/CD₃OD) 1,35-1,65[2]m; 1,5[3]d J = 8 Hz; 1,7-1,9[1]m; 2,15-2,35[1]m; 2,3[3]s; 2,45-2,7[2]m; 3,8[6]s; 3,9[2]s; 4,4-4,6[1]m; 6,75-6,9[3]m; 7,05-7,35[7]m; 7,4[1]s.
DC RF-Wert= 0,31; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1; Merck Si60 Art.Nr. 1.05549 The crude product was purified by chromatography on silica gel Si60.
Yield 0.423 g (= 37.7% of theory) as a solid foam.
NMR (200 MHz, CDCl ₃ / CD ₃ OD) 1.35-1.65 [2] m; 1.5 [3] d J = 8 Hz; 1.7-1.9 [1] m; 2.15-2.35 [1] m; 2.3 [3] s; 2.45-2.7 [2] m; 3.8 [6] s; 3.9 [2] s; 4.4-4.6 [1] m; 6.75-6.9 [3] m; 7.05-7.35 [7] m; 7.4 [1] s.
DC RF = 0.31; Mobile phase: dichloromethane / methanol 10: 1; Merck Si60 Art.No. 1.05549

Example 4 2-Benzyl-9- (2-hydroxy-6-phenylhex-3-yl) purine-6,8 (1H, 7H) dione

0,796 g 5-Amino-4-carboxamido-1-(2-hydroxy-6-phenylhex-3-yl)-imidazol-2(3H)-on (Diastereomerengemisch) werden zusammen mit 2,2 g Kaliumtert.butylat und 1,44 ml Phenylessigsäuremethylester in 10 ml absolutem Ethanol 2 h 45 Min unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung werden verd. Zitronensäurelösung und Ethylacetat zuge geben. Die Ethylacetatphase wird mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung ge waschen, mit Magenesiumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Eindampfrück stand wird an Kieselgel (Merck Si 60 0,04-0,063 mm) mit einem Dichlor methan/Methanol-Gemisch im Verhältnis von 100 : 0 bis 10 : 1 chromatographiert. Man erhält so eine Fraktion, die nach Eindampfen 0,369 g (= 35,2% d.Th.) die Titelver bindung als festen weißen Schaum ergibt.
DC RF-Wert= 0,25; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1; Merck Si60 Art.Nr. 1.05549 0.796 g of 5-amino-4-carboxamido-1- (2-hydroxy-6-phenylhex-3-yl) imidazol-2 (3H) -one (mixture of diastereomers) are mixed with 2.2 g of potassium tert-butoxide and 1, 44 ml of methyl phenylacetate in 10 ml of absolute ethanol heated under reflux for 2 h 45 min. For working up, dilute citric acid solution and ethyl acetate are added. The ethyl acetate phase is saturated with. Wash the sodium bicarbonate solution, dry with gastric esium sulfate and evaporate in vacuo. The evaporation residue was chromatographed on silica gel (Merck Si 60 0.04-0.063 mm) with a dichloromethane / methanol mixture in a ratio of 100: 0 to 10: 1. This gives a fraction which, after evaporation, gives 0.369 g (= 35.2% of theory) of the title compound as a solid white foam.
DC RF = 0.25; Mobile phase: dichloromethane / methanol 10: 1; Merck Si60 Art.No. 1.05549

Example 5 2- (4-methylphenyl) methyl-9- (2-hydroxy-6-phenylhex-3-yl) purine-6,8 (1H, 7H) dione

0,796 g 5-Amino-4-carboxamido-1-(2-hydroxy-6-phenylhex-3-yl)-imidazol-2(3H)-on (Diastereomerengemisch) werden mit 1,82 g 4-Methylphenylessigsäureethylester analog zur Vorschrift des Beispiel 1 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel Si60 gereinigt.
Ausbeute 0,257 g(= 23,8% d.Th.) als fester Schaum.
DC RF-Wert= 0,32; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1; Merck Si60 Art.Nr. 1.055490.796 g of 5-amino-4-carboxamido-1- (2-hydroxy-6-phenylhex-3-yl) imidazol-2 (3H) -one (mixture of diastereomers) are mixed with 1.82 g of 4-methylphenylacetic acid ethyl ester analogously to the procedure of Example 1 implemented. The crude product was purified by chromatography on silica gel Si60.
Yield 0.257 g (= 23.8% of theory) as a solid foam.
DC RF = 0.32; Mobile phase: dichloromethane / methanol 10: 1; Merck Si60 Art.No. 1.05549

Example 6

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl-9-(2-hydroxy-6-phenylhex-3-yl)-purin-6,8(1H,7H)- dion
2- (3,4-dimethoxyphenyl) methyl-9- (2-hydroxy-6-phenylhex-3-yl) purine-6,8 (1H, 7H) - dione

0,796 g 5-Amino-4-carboxamido-1-(2-hydroxy-6-phenylhex-3-yl)-imidazol-2(3H)-on (Diastereomerengemisch) werden mit 2,29 g 3,4-Dimethoxyphenylessigsäureethyl ester analog zur Vorschrift des Beispiels 1 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel Si60 gereinigt.
Ausbeute 0,27 g(= 22,6% d.Th.) als fester Schaum.
DC RF-Wert= 0,27; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1; Merck Si60 Art.Nr. 1.05549 0.796 g of 5-amino-4-carboxamido-1- (2-hydroxy-6-phenylhex-3-yl) imidazol-2 (3H) -one (mixture of diastereomers) are analogous to 2.29 g of 3,4-dimethoxyphenylacetic acid ethyl ester implemented to the rule of Example 1. The crude product was purified by chromatography on silica gel Si60.
Yield 0.27 g (= 22.6% of theory) as a solid foam.
DC RF = 0.27; Mobile phase: dichloromethane / methanol 10: 1; Merck Si60 Art.No. 1.05549

Example 7 2- (4-aminophenyl) methyl-9- (2-hydroxy-6-phenylhex-3-yl) purine-6,8 (1H, 7H) dione

0,796 g 5-Amino-4-carboxamido-1-(2-hydroxy-6-phenylhex-3-yl)-imidazol-2(3H)-on (Diastereomerengemisch) werden mit 1,65 g 4-Aminophenylessigsäuremethylester analog zur Vorschrift des Beispiels 1 umgesetzt.0.796 g of 5-amino-4-carboxamido-1- (2-hydroxy-6-phenylhex-3-yl) imidazol-2 (3H) -one (Mixture of diastereomers) with 1.65 g of 4-aminophenylacetic acid methyl ester implemented analogously to the regulation of Example 1.

Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel Si60 gereinigt.
Ausbeute 0,219 g(= 20,2% d.Th.) als fester Schaum.
DC RF-Wert= 0,25; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1; Merck Si60 Art.Nr. 1.05549The crude product was purified by chromatography on silica gel Si60.
Yield 0.219 g (= 20.2% of theory) as a solid foam.
DC RF = 0.25; Mobile phase: dichloromethane / methanol 10: 1; Merck Si60 Art.No. 1.05549

Claims

1. Cyclic urea derivatives of the general formula (I)
in which
A represents a straight-chain or branched alkylene chain with up to 8 carbon atoms,
R ^{1 represents} aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 8 carbon atoms and / or by straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms which in turn can be substituted by hydroxyl or by straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms,
and / or aryl is substituted by aryl with 6 to 10 carbon atoms or by a 5- to 7-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the trip S, N and / or O, which in turn is substituted by halogen, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each having up to 6 carbon atoms, can be substituted,
and / or aryl is substituted by a group of the formula -NR ⁴ R ⁵ ,
wherein
R ⁴ and R ^{5 are} identical or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms,
R ^{2 represents} straight-chain or branched alkoxy or acyl each having up to 8 carbon atoms, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxyl or by straight-chain or branched alkoxy each having up to 6 carbon atoms, or
represents aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy, halogen or by straight-chain or branched alkoxy or alkyl each having up to 8 carbon atoms,
R ^{3 represents} aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, trifluromethoxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms,
and their tautomers and salts.

2. Cyclic urea derivatives of the formula according to claim 1, in which
A represents a straight-chain or branched alkylene chain with up to 7 carbon atoms,
R ^{1 represents} phenyl, which is optionally substituted up to 2 times identically or differently by fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 5 carbon atoms and / or by straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which in turn can be substituted by hydroxy or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms,
and / or phenyl is substituted by phenyl, pyrimidyl or pyridyl, which in turn can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
and / or phenyl is substituted by a group of the formula -NR ⁴ R ⁵ ,
wherein
R ⁴ and R ^{5 are} identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R ^{2 represents} straight-chain or branched alkoxy or acyl each having up to 5 carbon atoms, or
represents straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy or by straight-chain or branched alkoxy each having up to 4 carbon atoms, or
represents phenyl which is optionally substituted by hydroxyl, fluorine, chlorine, bromine or by straight-chain or branched alkoxy or alkyl each having up to 5 carbon atoms,
R ^{3 represents} phenyl, which is optionally substituted up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, trifluoromethyl, trifluromethoxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms,
and their tautomers and salts.

3. Cyclic urea derivatives of the formula according to claim 1, in which
A represents a straight-chain or branched alkylene chain with up to 3 carbon atoms,
R ^{1 represents} phenyl which is optionally substituted up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms and / or by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which in turn can be substituted by hydroxy or by straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms,
and / or phenyl is substituted by phenyl or pyridyl, which in turn can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms,
and / or phenyl is substituted by a group of the formula -NR ⁴ R ⁵ ,
wherein
R ⁴ and R ^{5 are} identical or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R ^{2 represents} straight-chain or branched alkoxy or acyl each having up to 3 carbon atoms, or
represents straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxyl or by straight-chain or branched alkoxy each having up to 3 carbon atoms, or
represents phenyl which is optionally substituted by hydroxyl, fluorine, chlorine, bromine or by straight-chain or branched alkoxy or alkyl each having up to 3 carbon atoms,
R ^{3 represents} phenyl, which is optionally substituted up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, trifluoromethyl, trifluromethoxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms,
and their tautomers and salts.

4. Cyclic urea derivatives as claimed in claims 1 to 3 as medicaments.

5. A process for the preparation of cyclic urea derivatives according to claim 1 to 3, characterized in that
[A] in the case of R ² ≠ hydroxy-substituted alkyl (R ² '), compounds of the general formula (II)
in which
A, R ² 'and R ^{3 have} the meaning given above,
first into the compounds of the general formula (III)
in which
A, R ² 'and R ^{3 have} the meaning given above,
transferred in solvents and in the presence of a base,
and finally with compounds of the general formula (IV)
R ¹ -CH ₂ -CO ₂ -R ⁶ (IV)
in which
R ^{1 has} the meaning given above,
and
R ^{6 represents} straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
reacted in inert solvents and in the presence of a base,
or
[B] in the case of R ² = hydroxy-substituted alkyl (R ^{2 ″} ) compounds of the general formula (V) in the form of their salts
in which
R ³ , R ⁶ and A have the meaning given above,
and
R ^{7 represents} straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
initially mixed with activated carbon and chloroformic acid trichloromethyl ester in inert solvents,
in a further step by reaction with 2-amino-2-cyanoacetamide in solvents and in the presence of a base in the compounds of the general formula (VI)
in which
A, R ^{2 ″} and R ^{3 have} the meaning given above,
transferred and finally reacted with compounds of the general formula (IV) in inert solvents and in the presence of a base.

6. Medicament containing at least one cyclic urea derivative Claims 1 to 3 and physiologically acceptable formulation aids.

7. Medicament according to claim 6 for the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases, peripheral vascular diseases and Diseases of the urogenital tract.

8. Medicament according to claim 6 and 7 for the treatment of impotence.

9. Use of cyclic urea derivatives according to claim 1 to 3 for Manufacture of drugs.

10. Use of cyclic urea derivatives according to claim 1 to 3 for Manufacture of medicinal products for the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases, peripheral vascular diseases and Diseases of the urogenital tract.